DGIM Innere Medizin
Autoren
Baptist Gallwitz

Typ-3 Diabetes

Unter dem Begriff Typ-3-Diabetes sind alle sekundären Formen des Diabetes mellitus zusammengefasst. Hierbei handelt es sich um spezifische Diabetesformen, die sich als Folge anderer Systemerkrankungen manifestieren. Dazu zählen monogenetische Diabetesformen mit genetisch bedingten Störungen der Insulinsekretion oder Insulinwirkung, z. B. neonataler Diabetes und die MODY-Diabetesformen (MODY: maturity onset diabetes oft the young), Diabetes bei Pankreaserkrankungen (pankreopriver Diabetes), bei endokrinen Erkrankungen (z. B. bei Cushing-Syndrom oder Akromegalie), medikamenteninduzierter Diabetes, Diabetes bei Infektionen, anderen spezifischen Organerkrankungen oder Speicherkrankheiten (z. B. Hämochromatose).

Definition

Unter dem Begriff Typ-3-Diabetes sind alle sekundären Formen des Diabetes mellitus zusammengefasst. Hierbei handelt es sich um spezifische Diabetesformen, die sich als Folge anderer Systemerkrankungen manifestieren. Dazu zählen monogenetische Diabetesformen mit genetisch bedingten Störungen der Insulinsekretion oder Insulinwirkung, z. B. neonataler Diabetes und die MODY-Diabetesformen (MODY: maturity onset diabetes oft the young), Diabetes bei Pankreaserkrankungen (pankreopriver Diabetes), bei endokrinen Erkrankungen (z. B. bei Cushing-Syndrom oder Akromegalie), medikamenteninduzierter Diabetes, Diabetes bei Infektionen, anderen spezifischen Organerkrankungen oder Speicherkrankheiten (z. B. Hämochromatose).
Tab. 1 gibt eine Übersicht über die unterschiedlichen Formen des Typ-3-Diabetes American Diabetes Association (2015); Kerner und Brückel (2014); http://flexikon.doccheck.com/de/Diabetes_mellitus_Typ_3.
Tab. 1
Grunderkrankungen und Zustände, die zu einem Typ-3-Diabetes führen können
Genetische Defekte
MODY-Diabetes (MODY: maturity onset diabetes of the young)
Mitochondrialer Diabetes
Genetisch bedingte Insulinresistenzsyndrome
Andere genetisch bedingte Diabetesformen
Erkrankungen des exokrinen Pankreas (pankreopriver Diabetes)
Pankreasresektionen
Fibrokalzinöse Pankreasveränderungen
Hereditäre Hämochromatose
Endokrinologische Erkrankungen
Akromegalie
GH-Mangel
Glukagonom
Somatostatinom
Hepatogener Diabetes
Leberzirrhose (unabhängig von der Ätiologie der Leberzirrhose)
Medikamentenbedingter Diabetes
Glukosteroidtherapie
Therapie mit Thiaziden
Therapie mit Immunsuppressiva (Post-Transplantationsdiabetes)
Therapie mit Interferon-alpha

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der unterschiedlichen Formen des Typ-3-Diabetes wird durch die jeweiligen Ursachen dieser sekundären Diabetesformen erklärt. In Tab. 1 sind die pathophysiologischen Charakteristika der einzelnen Formen subsummiert.

Monogenetische Diabetesformen

Unter dem Begriff MODY-Diabetes werden monogenetisch autosomal vererbbare Diabetesformen subsummiert. Zur Pathophysiologie der unterschiedlichen Formen des MODY-Diabetes gibt das entsprechende Kapitel detaillierte Auskunft (Kap. MODY).
Mitochondriale Diabetesformen werden maternal über die mitochondriale DNA, die ausschließlich maternal vererbt wird, von Generation zu Generation weitergegeben. Ein mitochondrialer Diabetes führt zu einem gestörten Energiehaushalt der Betazelle und konsekutiv zu einer Störung der Insulinsekretion. Diese Störungen sind oft mit weiteren Defekten, z. B. mit neurologischen Defekten in Form von Taubheit als MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) oder mit Myopathie und Laktatazidoserisiko als MELAS (Myopathie, Enzephalopathie, Laktazidose, Stroke-like-episodes)-Syndrome beschrieben. Mitochondrialer Diabetes wird bereits im frühen Kindheitsalter manifest Gat-Yablonski et al. (2006).

Seltene weitere monogene Diabetesformen

Insulinresistenz-Syndrome sind sehr seltene genetisch bedingte Diabetesformen vorwiegend mit Mutationen im Insulinrezeptorgen. Das seltene Wolfram-/auch DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness)-Syndrom ist eine weitere monogene autosomal rezessiv vererbte Diabetesform und führt zu einer progressiven Optikusatrophie bereits im Jugendalter.

Diabetes bei Pankreaserkrankungen (pankreopriver Diabetes)

Der pankreoprive Diabetes entwickelt sich bei chronischer Pankreatitis, exokriner Pankreasinsuffizienz, Z. n. Pankreasresektionsverfahren oder zystischer Fibrose. Bei dieser Diabetesform stehen ähnlich wie beim Typ-1-Diabetes pathophysiologisch die verminderte Betazellfunktion und der Insulinmangel im Vordergrund. Die Stoffwechsellage kann wie beim Typ-1-Diabetes ketoazidotisch entgleisen. Da beim pankreopriven Diabetes die Inselzellmasse insgesamt vermindert ist, fehlen auch die Glukagon-bildenden Alphazellen, sodass bei Hypoglykämie die endogene hormonelle Gegenregulation vermindert und die Stoffwechsellage instabil ist.

Diabetes bei endokrinen Erkrankungen

Hyperkortisolismus – Cushing-Syndrom

Unabhängig von der Ursache eines Hyperkortisolismus entwickeln die meisten Patienten eine pathologische Glukosetoleranz oder einen Diabetes mellitus, der phänotypisch einem Typ-2-Diabetes ähnlich ist, da Kortison und Glukokortikoide kontrainsulinär wirken und die Glukoseaufnahme in periphere Gewebe hemmen. Des Weiteren tragen Steroide zu einer gesteigerten Glukoneogenese in der Leber bei.

Störungen der Wachstumshormonsekretion – Akromegalie und Wachstumshormonmangel

Eine gestörte Glukosetoleranz und Diabetes mellitus treten bei ca. der Hälfte der Patienten mit Akromegalie und Wachstumshormonexzess auf. Das Wachstumshormon hat in hohen Konzentrationen Insulin-antagonische Wirkungen, steigert die Glukoneogenese und Glykogenolyse in der Leber, hemmt die periphere Glukoseverwertung und induziert die Lipolyse.
Ein Wachstumshormonmangel führt zu einer erhöhten Körperfettmasse, besonders mit einer Zunahme des viszeralen Fettes, mit Insulinresistenz, Glukosetoleranz- und Fettstoffwechselstörung.

Weitere endokrinologische Erkrankungen mit einem Risiko für einen sekundären Diabetes

Bei Hyperthyreose tritt häufig eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels auf. Als Ursachen werden eine Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit bei Hyperthyreose sowie eine gesteigerte hepatische Glukoneogenese angenommen. Ein schon vor einer Hyperthyreose bestehender Diabetes kann sich bezüglich der Stoffwechsellage unter einer manifesten Schilddrüsenüberfunktion verschlechtern.
Ein männlicher Hypogonadismus ist ebenfalls mit einer erhöhten Diabetesprävalenz assoziiert. Bei den hypogonaden Männern besteht oft ein metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz. Die durch den Testosteronmangel bedingte Muskelatrophie wird als Mitauslöser der Insulinresistenz gesehen.

Diabetes bei Lebererkrankungen (hepatogener Diabetes)

Bei Leberzirrhose kann ein Typ-3-Diabetes entstehen, für den eine ausgeprägte Insulinresistenz charakteristisch ist. Zwei Ursachen erklären vor allem die Insulinresistenz bei Leberzirrhose:
1.
Aus dem Dünndarm aufgenommene Glukose wird nicht in ausreichendem Maß in der Leber in Glykogen als Speicherform umgewandelt. Die Glukose steigt dadurch postprandial schnell an.
 
2.
Die biologische Halbwertszeit des endogenen Insulins ist bei Leberzirrhose verlängert. Die relative Hyperglykämie und die relativ hohen Insulinkonzentrationen im Plasma bedingen die Insulinresistenz. Darüber hinaus spielen die Hypertriglyzeridämie bei Leberzirrhose und humorale Faktoren (Hepatokine, Zytokine) eine Rolle.
 

Epidemiologie

Genaue Zahlen zur Epidemiologie des Typ-3-Diabetes liegen nicht vor. Diesen Typ manifestieren geschätzt ca. 5 % der Diabetesfälle; er ist somit eine relativ seltene Erkrankung. Durch die zunehmend häufiger eingesetzte und bessere genetische Diagnostik werden mehr Diabetesfälle, die früher als Typ-2-Diabetes oder andere Diabetesformen klassifiziert worden wären, als monogenetische Diabetesformen identifiziert. Auch andere sekundäre Diabetesformen (z. B. Post-Transplantationsdiabetes, medikamenteninduzierter Diabetes) nehmen zu.

Klinik

Die Klinik manifestiert sich, wie bei den anderen Diabetesformen auch, über die Hyperglykämie. Zudem besteht eine spezifische Symptomatik aufgrund der den Diabetes auslösenden Erkrankung. Die dominant vererbten monogenetischen Diabetesformen treten familiär gehäuft (und bei den Familien in jeder Generation) auf. Bei pankreoprivem Diabetes ist der Diabetes vor allem durch eine Insulinsekretionsstörung charakterisiert, sodass dieser Diabetes ähnliche klinische Zeichen aufweist wie ein Typ-1-Diabetes. Aufgrund der bei pankreoprivem Diabetes zusätzlich reduzierten Alpha-Zellmasse ist jedoch die Gegenregulation durch die Stimulation der Glukagonsekretion bei Hypoglykämie gestört, sodass der pankreoprive Diabetes oft eine instabilere Stoffwechsellage als der Typ-1-Diabetes aufweist. Bei den anderen durch spezifische Organerkrankungen oder durch Medikamente induzierten Diabetesformen ist der Diabetes oft dem Typ-2-Diabetes ähnlicher. Dies gilt vor allem für den steroidinduzierten Diabetes.

Diagnostik

Für die Überprüfung der Glykämielage und zur Diabetesdiagnose anhand glykämischer Parameter (Plasmaglukose, HbA1c) gelten die gleichen Kriterien wie zur Diagnose des Typ-1- oder Typ-2-Diabetes.
Die Anamnese und die organspezifischen Funktionsuntersuchungen bei chronischen, zu einem Typ-3-Diabetes führenden Erkrankungen (Pankreaserkrankungen, endokrinologische Erkrankungen, Lebererkrankungen) oder medikamentösen Therapien (z. B. lang andauernde Steroidtherapie) sind essenziell für die Abgrenzung zu anderen Diabetesformen und geben Auskunft über u. U. behandlungsbedürftige Grunderkrankungen.

Differenzialdiagnostik

Bei nicht eindeutig als Typ 1 oder Typ 2 klassifizierbarem Diabetes mit familiär gehäuftem Auftreten sollte ggf. eine genetische Diagnostik erfolgen, um eine genetische Diabetesform zu erkennen. Die Abgrenzung gegenüber einem Typ-1-Diabetes kann beim Typ-3-Diabetes generell auch über die Bestimmung der Typ-1-diabetestypischen Antikörper erfolgen. Bei Pankreaserkrankungen müssen Untersuchungen der exokrinen Pankreasfunktion und ggf. auch bildgebende Untersuchungen des Pankreas durchgeführt werden. Gleiches gilt für endokrinologische Erkrankungen und Lebererkrankungen Sosenko et al (2013).

Therapie

Grundsätzlich wird der Diabetes Typ 3 wie ein Typ-1- oder ein Typ-2-Diabetes behandelt. Wenn die Insulinsekretionsstörung im Vordergrund steht, ist meist eine Insulintherapie indiziert. Eine Therapie mit oralen Antidiabetika ist vor allem bei pankreoprivem Diabetes und hepatogenem Diabetes nicht günstig oder kontraindiziert (s. u.). Die Therapie bei MODY-Diabetes ist im entsprechenden Kapitel beschrieben (Kap. MODY).
Prinzipiell ist die Therapie der dem Diabetes zugrunde liegenden Organerkrankung genauso wichtig wie die Diabetesbehandlung. Bei optimaler Behandlung (oder Heilung) der den Diabetes auslösenden Krankheit (z. B. Akromegalie, Beendigung einer Steroidtherapie) kann es sogar zu einer Remission des Diabetes kommen. Beim Typ-3-Diabetes ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit der betroffenen Fachgebiete besonders wichtig American Diabetes Association (2015); Kerner und Brückel (2014); http://flexikon.doccheck.com/de/Diabetes_mellitus_Typ_3.

Besonderheiten beim pankreopriven Diabetes

Die exokrine Pankreasinsuffizienz führt bei Pankreaserkrankungen zu einer Maldigestion, sodass die Resorption von Nahrungsbausteinen gestört sein kann. Aus diesen Gründen ist bei pankreoprivem Diabetes die Stoffwechsellage oft instabil. Die Behandlung dieser Diabetesform erfolgt optimalerweise in Form einer intensivierten Insulintherapie zusammen mit einer notwendigerweise ausreichenden Supplementation an Verdauungsenzymen. Insulinsekretagoga, vor allem Sulfonylharnstoffe sind meist aufgrund der geringen Betazellmasse nicht ausreichend wirksam Moran et al. (2010).

Besonderheiten bei hepatogenem Diabetes

Viele orale Antidiabetika sind bei Leberzirrhose kontraindiziert oder nur mit Einschränkung verwendbar, sodass optimalerweise eine Insulintherapie erfolgen sollte.

Verlauf und Prognose

Der Verlauf und die Prognose richten sich nach der Ursache des Typ-3-Diabetes. Die monogenetischen Diabetesformen sind nicht heilbar, bei den sekundären Diabetesformen kann sich das Ausmaß der Stoffwechselstörung bei einer Besserung der Grunderkrankung ebenfalls günstig entwickeln. Bei einer kurzen Dauer des Typ-3-Diabetes und Heilung der Grunderkrankung kann es auch zu einer Diabetes-Remission kommen. Im Übrigen gelten für den Verlauf und die Prognose des Diabetes als solchem die gleichen Aussagen zu Verlauf und Prognose wie bei Typ-1-Diabetes (Kap. Typ-1-Diabetes), v. a. pankreopriver Diabetes bzw. Typ-2-Diabetes (Kap. Typ-2-Diabetes), v. a. hepatogener Diabetes, Diabetes bei endokrinen Erkrankungen American Diabetes Association (2015); Kerner und Brückel (2014); http://flexikon.doccheck.com/de/Diabetes_mellitus_Typ_3.
Literatur
American Diabetes Association (2015) Standards of medical care in diabetes – 2015. Diabetes Care 38(Suppl 1):1–94
Gat-Yablonski G, Shalitin S, Phillip M (2006) Maturity onset diabetes of the young – review. Pediatr Endocrinol Rev 3(Suppl 3):514–520PubMed
Kerner W, Brückel J (2014) Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus. DDG Praxisempfehlungen. Diabetologie 9(Suppl 2):S96–S99
Moran A, Brunzell C, Cohen RC et al (2010) CFRD Guidelines Committee. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 33:2697–2708CrossRefPubMedPubMedCentral
Sosenko JM, Skyler JS, Palmer JP et al (2013) Type 1 Diabetes TrialNet Study Group; Diabetes Prevention Trial-Type 1 Study Group. The prediction of type 1 diabetes by multiple autoantibody levels and their incorporation into an autoantibody risk score in relatives of type 1 diabetic patients. Diabetes Care 36:2615–2620CrossRefPubMedPubMedCentral