DGIM Innere Medizin
Autoren
Sven Pischke und Heiner Wedemeyer

Virale Hepatitiden: andere virale Infektionen

Neben den klassischen Hepatitisviren A-E gibt es zahlreiche andere Viren, die unter bestimmten Umständen eine Hepatitis auslösen können. Dazu gehören beispielsweise das Cytomegalievirus, das Epstein-Barr-Virus, Herpes-Simplex-Viren, das Varicella-Zoster-Virus und Humane Herpesviren. Einige verursachen systemische Infektionen mit Leberbeteiligung, andere betreffen fast ausschließlich die Leber. Klinisch lässt sich eine Non-A-E-Virushepatitis nicht von einer Virushepatitis durch eines der klassischen Hepatitisviren unterscheiden. Bei Verdacht auf eine Infektion oder Reaktivierung eines Virus sollte das Virus per PCR im Blut nachgewiesen. Da der Verlauf von Hepatitiden durch diese Viren meist selbstlimitierend ist, ist eine Therapie nur sehr vereinzelt erforderlich. Prinzipiell sind Aciclovir, Ganciclovir, Valcanciclovir und Foscarnet gegen einzelne Viren wirksam.

Einleitung

Neben den klassischen Hepatitisviren A-E gibt es zahlreiche andere Viren, die unter bestimmten Umständen eine Hepatitis auslösen können. Diese Inflammation der Leber kann Ausdruck einer Infektion mit führender Lebermanifestation sein, oder es kann sich um eine Begleithepatitis im Rahmen einer systemischen Entzündung handeln.
Es gibt zahlreiche Erreger, die in diesem Zusammenhang in Deutschland für die Leber von Bedeutung sind (Tab. 1).
Tab. 1
Die wichtigsten Non-A-E-Virushepatitiden.
Erreger
Besonderheiten
CMV
Bei Lebertransplantierten mögliche Ursache einer Transplantathepatitis (Valcyclovir als Therapie und Prophylaxe möglich)
EBV
Zumeist „kissing disease“ mit Begleithepatitis, rein hepatitische Verlaufsformen sind selten, können aber zum akuten Leberversagen führen
HSV-1 und -2
Hepatitis bei Neugeborenen, Schwangeren, Immunsupprimierten und nur sehr selten bei Immunkompetenten
VZV
Zumeist Windpocken als Erkrankung, als Erreger von Hepatitiden eine Seltenheit
HHV-6
Hohe intrahepatische HHV-6-Viruslasten sind beim Lebertransplantierten mit Transplantathepatitis mit verkürztem Transplantatüberleben assoziiert
HHV-7 und -8
Relevanz nicht abschließend geklärt
Eventuell Verschlechterung einer Hepatitis B, jedoch kein negativer Einfluss bei Hepatitis C
Seltene, aber mögliche Auslöser eines akuten Leberversagens
GBV
Keine nachgewiesene Pathogenität, eventuell Prädiktor für einen positiven Verlauf einer HIV-Infektion in der Prä-HAART-Ära
CMV Cytomegalievirus, EBV Epstein-Barr-Virus, GBV GB-Virus, HHV Humanes Herpesvirus, HSV Herpes-Simplex-Virus, VZV Varicella-Zoster-Virus

Cytomegalievirus (CMV)

Beim Cytomegalievirus handelt es sich um ein Herpesvirus, dass bei Infektion der Zelle eine Immunantwort induziert, die zur namensgebenden Zytomegalie und zu intranukleären Einschlusskörperchen führt. Beim Immunkompetenten verursacht eine Cytomegalievirus-Erstinfektion nahezu nie eine klinisch relevante Hepatitis, sondern verläuft meist absolut asymptomatisch. Reaktivierungen treten bei ausreichendem Immunstatus nicht auf. Das Virus vermag aber, wie alle Herpesviren, latent im Körper zu verbleiben und kann unter Umständen, die eine Immunsuppression verursachen, reaktivieren. So kann es nach Lebertransplantation zu einer durch CMV bedingten Hepatitis des Transplantates kommen. Um dieses Risiko zu minimieren, erhalten Lebertransplant-Kandidaten mit einer D+/ R-Konstellation, d. h. der Donor der Leber trägt das CMV latent in seinem Körper, der Rezipient jedoch nicht, eine Prophylaxe mit Valganciclovir. Dies soll eine klinisch relevante Infektion in der ersten Zeit nach Transplantation verhindern.

Epstein-Barr-Virus (EBV)

Auch EBV ist ein Herpesvirus und verbleibt als solches nach Erstinfektion lebenslang latent im Körper des Menschen. Während der Erstinfektion, auch Mononukleose, Pfeiffersches Drüsenfieber oder auch „kissing disease“ genannt, kommt es zu zervikalen Lymphknotenschwellungen, Rachenrötung und Krankheitsgefühl. Im Rahmen einer Mononukleose tritt oftmals eine Begleithepatitis auf, die selten zu einem fulminanten akuten Leberversagen führen kann.
Gelegentlich kann auch ohne Monozytenvermehrung im Blutbild eine EBV-bedingte Hepatitis auftreten. In diesen Fällen zeigen sich Lymphozytose und Splenomegalie als Leitbefunde. Solche Patienten sind zumeist älter als die typischen Mononukleosepatienten (Vine et al. 2012).

Herpes-Simplex-Virus 1 und 2 (HSV 1 und 2)

HSV-1- und -2-Erstinfektionen können abhängig vom Immunstatus, dem Gesamtzustand und dem Alter des Patienten diverse Krankheitsbilder unterschiedlichen Schweregrades verursachen. In seltenen Fällen kann eine HSV-Virämie zur Beteiligung innerer Organe, vor allem von Ösophagus, Lunge oder Leber, führen. Eine Leberbeteiligung, in Form einer Hepatitis, kann bei Neugeborenen, Schwangeren, Immunsupprimierten und nur sehr selten auch bei Immunkompetenten auftreten.

Varicella-Zoster-Virus (VZV)

VZV, der Erreger der Windpocken, vermag genau wie die anderen Herpesviren lebenslang im Körper zu verbleiben und kann unter Umständen der Immunsuppression reaktivieren. Klassischerweise tritt eine Reaktivierung in Form eines Zosters auf. Prinzipiell sind dadurch virusbedingte Hepatitiden möglich, in der klinischen Routine jedoch extrem selten.

Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6)

Lange Zeit war völlig unklar, ob HHV-6 eine Relevanz für die Entwicklung einer Hepatitis hat. Es gab jedoch einzelne Publikationen, die berichteten, dass HHV-6 bei Lebertransplantierten mit Transplantathepatitis eine Rolle spielen könnte. 2012 zeigte eine Studie aus Deutschland dann auf, dass Lebertransplantierte mit einer Transplantathepatitis, bei denen hohe intrahepatische Viruslasten von HHV-6 nachweisbar waren, ein signifikant verkürztes Transplantatüberleben aufwiesen (Pischke et al. 2012). Gegenwärtig ist noch unklar, ob HHV-6 als ursächlich für die Transplantathepatitis und das verkürzte Überleben anzusehen ist oder ob eine HHV-6-Virämie nur einen Surrogatparameter für einen schlechten Verlauf darstellt.

Humanes Herpesvirus 7 und 8 (HHV-7 und HHV-8)

Die beiden Herpesviren HHV-7 und HHV-8 wurden nur sehr selten mit dem Auftreten einer Hepatitis in Zusammenhang gebracht. Während HHV-7 bei Kindern mit Fieberepisoden beschrieben wurde, konnte HHV-8 bei Patienten mit HIV-Infektion (insbesondere solchen mit Kaposi-Sarkom), bei Patienten mit Morbus Castleman, einer seltenen Störung des Immunsystems, und selten bei Immunkompetenten nachgewiesen werden. Die genaue Relevanz und mögliche Pathogenität dieser Viren ist aktuell noch nicht abschließend geklärt.

Parvovirus B19

Beim Parvovirus B19 handelt es sich um ein kleines DNA-Virus, das bei Kindern die Ringelröteln auslösen kann. Bei Schwangeren kommt es unter einer Parvovirus-B19-Infektion vermehrt zu Komplikationen. Während Blutbildveränderungen, wie Leukopenie und Anämie, im Zusammenhang mit Parvovirus-B19-Infektionen gehäuft vorkommen, sind Leberbeteiligungen in Form einer Hepatitis jedoch selten. Es konnte aber gezeigt werden, dass Parvovirus-B19-Infektionen in der Leber persistieren können. Während eine Studie aus Vietnam einen schlechteren Verlauf einer Hepatitis B bei gleichzeitiger Parvovirus-B19-Persistenz zeigte, demonstrierte eine Studie aus Deutschland, dass kein schlechterer klinischer Verlauf bei gleichzeitiger Hepatitis-C- und intrahepatischer Parvovirus-B19-Infektion vorliegt (Wang et al. 2009).

Adenoviren

Die 50 verschiedenen Serotypen von Adenoviren vermögen diverse Infektionen an verschiedenen Organen auszulösen, so zum Beispiel Bronchitiden, Konjunktivitiden, Zystitiden und Gastroenteritiden. Die Bedeutung der Adenoviren als Auslöser von Hepatitiden wurde wiederholt aufgezeigt, so wurden Fälle von akutem Leberversagen im Zusammenhang mit Adenovireninfektionen berichtet.

GB-Virus (GBV)

GBV oder oftmals auch als Hepatitis-G-Virus oder GBV-C bezeichnet spielt eine ungewöhnliche Rolle bei der Betrachtung der Hepatitisviren. Früher vermutete man, dass dieses Virus leberpathogen sei und den infizierten Patienten zu schädigen vermag. Doch 2001 zeigten zwei voneinander unabhängige Studien an HIV-Patienten, dass diejenigen HIV-Patienten, die mit diesem Virus infiziert waren, verglichen mit den anderen ein deutlich besseres Überleben aufwiesen. Somit kann diesem Virus bisher keine eindeutige Pathogenität zugeschrieben werden, es ist vielmehr als Marker für ein besseres Überleben bei HIV-Patienten anzusehen. Die Bedeutung einer GBV-C-Virämie für einen günstigen Verlauf einer HIV-Infektion ist allerdings bei adäquater antiviraler Therapie nur von geringer Relevanz.

Andere Viren

Zahlreiche andere pathogene Viren, die z. T. schwere Hepatitiden verursachen können, sind in der Reisemedizin zu berücksichtigen. Diese beinhalten beispielsweise das Rift-Valley-Virus, das Gelbfiebervirus und Ebolavirus.
Coxsackieviren und Enteroviren kommen in der Pädiatrie als Erreger von Hepatitiden beim Neugeborenen vor, sind in der Erwachsenenmedizin aber nicht von Bedeutung.

Pathophysiologie

Es gibt kein einheitliches pathophysiologisches Muster, das den diversen Erregern einer Non-A-E-Hepatitis gemeinsam ist. Einige verursachen systemische Infektionen mit Leberbeteiligung, andere betreffen fast ausschließlich die Leber. Einige, insbesondere die Herpesviren, vermögen lebenslang im Körper latent zu verbleiben und unter Umständen von transienter oder permanenter Immunschwäche zu reaktivieren.
Manche dieser Viren wurden früher als leberpathogen angesehen. Es hat sich aber gezeigt, dass sie harmlos sind, wie z. B. GBV. Für andere Viren hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass eine Assoziation mit Hepatitiden besteht, sei es als eigenständiger Erreger oder als verschlechternder Cofaktor, wie z. B. HHV-6.
Grundsätzlich sind zwei verschiedene Mechanismen der Hepatitis zu unterscheiden. Zum einen können einige Viren direkt Hepatozyten infizieren und eine antivirale Immunantwort induzieren, die zur Elimination von infizierten Zellen führt. Zum anderen handelt sich in vielen Fällen aber um Begleithepatitiden, bei denen Immunzellen im Rahmen systemischer Infektionen sekundär in die Leber einwandern und dort in Apoptose gehen. CD8+-T-Zellen sterben in der Leber und können in diesem Zusammenhang zu transienten Hepatitiden und sekundär zur Rekrutierung anderer Immunzellen führen.

Epidemiologie

Alle in diesem Kapitel erwähnten Viren sind in Deutschland weit vertreten und können in der Kindheit vergleichsweise harmlose Infekte auslösen. Vereinzelt wurden diese Viren zwar mit Hepatitiden in Verbindung gebracht, doch bedenkt man die Seltenheit dieser Berichte und die Häufigkeit dieser Viren, so verdeutlicht dies, dass Infektionen mit diesen Viren nur in einer absoluten Minderheit von Fällen zu einer relevanten Hepatitis führen.

Klinik

Klinisch lässt sich eine Non-A-E-Virushepatitis nicht von einer Virushepatitis durch eines der klassischen Hepatitisviren unterscheiden. Typische hepatitisassoziierte Symptome, wie Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Entfärbung des Stuhls und Oberbauchschmerzen, können genauso wie nicht leberassoziierte Beschwerden, wie Fieber, Mattigkeit, Übelkeit oder Erbrechen, auftreten.
In der körperlichen Untersuchung und sonographisch zeigt sich oftmals eine Hepatosplenomegalie, wobei eine deutliche Splenomegalie auf Epstein-Barr-Virus hinweisen kann.
Bei den Transaminasen zeigt sich oft, wie bei den klassischen Virushepatitiden ein ALT-Wert, der größer als der AST-Wert ist. Allerdings finden sich auch häufig cholestatische Verlaufsformen der Hepatitiden, was insbesondere bei Infektionen mit Viren der Herpesgruppe zu beobachten ist.

Diagnostik

Da Kontakt mit den erwähnten Viren in der Bevölkerung sehr häufig ist, sind serologische Assays nur von äußerst begrenztem Wert. Nur in seltensten Fällen ist es möglich, bei einem Patienten eine Serokonversion nachzuweisen, da Antikörper aufgrund eines vorherigen Kontakts zumeist schon seit der Kindheit oder Jugend vorhanden sind. IgM-Tests als Nachweis einer kürzlich erfolgten Exposition sind oftmals in der klinischen Routine nicht hilfreich, da diese Tests aufgrund von Kreuzreaktivitäten falsch positiv oder aufgrund eines diagnostischen Fensters zwischen Infektion und Entwicklung von detektierbaren Antikörpern falsch negativ sein können.
Bei Verdacht auf eine „frische Infektion“ oder Reaktivierung eines dieser Viren sollte also versucht werden, das Virus per PCR im Blut nachzuweisen. Der Nutzen eines intrahepatischen Nachweises des jeweiligen Virus ist nach wie vor umstritten und sollte spezialisierten Zentren in Einzelfällen vorbehalten bleiben. In der Routinediagnostik hat sich dies noch nicht durchgesetzt.

Differenzialdiagnostik

Die in diesem Kapitel erwähnten Viren kommen für gewöhnlich erst dann differenzialdiagnostisch in Betracht, wenn häufigere Ursachen einer Hepatitis, wie Hepatitis A-E, Autoimmunhepatitis, alkoholische Steatohepatitis (ASH) und nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ausgeschlossen wurden. Besondere Relevanz haben diese Viren sicherlich bei Lebertransplantierten, da hier die Differenzialdiagnose Abstoßung im Falle einer Transplantathepatitis unklarer Genese im Raum steht.
Ein spezieller Aspekt ist der Zusammenhang mit einer Autoimmunhepatitis. Man sollte vor Erstdiagnose einer Autoimmunhepatitis eine virale Genese der Hepatitis ausgeschlossen haben. Dies beinhaltet selbstverständlich die klassischen Virushepatitiden A-E, doch man sollte auch die anderen Virushepatitiden differenzialdiagnostisch bedenken, bevor man eine Autoimmunhepatitis diagnostiziert. Außerdem ist interessant, dass gezeigt werden konnte, dass Herpesvirusinfektionen das Auftreten einer Autoimmunhepatitis begünstigen können (Manns 1993).
Im Rahmen differenzialdiagnostischer Überlegungen bei einer „Hepatitis unklarer Genese“ und zuvor erfolgtem Tropenaufenthalt müssen auch bakterielle und parasitäre Infektionen bedacht werden, wie z. B. Leptospirose, Schistosomiasis, Katzenkratzkrankheit, Tuberkulose, Lues, Borreliose und Malaria.

Therapie

Da der Verlauf von Hepatitiden durch die in diesem Kapitel geschilderten Viren zumeist selbstlimitierend ist, ist eine Therapie nur sehr vereinzelt erforderlich. Wenn ein akutes Leberversagen unter einer Infektion mit einem dieser Viren auftritt oder wenn beim Transplantierten Hinweise für eine chronische Hepatitis durch solch ein Virus bestehen, dann kann in Einzelfällen eine medikamentöse Therapie erwogen werden. Prinzipiell sind Aciclovir, Ganciclovir, Valcanciclovir und Foscarnet gegen einzelne Viren wirksam, doch die Therapieindikation sollte nur von erfahrenen Zentren gestellt werden, insbesondere, falls es um transplantierte Patienten geht.

Verlauf und Prognose

Zumeist heilen Hepatitiden durch die erwähnten Viren folgenlos aus. Nur selten kommt es zu Komplikationen, sodass die Prognose in der Regel als sehr gut anzusehen ist.

Besondere Aspekte

Auch wenn die hier geschilderten Viren sicherlich nur selten von klinischer Bedeutung sind, sollte man doch in Fällen unklarer Hepatitis diese Erreger in seine differenzialdiagnostischen Überlegungen mit einbeziehen, nachdem die häufigeren Ursachen ausgeschlossen wurden.
Literatur
Manns MP (1993) Viruses and autoimmune liver disease. Intervirology 35(1–4):108–115PubMed
Pischke S, Gösling J, Engelmann I, Schlue J, Wölk B, Jäckel E, Meyer-Heithuis C, Lehmann U, Strassburg CP, Barg-Hock H, Becker T, Manns MP, Schulz T, Wedemeyer H, Heim A (2012) High intrahepatic HHV-6 virus loads but neither CMV nor EBV are associated with decreased graft survival after diagnosis of graft hepatitis. J Hepatol 56(5):1063–1069. doi:10.1016/j.jhep.2011.12.017CrossRefPubMed
Vine LJ, Shepherd K, Hunter JG, Madden R, Thornton C, Ellis V, Bendall RP, Dalton HR (2012) Characteristics of Epstein-Barr virus hepatitis among patients with jaundice or acute hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 36(1):16–21. doi:10.1111/j.1365-2036.2012.05122.xCrossRefPubMed
Wang C, Heim A, Schlaphoff V, Suneetha PV, Stegmann KA, Jiang H, Krueger M, Fytili P, Schulz T, Cornberg M, Kandolf R, Manns MP, Bock CT, Wedemeyer H (2009) Intrahepatic long-term persistence of parvovirus B19 and its role in chronic viral hepatitis. Med Virol 81(12):2079–2088. doi:10.1002/jmv.21638CrossRef