DGIM Innere Medizin
Autoren
Elizabeth Ramos-Lopez und Klaus Badenhoop

Vitamin D-Stoffwechsel, Störungen

Vitamin D ist ein Steroidhormon, das wie andere Steroidhormone als Secosteroid an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bindet und dort die Transkription einer Vielzahl von Genen reguliert. Bei einer Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels kann die Bildung, Resorption oder Wirkung von Vitamin D so verändert sein, dass laborchemische und ggf. klinische Symptome einen Vitamin-D-Mangel oder – als gegensätzliches Extrem – eine Intoxikation anzeigen.

Definition

Vitamin D ist ein Steroidhormon, das wie andere Steroidhormone als Secosteroid an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bindet und dort die Transkription einer Vielzahl von Genen reguliert. Bei einer Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels können die Bildung, Resorption und Wirkung von Vitamin D so verändert sein, dass laborchemische und ggf. klinische Symptome einen Vitamin-D-Mangel oder – als gegensätzliches Extrem – eine -Intoxikation anzeigen.
Ein Vitamin-D-Mangel wird anhand eines erniedrigten Serumspiegels von 25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3) nachgewiesen, eine Vitamin-D-Intoxikation durch eine Hyperkalziämie.
Nach den Empfehlungen der Endocrine Society besteht eine optimale Vitamin-D-Versorgung ab einer 25-Hydroxyvitamin-D3-Serumkonzentration von 30 ng/ml; (Ross 2011; Holick et al. 2011).

Epidemiologie des Vitamin D-Mangels

Der Vitamin-D-Mangel ist weltweit verbreitet. Insbesondere leiden Neugeborene, ältere und bettlägerige Menschen sowie dunkelheutige Individuen häufiger an einem Vitamin D-Mangel (Hilger et al. 2014; Palacios und Gonzalez 2014; Fuleihan Gel et al. 2015; Kiely und Cashman 2018).
Eine repräsentative deutschlandweite Studie der Deutschen Gesellschaft für Ernährung zeigt eine mittlere 25(OH)D-Serumkonzentration bei Frauen von 18,3 ng/ml und bei Männern von 18,12 ng/ml. Insgesamt hatten 61,6 % der Teilnehmer (61,4 % der Frauen, 61,7 % der Männer) Serumkonzentrationen von <20 ng/ml. Davon hatten 29,7 % der Frauen und 30,8 % der Männer Konzentrationen von <12 ng/ml (Deutsche Gesellschaft für Ernährung 2016).

Biochemie und Physiologie

Vitamin-D3-Synthese

Die Synthese des Vitamin D3 beginnt mit einer fotochemischen Reaktion des Vorläufermoleküls 7-Dehydrocholesterol in der Haut. Das 7-Dehydrocholesterol liegt in den Keratinozyten der Epidermis, v. a. im Stratum basale und Stratum spinosum, vor und wird dort durch UV-Strahlung der Wellenlänge 290–315 nm in seinem B-Ring aufgebrochen, woraus das Prä-Vitamin-D3 entsteht (Holick 1981, 1990).
Das thermoinstabile Prä-Vitamin-D3 isomerisiert zum Vitamin D3, auch als Cholecalciferol bekannt. Das in der Haut entstandene Vitamin D3 wird in den Blutkreislauf abgegeben, wo es aufgrund seiner hydrophoben Eigenschaften an ein Transportprotein bindet: ein α-1-Globulinprotein, das Vitamin-D-bindende Protein (engl. „vitamin D-binding protein“; DBP) (Holick 1990; Dusso et al. 2005).
Damit das Vitamin D3, Cholecalciferol, aktiviert werden kann, durchläuft es 2 Hydroxylierungsschritte durch Cytochrom-P450-Hydroxylasen (CYP450). Die erste Hydroxylierung findet hauptsächlich in der Leber statt. Das Vitamin D3 wird v. a. durch die 25-Hydroxylase (CYP2R1) an seinem Kohlenstoffatom C-25 hydroxyliert, woraus 25-Hydroxyvitamin-D3 (25(OH)D3) entsteht, auch Calcidiol genannt, das die höchst konzentrierte Zirkulationsform von Vitamin D3 darstellt (Dusso et al. 2005).
25(OH)D3, Calcidiol, wird an DBP gebunden zu den Nieren transportiert. Hauptsächlich im proximalen Tubulus der Nieren, jedoch auch extrarenal, wird 25(OH)D3 an Position C-1 durch die mitochondriale 1α-Hydroxylase (CYP27B1) zu 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3), Calcitriol, hydroxyliert. Durch diese 2. Hydroxylierung wird Vitamin D3 zu seiner biologisch aktivsten Form, dem 1,25(OH)2D3 umgewandelt (Holick 1981, 1990). Im Blut hat das 25(OH)D3, das als bester Parameter der Vitamin-D-Versorgung gilt, eine viel höhere Serumkonzentration und eine längere Halbwertszeit (ca. 3 Wochen gegenüber einem Tag) als das 1,25(OH)2D3. Jedoch hat das 1,25(OH)2D3 die höchste Affinität zu dem VDR (Bikle et al. 2017; Jassil et al. 2017; Bikle und Bouillon 2018).
Vitamin-D-Metaboliten sind im Blutkreislauf hauptsächlich an DBP und in geringerem Anteil an Albumin und Lipoproteinen gebunden. Nur ca. 1 % zirkulieren die Vitamin-D-Metaboliten in seiner ungebundenen (freien) Form (Bikle et al. 2017; Schwartz et al. 2018).
Obwohl einige Gewebe DBP-gebundene Vitamin-D-Metaboliten durch das Megalin-Cubilin-System aufnehmen können, scheinen die meisten Zellen freie Vitamin-D-Metabolite, die durch die Zellmembran diffundieren, für den Zugang zum intrazellulär gelegenen VDR zu nutzen. Obwohl die Messung von freiem 25(OH)D3 bei veränderten DBP-Konzentrationen (z. B. Schwangerschaft, Leberzirrhose oder hormonelle Kontrazeptiva) nützlich sein kann, ist dies noch nicht Teil der klinischen Routine (Mehramiz et al. 2019) (Bikle et al. 2017; Pilz et al. 2018).
Die Inaktivierung von 1,25(OH)2D3 sowie auch von 25(OH)D3 wird durch die 24-Hydroxylase (CYP24A1) ausgelöst. Die daraus resultierenden inaktiven Vitamin-D-Metaboliten 1,24,25(OH)D3 und 24,25(OH)D3 werden schließlich in der Galle und im Urin ausgeschieden. Somit stellt die 24-Hydroxylase (CYP24A1) ein wichtiges Regulativ dar (Bouillon et al. 2008; Christakos et al. 2016; Ebeling et al. 2018; Keane et al. 2018).

Vitamin D reguliert Kalzium, Phosphat und den eigenen Vitamin-D-Metabolismus

Historisch war die Entdeckung des Zusammenhangs von Vitamin-D-Mangel mit der endemischen Rachitis bei Kindern zu Beginn des 20. Jahrhunderts der erste Beleg für Effekte auf Knochen und Wachstum. Für seine frühe chemische Isolierung und Charakterisierung wurde der Göttinger Adolf Windaus 1928 mit dem Nobelpreis gewürdigt. Inzwischen ist gesichert, dass ein Vitamin-D3-Mangel zu einer verminderten Knochenmineralisation führt, was zum Krankheitsbild der Rachitis bei Kindern und der Osteomalazie bei Erwachsenen führen kann (DeLuca 2004).
Dabei spielen Kalzium und Phosphat eine entscheidende Rolle in der Knochenmineralisation. Der Kalzium- und Phosphathaushalt wird durch das aktive Vitamin D, 1,25(OH)2D3, Parathormon (PTH) und Calcitonin reguliert.
Die Nebenschilddrüse besitzt Ca2+-sensitive Rezeptoren („Ca-sensing receptors“, CaSR), die auf zu niedrige extrazelluläre Kalziumkonzentrationen mit einer PTH-Sekretion reagieren. PTH mobilisiert Kalzium aus dem Knochengewebe, fördert in der Niere die Kalziumrückresorption, vermehrt die renale Phosphatausscheidung und stimuliert die 1,25(OH)2D3-Synthese in der Niere (Jacquillet und Unwin 2019). 1,25(OH)2D3, dessen Konzentration auch – PTH-vermittelt – durch zu niedrige Kalzium- und Phosphatspiegel im Blut ansteigen kann, stimuliert die Absorption von Kalzium und Phosphat im Darm sowie die Kalziumreabsorption in der Niere. Des Weiteren stimuliert 1,25(OH)2D3 Osteoblasten und Osteoklasten und sorgt somit für eine gesunde Knochenmineralisation (Jacquillet und Unwin 2019).
1,25(OH)2D3 hemmt die PTH-Synthese und -Sekretion in einem negativen Feedback-Mechanismus. Wenn der Kalziumspiegel im Blut dennoch zu hoch ist, kann Calcitonin, aus den C-Zellen der Schilddrüse, den Kalziumspiegel senken durch den Einbau von Kalzium und Phosphat in den Knochen und die Kalzium- und Phosphatausscheidung in der Niere (Jacquillet und Unwin 2019).
Darüber hinaus induziert 1,25(OH)2D3 das katabolisierende Enzym 24,25-Hydroxylase (CYP24A1) und somit die Konversion in das inaktive 1,24,25(OH) D3. Dies verhindert eine unkontrollierte Vitamin-D-Aktivierung und stellt sicher, dass der Kalziumspiegel in einem engen Konzentrationsbereich gehalten wird.

Einflussfaktoren auf den 25(OH)D3-Serumspiegel

Neben der Nahrung beeinflussen folgende UV-strahlungsabhängige Faktoren den 25(OH)D3-Serumspiegel: effektive Sonnenstrahlung am Boden, Ozongehalt der Stratosphäre, geografische Breite, Jahres- und Tageszeit, Melaningehalt der Haut, das Alter, Verwendung eines Sonnenschutzmittels sowie die Kleidung. Der genetische Hintergrund spielt ebenfalls eine Rolle, da in genomweiten Analysen (GWAS) Vitamin-D-Serumspiegel mit Genpolymorphismen des Vitamin-D-Systems (DBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24) assoziiert waren (Touvier et al. 2015; Bahrami et al. 2018).
Akute und chronische Erkrankungen wie Adipositas, Malabsorption, Medikamente, Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperparathyreoidismus, granulomatöse Erkrankungen, Hyperthyreose, Tumoren sowie genetische Erkrankungen können 25(OH)D3-Serumspiegel verändern, die nach Behandlung der Grunderkrankung normalisieren (Jolliffe et al. 2017; Pfotenhauer und Shubrook 2017; Keane et al. 2018; Keaney Jr. und Rosen 2019; Pfotenhauer und Shubrook 2017).

Klinische Manifestation eines 25(OH)D3-Mangels

Eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung ist Grundlage der Knochengesundheit. 25(OH)D3 reguliert primär die intestinale Kalziumaufnahme und beeinflusst den Kalzium- und Phosphatstoffwechsel des Knochenapparats und der Nieren. Bei länger bestehendem Vitamin-D-Mangel oder fehlender Vitamin-D-Wirkung entsteht ein sekundärer Hyperparathyreoidismus mit Auswirkungen auf Knochenzellen (van de Peppel und van Leeuwen 2014; Anderson 2017).
Ein schwerer Mangel an 25(OH)D3 im Kindesalter führt zur Rachitis, die durch Knochendeformitäten als Folge von reduzierter Apoptose hypertropher Chondrozyten in der Wachstumsplatte sowie reduzierter Mineralisierung gekennzeichnet ist (Munns et al. 2016; Carpenter et al. 2017; Uday und Hogler 2017).
Während ein Vitamin-D-Mangel an Knochen mit offenen Wachstumsplatten in der Kindheit zur Rachitis führt, ist eine Osteomalazie im Erwachsenenalter durch eine fehlerhafte Mineralisierung bestehender Knochen charakterisiert, die mit einer geringeren Knochensteifigkeit einhergeht und häufig mit Knochenschmerzen und Muskelschwäche verbunden ist (Bhan et al. 2010; Uday und Hogler 2017).
Ein Vitamin-D-Mangel kann mit einer erhöhten Parathormonsekretion im Sinne eines sekundären Hyperparathyreoidismus einhergehen, muss es aber nicht. Bei allen Patienten mit schwerem Vitamin-D-Mangel (<10 ng/dl) sollten Resorptionsstörungen (Zöliakie, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder andere Ursachen einer Malabsorption) abgeklärt werden.

Angeborene 25(OH)D3-Stoffwechselstörung

Zu den genetischen Vitamin-D3-Stoffwechelstörungen gehören die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I A, auch als Pseudovitamin-D-Mangelrachitis bekannt, und die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I B („vitamin D-dependent rickets“, VDDR1A und VDDR1B). Diese Erkrankungen resultieren jeweils aus Mutationen in den Genen der 25-Hydroxyvitamin-D-1α-Hydroxylase (VDDR1A-CYP27B1) und der -25-Hydroxylase (VDDR1B-CYP2R1) (Dursun et al. 2019).
Die Betroffenen können nur eine sehr geringe Menge bzw. gar keine 1,25(OH)2D3-Metaboliten bilden und sind bei Geburt unauffällig. Die Erkrankung manifestiert sich in den ersten 2 Lebensjahren mit einer hypokalzämischen Tetanie, Myopathie, motorischer Retardierung und verzögertem Wachstum. Eine Zahnschmelzhypoplasie kann als Begleitmanifestation vorkommen. Laborchemisch zeigt sich eine normwertige 25(OH)D3-Serumkonzentration bei sehr geringer oder nicht nachweisbarer 1,25(OH)2D3-Serumkonzentration. Als Therapie wird das 1,25(OH)2D3 durch Tablettengabe ersetzt (Miller 2017; Molin et al. 2017).
Bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ II (VDDR-II) handelt es sich um Mutationen des VDR mit der Folge verminderter Rezeptorzahl, reduzierter Rezeptoraffinität oder gestörter Bindung des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes an die DNA mit der Endorganresistenz gegenüber 1,25(OH)2D3. Die Betroffenen sind bei Geburt normal und entwickeln die Erkrankung mit den klinischen Manifestationen ähnlich wie bei VDDRI. Bei zwei Dritteln der Betroffenen liegt eine Alopezie vor. Laborchemisch zeigt sich ein erhöhter 1,25(OH)2D3-Serumspiegel bei normaler oder verminderter 25(OH)D3-Serumkonzentration (Nicolescu et al. 2018; Vupperla et al. 2018).
Die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ III (VDDR-III) tritt bei einer Überexpression des „hormon response element-binding protein“ auf. Dieses Protein bindet an die „vitamin D response elements“ (VDRE) der 1,25(OH)2D3-Zielgene und behindert damit die Bindung des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes an die DNA. Dadurch kann keine oder nur eine deutlich reduzierte Transkription der 1,25(OH)2D3-Zielgene stattfinden und somit das 1,25(OH)2D3 seine Effekte nicht ausüben. Betroffene haben ebenfalls stark erhöhte 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel bei normaler oder geringerer 25(OH)D3-Serumkonzentration (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).
Neben den klassischen erblichen Vitamin-D-Defektsyndromen gibt es Knochenstoffwechselstörungen, die nicht unmittelbar eine Vitamin-D-Störung betreffen, aber mit Vitamin D therapiert werden:
Die hereditäre hypophosphatämische Rachitis lässt sich in 2 Formen unterteilen: FGF-23-vermittelt bzw. nicht FGF-23-vermittelt. Bei den FGF-23-vermittelten Formen führen erhöhte FGF-23-Konzentrationen am Natrium-Phosphat-Kotransporter-System der Niere zu einer Hemmung der tubulären Rückresorption von Phosphat und einer vermehrten Phosphatausscheidung. Bei den Formen ohne FGF-23-Erhöhung kommt es durch andere Mechanismen zu einer erhöhten renalen Phosphatausscheidung (Takashi und Fukumoto 2018; Takashi et al. 2017). Laborchemisch zeigt sich eine Hypophosphatämie und erniedrigte 1,25(OH)2D3-Spiegel.
Ebenso gehört die Chromosom-X-gekoppelte hypophosphatämische Rachitis (hereditäre Vitamin-D-resistente Rachitis/Phosphatdiabetes) zu den angeborenen Vitamin-D-Stoffwechselerkrankungen. Die Erkrankung wird X-chromosomal vererbt. Eine Mutation im PHEX-Gen („phosphat-regulating endopeptidase homolog, X-linked-Gen“) ist für den renalen Tubulusdefekt mit dem ausgeprägten renalen Phosphatverlust verantwortlich. Das klinische Bild dieser Erkrankung ist sehr variabel. Definiert ist sie durch eine Hypophosphatämie mit Osteomalazie, Kleinwuchs und ossären Fehlstellungen der Beine bedingt durch die chronische Gewichtsbelastung. Die Hypophosphatämie wird kurz nach der Geburt festgestellt. Erst beim Laufen wird die typische Deformität der langen Knochen (Röhrenknochen) festgestellt. Ferner bemerkt man zu diesem Zeitpunkt eine Wachstumsretardierung. Anders als bei Rachitis ist die fehlende proximale Myopathie und die fehlende Zahnschmelzhypoplasie zu beobachten. Laborchemisch zeigt sich eine Hypophosphatämie und erniedrigter 1,25(OH)2D3-Spiegel (Lambert et al. 2019).

Erworbene 25(OH)D3-Stoffwechselstörung

Auch ein erworbener 25(OH)D3-Mangel und eine 25(OH)D3-Stoffwechselstörung können zu einer Rachitis oder Osteomalazie führen.
Beim primären Hyperparathyreoidismus führen die erhöhten PTH-Spiegel zu einer verstärkten Hydroxylierung von 25(OH)D3 zu 1,25(OH)2D3 auch bei normalen 1,25(OH)2D3-Spiegeln. Selbst aus einer niedrigen Konzentration von 25(OH)D3 kann ein hoch-normaler bis erhöhter 1,25(OH)2D3-Spiegel resultieren (Silva et al. 2018; Hassan-Smith et al. 2019).
Hierbei verstärkt ein vorbestehender Vitamin-D-Mangel bei primärem Hyperparathyreoidismus die Gefahr eines „Hungry bone“-Syndroms postoperativ nach Entfernung des Nebenschilddrüsenadenoms mit Hypokalzämien. Präoperativ soll deshalb ein Vitamin-D-Mangel ausgeglichen werden.
Diverse andere Erkrankungen (s. oben) können ebenso zu einer Osteomalazie führen. Ein 25(OH)D3-Mangel kann sich als Folge eines verstärkten 25(OH)D3-Verlustes entwickeln, z. B. bei Malabsorption in Rahmen einer Zöliakie, Enteritis, Morbus Crohn oder bei Zustand nach Magenteilresektion oder Dünndarmresektion (Holick et al. 2011; Pilz et al. 2019) .
Anderseits kann eine Beschleunigung des 25(OH)D3-Stoffwechsels ebenso einen 25(OH)D3-Mangel begünstigen. Dies kann bei der Einnahme von bestimmten Medikamenten, wie z. B. von Antiepileptika, Tuberkulostatika oder Glukokortikoiden, oder im Rahmen der antiretroviralen HIV-Therapie auftreten (Holick et al. 2011; Pilz et al. 2019).
Ebenso wird eine verminderte Hydroxylierung des Vitamin D in der Leber wie z. B bei Hepatopathien (z. B. primär biliäre Zirrhose, alkoholtoxische Leberzirrhose oder chronische Hepatitis) mit dem Ergebnis eines 25(OH)D3-Mangels beobachtet (Keane et al. 2018; Keaney Jr. und Rosen 2019).
Bei der Niereninsuffizienz findet keine oder nur eine sehr geringe 1-α-Hydroxylierung vom 25(OH)D3 zur 1,25(OH)2D3 statt, sodass 1,25(OH)2D3 supplementiert werden muss, um einer Osteomalazie vorzubeugen (Jean et al. 2017; Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2017; Samaan et al. 2019).

Therapie einer 25(OH)D3-Stoffwechselstörung

Liegt eine gesicherte 25(OH)D3-Stoffwechselstörung vor, ist eine Therapie mit Cholecalciferol, Calcifediol (25(OH)D3), Calcitriol (1,25(OH)2D3) oder einem Analogon indiziert.
Empfehlungen zur Art und Dosis der Substitution variieren zwischen Kontinenten, Ländern und Fachgesellschaften. In Deutschland ist eine Vitamin-D-Rachitisprophylaxe ab der 1. Lebenswoche bis zum Ende des 1. Lebensjahres Standard. Nach der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin sollte im 2. Lebensjahr auch in den Wintermonaten eine 25(OH)D3-Substitution durchgeführt werden.
Das US-amerikanischen Institute of Medicine empfiehlt eine Dosis von 10 mg (400 I.E.) von Vitamin D von Geburt bis zum 1. Lebensjahr und dann Vitamin-D-Aufnahme durch Diät und Ergänzungen, um die Ernährungsbedürfnisse zu erfüllen (z. B. 15–20 μg) (600–800 I.E./Tag) (Munns et al. 2016).
Bei Patienten mit einer Osteomalazie, chronischer Niereninsuffizienz, Osteoporose oder Hypoparathyreodismus soll die 25(OH)D3-Therapie an den Leitlinien orientiert durchgeführt werden. Eine Empfehlung der amerikanischen Endocrine Society geht weiter und empfiehlt eine Substitution bei Vorliegen eines Vitamin-D-Mangels von bis zu 2000 I.E. Cholecalciferol/Tag, insbesondere bei Risikogruppen wie afroamerikanischen, hispanischen Kindern oder Erwachsenen, älteren Erwachsenen mit einer positiven Sturzanamnese oder nach nichttraumatischen Frakturen in der Vorgeschichte (Zhao et al. 2017; Bischoff-Ferrari et al. 2018; Reid 2018).

Substitution mit 25(OH)D3 bei anderen Erkrankungen

Ein Vitamin-D-Mangel besteht bei zahlreichen Krankheiten, und genetische Studien legen einen Beitrag des Vitamin-D-Systems mit deren Pathophysiologie nahe, insbesondere bei immunbedingten und einigen malignen Erkrankungen. Darüber hinaus haben experimentelle Studien an Tier- und Zellmodellen antiproliferative und immunregulatorische Vitamin-D-Effekte gezeigt. Zahlreiche klinische Studien zeigen – allerdings nicht einheitliche – Effekte bei verschiedenen Erkrankungen (z. B. bei Typ-1-Diabetes, Herzinfarkt, Hypertonie, Malignomen, Infektionen, Asthmaexazerbationen), sodass kontrollierte Studien mit ausreichender Fallzahl abgewartet werden müssen, bevor eine Substitution in der klinischen Routine empfohlen werden kann (Christakos et al. 2016; Pilz et al. 2016; Holick 2017; Jolliffe et al. 2017; Martineau et al. 2017; Putzu et al. 2017).
Nach Publikation der groß angelegten VITAL-Studie hat die tägliche Einnahme von 2000 I.E./Tag bei >50-Jährigen über 5 Jahre keinen primärpräventiven Effekt auf die Entwicklung invasiver Karzinome oder kardiovaskulärer Erkrankungen gezeigt (Manson et al. 2019). Schon in einer früheren Review-Analyse waren die Autoren zu dem Schluss gekommen, dass eine Vitamin-D-Substitution bei älteren Menschen vor Karzinomen weder schützen noch diese begünstigen kann (Bjelakovic et al. 2017), wobei eine geringere Mortalität berichtet wurde. Im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen hatte VIDA (100.000 I.E. Vitamin D pro Monat) keine protektiven Effekte zeigen können (Scragg et al. 2017). In einer kleineren Studie an herzinsuffizienten Patienten konnte mit 4000 I.E. ein wahrscheinlicher Nutzen bei >50-Jährigen im Hinblick auf eine geringere Verschlechterung der echokardiografischen Parameter gesehen werden (Zittermann et al. 2019).
Insgesamt ist die Studienlage unzureichend für eine generelle Empfehlung zur gezielten Prävention von Erkrankungen außerhalb des muskuloskelettalen Bereichs. Gesichert bleibt es, einen Vitamin-D-Mangel zu verhindern bzw. zu beheben. Hier sollte das Augenmerk auf die Menschen gelegt werden, die ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-D-Mangel haben: Kinder bis zum Alter von 3 Jahren, Schwangere, Ältere und solche mit Migrationshintergrund und stärkerem Hautkolorit (Lips et al. 2019).

1,25(OH) 2D3-(Calcitriol-)induzierte Hyperkalzämien

Patienten, die wegen Hypoparathyreoidismus eine regelmäßige Calcitriolsubstitution erfahren oder auch andere Patienten unter dieser Therapie können bei einer Überdosierung, z. T. mit Kalzium, Hyperkalzämien entwickeln. Selten tritt eine Hyperkalzämie unter Calcitriol ohne sofort erkennbare Ursache auf. Eine kürzlich erschienene Review-Analyse der publizierten Kasuistiken kommt zu dem Schluss, dass in solchen Fällen eine verschleierte granulomatöse Erkrankung (z. B. Sarkoidose, Tuberkulose) gesucht werden muss, die über die Aktivierung der Makrophagen-1α-Hydroxylase die Hyperkalzämie bedingt (Kallas et al. 2010).
Darüber hinaus werden aufgrund der häufigeren Verordnung von Vitamin D in den letzten Jahren mehr Vitamin-D-Intoxikationen berichtet (Taylor und Davies 2018), die z. T. auf inadäquat dosierte Verordnungen und auch nicht rezeptierte („over the counter“), frei verfügbare Präparate zurückzuführen waren. Bei Hyperkalzämien sollte deshalb eine sorgfältige Medikamentenanamnese unter Einschluss der Nahrungsergänzungsmittel und anderer Lebensstilaspekte (z. B. exzessive Nutzung von Sonnenstudios) erhoben werden (Galan et al. 2006).
Literatur
Anderson PH (2017) Vitamin D activity and metabolism in bone. Curr Osteoporos Rep 15(5):443–449PubMedCrossRef
Bahrami A, Sadeghnia HR, Tabatabaeizadeh SA, Bahrami-Taghanaki H, Behboodi N, Esmaeili H, Ferns GA, Mobarhan MG, Avan A (2018) Genetic and epigenetic factors influencing vitamin D status. J Cell Physiol 233(5):4033–4043PubMedCrossRef
Bhan A, Rao AD, Rao DS (2010) Osteomalacia as a result of vitamin D deficiency. Endocrinol Metab Clin N Am 39(2):321–331CrossRef
Bikle DD, Bouillon R (2018) Vitamin D and bone and beyond. Bone Rep 9:120–121PubMedPubMedCentralCrossRef
Bikle DD, Malmstroem S, Schwartz J (2017) Current controversies: are free vitamin metabolite levels a more accurate assessment of vitamin D status than total levels? Endocrinol Metab Clin N Am 46(4):901–918CrossRef
Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC (2018) Issues of trial selection and subgroup considerations in the recent meta-analysis of Zhao and colleagues on fracture reduction by calcium and vitamin D supplementation in community-dwelling older adults. Osteoporos Int 29(9):2151–2152PubMedCrossRef
Bjelakovic G, Nikolova D, Bjelakovic M, Gluud C (2017) Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011564PubMed
Bouillon R, Bischoff-Ferrari H, Willett W (2008) Vitamin D and health: perspectives from mice and man. J Bone Miner Res 23(7):974–979PubMedCrossRef
Carpenter TO, Shaw NJ, Portale AA, Ward LM, Abrams SA, Pettifor JM (2017) Rickets. Nat Rev Dis Primers 3:17101PubMedCrossRef
Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G (2016) Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev 96(1):365–408PubMedPubMedCentralCrossRef
DeLuca HF (2004) Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutr 80(6):1689S–1696SPubMedCrossRef
Deutsche Gesellschaft für Ernährung (2016) 13th DGE-Nutrition Report. https://​www.​dge.​de/​fileadmin/​public/​doc/​en/​DGE-Nutrition-Report-summary-2016.​pdf. Zugegriffen am 12.02.2020
Dursun F, Ozgurhan G, Kirmizibekmez H, Keskin E, Hacihamdioglu B (2019) Genetic and clinical characteristics of patients with vitamin D dependent rickets type 1A. J Clin Res Pediatr Endocrinol 11(1):34–40PubMedPubMedCentralCrossRef
Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E (2005) Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 289(1):F8–28PubMedCrossRef
Ebeling PR, Adler RA, Jones G, Liberman UA, Mazziotti G, Minisola S, Munns CF, Napoli N, Pittas AG, Giustina A, Bilezikian JP, Rizzoli R (2018) Management of endocrine disease: therapeutics of vitamin D. Eur J Endocrinol 179(5):R239–R259PubMedCrossRef
Fuleihan Gel H, Bouillon R, Clarke B, Chakhtoura M, Cooper C, McClung M, Singh RJ (2015) Serum 25-Hydroxyvitamin D levels: variability, knowledge gaps, and the concept of a desirable range. J Bone Miner Res 30(7):1119–1133CrossRef
Galan AI, Palacios E, Ruiz F, Diez A, Arji M, Almar M, Moreno C, Calvo JI, Munoz ME, Delgado MA, Jimenez R (2006) Exercise, oxidative stress and risk of cardiovascular disease in the elderly. Protective role of antioxidant functional foods. Biofactors 27(1–4):167–183PubMedCrossRef
Grant WB (2006) Epidemiology of disease risks in relation to vitamin D insufficiency. Prog Biophys Mol Biol 92(1):65–79PubMedCrossRef
Hassan-Smith ZK, Criseno S, Gittoes NJL (2019) Mild primary hyperparathyroidism-to treat or not to treat? Br Med Bull 129(1):53–67PubMedCrossRef
Hilger J, Friedel A, Herr R, Rausch T, Roos F, Wahl DA, Pierroz DD, Weber P, Hoffmann K (2014) A systematic review of vitamin D status in populations worldwide. Br J Nutr 111(1):23–45PubMedPubMedCentralCrossRef
Holick MF (1981) The cutaneous photosynthesis of previtamin D3: a unique photoendocrine system. J Invest Dermatol 77(1):51–58PubMedCrossRef
Holick MF (1990) The use and interpretation of assays for vitamin D and its metabolites. J Nutr. 120 Suppl 11(11):1464–1469CrossRef
Holick MF (2006) Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest 116(8):2062–2072PubMedPubMedCentralCrossRef
Holick MF (2017) The vitamin D deficiency pandemic: approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord 18(2):153–165PubMedPubMedCentralCrossRef
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine S (2011) Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 96(7):1911–1930PubMedPubMedCentralCrossRef
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) Physiological regulation of phosphate by vitamin D, parathyroid hormone (PTH) and phosphate (Pi). Pflugers Arch 471(1):83–98PubMedCrossRef
Jassil NK, Sharma A, Bikle D, Wang X (2017) Vitamin D binding protein and 25-Hydroxyvitamin D Levels: emerging clinical applications. Endocr Pract 23(5):605–613PubMedCrossRef
Jean G, Souberbielle JC, Chazot C (2017) Vitamin D in chronic kidney disease and dialysis patients. Nutrients 9(4). Pii:E328
Jolliffe DA, Greenberg L, Hooper RL, Griffiths CJ, Camargo CA Jr, Kerley CP, Jensen ME, Mauger D, Stelmach I, Urashima M, Martineau AR (2017) Vitamin D supplementation to prevent asthma exacerbations: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 5(11):881–890PubMedPubMedCentralCrossRef
Kallas M, Green F, Hewison M, White C, Kline G (2010) Rare causes of calcitriol-mediated hypercalcemia: a case report and literature review. J Clin Endocrinol Metab 95(7):3111–3117PubMedCrossRef
Keane JT, Elangovan H, Stokes RA, Gunton JE (2018) Vitamin D and the liver-correlation or cause? Nutrients 10(4). Pii:E496
Keaney JF Jr, Rosen CJ (2019) VITAL signs for dietary supplementation to prevent cancer and heart disease. N Engl J Med 80(1):91–93CrossRef
Kidney Disease: Improving Global Outcomes, C. K. D. M. B. D. U. W. G (2017) KDIGO 2017 clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011) 7(1):1–59CrossRef
Kiely M, Cashman KD (2018) Summary outcomes of the ODIN project on food fortification for vitamin D deficiency prevention. Int J Environ Res Public Health 15(11). Pii:E2342
Lambert AS, Zhukouskaya V, Rothenbuhler A, Linglart A (2019) X-linked hypophosphatemia: management and treatment prospects. Joint Bone Spine 86(6):734–738
Lips P, Cashman KD, Lamberg-Allardt C, Bischoff-Ferrari HA, Obermayer-Pietsch BR, Bianchi M, Stepan J, El-Hajj Fuleihan G, Bouillon R (2019) Management of endocrine disease: current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency; a position statement of the European calcified tissue society. Eur J Endocrinol 180(4):P23–P54
Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D'Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V, Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE, V. R. Group (2019) Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 80(1):33–44CrossRef
Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, Dubnov-Raz G, Esposito S, Ganmaa D, Ginde AA, Goodall EC, Grant CC, Griffiths CJ, Janssens W, Laaksi I, Manaseki-Holland S, Mauger D, Murdoch DR, Neale R, Rees JR, Simpson S Jr, Stelmach I, Kumar GT, Urashima M, Camargo CA Jr (2017) Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 356:i6583PubMedPubMedCentralCrossRef
Mehramiz M, Khayyatzadeh SS, Esmaily H, Ghasemi F, Sadeghi-Ardekani K, Tayefi M, Mirmousavi SJ, Hanachi P, Bahrami-Taghanaki H, Eslami S, Vatanparast H, Ferns GA, Ghayour-Mobarhan M, Avan A (2019) Associations of vitamin D binding protein variants with the vitamin D-induced increase in serum 25-hydroxyvitamin D. Clin Nutr ESPEN 29:59–64PubMedCrossRef
Miller WL (2017) Genetic disorders of Vitamin D biosynthesis and degradation. J Steroid Biochem Mol Biol 165(Pt A):101–108PubMedCrossRef
Miller WL, Portale AA (1999) Genetic causes of rickets. Curr Opin Pediatr 11(4):333–339PubMedCrossRef
Molin A, Wiedemann A, Demers N, Kaufmann M, Do Cao J, Mainard L, Dousset B, Journeau P, Abeguile G, Coudray N, Mittre H, Richard N, Weryha G, Sorlin A, Jones G, Kottler ML, Feillet F (2017) Vitamin D-Dependent Rickets Type 1B (25-Hydroxylase Deficiency): a rare condition or a misdiagnosed condition? J Bone Miner Res 32(9):1893–1899PubMedCrossRef
Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, Michigami T, Tiosano D, Mughal MZ, Makitie O, Ramos-Abad L, Ward L, DiMeglio LA, Atapattu N, Cassinelli H, Braegger C, Pettifor JM, Seth A, Idris HW, Bhatia V, Fu J, Goldberg G, Savendahl L, Khadgawat R, Pludowski P, Maddock J, Hypponen E, Oduwole A, Frew E, Aguiar M, Tulchinsky T, Butler G, Hogler W (2016) Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab 101(2):394–415PubMedPubMedCentralCrossRef
Nicolescu RC, Lombet J, Cavalier E (2018) Vitamin D-resistant rickets and cinacalcet-one more favorable experience. Front Pediatr 6:376PubMedPubMedCentralCrossRef
Palacios C, Gonzalez L (2014) Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol 144(Pt A):138–145PubMedCrossRef
Peppel J van de, van Leeuwen JP (2014) Vitamin D and gene networks in human osteoblasts. Front Physiol 5:137
Pettifor JM (2002) Rickets. Calcif Tissue Int 70(5):398–399PubMedCrossRef
Pfotenhauer KM, Shubrook JH (2017) Vitamin D deficiency, its role in health and disease, and current supplementation recommendations. J Am Osteopath Assoc 117(5):301–305PubMedCrossRef
Pilz S, Verheyen N, Grubler MR, Tomaschitz A, Marz W (2016) Vitamin D and cardiovascular disease prevention. Nat Rev Cardiol 13(7):404–417PubMedCrossRef
Pilz S, Obeid R, Schwetz V, Trummer C, Pandis M, Lerchbaum E, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B, Wilhelm M, Hahn A, Schon C (2018) Hormonal contraceptive use is associated with higher total but unaltered free 25-Hydroxyvitamin D serum concentrations. J Clin Endocrinol Metab 103(6):2385–2391PubMedCrossRef
Pilz S, Zittermann A, Trummer C, Theiler-Schwetz V, Lerchbaum E, Keppel MH, Grubler MR, Marz W, Pandis M (2019) Vitamin D testing and treatment: a narrative review of current evidence. Endocr Connect 8(2):R27–R43PubMedPubMedCentralCrossRef
Putzu A, Belletti A, Cassina T, Clivio S, Monti G, Zangrillo A, Landoni G (2017) Vitamin D and outcomes in adult critically ill patients. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Crit Care 38:109–114PubMedCrossRef
Reid IR (2018) Calcium and vitamin D: to supplement or not? Cleve Clin J Med 85(9):693–698PubMedCrossRef
Ross AC (2011) The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Public Health Nutr 14(5):938–939PubMedCrossRef
Samaan F, Carvalho AB, Pillar R, Rocha LA, Cassiolato JL, Cuppari L, Canziani MEF (2019) The effect of long-term cholecalciferol supplementation on vascular calcification in chronic kidney disease patients with hypovitaminosis D. J Ren Nutr
Schwartz JB, Gallagher JC, Jorde R, Berg V, Walsh J, Eastell R, Evans AL, Bowles S, Naylor KE, Jones KS, Schoenmakers I, Holick M, Orwoll E, Nielson C, Kaufmann M, Jones G, Bouillon R, Lai J, Verotta D, Bikle D (2018) Determination of free 25(OH)D concentrations and their relationships to total 25(OH)D in multiple clinical populations. J Clin Endocrinol Metab 103(9):3278–3288PubMedPubMedCentralCrossRef
Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, Murphy J, Khaw KT, Camargo CA Jr (2017) Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on cardiovascular disease in the vitamin D assessment study : a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2(6):608–616PubMedPubMedCentralCrossRef
Silva BC, Cusano NE, Bilezikian JP (2018) Primary hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
Takashi Y, Fukumoto S (2018) FGF23 beyond phosphotropic hormone. Trends Endocrinol Metab 29(11):755–767PubMedCrossRef
Takashi Y, Kinoshita Y, Hori M, Ito N, Taguchi M, Fukumoto S (2017) Patients with FGF23-related hypophosphatemic rickets/osteomalacia do not present with left ventricular hypertrophy. Endocr Res 42(2):132–137PubMedCrossRef
Taylor PN, Davies JS (2018) A review of the growing risk of vitamin D toxicity from inappropriate practice. Br J Clin Pharmacol 84(6):1121–1127PubMedPubMedCentralCrossRef
Touvier M, Deschasaux M, Montourcy M, Sutton A, Charnaux N, Kesse-Guyot E, Assmann KE, Fezeu L, Latino-Martel P, Druesne-Pecollo N, Guinot C, Latreille J, Malvy D, Galan P, Hercberg S, Le Clerc S, Souberbielle JC, Ezzedine K (2015) Determinants of vitamin D status in Caucasian adults: influence of sun exposure, dietary intake, sociodemographic, lifestyle, anthropometric, and genetic factors. J Invest Dermatol 135(2):378–388PubMedCrossRef
Uday S, Hogler W (2017) Nutritional rickets and osteomalacia in the twenty-first century: revised concepts, public health, and prevention strategies. Curr Osteoporos Rep 15(4):293–302PubMedPubMedCentralCrossRef
Vupperla D, Lunge SB, Elaprolu P (2018) Vitamin D-dependent rickets Type II with alopecia: a rare case report. Indian J Dermatol 63(2):176–179PubMedPubMedCentral
Zhao JG, Zeng XT, Wang J, Liu L (2017) Association between calcium or vitamin D supplementation and fracture incidence in community-dwelling older adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 318(24):2466–2482PubMedPubMedCentralCrossRef
Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, Fuchs U, Gruszka A, Dreier J, Kuhn J, Knabbe C, Berthold HK, Gouni-Berthold I, Pilz S, Gummert JF, Paluszkiewicz L (2019) Vitamin D supplementation of 4000IU daily and cardiac function in patients with advanced heart failure: the EVITA trial. Int J Cardiol 280:117–123PubMedCrossRef