DGIM Innere Medizin
Autoren
Elizabeth Ramos-Lopez und Klaus Badenhoop

Vitamin D-Stoffwechsel, Störungen

Vitamin D ist ein zentrales Hormon, das wie andere Steroidhormone als Secosteroid an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bindet und dort die Transkription einer Vielzahl von Genen reguliert. Bei einer Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels kann die Bildung, Resorption oder Wirkung von Vitamin D so verändert sein, dass laborchemische und ggf. klinische Symptome einen Vitamin-D-Mangel oder – als gegensätzliches Extrem – eine Intoxikation anzeigen.

Definition

Vitamin D ist ein zentrales Hormon, das wie andere Steroidhormone als Secosteroid an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bindet und dort die Transkription einer Vielzahl von Genen reguliert. Bei einer Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels kann die Bildung, Resorption oder Wirkung von Vitamin D so verändert sein, dass laborchemische und ggf. klinische Symptome einen Vitamin-D-Mangel oder – als gegensätzliches Extrem – eine Intoxikation anzeigen.
Ein Vitamin-D-Mangel wird anhand eines erniedrigten 25-Hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3)-Serumspiegels nachgewiesen, eine Vitamin-D-Intoxikation durch eine Hyperkalzämie. Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung und des US-amerikanischen Institute of Medicine liegt ab einer 25-Hydroxyvitamin-D3-Serumkonzentration von mindestens 50 nmol/l (30 ng/dl), eine optimale Vitamin-D-Versorgung vor (Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung 2011; Institute of Medicine 2011).

Epidemiologie des Vitamin D-Mangels

Weltweit ist der Vitamin-D-Mangel verbreitet (Holick 2008; Holick und Binkley 2011) Repräsentative deutschlandweite Studien zeigen eine mediane Serumkonzentration von 25(OH)D3 bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1–17 Jahren von 41,8 nmol/l und bei Erwachsenen im Alter von 18–79 Jahren von 44,9 nmol/l und somit deutlich unter der Zielwert (Hintzpeter und Scheidt-Nave 2008; Hintzpeter und Mensink 2008; Jungert und Roth 2011).
Deutlich erniedrigte Werte von unter 25 nmol/l wurden bei 19 % der Jungen und Mädchen sowie bei 16 % der Männer und 17 % der Frauen festgestellt und ein Vitamin-D-Mangel (erkennbar an 25(OH)D3 unter 50 nmol/l) bestand bei ca. 62 % der Jungen und 64 % der Mädchen sowie bei 57 % bzw. 58 % der Männer und Frauen (Hintzpeter und Scheidt-Nave 2008; Hintzpeter und Mensink 2008; Jungert und Roth 2011).

Biochemie und Physiologie

Vitamin-D3-Synthese

Die Synthese des Vitamin D3 beginnt mit einer photochemischen Reaktion des Vorläufermoleküls 7-Dehydrocholesterol in der Haut. Das 7-Dehydrocholesterol liegt in den Keratinozyten der Epidermis, v. a. im Stratum basale und Stratum spinosum, vor und wird dort durch UV-Strahlung der Wellenlänge 290–315 nm in seinem B-Ring aufgebrochen woraus das Prä-Vitamin-D3 entsteht (Holick 1981; Hintzpeter und Mensink 2008).
Das thermoinstabile Prä-Vitamin-D3 isomerisiert zum Vitamin D3, auch als Cholecalciferol bekannt. Das in der Haut entstandene Vitamin D3 wird in den Blutkreislauf abgegeben, wo es aufgrund seiner hydrophoben Eigenschaften an ein Transportprotein bindet: ein α-1-Globulinprotein, das Vitamin-D-bindende Protein (engl. „vitamin D binding Protein“; DBP) (Holick 1990; Dusso und Brown 2005).
Damit das Vitamin D3, Cholecalciferol, aktiviert werden kann, durchläuft es 2 Hydroxylierungsschritte durch Cytochrom-P450-Hydroxylasen (CYP450). Die erste Hydroxylierung findet hauptsächlich in der Leber statt. Das Vitamin D3 wird v. a. durch die 25-Hydroxylase (CYP2R1) an seinem Kohlenstoffatom C-25 hydroxyliert, woraus 25-Hydroxyvitamin-D3 (25(OH)D3) entsteht, auch Calcidiol genannt, das die höchst konzentrierte Zirkulationsform von Vitamin D3 darstellt (Jungert und Roth 2011; Dusso und Brown 2005).
25(OH)D3, Calcidiol, wird an DBP gebunden zu den Nieren transportiert. Hauptsächlich im proximalen Tubulus der Nieren jedoch auch extrarenal wird 25(OH)D3 an Position C-1 durch die mitochondriale 1α-Hydroxylase (CYP27B1) zu 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3), Calcitriol, hydroxyliert. Durch diese 2. Hydroxylierung wird Vitamin D3 zu seiner biologisch aktivsten Form, dem 1,25(OH)2D3 (Holick 1981, 1990).
Zur Inaktivierung von 1,25(OH)2D3 sowie auch von 25(OH)D3 zu dient die 24-Hydroxylase (CYP24A1) und stellt somit ein wichtiges Regulativ dar (Holick 1981, 1990).

Vitamin D reguliert Kalzium, Phosphat und Vitamin-D-Metaboismus

Historisch war die Entdeckung des Zusammenhangs von Vitamin-D-Mangel mit der endemischen Rachitis bei Kindern der erste Beleg für Effekte auf Knochen und Wachstum. Inzwischen ist gesichert, dass ein Vitamin-D3-Mangel zu einer verminderten Knochenmineralisation führt, was zum Krankheitsbild der Rachitis bei Kindern und der Osteomalazie bei Erwachsenen führen kann (DeLuca 2004).
Kalzium und Phosphat spielen eine entscheidende Rolle in der Knochenmineralisation. Die Regulierung des Kalzium- und Phosphathaushaltes ist durch 1,25(OH)2D3, Parathormon (PTH) und Calcitonin beeinflusst.
Die Nebenschilddrüse besitzt Ca2+-sensitive Rezeptoren, die auf zu niedrige extrazelluläre Kalziumkonzentrationen mit einer PTH-Sekretion reagieren. PTH mobilisiert Kalzium aus dem Knochengewebe, fördert in der Niere die Kalziumrückresorption, vermehrt die renale Phosphatausscheidung und stimuliert die 1,25(OH)2D3-Synthese in der Niere (Murayama und Takeyama 1998; Dusso und Brown 2005).
1,25(OH)2D3, dessen Konzentration auch durch zu niedrige Kalzium- und Phosphatspiegel im Blut steigt, stimuliert die Absorption von Kalzium und Phosphat im Darm sowie die Kalziumreabsorption in der Niere. Des Weiteren stimuliert 1,25(OH)2D3 Osteoblasten und Osteoklasten und sorgt somit für eine gesunde Knochenmineralisation (DeLuca 2004; Dusso und Brown 2005).
1,25(OH)2D3 hemmt die PTH-Synthese und -Sekretion in einem negativen Feedback-Mechanismus. Wenn der Kalziumspiegel im Blut dennoch zu hoch ist, kann Calcitonin, aus den C-Zellen der Schilddrüse, den Kalziumspiegel senken durch Einbau von Kalzium und Phosphat in den Knochen und die Kalzium- und Phosphatausscheidung in der Niere (DeLuca 2004; Heaney 2003).

Einflussfaktoren auf den 25(OH)D3-Serumspiegel

Folgende Faktoren beeinflussen den 25(OH)D3-Serumspiegel: Melaningehalt der Haut, das Alter, Sonnenschutzmittel, Kleidung, Sonnenstrahlung, Ozon, geographische Breite, Jahreszeit und Tageszeit. Der genetische Hintergrund spielt ebenfalls eine Rolle, denn in genomweiten Untersuchungen wurde von einer Assoziation von Vitamin-D-Serumspiegeln mit Genen der Vitamin-D-Kaskade (DBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24) berichtet (Holick 1995, 2004; Chen und Chimeh 2007; Wang und Zhang 2010; Ahn und Yu 2010).
Erkrankungen wie Adipositas, Malabsorption, Medikamente, Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperparathyreoidismus, granulomatöse Erkrankungen, Hyperthyreose, Tumoren sowie genetische Erkrankungen können 25(OH)D3-Serumspiegel verändern (Lo und Paris 1985; Wortsman und Matsuoka 2000; Hollis und Wagner 2004; Walker-Bone und Wood 2004; Aris und Merkel 2005; Snijder und van Dam 2005; Holick und Chen 2007; Levin und Bakris 2007; Pappa und Bern 2008; Hagenau und Vest 2009).

Klinische Manifestation eines 25(OH)D3-Mangels

Ein schwerer Mangel an 25(OH)D3 verursacht Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechels und eine Muskelschwäche. Im Vordergrund stehen generalisierte Schmerzen des Skeletts und die Entwicklung einer Myopathie (DeLuca 2004; Dusso und Brown 2005; Grant 2006).
Im Kindesalter führt dieser Mangel zur Rachitis oder zur Osteomalzie im Erwachsenenalter (s. u.). Ferner kann eine unzureichende 25(OH)D3-Versorgung eine Minderung Knochensubstanz mit gleichzeitiger Vergröberung ihrer Struktur hervorrufen mit dem Risiko spontaner Frakturen und damit eine floride Osteoporose entwickeln (DeLuca 2004; Dusso und Brown 2005; Grant 2006).
Diagnostiziert wird ein Vitamin-D-Mangel durch die Messung von 25(OH)D3 im Serum, das als zuverlässiger Marker des Vitamin-D-Status gilt. Ein Vitamin-D-Mangel kann mit einer erhöhten Parathormonsekretion im Sinne eines sekundären Hyperparathyreoidismus einhergehen, muss es aber nicht. Bei allen Patienten mit schwerem Vitamin-D-Mangel (<10 ng/dl) sollten Resorptionsstörungen (Sprue oder andere Ursachen einer Malabsorption) abgeklärt werden.

Angeborene 25(OH)D3-Stoffwechselstörung

Erkrankungen des Vitamin-D3-Stoffwechels führen im Kindesalter zu gestörter Mineralisation des wachsenden Skeletts mit der resultierenden Rachitiserkrankung (griech.: „rhachis“, Wirbelsäule), während es im Erwachsenenalter zur Osteomalazie führt (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).
Unter den genetischen Erkrankungen, die mit einem Vitamin-D3-Stoffwechel eingehen, befindet sich die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I (VDDR-I) auch als Pseudovitamin-D-Mangelrachitis bekannt. Diese Erkrankung trifft durch Mutationen im Gen der 25-Hydroxyvitamin D-1α-Hydroxylase (CYP27B1) auf. Die Betroffenen können nur eine sehr geringe Menge bzw. gar keine 1,25(OH)2D3 bilden. Die Erkrankung manifestiert sich mit einer hypokalzämischen Tetanie, Myopathie, motorischer Retardierung und verzögertem Wachstum. Zahnschmelzhypoplasie kann als Begleitmanifestation vorkommen. Laborchemisch zeigt sich eine normwertige 25(OH)D3-Serumkonzentration bei sehr geringer oder nicht nachweisbarer 1,25(OH)2D3-Serumkonzentration. Als Therapie wird das 1,25(OH)2D3 durch Tablettengabe ersetzt (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).
Bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ II (VDDR-II) handelt es sich um Mutationen in dem VDR mit der Folge verminderter Rezeptorzahl, reduzierter Rezeptoraffinität oder gestörter Bindung des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes an die DNA mit der Endorganresistenz gegenüber 1,25(OH)2D3. Die Betroffenen sind bei Geburt normal und entwickeln die Erkrankung mit den klinischen Manifestationen sowie bei VDDRII i. d. R. vor dem Alter von 2 Jahren. Bei zwei Dritteln der Betroffenen liegt eine Alopezie vor. Laborchemisch zeigt sich ein erhöhter 1,25(OH)2D3-Serumspiegel bei normaler oder verminderter 25(OH)D3-Serumkonzentration (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).
Die Vitamin-D-abhängige Rachitis III (VDDR-III) trifft bei einer Überexpression des „Hormon Response Element-Binding Protein“ auf. Dieses Protein bindet an die „Vitamin-D-Response Elements“ (VDRE) der 1,25(OH)2D3-Zielgene und behindert damit die Bindung des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes an die DNA. Dadurch kann keine oder nur eine deutlich reduzierte 1,25(OH)2D3-Zielgene-Transkription stattfinden und somit das 1,25(OH)2D3 seine Effekte nicht ausüben. Betroffene haben ebenfalls stark erhöhte 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel bei normaler oder geringerer 25(OH)D3-Serumkonzentration (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).
Unter den angeborenen Vitamin-D-Stoffwechselerkrankungen befindet sich auch die autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis, die durch eine Mutation im FGF-23-Gen verursacht wird. Diese Mutation führt zu einer Störung im Abbau dieser Substanz und führt dadurch zu erhöhtem FGF-23-Serumspiegel. Laborchemisch zeigt sich eine Hypophosphatämie und erniedrigten 1,25(OH)2D3-Spiegeln (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).
Ebenso gehört die Chromosom-X-gekoppelte hypophosphatämische Rachitis (hereditäre Vitamin-D-resistente Rachitis/Phosphatdiabetes) zu den angeborenen Vitamin-D-Stoffwechselerkrankungen. Die Erkrankung wird X-chromosomal vererbt. Eine Mutation im PHEX-Gen („Phosphat regulating endopeptidase homolog, X-linked-Gen“) ist für den renalen Tubulusdefekt mit dem ausgeprägten renalen Phosphatverlust verantwortlich. Das klinische Bild dieser Erkrankung ist sehr variabel. Definiert ist sie durch eine Hypophosphatämie mit Osteomalazie, Kleinwuchs und ossären Fehlstellungen der Beine, bedingt durch die chronische Gewichtsbelastung. Die Hypophosphatämie wird kurz nach der Geburt festgestellt. Erst beim Laufen wird die typische Deformität der langen Knochen (Röhrenknochen) festgestellt. Ferner bemerkt man zu diesem Zeitpunkt eine Wachstumsretardierung. Anders als bei Rachitis ist die fehlende proximale Myopathie und die fehlende Zahnschmelzhypoplasie zu beobachten. Laborchemisch zeigt sich eine Hypophosphatämie und erniedrigter 1,25(OH)2D3-Spiegel (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).

Erworbene 25(OH)D3-Stoffwechselstörung

Ein 25(OH)D3-Mangel oder eine 25(OH)D3-Stoffwechselstörung können zu einer Osteomalazie führen.
Beim primären Hyperparathyreoidismus führen die erhöhten PTH-Spiegel zu einer verstärkten Hydroxylierung von 25(OH)D3 zu 1,25(OH)2D3 auch bei normalen 1,25(OH)2D3-Spiegeln. Die Folge ist eine niedrige Konzentration von 25(OH)D3 bei hoch-normalem bis erhöhtem 1,25(OH)2D3-Spiegel (Ritter und Armbrecht 2006).
Ein vorbestehender Vitamin-D-Mangel bei primärem Hyperparathyreoidismus verstärkt die Gefahr eines „hungry bone“-Syndroms postoperativ nach Enfernung des Nebenschilddrüsenadenoms mit Hypokalzämien. Präoperativ soll deshalb ein Vitamin-D-Mangel ausgeglichen werden.
Diverse andere Erkrankungen (s. o.) können ebenso zu einer Osteomalazie führen. Ein 25(OH)D3-Mangel kann sich als Folge eines verstärkten 25(OH)D3-Verlustes entwickeln, z. B. bei Malabsorption in Rahme einer Zöliakie, Enteritis, Morbus Crohn oder z. B. bei Z. n. Magenteilresektion oder Dünndarmresektion (Lo und Paris 1985; Aris und Merkel 2005; Pappa und Bern 2008).
Anderseits kann eine Beschleunigung des 25(OH)D3-Stoffwechsels ebenso einen 25(OH)D3-Mangel begünstigen. Dies kann bei der Einnahme von bestimmten Medikamenten wie z. B. Antiepileptika, Tuberkulostatika, Glukokortikoiden oder im Rahmen der antiretroviralen HIV-Therapie auftreten (Andress und Ozuna 2002; Walker-Bone und Wood 2004; Pascussi und Robert 2005; Zhou und Assem 2006).
Ebenso wird eine verminderte Hydroxylierung des Vitamin D in der Leber wie z. B bei Hepatopathien (z. B. primär biliäre Zirrhose, alkoholtoxische Leberzirrhose oder chronische Hepatitis) mit dem Ergebnis eines 25(OH)D3-Mangels beobachtet (Aris und Merkel 2005; Pappa und Bern 2008).
Bei der Niereninsuffizienz findet keine oder nur eine sehr geringe 1-a-Hydroxylierung vom 25(OH)D3 zur 1,25(OH)2D3 statt, so dass 1,25(OH)2D3 supplementiert werden muss, um einer Osteomalazie vorzubeugen (Cozzolino und Ciceri 2009).

Therapie einer 25(OH)D3-Stoffwechselstörung

Liegt eine gesicherte 25(OH)D3-Stoffwechselstörung vor, ist eine Therapie mit Cholecalciferol, 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3 oder einem Analogon indiziert.
Empfehlungen zur Dosis der Substitution variieren zwischen Kontinenten, Ländern und Fachgesellschaften. In Deutschland ist lediglich im ersten Lebensjahr eine Vitamin-D-Prophylaxe verpflichtend. Nach der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) ist einer zusätzlichen 25(OH)D3-Gabe nur einem bestimmten Personenkreis mit erhöhtem Risiko empfohlen: Säuglingen oder Kindern, um einer Rachitis vorzubeugen, sowie für Patienten mit einer Osteomalazie, chronischer Niereninsuffizienz und Hypoparathyreodismus. Bei den Letzteren wird eine an den Leitlinien orientierte Therapie durchgeführt. Eine weitere Risikogruppe sind insbesondere Senioren, die osteoporose- und sturzgefährdet sind (Presseinformation der DGE).
Eine Empfehlung der amerikanischen Endocrine Society geht weiter und empfiehlt eine Substitution von bis zu 2.000 U Cholecalciferol/d ebenso bei Schwangeren und Stillenden sowie bei übergewichtigen Kindern und Erwachsenen (Holick und Binkley 2011).

Substitution mit 25(OH)D3 bei anderen Erkrankungen

Zahlreiche wissenschaftliche Studien betonen die unterschätzte Bedeutung des Vitamin-D-Stoffwechsels zur Prävention oder Therapie verschiedener Erkrankungen (z. B. Typ-1-Diabetes, Herzinfarkt, Hypertonie, Malignome, u. a.). Da hierzu noch klinische Studien laufen, kann die Indikation einer Gabe von 25(OH)D3 oder 1,25(OH)2D3 bei o. g. Erkrankungen noch nicht beurteilt werden.
Die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie rät aufgrund der unzureichenden Evidenz davon ab, Vitamin-D-Präparate zur Prävention von Erkrankungen außerhalb des muskuloskelettalen Bereichs einzusetzen. Auch wird von einem generellen Screening bei Menschen ohne Risikofaktoren abgeraten (Presseinformation der DGE).

1,25(OH)2D3 (Calcitriol)- induzierte Hyperkalzämien

Patienten, die wegen Hypoparathyreoidismus eine regelmäßige Calcitriolsubstitution erfahren oder auch andere Patienten unter dieser Therapie können bei einer Überdosierung, z. T. mit Kalzium, z. T. Hyperkalzämien entwickeln. Selten tritt eine Hyperkalzämie unter Calcitriol ohne sofort erkennbare Ursache auf. Eine kürzlich erschienene Review-Analyse der publizierten Kasuistiken kommt zu dem Schluss, dass in solchen Fällen eine verschleierte granulomatöse Erkrankung (z. B. Sarkoidose, Tuberkulose) gesucht werden muss, die über die Aktivierung der Makrophagen-1α-Hydroxylase die Hyperkalzämie bedingt (Kallas und Green 2010).
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