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Publiziert am: 17.06.2023

Von-Willebrand-Syndrom

Verfasst von: Beate Luxembourg

Das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) ist die häufigste angeborene hämorrhagische Diathese. Laboranalytisch kann das VWS bei ca. 1 % der Bevölkerung nachgewiesen werden, ein symptomatisches VWS findet sich mit einer Häufigkeit von ca. 1:10.000. Betroffen sind sowohl Frauen als auch Männer. Häufige Symptome sind Schleimhautblutungen, Hämatomneigung, Menorrhagien und verlängerte postoperative Blutungen. Die Diagnose erfolgt durch Bestimmung des Von-Willebrand-Faktors (VWF:Ag) und dessen Funktionsfähigkeit (VWF-Aktivität). Zu den medikamentösen Therapieoptionen zählen neben der Gabe eines Antifibrinolytikums, die Verabreichung von DDAVP, das den endogenen VWF-Spiegel erhöht, sowie die Substitution von VWF-haltigen Faktorenkonzentraten.

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Einleitung
Pathophysiologie
Klinik
Diagnostik
Klassifikation
Therapie

Einleitung

Das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom wurde erstmals 1926 durch den finnischen Arzt Erik Adolf von Willebrand (1870–1949) an einer Familie auf den Åland-Inseln beschrieben. Sowohl Frauen als auch Männer litten unter schwersten Blutungskomplikationen, wobei insbesondere Frauen durch verstärkte Menstruationsblutungen und Blutungen bei/nach der Entbindung schwer betroffen waren. Zeitgleich erforschte der deutsche Arzt Rudolf Jürgens (1898–1961) die Erkrankung und nannte sie „Pseudohämophilie“. Das Krankheitsbild wurde in der Folge zunächst als Willebrand-Jürgens-Syndrom bezeichnet. Inzwischen hat sich der Name Von-Willebrand-Syndrom (VWS) etabliert. Erst in den 1970er-Jahren konnte die Ursache des VWS identifiziert werden: die Verminderung bzw. das Fehlen oder die Dysfunktion eines Proteins, des sog. Von-Willebrand-Faktors (VWF).

Pathophysiologie

Der VWF ist ein hochmolekulares, adhäsives Glykoprotein mit einer multimeren Struktur, das in Endothelzellen und Megakaryozyten gebildet und in den Weibel-Palade-Körperchen des Endothels und den α-Granula der Thrombozyten gespeichert wird. VWF ist für die Primärhämostase essenziell, da er die Thrombozytenadhäsion an das Kollagen des Subendothels und die Thrombozytenaggregation vermittelt, insbesondere unter hohen Scherkräften. Die Bindung des VWF an die Thrombozyten erfolgt über den VWF-Rezeptor der Thrombozyten, den Glykoproteinkomplex GP Ib-V-IX. Darüber hinaus schützt der VWF als Trägerprotein von Faktor VIII diesen vor proteolytischem Abbau. Die biologische Halbwertszeit des VWF beträgt 6–12 h. Das VWS wird in unterschiedliche Typen (1–3) eingeteilt. Im Gegensatz zur Hämophilie wird das VWS (Typ 1 und 2) meist autosomal-dominant vererbt, sodass Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Typ 2N und Typ 3 werden autosomal-rezessiv vererbt.

Klinik

Der klassische Blutungstyp beim VWS sind Schleimhautblutungen, Epistaxis, Hämatomneigung, Hypermenorrhö, verstärkte Blutungen bei Zahnextraktionen und nach Operationen oder Verletzungen. Das Ausmaß der Blutungsneigung hängt stark vom Typ des VWS ab. Bei Patienten mit schwerem VWS können auch muskuloskelettale Blutungen auftreten.

Diagnostik

Die Diagnose des VWS basiert auf drei Komponenten:

überwiegend mukokutaner Blutungstyp,
Familienanamnese,
Laborergebnisse, die einen quantitativen oder qualitativen Defekt des VWF aufzeigen.

In der Regel ist eine Stufendiagnostik (Tab. 1) sinnvoll (James et al. 2021).

Tab. 1

Stufendiagnostik des VWS

Basisteste	Erweiterte Diagnostik	Spezialdiagnostik
In-vitro (PFA) oder In-vivo-Blutungszeit	FVIII	RIPA
aPTT	VWF-Aktivität (VWF:GPIbM, VWF:GPIbR)	VWF:FVIIIB
Blutbild	VWF:Ag	VWF:CB
		VWF-Multimeranalyse
		Genetische Diagnostik
		DDAVP-Test

DDAVP Desmopressin, FVIII Faktor VIII, PFA „platelet function analyzer“, RIPA Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation im plättchenreichen Plasma, VWF:Ag VWF-Antigen, VWF:CB Kollagenbindungskapazität des VWF, VWF:FVIIIB FVIII-Bindungskapazität des VWF

Ein VWS Typ 1 wird bei einem VWF < 30 % unabhängig von der Blutungssymptomatik diagnostiziert. Bei VWF-Werten zwischen 30–50 % ist für die Diagnose eines VWS Typ 1 zusätzlich das Vorliegen einer Blutungsneigung notwendig.

Da der VWF als Akut-Phasen-Protein reagiert, sind häufig mehrere Untersuchungen notwendig, um die Diagnose zu verifizieren. Zu beachten ist auch die Blutgruppenabhängigkeit des VWF, – so haben Personen mit der Blutgruppe 0 niedrigere VWF-Werte. Bei Frauen werden während der Zyklustage 1–4 ebenfalls niedrigere Werte gemessen.

Der früher zur Bestimmung der VWF-Aktivität gemessene Ristocetin-Kofaktor sollte nicht mehr verwendet werden. Zur Bestimmung der VWF-Aktivität sollen stattdessen Testverfahren verwendet werden, die die Fähigkeit des VWF zur Bindung an Thrombozyten (VWF:GPIbM, VWF:GPIbR) messen.

Das Verhältnis zwischen VWF-Aktivität und VWF-Konzentration (Ratio VWF-Aktivität/VWF:Antigen) gibt bei einem Wert < 0,7 Hinweis darauf, ob ein qualitativer VWF-Defekt vorliegt. Zur weiteren Differenzierung ob und welcher qualitative Defekt vorliegt, kann die Kollagenbindungsfähigkeit des VWF (VWF:CB) gemessen werden und/oder eine VWF-Multimeranalyse durchgeführt werden.

Die Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität gehört zur VWS-Diagnostik, da der Faktor VIII in Abhängigkeit vom Typ und der Schwere des VWS vermindert sein kann. Eine Ratio aus Faktor VIII/VWF:Antigen ≤ 0,6 weist auf ein Typ-2N-VWS (Tab. 2). Die Bestimmung der Faktor-VIII-Bindungskapazität des VWF, die im Falle eines Typ-2N-VWS vermindert ist, bestätigt die Diagnose dieser seltenen Form des VWS.

Tab. 2

Klassifikation des Von-Willebrand-Syndroms (VWS)

VWF
Vermindert	Fehlt	Qualitative Veränderungen des VWF, strukturell und/oder funktionell
Typ 1	Typ 3	Typ 2
Typ 1C Erhöhte VWF-Clearance		Typ 2A	Typ 2B	Typ 2M	Typ 2N
Typ 1C Erhöhte VWF-Clearance		Verminderung oder Fehlen der großen VWF-Multimere	Verstärkte Bindung des VWF an GP Ib der Thrombozyten – häufig Thrombozytopenie	Verminderte Interaktion des VWF mit Thrombozyten oder Kollagen bei normalen VWF-Multimeren	FVIII-Bindungs-fähigkeit reduziert, FVIII reduziert Täuscht milde Hämophilie A vor

Ein DDAVP-Test (Stimulation der VWF-Freisetzung durch die Gabe von Desmopressin, Messung des VWF vor, 1 h und 4 h nach Desmopressin) kann durchgeführt werden, um ein Typ-1C-VWS mit erhöhter Clearance des VWF zu diagnostizieren.

Klassifikation

Das VWS wird in 3 Typen eingeteilt, dabei werden quantitative (VWS Typ 1 und VWS Typ 3) und qualitative Defekte (VWS Typ 2) unterschieden (Tab. 2).

Beim VWS Typ 1 sind Konzentration und Aktivität des VWF gleichermaßen vermindert. Das VWS Typ 1 ist mit einem Anteil von > 80 % der häufigste Typ des VWS. Die Blutungsneigung der Typ-1-Patienten ist in der Regel mild.

Beim VWS Typ 2 ist die Plasma-Antigen-Konzentration des VWF normal bis leicht vermindert, aber die Funktion des VWF ist gestört (qualitativer Defekt). Dabei wird das VWS Typ 2 nach Vorliegen des jeweiligen Funktionsdefekts in mehrere Subtypen unterteilt (Tab. 2). Am häufigsten ist der Typ 2A mit Fehlen der großen VWF-Multimere. Insgesamt sind Typ-2-Patienten sehr viel seltener und haben meist eine deutlich schwerere Blutungsneigung als Typ-1-Patienten.

Das Typ-2B-VWS kann mit einem autosomal-dominant vererbten Thrombozytendefekt verwechselt werden, dem „Platelet type VWS“ (ursprünglich auch als Pseudo-VWS bezeichnet). Bei dieser seltenen Erkrankung besteht primär ein Funktionsdefekt des Thrombozytenrezeptors für VWF, der zu einer vermehrten Bindung von Thrombozyten an den VWF führt mit konsekutivem Verlust der großen VWF-Multimere und Thrombozytopenie.

Das VWS Typ 3 ist durch das vollständige oder fast vollständige Fehlen des VWF gekennzeichnet, der Faktor VIII ist auf wenige Prozent vermindert. Typ-3-Patienten sind sehr selten (ca. 1:400.000) und leiden unter einer schweren Blutungsneigung.

Ein erworbenes VWS wird unter Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Valproinsäure), bei lymphoproliferativen, seltener bei myeloproliferativen Erkrankungen, bei monoklonalen Gammopathien, bei Hypothyreose, bei bestimmten Herzfehlern (v. a. der Aortenstenose), bei Herzunterstützungssystemen und unter extrakorporaler Zirkulation beobachtet. Bei Patienten mit einem erworbenen Von-Willebrand-Syndrom können VWF:Antigen und VWF-Aktivität im Normbereich oder sogar stark erhöht sein, jedoch ist die Ratio aus VWF-Aktivität/VWF:Antigen mit < 0,7 pathologisch.

Therapie

Die Therapie des VWS hängt vom Typ und vom Ausmaß der klinischen Blutungsneigung ab (Connell et al. 2021). Patienten mit einem milden VWS Typ 1 benötigen bei kleinen Eingriffen nicht immer eine Substitutionstherapie mit Faktorenkonzentrat. Ausreichend sind oft eine optimale lokale Blutstillung, Kompressionsplatten nach Zahnextraktion und evtl. die Gabe eines Antifibrinolytikums (Tranexamsäure) oder von DDAVP (Tab. 3). Beim Typ 2 des VWS ist die Gabe von DDAVP meist nicht hilfreich, für Operationen oder bei größeren Verletzungen wird mit einem VWF-Konzentrat oder einem VWF/FVIII-Konzentrat substituiert. Bei Typ-3-Patienten sind ausschließlich Faktorenkonzentrate wirksam. Eine Langzeitprophylaxe mit Faktorenkonzentrat ist, anders als bei Hämophilie-Patienten, selten indiziert. Eine Indikation können bei VWS Typ 3 auftretende muskuloskelettale Blutungen sein. Zur Behandlung der Hypermenorrhö ist darüber hinaus die Gabe von Hormonen (Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva oder eine Levonorgestrel-Hormonspirale) sinnvoll.

Tab. 3

(Substitutions-)Therapie bei Patienten mit VWS, abhängig vom Typ

Typ	Tranexamsäure	DDAVP (Minirin®)	VWF/FVIII-Konzentrat
1	+	+	+
2	+	(+)	+
3	+	−	+

Tranexamsäure

Tranexamsäure ist ein Antifibrinolytikum und wird insbesondere bei Schleimhautblutungen außerhalb des Harntrakts (z. B. Menstruationsblutungen, operative Eingriffe) in einer Dosierung von 3-mal täglich oral 0,5–1 g eingesetzt. Bei zahnärztlichen Eingriffen ist die lokale Applikation von Tranexamsäure (1–2 Ampullen Tranexamsäure mit der gleichen Menge Wasser verdünnen, 3- bis 4-mal täglich für 10 min vorsichtig spülen) wirksam.

Vasopressinanalogon DDAVP (Desmopressin)

Bei den meisten Patienten mit VWS Typ 1 führt die Infusion des synthetischen Vasopressinanalogons DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin, z. B. Minirin®) zur Freisetzung des VWF. Für einige Stunden liegen dann in den meisten Fällen ausreichend hohe Wirkspiegel vor, sodass bei kleineren Eingriffen keine Gabe von Faktorenkonzentrat notwendig ist. Bei Patienten mit einem VWF < 30 % soll vor einem elektiven operativen Eingriff die Wirksamkeit von Minirin® durch einen „Minirin®-Test“ nachgewiesen werden. Hierbei werden 0,3 μg/kg KG Minirin® (max. 20 μg) i.v. gegeben und VWF und Faktor VIII unmittelbar vorher, sowie 1 h und 4 h nach Gabe gemessen. Ziel: Anstieg von VWF und Faktor VIII nach DDAVP-Gabe um das mindestens 2-Fache des Ausgangswerts und auf Werte von > 50 %. DDAVP kann auch in Form eines Nasensprays verabreicht werden.

Empfohlene Minirin®-Dosis bei Operationen: 1 h präoperativ 0,3–0,4 μg/kg KG in 100 ml 0,9 % NaCl über 30 min. DDAVP kann maximal alle 12–24 h über 3 Tage gegeben werden, dann tritt zunehmend eine Tachyphylaxie auf, und es besteht die Gefahr der Flüssigkeitsretention sowie der Hyponatriämie. Auf die Flüssigkeitsbilanz ist zu achten. Wegen der Gefahr der Hyponatriämie und zerebraler Krampfanfälle ist die Anwendung bei Kindern < 2 Jahren zu vermeiden.

Die Gabe von DDAVP bei VWS Typ 2 ist umstritten. Patienten mit VWS Typ 2B sollten i. d. R. kein DDAVP erhalten, da dadurch eine Thrombozytopenie induziert werden kann. Bei VWS Typ 3 ist DDAVP wirkungslos.

VWF/Faktor-VIII-Konzentrat

Bei Patienten mit schwerem VWS Typ 1 und bei Patienten mit VWS Typ 2 oder VWS Typ 3 sollte ein VWF- oder VWF/FVIII-Konzentrat vor Eingriffen mit Blutungsgefahr gegeben werden. Zur Verfügung stehen aus humanem Blut hergestellte plasmatische Faktorenkonzentrate, die nur VWF oder Faktor VIII und VWF enthalten. Darüber hinaus steht auch rekombinant hergestellter VWF zur Substitution zur Verfügung. Dosierung und Dauer richten sich nach der klinischen Situation. In der Regel ist die Gabe von 20–50 IE VWF/kg KG i.v. präoperativ indiziert sowie die weitere Substitution je nach klinischer Situation alle 12–24 h postoperativ für einige Tage. Angestrebt wird bei der Substitution i. d. R. eine VWF-Aktivität ≥ 50 %.

Literatur

Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S, Grow JM, Kouides P, Laffan M, Lavin M, Leebeek FWG, O‘Brien SH, Ozelo MC, Tosetto A, Weyand AC, James PD, Kalot MA, Husainat N, Mustafa RA (2021) ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 5:301–325CrossRefPubMedPubMedCentral

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