DGIM Innere Medizin
Autoren
Kathrin Heidinger

Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

Das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) zählt zu den häufigsten hämorrhagischen Diathesen. Laboranalytisch kann das VWS bei ca. 1 % der Bevölkerung nachgewiesen werden. Betroffen sind sowohl Frauen als auch Männer. Häufige Symptome sind Schleimhautblutungen, Menorrhagien und verlängerte postoperative Blutungen. Die Diagnose erfolgt durch Bestimmung des Von-Willebrand-Faktors (VWF:Ag) und dessen Funktionsfähigkeit (VWF:RCo). Zu den medikamentösen Therapieoptionen zählen, neben der Gabe eines Antifibrinolytikums, die Verabreichung von DDAVP, das den endogenen VWF-Spiegel erhöht, oder die Substitution von VWF-haltigen Plasmakonzentraten.

Einleitung

Das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom wurde erstmals 1926 durch den finnischen Arzt Adolf von Willebrand (1870–1949) an einer Familie auf den Åland-Inseln beschrieben. Sowohl Frauen als auch Männer litten unter schwersten Blutungskomplikationen, wobei insbesondere Frauen durch verstärkte Menstruationsblutung und Blutungen bei/nach Entbindung schwer betroffen waren. Zeitgleich erforschte der deutsche Arzt Rudolf Jürgens (1898–1961) die Erkrankung und nannte sie „Pseudohämophilie“. Das Krankheitsbild wurde in der Folge zunächst als Willebrand-Jürgens-Syndrom bezeichnet. Inzwischen spricht hat sich der Name Von-Willebrand-Syndrom (VWS) etabliert. Erst in den 70er-Jahren konnte die Ursache des VWS identifiziert werden: die Verminderung bzw. das Fehlen eines Proteins, des sog. Von-Willebrand-Faktors (VWF).

Pathophysiologie

Der VWF ist ein hochmolekulares, adhäsives Glykoprotein mit einer multimeren Struktur, das in Endothelzellen und α-Granula der Thrombozyten gebildet wird. VWF ist für die Primärhämostase essentiell, indem er die Thrombozyten mit dem Kollagen des Subendothels verbindet, insbesondere unter hohen Scherkräften. Die biologische Halbwertszeit des VWF beträgt 6–12 h. Das VWS wird in unterschiedliche Typen (1–3) eingeteilt. Im Gegensatz zur Hämophilie wird das VWS (Typ 1 und 2) autosomal-dominant vererbt, so dass Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Typ 2 N und Typ 3 werden autosomal-rezessiv vererbt.

Klinik

Der klassische Blutungstyp beim VWS sind Schleimhautblutungen, Epistaxis, verstärkte Blutungen bei Zahnextraktionen, Hypermenorrhoe und verstärkte Blutungen nach Operationen oder Verletzungen. Das Ausmaß der Blutungsneigung hängt stark vom Typ des VWS ab.

Diagnostik

Die Diagnose des VWS basiert auf drei Komponenten:
1.
Familienanamnese
 
2.
Überwiegend mukokutaner Blutungstyp
 
3.
Laborergebnisse, die einen quantitativen oder qualitativen Defekt des VWF aufzeigen. In der Regel ist eine Stufendiagnostik (Tab. 1) notwendig.
 
Tab. 1
Stufendiagnostik des VWS
Basisteste
Erweiterte Diagnostik
Spezialdiagnostik
PFA 100
VWF:Ag
RIPA
aPTT
VWF:RCo
VWF:FVIIIB
F VIII:c
VWF:CB
Multimeranalyse
(Blutungszeit)
 
Genetische Diagnostik
PFA: „Platelet Function Analyzer“, VWF:AG: VWF-Antigen, VWF:RCo: Ristocetin-Cofaktoraktivität, VWF:CB: Kollagenbindungskapazität, RIPA: Ristocetin-induzierte Aggregation im plättchenreichen Plasma, VWF:FVIIIB: FVIII-Bindungskapazität des VWF
Da der VWF als Akutphasenprotein reagiert, sind häufig mehrere Untersuchungen notwendig, um die Diagnose zu verifizieren. Zu beachten ist auch die Blutgruppenabhängigkeit des VWF – so haben Personen mit der Blutgruppe 0 niedrigere Normwerte. Bei Frauen werden während der Zyklustage 1–4 ebenfalls niedrigere Werte gemessen.

Klassifikation

Das VWS wird in 3 Typen eingeteilt, dabei werden zunächst qualitative und quantitative Defekte unterschieden (Tab. 2) (Sadler et al. 2006).
Tab. 2
Klassifikation des VWS. (Modifiziert nach Sadler et al. 2006)
VWF vermindert
Qualitative Veränderungen des VWF, strukturell und/oder funktionell
VWF fehlt
Typ 1
Typ 2
Typ 3
Typ 2A
Typ 2B
Typ 2M
Typ 2N
 
Fehlen der großen Multimere
Verstärkte Bindung des VWF an GPIX der Thrombozyten – häufig Thrombozytopenie
Reduzierte plättchenabhängige Funktion bei normalen Multimeren
FVIII-Bindungsfähigkeit reduziert. FVIII:c-Aktivität reduziert. Täuscht milde Hämophilie A vor.
 
Bei Typ 1 sind Konzentration und Aktivität des VWF gleichermaßen auf 10–50 % der Norm vermindert. Typ 1 ist mit einem Anteil von >80 % der häufigste Typ des VWS und tritt bei bis zu 1 % der mitteleuropäischen Bevölkerung auf. Die Blutungsneigung der Typ-1-Patienten ist in der Regel mild. Typ 1 wird autosomal-dominant vererbt.
Bei Typ 2 ist die Plasmakonzentration des VWF normal bis leicht vermindert, aber die Funktion ist gestört (qualitativer Defekt). Der Typ 2 wird in mehrere Subtypen unterteilt. Am häufigsten ist der Typ 2a mit Fehlen der groß- und mittelmolekularen Multimere. Einteilung s. Tab. 2. Insgesamt sind Typ-2-Patienten sehr viel seltener und haben eine deutlich schwerere Blutungsneigung als Typ-1-Patienten. Typ 2 wird meist autosomal-dominant vererbt, Ausnahme ist der Typ 2N mit rezessivem Erbgang.
Bei Typ 3 fehlt der VWF, Faktor VIII:c ist auf wenige Prozent reduziert. Typ-3-Patienten sind sehr selten (ca. 1:400.000) und leiden unter schwerer Blutungsneigung. Typ 3 wird autosomal-rezessiv vererbt, daher weisen nur homozygot betroffene Personen eine – meist sehr schwere – Blutungsneigung auf.
Ein erworbenes VWS wird unter Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Valproinsäure), bei lymphoproliferativen, seltener bei myeloproliferativen Erkrankungen, bei monoklonalen Gammopathien, bei Hypothyreosen und bei bestimmten Herzfehlern beobachtet. Bei Patienten mit einem erworbenen Von-Willebrand-Syndrom können vWF:Ag und RCo im Normbereich sein, jedoch ist die Ratio VWF:Ag/RCo mit <0,7 pathologisch.

Therapie

Die Therapie des VWS hängt vom Typ und vom Ausmaß der klinischen Blutungsneigung ab (Tab. 3). Patienten mit einem milden VWS-Typ-1 benötigen bei kleinen Eingriffen nicht immer eine Substitutionstherapie mit Faktorenkonzentrat. Ausreichend sind oft optimale lokale Blutstillung, Kompressionsplatten nach Zahnextraktion und eventuell Gabe eines Antifibrinolytikums (Tranexamsäure) oder von DDAVP. Beim Typ 2 des VWS ist die Gabe von DDAVP meist nicht hilfreich, für Operationen oder bei größeren Verletzungen ist mit FVIII/VWF-haltigem Konzentrat zu substituieren. Bei Typ-3-Patienten sind ausschließlich Faktor VIII/VWF-Konzentrate wirksam. Eine Langzeitprophylaxe mit Faktorenkonzentrat ist – anders als bei Hämophiliepatienten – sehr selten indiziert. Indikation kann bei Typ-3-Patientinnen z. B. eine sehr starke und lang anhaltende Menstruationsblutung sein.
Tab. 3
(Substitutions-)Therapie bei Patienten mit VWS, abhängig vom Typ
Typ
Tranexamsäure
DDAVP (Minirin)
FVIII/VWF-Konzentrat
1
+
+
+
2
+
(+)
+
3
+
+
Zur Vermeidung der Hypermenorrhoe ist Gabe von Östrogen (orale Kontrazeptiva) sinnvoll (Schneppenheim 2011).

Tranexamsäure

Tranexamsäure ist ein Antifibrinolytikum und wird insbesondere bei Schleimhautblutungen (z. B. Menstruationsblutungen, operative Eingriffe) in einer Dosierung von 3-mal 0,5–1 g oral/Tag in der Regel über 5 Tage eingesetzt. Bei zahnärztlichen Eingriffen ist die lokale Applikation (1 Ampulle Tranexamsäure/Glas Wasser alle 3 h spülen) wirksam.

Vasopressinanalogon DDAVP

Bei den meisten Patienten mit VWS Typ 1 führt Infusion von synthetischem Vasopressinanalogon DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin, z. B. Minirin) zur Freisetzung des VWF. Für einige Stunden liegen dann in den meisten Fällen ausreichend hohe Wirkspiegel vor, so dass bei kleineren Eingriffen keine Gabe von Faktorenkonzentraten notwendig sind. Die gewünschte Verbesserung der Hämostase sollte vor einem elektiven, operativen Eingriff durch einen „Minirin-Test“ nachgewiesen werden. Ziel: Anstieg des Faktor VIII:c und VWF:Ag 1 h nach DDAVP-Gabe um das 3- bis 4fache des Ausgangswertes. Empfohlene Minirin-Dosis: 1 h präoperativ 0,3–0,4 μg/kg KG in 250 ml 0,9 %ige NaCl über 30 min. DDAVP kann auch in Form eines Nasensprays verabreicht werden. Die Angaben hinsichtlich empfohlener Dauer der DDAVP-Gabe sind nicht einheitlich. DDAVP kann maximal alle 12–24 h über 3 Tage gegeben werden, dann tritt zunehmend Tachyphylaxie auf, und es besteht die Gefahr der Flüssigkeitsretention. Auf strikte Flüssigkeitsbilanz ist zu achten. Wegen der Gefahr der Hyponatriämie und zerebraler Krampfanfälle ist die Anwendung bei Kindern <4 Jahren zu vermeiden.
Die Gabe von DDAVP beim Typ-2-Patienten ist umstritten. Patienten mit VWS Typ-2B sollten auf keinen Fall DDAVP erhalten, da dadurch eine Thrombozytopenie induziert werden kann. Bei Typ-3-Patienten ist DDAVP wirkungslos.

Faktor VIII/VWF-Konzentrat

Bei Patienten mit schwerem VWS Typ-1 sowie bei Typ-1-Patienten, die einen Eingriff mit erh­htem Blutungsrisiko haben, und bei Patienten mit VWS Typ-2 oder VWS Typ-3 sollte perioperativ Faktor VIII/VWF-Konzentrat gegeben werden. Zur Verfügung stehen aus Humanblut („Plasma-derived“, pd) hergestellte Präparate, die neben VWF auch Faktor VIII:c enthalten. Dosierung und Dauer richten sich nach der klinischen Situation. In der Regel ist Gabe von 20–40 IE VWF/kg KG präoperativ indiziert sowie weitere Substitution je nach klinischer Situation alle 12–24 h postoperativ für einige Tage.
Literatur
Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, Ingerslev J, Lee CA, Lillicrap D, Mannucci PM, Mazurier C, Meyer D, Nichols WL, Nishino M, Peake IR, Rodeghiero F, Schneppenheim R, Ruggeri ZM, Srivastava A, Montgomery RR, Federici AB, Working Party on von Willebrand Disease Classification (2006) Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 10:2103–2114CrossRef
Schneppenheim R, Budde U (2011) Regulation der primären Hämostase durch von-Willebrand-Faktor und ADAMTS13. Hämostaseologie 31:275–280