DGIM Innere Medizin
Autoren
Peter Mallmann

Zervixkarzinom

In Deutschland erkranken jährlich 6500 an einem Zervixkarzinom, 1700 versterben. Voraussetzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms ist eine Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) vom „High-Risk“-Typ. Durch die Durchführung einer HPV-Impfung mit einem bivalenten oder tetravalenten Impfstoff gegen „High-Risk“-HPV besteht die Möglichkeit einer primären Prävention. Die Stadienabteilung erfolgt entsprechend der FIGO- und TNM-Klassifikation ausschließlich klinisch durch gynäkologische bimanuelle Untersuchung und Spekulumeinstellung, bei der die Ausdehnung des Karzinoms klinisch definiert wird. Prinzipiell wird bei allen Zervixkarzinomen, bei denen aufgrund der klinischen Einschätzung, ggf. ergänzt durch eine bildgebende Diagnostik, eine Komplettresektion möglich erscheint, eine Operation empfohlen. Nach dem Prinzip der unimodalen Therapie sollte in allen Fällen, in denen bereits bei Primärdiagnose die Indikation zur Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie besteht, keine Operation erfolgen, sondern eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt werden.

Epidemiologie

Die Inzidenz des Zervixkarzinoms variiert weltweit zwischen 3,6 (Finnland) und 45 (Südamerika) pro 100.000 Frauen pro Jahr. In Deutschland erkranken jährlich 6500 an einem Zervixkarzinom, 1700 versterben. Die Altersverteilung dieser Erkrankung zeigt einen Gipfel zwischen 35 und 54 Jahren, sowie einen zweiten Gipfel bei 65 Jahren, wobei sich das mittlere Alter bei Erstdiagnose in den letzten 25 Jahren um 14 Jahre verringert hat. 80 % aller Zervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome, der Rest Adenokarzinome und andere seltene Histologien wie z. B. neuroendokrine Karzinome. Der Anteil der Adenokarzinome hat sich in den letzten 20 Jahren von 10 auf 20 % verdoppelt. Während die Inzidenz des invasiven Zervixkarzinoms in Deutschland ungefähr gleichbleibt, hat die Inzidenz der zervikalen Präkanzerosen in den letzten Jahren um das Vierfache zugenommen.
Voraussetzung für die Entstehung eines Zervixkarzinoms ist eine Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) vom „High-Risk“-Typ. Begleitfaktoren, die neben einer HPV-Infektion mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert werden, sind Rauchen, Zahl der Geburten, früher Beginn der sexuellen Aktivität (<14. Lebensjahr), häufig wechselnde Geschlechtspartner (>4 in 10 Jahren), eine erworbene Immunschwäche und die Langzeiteinnahme von oralen Kontrazeptiva. Eine primäre Prävention des Zervixkarzinoms ist durch eine Vermeidung einer genitalen Infektion mit HPV möglich, die allerdings nur durch sexuelle Abstinenz erfolgen kann. Die Verwendung von Kondomen vermindert zwar das Übertragungsrisiko einer HPV-Infektion, stellt aber keinen absoluten Schutz dar. Eine weitere Möglichkeit der primären Prävention ist die Durchführung einer HPV-Impfung mit einem bivalenten oder tetravalenten Impfstoff gegen „High-Risk“-HPV. Damit kann die Entstehung von Vorstufen eines Zervixkarzinoms, der zervikalen intraepithelialen Neoplasien und möglicherweise auch von invasiven Zervixkarzinomen verhindert werden.
Eine sekundäre Prävention erfolgt durch die Teilnahme an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen, die für das Zervixkarzinom und seine Vorläufer mittlerweile gesetzlich geregelt sind. Im Rahmen der Krebsfrüherkennung erfolgt eine zytologische Abstrichentnahme, möglichst unter kolposkopischer Kontrolle, von der Portiooberfläche und aus dem Zervikalkanal. Möglicherweise bietet die Durchführung einer HPV-basierten zytologischen Vorsorge weitere Vorteile. Bei auffälligen zytologischen Befunden sollte kolposkopisch eine gezielte Biopsie entnommen werden. Ein positiver HPV-Test, insbesondere bei Nachweis von „High-Risk“-HPV, weist bei Frauen über 30 Jahren auf ein erhöhtes Risiko für eine Zervixdysplasie hin und soll weiter in Form einer Kolposkopie abgeklärt werden.

Pathophysiologie

In der Folge einer Infektion mit HPV kommt es zu Veränderungen des nicht verhornenden Plattenepithels der Portio uteri. In Abhängigkeit vom Ausmaß dieser Zellveränderungen, die sich durch zelluläre Atypien und Mitosen charakterisieren lassen, werden verschiedene Grade der Dysplasien differenziert. Diese zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) werden nach ihrem Ausmaß als CIN I, d. h. geringgradige Dysplasien, oder CIN II, d. h. mäßiggradige Dysplasie, klassifiziert. Falls das gesamte Epithel betroffen ist und nur noch aus teilungsaktiven Zellen besteht, spricht man von einem Carcinoma in situ (CIN III). Während CIN I und II zu einem hohen Prozentsatz rückbildungsfähig sind, werden die hochgradige Dysplasie und insbesondere das Carcinoma in situ als obligate Präkanzerose angesehen und bedürfen einer lokalen Sanierung mit dem Ziel der Komplettresektion meist in Form einer Resektion mit einer elektrischen Schlinge unter kolposkopischer Kontrolle.

Klinik

Während Frühformen des invasiven Zervixkarzinoms im Regelfall im Rahmen der zytologischen Früherkennungsuntersuchung erkannt werden, ist das Leitsymptom des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms die azyklische Blutung, insbesondere die Blutung nach Kohabitation oder ein ungewohnter, häufig übelriechender Ausfluss.

Diagnostik

Bei symptomatischen Patientinnen sollte eine Inspektion der Vagina und Portio uteri durch Spekula im Rahmen einer gynäkologischen Untersuchung erfolgen, des Weiteren eine bimanuelle vaginale und rektovaginale Untersuchung. Weiterhin ist eine kolposkopische Untersuchung von Vagina und Portio erforderlich. Zur Sicherung der Verdachtsdiagnose sollte eine kolposkopisch gesteuerte gezielte Gewebeentnahme erfolgen, bei unauffälliger Portio aber zytologischem Verdacht auf das Vorliegen eines Zervixkarzinoms sollte zum Ausschluss eines endozervikal gelegenen Zervixkarzinoms eine Kürettage der Zervix erfolgen.
Die Stadienabteilung erfolgt entsprechend der FIGO- und TNM-Klassifikation (Tab. 1) weiterhin ausschließlich klinisch durch gynäkologische bimanuelle Untersuchung und Spekulumeinstellung, bei der die Ausdehnung des Karzinoms klinisch definiert wird.
Tab. 1
TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms
TNM
FIGO
Kriterien
TX
 
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
 
Kein Anhalt für einen Tumor
Tis
0
Carcinoma in situ
T1
I
Zervixkarzinom begrenzt auf den Gebärmutterhals
1a
IA
Nur mikroskopisch sichtbar, Stromainvasion bis einschließlich 5 mm (unter 7 mm horizontale Ausdehnung)
1a1
IA1
Nur mikroskopisch sichtbar, Stromainvasion bis einschließlich 3 mm (unter 7 mm horizontale Ausdehnung)
1a2
IA2
Nur mikroskopisch sichtbar, Stromainvasion mehr als 3 bis einschließlich 5 mm (unter 7 mm horizontale Ausdehnung), so genanntes Mikrokarzinom
1b
IB
Klinisch erkennbare Läsionen, begrenzt auf die Cervix uteri oder subklinische Läsionen mit größeren Maßen als Stadium IA
1b1
IB1
Klinisch erkennbare Läsionen, nicht größer als 4 cm
1b2
IB2
Klinisch erkennbare Läsionen, größer als 4 cm
T2
II
Zervixkarzinom, das die Gebärmuttergrenze überschritten hat, aber weder die Beckenwand noch das untere Drittel der Vagina erreicht
2a
IIA
Ohne Infiltration des Parametriums
2a1
IIA1
Ohne Infiltration des Parametriums, nicht größer als 4 cm
2a2
IIA2
Ohne Infiltration des Parametriums, größer als 4 cm
2b
IIB
Mit Befall des Parametriums
T3
III
Befall des unteren Drittels der Vagina und/oder der Beckenwand und/oder Nierenstauung und/oder Nierenausfall
3a
IIIA
Befall des unteren Drittels der Vagina, kein Befall der Beckenwand
3b
IIIB
Befall der Beckenwand und/oder Hydronephrose oder Nierenausfall
T4
IV
Befall der Blase, des Enddarmes, Fernmetastasierung
4
IVA
Befall von Blase oder Rektum und/oder Überschreitung des kleinen Beckens
4
IVB
Fernmetastasen oder keine Beurteilung der Fernmetastasen
Nx
 
Es kann keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen getroffen werden
N0
 
Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten
N1
 
Metastasen in den regionären Lymphknoten
M0
 
Keine Fernmetastasen nachweisbar
M1
 
Der Tumor hat Fernmetastasen gebildet
1a
 
Metastasen in anderen Lymphknoten (nicht regionäre, beispielsweise paraaortale, Lymphknoten)
1b
 
Metastasen in den Knochen
1c
 
Metastasen in anderen Organen und/oder Strukturen
Nach histologischer Sicherung der Diagnose sind im Rahmen der weiterführenden bildgebenden Diagnostik eine Röntgenuntersuchung des Thorax und ein vaginaler Ultraschall von Uterus und Adnexe sowie ein Ultraschall der Nieren beidseits und der Leber erforderlich. Weiterhin sollte eine Zystoskopie und Rektoskopie zum Ausschluss eines Tumoreinbruchs in Harnblase oder Rektum erfolgen. Ab Stadium FIGO Ib2 sollte die Tumorausbreitung durch eine Kernspintomographie des Beckens dokumentiert werden. Neben den üblichen Laboruntersuchungen sollte bei Plattenepithelkarzinomen eine Bestimmung des Tumormarkers SCC, bei Adenokarzinomen des Tumormarkers CEA bzw. CA 12–5 und bei neuroendokrinen Karzinomen von NSE erfolgen.

Therapie

Operative Therapie

Prinzipiell wird bei allen Zervixkarzinomen, bei denen aufgrund der klinischen Einschätzung, ggf. ergänzt durch eine bildgebende Diagnostik, eine Komplettresektion möglich erscheint, eine Operation empfohlen. Wahrscheinlich führt eine Radiochemotherapie in den Stadien IB und II zu gleichwertigen Langzeitergebnissen bei unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil, wobei bezüglich der langfristigen Lebensqualität Vorteile bezüglich einer operativen Vorgehensweise bestehen. Daten prospektiver randomisierter vergleichender Studien liegen allerdings nicht vor.
Im Stadium IA1 ist eine fertilitätserhaltende Therapie in Form einer Konisation, bei abgeschlossener Familienplanung in Form einer Hysterektomie indiziert. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie z. B. einer ausgedehnten Lymph- oder Hämangiosis oder G3-Differenzierung sollte ergänzend eine pelvine Lymphonodektomie erfolgen.
Im Stadium IA2 und IB1 ist eine fertilitätserhaltende Therapie in Form einer Trachelektomie prinzipiell möglich, sofern keine weiteren Risikofaktoren bestehen und nach Operation eine ausreichende Länge der Restzervix von über 1 cm besteht. Ein organerhaltendes Vorgehen in Form einer Konisation oder Trachelektomie ist kontraindiziert bei einer Tumorgröße über 2 cm, bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen, einer Lymph- oder Hämangiosis, G3- oder bei allen Nichtplattenepithelkarzinomen, insbesondere Adenokarzinomen. Bei Beachtung der klar definierten Ausschlusskriterien ist diese Form eines organerhaltenden Vorgehens einem nichtorganerhaltenden Vorgehen mit radikaler Hysterektomie bezüglich der onkologischen Sicherheit gleichwertig.
Im Stadium IB2 bis IIB sollte im Rahmen der Operation mit einer Lymphonodektomie paraaortal kaudal der A. mesenterica inferior begonnen werden. Sind die Lymphknoten befallen, sollten denn entfernt und die Operation abgebrochen werden.
Bei der operativen Therapie des Zervixkarzinoms stehen verschiedene Operationsverfahren zur Verfügung: die klassische abdominale Operation nach Wertheim-Meigs in ihren verschiedenen Modifikationen und die verschiedenen Optionen der laparoskopischen Hysterektomie, entweder als laparoskopisch assistierte vaginale oder als vaginal assistierte laparoskopische radikale Hysterektomie. Das Prinzip der operativen Therapie des Zervixkarzinoms besteht in der radikalen Entfernung des Tumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand, wobei das Ausmaß der Radikalität durch die Tumorausbreitung definiert wird. Die Klassifikation der operativen Radikalität erfolgt nach Piver. Eine operative Alternative zu diesem klassischen Wertheim-Konzept, dessen operatives Ziel die radikale Entfernung des Tumors mit ausreichendem Sicherheitsabstand ist, stellt die totale mesometriale Resektion (TMMR) dar. Bei diesem Konzept wird die onkologische Sicherheit nicht durch das Einhalten eines bestimmten Sicherheitsabstandes definiert, sondern entscheidend ist die vollständige Entfernung des befallenen embryonalen Kompartimentes. Auch bei knappen Resektionsabständen kann hierbei möglicherweise auf eine radikale Resektion verzichtet werden, sofern das befallene Kompartiment komplett entfernt wurde. Daten prospektiver vergleichender Studien liegen bislang nicht vor, sodass derzeit nicht beurteilt werden kann, ob dieses Verfahren gleichwertig ist.

Radiochemotherapie

Primäre Radiochemotherapie

Bei fehlender Operationsfähigkeit aufgrund des Allgemeinzustands oder einem erhöhten Operationsrisiko, bei Befall der oberen paraaortalen Lymphknoten im Stadium IB2, IIA und IIB sowie obligat ab Stadium III ist eine primäre Strahlentherapie indiziert. Eine Strahlentherapie sollte immer in Form einer Radiochemotherapie mit simultaner Gabe von Cisplatin in einer Dosierung von 40 mg/m2 KOF wöchentlich über fünf Zyklen erfolgen.

Adjuvante Radiochemotherapie

Bei postoperativer Dokumentation von Risikofaktoren wie z. B. positiver Nodalstatus, G3, Tumorgröße von >4 cm, inadäquater Lymphonodektomie mit einer nicht ausreichenden Zahl entfernter pelviner Lymphknoten, R1-Resektion, tiefer Stromainvasion, ausgedehnter parametraner Infiltration oder ausgedehnter Lymphangiosis oder Hämangiosis sollte eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Im Unterschied zu diesem Wertheim-Konzept bei der Behandlung des Zervixkarzinoms, bei der obligat bei Vorliegen dieser Risikofaktoren eine adjuvante Radiochemotherapie vorgesehen ist, erfolgt bei dem TMMR-Konzept grundsätzlich nie eine adjuvante Radiochemotherapie, auch nicht bei Vorliegen eindeutiger Risikofaktoren wie z. B. einem positiven Nodalstatus. Vergleichende Studien, geschweige denn prospektiv randomisierte Studien bezüglich der onkologischen Sicherheit des TMMR-Konzeptes liegen nicht vor.
Durch geeignete prätherapeutische Selektion, ggf. unter Zuhilfenahme bildgebender Verfahren, sollten Patientinnen möglichst nur einer therapeutischen Option zugeführt werden, d. h. entweder nur eine Operation oder nur eine Radiochemotherapie erhalten. Dieses Prinzip der unimodalen Therapie bedeutet, dass in den Fällen, bei denen bereits bei Primärdiagnose erkennbar die Indikation zur Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie besteht, keine Operation erfolgen sollte, sondern eine primäre Radiochemotherapie. Eine Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie besteht bei Vorliegen von mindestens drei der folgenden Faktoren: L1, V1, G3, tiefe Stromainvasion, Tumorgröße >4 cm, Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom. Dies bedeutet, dass auch bei intraoperativer Diagnose von befallenen Lymphknoten diese zwar operativ entfernt werden sollten, anschließend die Operation jedoch abgebrochen werden muss. Die Durchführung einer sekundären Hysterektomie nach primärer Radiochemotherapie erhöht lediglich das Komplikationsrisiko ohne positiven Effekt auf das Gesamtüberleben.
Während einer Radiochemotherapie sollte ggf. durch Bluttransfusion Sorge getragen werden, dass der Hämoglobinwert bei über 12 g/dl liegt. Die Gabe von Erythropoetin unter laufender Radiochemotherapie ist kontraindiziert.

Medikamentöse Therapie

Die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie nach erfolgter primär radikaler Operation aufgrund von Risikofaktoren, z. B. positiver Nodalstatus, führte in allen bislang vorliegenden Studien zu keinem signifikanten Nutzen. Liegen bereits bei Primärdiagnose entsprechende Risikofaktoren vor, wie z. B. eine große Tumorlast („bulky disease“) mit einer Tumorgröße von über 4 cm oder dem bildgebenden Verdacht auf befallene Lymphknoten, besteht eine weitere Option in der Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie. Diese sollte in einer kombinierten platinhaltigen Chemotherapie, intervallverkürzt und dosisintensiviert erfolgen. Durch eine neoadjuvante Chemotherapie kann die Operabilität verbessert werden, da sie den Tumor verkleinert und die Inzidenz positiver Lymphknoten und einer parametranen Infiltration reduziert. Es liegen Daten von Metaanalysen vor, wonach die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie das progressionsfreie Überleben verbessert und dass sie in Verbindung mit einer nachfolgenden Operation oder Strahlentherapie der alleinigen Operation oder Strahlentherapie überlegen ist.

Rezidiv und Metastasen

Bei Verdacht auf ein Tumorrezidiv sollte der Versuch einer histologischen Sicherung unternommen werden und eine bildgebende Ausbreitungsdiagnostik erfolgen. Bei zentralen Rezidiven nach radikaler Hysterektomie besteht nach Ausschluss einer disseminierten Metastasierung die Möglichkeit einer Radiochemotherapie oder falls eine operative Komplettresektion möglich erscheint einer Exenteration. Bei zentralen Rezidiven nach Radiochemotherapie besteht nur die Möglichkeit der Exenteration, sofern eine Komplettresektion möglich ist. Bei fehlender Möglichkeit einer kompletten Resektion nach Radiochemotherapie besteht lediglich die Möglichkeit einer systemischen Therapie oder „best supportiv care“.
Bei isolierten Fernmetastasen stehen lokal resezierende oder destruierende Verfahren, wie z. B. Radiofrequenzablation, zur Verfügung. Ist dabei eine komplette Resektion oder Destruktion der Metastase möglich, kann in Einzelfällen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht werden. Bei disseminierter oder einer lokalen Therapie nicht zugänglicher Metastasierung besteht lediglich die Option einer palliativen Chemotherapie. Die meisten Daten liegen bezüglich einer Kombination von Cisplatin mit Paclitaxel oder Topotecan vor. Möglicherweise ist hier die zusätzliche Gabe von Bevacizumab sinnvoll, vor allem wenn das Rezidiv im bereits vorbestrahlten Areal liegt.

Verlauf und Prognose

Die Heilungserwartung ist von der Tumorausbreitung und der Biologie des Tumors abhängig. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt im Stadium Ib 85–90 %, Stadium II 68–80 %, Stadium III 40–50 % und Stadium IV 9–30 %. Entscheidend für die Prognose ist ebenfalls das Grading. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei G1 75,7 %, G2 70,6 % und G3 59,3 %. Bei Befall der Lymphknoten verschlechtert sich die Prognose deutlich von 84–94 % im Stadium Ib ohne Lymphknotenmetastasen auf 72–84 % bei positiven Lymphknoten, im Stadium II von 78–86 % auf 58 %.

Besondere Aspekte: Zervixkarzinom in graviditate

Bei auffälligen zytologischen Abstrichen in graviditate ist eine Kolposkopie mit einer kolposkopisch gesteuerten Probeentnahme indiziert. Bei histologisch gesicherter CIN-III-Läsion ist während der Schwangerschaft eine lokale Therapie in Form einer Konisation kontraindiziert, sondern es sollten hier lediglich zytologische Kontrollen und ggf. wiederholte kolposkopisch gesteuerte Probeentnahmen zum Ausschluss eines invasiven Karzinoms durchgeführt werden. Lediglich bei einem durch Probeentnahme histologisch gesicherten invasiven Karzinom kann eine Indikation zur lokalen Sanierung in Form einer Konisation bestehen. Bei einem durch Konisation histologisch gesicherten Frühkarzinom, das in sano reseziert wurde, ist eine Fortführung der Schwangerschaft möglich. Bei fortgeschrittenem Karzinom sollte eine individuelle Entscheidung erfolgen. Hier bestehen die therapeutischen Optionen neben einem Schwangerschaftsabbruch auch in einer Fortführung der Schwangerschaft bis zur ca. 30. Schwangerschaftswoche, wo bereits gute Überlebenschancen für das Kind bestehen. Weitere, in mehreren Fallberichten publizierte Optionen sind die Durchführung einer platinhaltigen Chemotherapie in graviditate mit dem Ziel der Fortführung der Schwangerschaft.
Literatur
S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. AWMF-Registernummer 032 – 033OL, September (2014)