DGIM Innere Medizin
Autoren
Katja Eggeling und Thomas Marth

Zöliakie/Einheimische Sprue

Neue Erkenntnisse zur Pathogenese haben in den letzten Jahren zum verbesserten Verständnis von Epidemiologie, Diagnostik und Therapie der glutensensitiven Erkrankungen beigetragen. Die Zöliakie ist eine Erkrankung, die durch charakteristische morphologische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut gekennzeichnet ist. Die Veränderungen sind Folge einer Empfindlichkeit gegenüber dem Glutenbestandteil Gliadin, das in verschiedenen Getreidesorten enthalten ist. Häufig bilden sich nach Glutenkarenz die Veränderungen am Dünndarm und die assoziierten klinischen Beschwerdebilder, die sehr unterschiedlich ausgeprägt sein können, zurück. In einigen Fällen treten jedoch therapierefraktäre Verläufe oder Komplikationen auf. Die im deutschen Sprachraum bislang oft (einheimische) Sprue genannte Erkrankung sollte im Hinblick auf eine international einheitliche Sprachregelung als Zöliakie bezeichnet werden. Man geht davon aus, dass das klassische Krankheitsbild der Zöliakie deutlich seltener ist als nichtklassische Verlaufsformen.

Einleitung und Definition

Neue Erkenntnisse zur Pathogenese haben in den letzten Jahren zum verbesserten Verständnis von Epidemiologie, Diagnostik und Therapie der glutensensitiven Erkrankungen beigetragen. Die Zöliakie ist eine Erkrankung, die durch charakteristische morphologische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut gekennzeichnet ist. Die Veränderungen sind Folge einer Empfindlichkeit gegenüber dem Glutenbestandteil Gliadin, das in verschiedenen Getreidesorten enthalten ist. Häufig bilden sich nach Glutenkarenz die Veränderungen am Dünndarm und die assoziierten klinischen Beschwerdebilder, die sehr unterschiedlich ausgeprägt sein können, zurück. In einigen Fällen treten jedoch therapierefraktäre Verläufe oder Komplikationen auf.
Die im deutschen Sprachraum bislang oft (einheimische) Sprue genannte Erkrankung sollte im Hinblick auf eine international einheitliche Sprachregelung als Zöliakie bezeichnet werden. Es wird geschätzt, dass das klassische Krankheitsbild der Zöliakie etwa 10-mal seltener ist als nichtklassische Verlaufsformen. Eine Klassifizierung unterschiedlicher Erkrankungsverläufe ist in Tab. 1 dargestellt, wobei die Oslo-Kriterien (Ludvigsson et al. 2013), die Britischen (Ludvigsson et al. 2014) und die Deutschen Leitlinien (Felber et al. 2014) klassische, nichtklassische symptomatische, subklinische, latente und refraktäre Formen unterscheiden.
Tab. 1
Erkrankungsverläufe der Zöliakie (Nach Felber et al. 2014; Ludvigsson et al. 2013, 2014)
Verlaufsform
Symptome
Histologie
Serologie
Ärztliche Maßnahmen
Ansprechen auf glutenfreie Diät
Bemerkungen
Klassische Verlaufsformen
Klassische Zöliakie
Diarrhö, Bauchschmerzen Meteorismus, Kachexie, Minderwuchs (bei Kindern)
Typische Dünndarmhistologie, oft Marsh 2, 3a-c
Positiv
Überwachung von Klinik, Serologie, Histologie
Besserung
Seltene Verlaufsform. Prävalenz ca. 1:1000 bis 1:2000
Sonderform bei Kindern: Transiente Zöliakie
Typische Symptome im frühen Kindesalter
Typische Dünndarmhistologie
Positiv
Bei Wiederauftreten unspezifischer Symptome ggf. Glutenbelastung erwägen
Klinische Besserung und Verschwinden von positiver Serologie und Histologie trotz glutenhaltiger Diät!
Bei Kindern wurde ein Verschwinden von Antikörpern (TG2-Ak 49 %, EMA-Ak 45 %) trotz glutenhaltiger Diät beschrieben
Nichtklassische Verlaufsformen (Prävalenz etwa 1:250 bis 1:500)
Symptomatische Zöliakie
Breites Spektrum von nicht-klassischen Symptomen, z. B. neurologisch/psychiatrische Störungen, Leberwerterhöhung, GI-Blutung, Nephropathie, Dermatitis. Autoimmune Phänomene. Evtl. milde oder unspezifische Symptome
Typische Dünndarmhistologie, oft Marsh 1–3a
Positiv
Überwachung von spezifischer Klinik, Serologie, Histologie
Besserung
Deutlich häufiger als die klassische Verlaufsform
Subklinische Zöliakie
Keine (asymptomatisch)
Marsh 1–3
Positiv
Überwachung von etwaigen, späteren klinischen Symptomen
Die Möglichkeiten und Vorteile einer glutenfreien Diät sollten dem Patienten genannt werden
Der Krankheitsverlauf umfasst Patienten, die zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt Symptome einer Zöliakie aufweisen können
Potenzielle Zöliakie
Keine
Unauffällige Histologie
Positiv
Information und ggf. Überwachung, ob klinische Symptome auftreten
 
Umfasst Personen mit einer positiven Serologie, z. B. erstgradige Verwandte, mit erhöhtem Risiko der Entwicklung einer Zöliakie
Refraktäre Zöliakie
Persistierende Symptome oder erneutes Auftreten von Symptomen, oft die primären, zur Diagnose führenden Symptome. Es werden zwei Typen unterschieden (s. Text)
Histologisch persistierende Zottenatrophie, erhöhte Anzahl intraepithelialer Lymphozyten
Unterschiedlich
Engmaschige und spezifische Überwachung, Anbindung an Zentren erwägen
Primäres oder sekundäres Versagen der glutenfreien Kost. Glutenfreie Diät muss zuvor streng über 6-12 Monate durchgeführt worden sein
Komplikationsträchtige Verlaufsform, insbesondere Typ 2. Mögliche Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen

Historisches

Die vermeintlich erste Erwähnung der Zöliakie als „bauchige Erkrankung“ wird Aretaeus dem Kappadokier im 2. Jh. nach Christus zugeschrieben. Der Begriff Sprue („Sprouw“, im Flämischen: Bläschen) wurde von dem belgischen Arzt V. Ketelaer im Jahre 1669 durch die Beschreibung der Erkrankung als aphtöse Mundschleimhautulzerationen mit Durchfall geprägt. Ein Zusammenhang mit der Nahrung wurde seit 1888 vermutet (Gee 1888). Der Weizenbestandteil Gluten wurde von K. W. Dicke 1950 als auslösendes Agens der Zöliakie festgemacht. Am Anfang des letzten Jahrhunderts wurde erstmals eine Zottenatrophie post mortem beschrieben (Beneke 1919), aber erst im Jahre 1954 wurde von J. W. Paulley der mukosale Schleimhautumbau als pathognomonisch herausgestellt. Weitere pathophysiologische und serologische Untersuchungen haben zum besseren Verständnis der Erkrankung beigetragen (Erstbeschreibung von Gliadinantikörpern 1958 (Berger 1958), Endomysiumantikörper 1983 (Chorzelski et al. 1983), Transglutaminaseantikörper 1997 (Dieterich et al. 1997).

Epidemiologie

Serologische Untersuchungen zeigen, dass sich das Vorkommen der Zöliakie weltweit unterscheidet. Nach Untersuchungen unter der Verwendung auch neuer Antikörpertests aus den Jahren 2002 und 2013 lag die Seroprävalenz in Deutschland bei etwa 0,2–0,4 %. Im Vergleich zu Deutschland ist die Prävalenz in vielen Gegenden Nordamerikas, Europas, Australiens und Nordafrikas mit 0,5–1 % etwas höher, in Finnland und Mexiko liegt sie sogar bei 2–5 % (Gujral et al. 2012; Kratzer et al. 2013; McLoughlin et al. 2003; Mustalahti et al. 2010).
Die Zöliakie wird ungefähr gleich häufig bei Kindern und Erwachsenen diagnostiziert. Etwa zwei Drittel aller Kinder erkranken zu Beginn des 2. Lebensjahrs, also meist 3–6 Monate nach Beginn der glutenhaltigen Ernährung. Bei Erwachsenen ist der Erkrankungsgipfel um das 40. Lebensjahr, aber ein Fünftel aller Neudiagnostizierten ist älter als 60 Jahre (Schuppan et al. 2009). Frauen sind ungefähr doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Geschlechterunterschiede wie auch die weltweit verschiedenen Prävalenzen sind am ehesten durch Inhomogenitäten der HLA-DQ2- und -DQ8-Expression zu erklären (Megiorni et al. 2008).

Pathogenese

Auslöser

Bei der Zöliakie handelt sich um eine permanente Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Gluten. Gluten ist ein Klebereiweiß des Weizenmehls, das wasserunlöslich ist. Durch Extraktion lassen sich daraus alkoholunlösliche (Glutenine) und alkohollösliche Anteile (Gliadine) auftrennen (Abb. 1). Die Zöliakie wird primär durch die Gliadine ausgelöst. Verwandte Eiweiße gibt es in Roggen (Hordein) und in der Gerste (Avenin). Unbedenklich für Zöliakiepatienten sind dagegen Eiweiße aus Mais, Hirse und (nicht kontaminiertem) Hafer.
Gliadine sind Polypeptideiweiße, die in großen Mengen mit der normalen Ernährung aufgenommen werden. Bei einer normalen, mitteleuropäischen Ernährung liegt der Glutenanteil in der Nahrung meist zwischen 10–20 g pro Tag. Bei der Verdauung von Gluten gibt es einzelne Peptidbestandteile, die nicht abgebaut werden und die als mögliche, besonders toxische Auslöser über die Dünndarmmukosa transepithelial oder parazellulär aufgenommen werden. Diese toxischen Peptide, insbesondere die definierten 33-mere und 19-mere, bilden den Ausgangspunkt einer spezifischen Überempfindlichkeitsreaktion (Meresse et al. 2012; Schumann et al. 2008). Als Mitauslöser der Intoleranzreaktion werden eine sehr frühe und massive Glutenexposition angesehen, daneben gibt es fördernde Faktoren wie Infektionen (virale oder bakterielle Darminfektionen), eine gestörte intestinale Flora sowie eine Reihe von Medikamenten (u. a. nichtsteroidale Antiphlogistika). Als Risikofaktor wird ein höherer Hygienestandard im Kindesalter vermutet; dagegen gilt Muttermilchfütterung als protektiv (Freeman 2010; Kondrashova et al. 2008; Ou et al. 2009).

Genetische Prädisposition

Seit langem ist eine familiäre Disposition bei der Zöliakie bekannt. Verwandtenstudien ergaben, dass monozygote Zwillinge zu etwa 70 %, HLA-identische Verwandte zu 40 % und Verwandte ersten Grades zu 15 % betroffen sind. Die genetische Prädisposition liegt teils, aber nicht alleinig, in der Expression von HLA-Klasse-II-Molekülen. Der HLA-DQ2/DQ8-Haplotyp liegt bei rund einem Viertel der Normalbevölkerung vor, aber findet sich insgesamt bei 94 % aller weiblichen und bei 85 % aller männlichen Patienten mit Zöliakie, in Europa sogar noch häufiger (Freeman 2010; Gujral et al. 2012; Megiorni et al. 2008). Das Risiko zur Entwicklung einer Zöliakie ist bei jungen, HLA-DR3/DQ2-positiven Kindern um den Faktor 6 erhöht (Liu et al. 2014). Da der HLA-DQ2/DQ8-Haplotyp nur etwa 40 % der Heredität erklärt, spielen auch andere genetische Marker eine Rolle (z. B. andere HLA-Gene wie IXB auf Chromosom 19, doppelte HLA-DR3-Expression, „Tight junction“-Gene) (Kagnoff 2007; Meresse et al. 2012; Murray et al. 2007; Wolters et al. 2007).

Immunpathogenese

Die immunologische Basis der Zöliakie wird heute genauer verstanden (Abb. 2). Nach transepithelialer oder parazellulärer Aufnahme der Glutenpeptide werden sie durch HLA-DQ2/HLA-DQ8 positive antigenpräsentierende Zellen den T-Zellen präsentiert und stimulieren nachfolgend eine immunologische Reaktion. Das körpereigene Enzym Gewebstransglutaminase (GTG) ist von Bedeutung bei der Steigerung der Immunogenität von Glutenpeptiden. Die Rolle der GTG besteht darin, neutrale Glutaminreste in saure Glutamatreste umzuwandeln (sog. Deamidierung), die Bindung der Peptide an HLA-DQ2/HLA-DQ8 zu verbessern und damit die nachfolgende Stärke der entzündlichen Immunreaktion auf T-Zellebene, insbesondere die T-Helfer1 (Th1)-Zellreaktion u. a. mit Produktion von Interferon-γ (IFN-γ), zu steigern. Die überschießende Immunreaktion führt zu einer Zytotoxizität an der Darmmukosa (Lamina propria und intraepithelial), zur gesteigerten Apoptose von Enterozyten und schrittweise zur Atrophie der Mukosa. Hierbei scheinen einige proinflammatorische Zytokine eine besonders wichtige Rolle zu spielen (IL-15, IL-21) (Abb. 2) (Fasano und Catassi 2012; Fina et al. 2008; Malamut et al. 2012; Meresse et al. 2012).

Diagnostik

Serologie

Es gibt standardisierte, serologische Testsysteme mit hoher Sensitivität und Spezifität (Tab. 2). Der IgA-Tranglutaminase 2 (TG2)-Antikörpertest wird als Routinetest durchgeführt und als primäre Maßnahme empfohlen, da er standardisiert in vielen klinischen Labors etabliert ist. Allerdings haben 2–4 % aller Zöliakiepatienten (im Vergleich zu etwa 0,2 % der Normalbevölkerung) auch einen IgA-Mangel, sodass dieser frühzeitig serologisch ausgeschlossen werden sollte. Im Falle eines IgA-Mangels ist eine Austestung auf IgG-TG2-Antikörper sinnvoll (Lewis und Scott 2010; Rubio-Tapia et al. 2013; van der Windt et al. 2010). Der empfohlene serologische Testablauf ist in Abb. 3 dargestellt. Eine Alternative zu TG2-Tests kann die Untersuchung auf IgG-deamidierte Gliadinpeptide (IgG-anti-DGP) darstellen, der bei Kindern offenbar eine besonders gute Testgenauigkeit aufweist. Die Kombination der IgA-TG2- und IgG-DGP-Antikörpertests hat eine sehr hohe Spezifität und Sensitivität (Mothes et al. 2009), ist aber für den breiten Einsatz eher zu kostspielig. Der ebenso sensitive und spezifische Test auf endomysiale Autoantikörper (EMA) wird wegen des Aufwands, der Kosten und möglicher subjektiver Auswertung dagegen heute seltener durchgeführt.
Tab. 2
Serologische Antikörpertests bei Zöliakie. (Nach Giersiepen et al. 2012; Prause et al. 2009; Mothes et al. 2009)
Antikörper (AK)-Bezeichnung
AK-Klasse
Testgenauigkeit (%)
Bemerkung
Gewebstransglutaminase (TG2)
IgA
Sensitivität 74–100
Spezifität 78–100
Standardtest
Gewebstransglutaminase (TG2)
IgG
Sinnvoll bei IgA-Mangel
Deamidiertes
Gliadin (DGP)
IgA
Sensitivität 65–98
Spezifität 50–100
Wertigkeit in kleineren Serien etwas schlechter als TG2-Antikörper. Bei Kindern evtl. gut einsetzbar
Deamidiertes
Gliadin (DGP)
IgG
Endomysium
(EMA)
IgA
Sensitivität 83–100
Spezifität 95–100
Immunfluoreszenz relativ aufwändig-subjektiv
Gliadin
IgG
Gering
Wird nicht mehr empfohlen
Gliadin
IgA
Bei der serologischen Testung ist zu beachten, dass sich der Patient in den letzten Wochen vor dem Antikörpertest normal, also glutenhaltig, ernährt haben sollte, weil die Halbwertzeit der Serumantikörper nur ca. 1–2 Monate beträgt. Ansonsten ist eine Glutenbelastung vor dem Test zu erwägen. Bei der Interpretation der Testergebnisse ist weiterhin zu bedenken, dass die Antikörpertests zwar einen sehr guten negativen prädiktiven Wert haben (nahezu 100 % für die aktive Zöliakie), der positiv prädiktive Wert für IgA-TG2-Antikörper beträgt jedoch nur etwas über 70 %. Die Sensitivität der TG2-Antikörper war zudem in einer Studie deutlich geringer bei partieller Zottenatrophie (42 %) im Vergleich zur Sensitivität bei totaler Zottenatrophie (90 %) (Abrams et al. 2006; Hopper et al. 2007; Leffler und Schuppan 2010). Bei der Testung ist zudem zu beachten, dass bei Männern – wie auch bei älteren Personen – etwas häufiger im Vergleich zu Frauen eine „seronegative“ Zöliakie vorliegt. Bei verschiedenen Untersuchungen lag eine seronegative Zöliakie trotz hoher Vortestwahrscheinlichkeit (Kombination der Symptome Gewichtsverlust, Diarrhö, Anämie) bei etwa 10 % der Getesteten vor. Ebenso ist bei kleinen Kindern, insbesondere im 2. Lebensjahr, wahrscheinlich wegen eines relativen Immunglobulinmangels, die serologische Testgenauigkeit ungenauer. Schließlich muss darauf hingewiesen werden, dass auch initial serologisch negative Tests auf eine Zöliakie bei späteren Untersuchungen positiv ausfallen können (wahrscheinlich spätere „Serokonversion“) (Goldberg et al. 2007; Salmi et al. 2006; Vilppula et al. 2009). Das bedeutet, dass ein einmaliger negativer serologischer Test auf eine Zöliakie die Erkrankung nicht sicher lebenslang ausschließt.
Wenn auch bei Kindern unter besonderen Konstellationen von positiver Serologie und genetischem (HLA) Test eine alleinige Diagnosesicherung der Zöliakie ohne Histologie nach kürzlichen Empfehlungen der ESPGHAN möglich ist (Husby et al. 2012) – wobei die Diskussion darüber noch kontrovers geführt wird (Ludvigsson et al. 2014), folgt für Erwachsene aus dem oben Dargestellten, dass die Endoskopie mit Histologie ihre Bedeutung als zentrales diagnostisches Kriterium behält (Barada et al. 2014; Ludvigsson et al. 2014; Rubio-Tapia et al. 2013).
Falsch-positive TG2-Antikörper können z. B. bei autoimmunen Lebererkrankungen oder bei Leberzirrhose auftreten. Es wird empfohlen, die standardisierte Serodiagnostik (d. h. Qualitätskontrollen durch z. B. Ringversuche) durchzuführen, denn Schnelltests oder Tests aus Stuhl oder aus Speichel besitzen nicht die notwendige diagnostische Genauigkeit.

Endoskopische und bildgebende Verfahren

Der Goldstandard zur Absicherung einer Zöliakie bleibt die Duodenalbiopsie mit entsprechender Histologie. Sie sollte unbedingt auch bei negativem serologischem Testergebnis durchgeführt werden, sofern ein klinischer Verdacht oder ausgeprägte Beschwerden bestehen. Tatsächlich kann bei typischer klinischer Befundkonstellation die Duodenalbiopsie auch der serologischen Testung vorangestellt werden (Rubio-Tapia et al. 2013). Zur Diagnosesicherung wird eine Ösophagogastroduodenoskopie empfohlen mit Entnahme von mindestens 4, besser 6 Biopsien (diagnostische Genauigkeit dann nahe 100 %, bei weniger Biopsien nur 90 %) aus dem Bulbus (zwei) sowie aus verschiedenen Stellen tieferer Duodenalabschnitte (vier), da fleckförmige Befallsmuster vorliegen können (Lebwohl et al. 2011; Pais et al. 2008). Endoskopisch kann bereits eine Zottenabflachung vermutet werden, sie kann mittels Zoomendoskopie oder (nach Biopsie) durch Lupenmikroskopie gesichert werden. Die eventuell abgeflachten Kerckring-Falten können Einkerbungen aufweisen, dieses Phänomen wird auch Rattenbissphänomen genannt. Mittels Chromoendoskopie kann man ein Mosaikmuster, ähnlich einer welligen Muscheloberfläche („Scalloping“) oder ein Pflastersteinrelief im Duodenum besser erkennbar machen (Abb. 4) (Vécsei et al. 2009). Als diagnostisch hilfreich hat sich in besonderen Situationen oder bei therapieresistenten Verläufen die Kapselendoskopie erwiesen. Sie lässt in relativ hoher Häufigkeit bei Zöliakiepatienten eine Zottenatrophie, eine Mikronodularität und ein Mosaikmuster erkennen. Mittels Kapselendoskopie zeigt sich bei mehr als ein Drittel aller Patienten ein Dünndarmbefall distal des Duodenums und bei 7 % ein kompletter Dünndarmbefall (Rondonotti et al. 2007; van Weyenberg et al. 2013). Nur selten ist das Duodenum bei Zöliakie ausgespart.
Je nach Klinik kann z. B. bei therapiefraktären Verläufen, bei vermuteter extraintestinaler Beteiligung oder unklaren Komorbiditäten die Durchführung weiterer bildgebender Verfahren (Sonographie, Computertomographie, Kernspin-Sellink bei V. a. Stenose, Enteroskopie) erwogen werden.

Pathologie, Histologie

Die histologische Beurteilung erfolgt in Anlehnung an die Klassifikation von Marsh; sie wurde später von Oberhuber überarbeitet (Marsh-Oberhuber 1992; Oberhuber et al. 2001). Diese Klassifikation wird heute überwiegend verwendet (Abb. 5 und Tab. 3). Bei Marsh-0- und -1-Läsionen zeigt sich eine normale Mukosa. Ab Marsh-1-Läsionen finden sich bei der immunhistochemischen Auswertung vermehrte intraepitheliale Lymphozyten (IEL) (nach neuer Klassifikation >25 pro 100 Enterozyten). Eine alleinige Vermehrung der IEL (Marsh-1-Läsion) ist allerdings insgesamt diagnostisch unspezifisch mit schlechtem positivem Vorhersagewert und kann z. B. durch Darminfektionen, Helicobacterbefall, Nahrungsmittelallergien oder die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika hervorgerufen werden. Bei Marsh-2-Läsionen werden zusätzlich eine Krytenhyperplasie, und bei Marsh-3-Läsionen eine begleitende Zottenatrophie beobachtet. Diagnostisch charakteristisch ist aus histopathologischer Sicht eine Marsh-3-Läsion (Stadium a–c mit partieller bis totaler Zottenatrophie) (Abb. 6).
Tab. 3
Histopathologische Klassifikation der Zöliakie. (Nach Corazza et al. 2007; Marsh-Oberhuber 1992; Oberhuber et al. 2001)
Marsh-Klassifikation
Marsh-Oberhuber Klassifikation
IEL/100 Enterozyten
Jejunum
IEL/100 Enterozyten
Duodenum
Krypten
Zotten
Neuer, vereinfachter Klassifikations vorschlaga (nach Corazza et al. 2007)
 
0
<40
<30
Normal
Normal
 
I
1
>40
>30
Normal
Normal
A
II
2
>40
>30
Hyperplasie
Normal
 
III
3a
>40
>30
Hyperplasie
Milde Atrophie
B1
3b
>40
>30
Hyperplasie
Mäßige Atrophie
 
3c
>40
>30
Hyperplasie
Komplette Atrophie
B2
aFür diese Klassifikation gilt eine Grenzzahl von >25 IEL/100 Enterozyten im Duodenum als positiv
Die Histologie sollte möglichst zeitnah zur Serologie und unbedingt unter Normalkost untersucht werden. Marsh-3-Läsionen können endoskopisch vermutet werden, aber sie werden nicht sicher erkannt. Marsh-1- oder -2-Läsionen können endoskopisch meist nicht erkannt werden. Die Ausprägung der Marsh-Histologie korreliert nicht mit der Schwere des klinischen Bildes.

Ablauf der Diagnostik

Sofern aufgrund klinischer Symptome (Tab. 4, s. Abb. 8) eine Zöliakie vermutet wird, sollte unter Normalkost eine stufenweise Diagnostik ablaufen. Ein Screening ist bei Risikopersonen sinnvoll. Das Risiko für eine Zöliakie ist beispielsweise erhöht bei erstgradigen Verwandten (10–20 %) (Freeman 2010), bei IgA-Mangel (2–8 %), beim Down-Syndrom (5–12 %) sowie anderen Erkrankungen (Tab. 5). Ein generelles Screening wird aber nicht empfohlen. Die Durchführung des Screenings sollte erfolgen wie in Abb. 3 beschrieben. Bis zum 18. Lebensjahr sollte ggf. eine mehrfache Testung (z. B. bei Beschwerdefreiheit) durchgeführt werden. Allerdings kommt es auch bei symptomatischen Patienten (selten) zu falsch-negativen Screeningtests. Bei Erwachsenen wurde ebenso eine spätere oder verzögerte Serokonversion beschrieben, so dass Mehrfachtestungen im Einzelfall erwogen werden sollten.
Tab. 4
Mangelerscheinungen und Symptome bei Zöliakie
Manifestation/Symptome
Ursache
Generelle Malabsorption
Verminderte Eisenresorption
Laktoseintoleranz
Zottenatrophie und Mukosaschädigung
Periphere Polyneuropathie
Thiamin- und Vitamin-B12-Mangel
Proteinmangel, Hypalbuminämie
Pernizöse Anämie
Folsäure-, Vitamin-B12-Mangel
Nachtblindheit
Vitamin-K-Mangel
Osteomalazie, Osteoporose
Vitamin-D- und Kalziummangel
Zahnschmelzhypoplasie
Vitamin-D- und Kalziummangel
Muskelkrämpfe
Magnesiummangel
Menstruationsstörungen
Unbekannt
Impotenz
Unbekannt
Erhöhte Rate von Fehlgeburten
Unbekannt
Pankreatitis, Lipasämie
Unbekannt
Tab. 5
Indikationen zum Screening auf Zöliakie. (Adaptiert nach Rubio-Tapia et al. 2013 und den Empfehlungen des wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Zöliakie Gesellschaft, DZG)
Screening durchführen
Malabsorption
Chronische Diarrhö mit Gewichtsverlust
Steatorrhö
Postprandiale Bauchschmerzen und Meteorismus
Erstgradige Verwandte (mit möglichen Zöliakiesymptomen)
Patienten mit Typ-1-Diabetes (mit möglichen Zöliakiesymptomen)
Unklare Leberwerterhöhung
Screening zu empfehlen
Erstgradige Verwandte (ohne Symptome)
Zweitgradige Verwandte
Autoimmunerkrankungen (autoimmune Thyreoditis, Gastritis, Hepatitis, Sjögren Syndrom, primär biliäre Zirrhose (PBC), Lupus erythematodes, Addison-Syndrom)
Mikoskopische Colitis
Down-Syndrom
Lymphoproliferative Erkrankungen
Screening zu erwägen
Patienten mit möglichen klinischen Symptomen und
- therapiebaren Manifestationen einer Zöliakie
- z. B. Eisenmangelanämie, Koliken, Erbrechen, Obstipation, neurologisch/psychiatrische Symptome wie Epilepsie, Depressionen, Ataxie, Osteoporose
Sonstige, nicht oben genannte Autoimmunerkrankungen
Kleinwuchs, Pubertätsverzögerung
Infertilität, Geburt eines Kindes mit Spina bifida
Die Diagnosesicherung der Zöliakie besteht:
  • aus serologischen Untersuchungen
  • aus endoskopisch/histopathologischen Untersuchungen und
  • durch ein nachweisbares Ansprechen auf glutenfreie Ernährung (Abb. 7)
Bei unklaren Befunden im Kindesalter kann unter kontrollierten Bedingungen eine Glutenbelastung vorgenommen werden; sie wird bei Erwachsenen in der Regel nicht empfohlen, was jedoch kontrovers diskutiert wird. Erfahrungsgemäß führt eine Reexposition mit Gluten bei Zöliakiepatienten in Remission nach etwa 4 Wochen zu den typischen serologischen und histologischen Veränderungen (Felber et al. 2014; Leffler et al. 2013; Ludvigsson et al. 2014).
Liegen diskrepante Befunde aus Serologie und Histologie vor, sollten stufenweise alternative serologische Tests, eine erneute Aufarbeitung der Histologie oder erneute Abnahme ausgiebigerer Duodenalbiopsien, eine HLA-Testung oder eine erweiterte Organdiagnostik erwogen werden (Tab. 6). Die HLA-Testung auf DQ2 und DQ8 wird aufgrund des sehr guten negativen Vorhersagewertes (>99,5 %) ganz überwiegend zum Ausschluss einer Zöliakie bei unklaren Befunden durchgeführt. Häufigere Indikationen zur HLA-Testung stellen eine diskrepante Serologie und Histologie (z. B. histologisch Marsh 1 oder 2, aber Serologie negativ) oder eine geplante Glutenexposition dar (Rubio-Tapia et al. 2013).
Tab. 6
Differenzialdiagnosen bei histologischem Hinweis auf Zöliakie aber negativer Serologie. (Nach Rubio-Tapia et al. 2012)
- Seronegative Zöliakie
- Kollagene Sprue
- Autoimmune Enteropathie
- Lymphozytäre Kolitis
- Nahrungsmittelunverträglichkeiten
- Bakterielle Fehlbesiedlung
- Giardia Lamblia Infektion
- Mykobakteriose
- Tropische Sprue
- HIV-Enteropathie/Kryptosporidien
- Intestinales Lymphom
- Zollinger-Ellison-Syndrom
- Strahlenenteritis
- Medikamenteninduziert (z. B. Olmesartan, MTX)

Klinisches Bild und Differenzialdiagnosen

Die klassische Zöliakie mit typischen, intestinalen Symptomen findet sich heute im Erwachsenenalter eher selten. Sie ist gekennzeichnet durch Symptome der Malabsorption mit Diarrhö, ggf. Fettstühlen, Gewichtsabnahme und abdominellen Beschwerden. Begleitend können ein distendiertes Abdomen und trockene Haut auftreten. Aufgrund der Symptomatik werden nach Schätzungen allerdings nur weniger als ein Fünftel aller Patienten diagnostiziert („hohe Dunkelziffer“) (Mustalahti et al. 2010).
Diarrhöen werden als Manifestation einer Zöliakie immer seltener (<50 % der Fälle). Andere Manifestationen wie eine Eisenmangelanämie, Osteoporose und Dermatitis herpetiformis Duhring werden dagegen öfter beobachtet (Hernandez und Green 2006). Die Häufigkeit der Erstsymptome bei der Zöliakie ist in Abb. 8 dargestellt (Fasano und Catassi 2012; Green und Jabri 2003; Rubio-Tapia et al. 2013). Die diagnostische Latenz bei Zöliakie beträgt etwa 4–7 Jahre. Das ist unter anderem bedingt durch die mögliche Vielgestaltigkeit der Erkrankung. Die Zöliakie kann sich durch oligosymptomatische oder atypische Formen sowie einem breiten Spektrum von extraintestinalen Symptomen manifestieren (Tab. 7 und 8). Mangelerscheinungen können in unterschiedlicher Ausprägung manifest werden, und sie können selbst bei monosymptomatischen Formen auftreten (s. Tab. 4). Bemerkenswert ist, dass etwa 30 % der Patienten übergewichtig sind. Das mögliche Vorliegen einer Osteoporose sollte regelmäßig geprüft werden (Schuppan und Zimmer 2013). Häufig besteht eine begleitende, transiente Laktoseintoleranz. Wichtige Differenzialdiagnosen sind in Tab. 6 und 8 aufgeführt und umfassen auch die (nichtzöliakiebedingte) Weizensensitivität, die Weizenallergie, die Histaminintoleranz und die Unverträglichkeit gegenüber fermentierbaren Oligo-, Di-, Monosacchariden und Polyolen (FODMAP) (Felber et al. 2014; Goebel-Stengel und Mönnikes 2014). Die Weizenallergie, die mit Bestimmung auf spezifisches IgE und Prick-Test diagnostiziert werden kann, manifestiert sich häufiger mit einer Marsh-1-Histologie. Die Nicht-Zöliakie-Nicht-Weizenallergie-Weizensensitivität bedarf weiterer Kommentare. Es handelt sich hierbei offenbar um eine Reaktion auf die mit glutenhaltigen Produkten assoziierten Amylase-Tryptase-Inhibitoren (ATI), die über das angeborene Immunsystem (insbesondere über Toll-like-4-Rezeptor) vermittelt werden. Die Charakteristika dieses noch unscharf definierten Krankheitsbildes, das klinisch ähnlich der Zöliakie verlaufen kann, sind dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen gegen ATIs bereits nach Stunden bis Tagen einsetzen. TG2-Antikörpertests können positiv sein, es kann zur Vermehrung von IEL kommen (mit Marsh-1-Histologie) (Felber et al. 2014; Junker et al. 2012; Lundin und Alaedini 2012).
Tab. 7
Mögliche Symptome von nichtklassischen Manifestationen der Zöliakie (Nach Husby et al. 2012; Schuppan und Zimmer 2013)
- Chronische Obstipation
- Chronische Müdigkeit
- Leistungsabfall
- Konzentrationsstörungen
- Depressive Verstimmung
- Chronische Kopfschmerzen
- Transaminasenerhöhung
- Gedeihstörungen (Kinder)
- Wachstumsretardierung
- Stomatitis (Aphten)
- Amenorrhoe
Tab. 8
Differenzialdiagnosen der Zöliakie in Bezug auf gastrointestinale Symptome. (Weitere Details s. Text) (Nach Schuppan und Zimmer 2013)
- Infektiöse (parasitäre) Erkrankungen
- Histaminintoleranz
- Weizenallergie
- (Nicht-Zöliakie-Nicht-Weizenallergie)-Weizensensitivität
- Unverträglichkeit fermentierbarer Oligo-, Di-, Monosaccharide und Polyole (FODMAP)
- Bakterielle Fehlbesiedlung
Entsprechend dem klinischen Bild und zur Abklärung der Differenzialdiagnosen wird eine Begleitdiagnostik (Ernährungsanamnese, Gewichtsverlauf, bildgebende Verfahren, Osteodensitometrie oder neben der Duodenoskopie sonstige endoskopische Untersuchungen) herangezogen. Laboruntersuchungen sollten in der Regel Blutbild, Kreatinin, Kalzium, Blutzucker, Transaminase, alkalische Phosphatase, 25-OH-Vitamin D3, Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Folsäure und Vitamin B12 umfassen.

Assoziierte Erkrankungen

Der Grund für die häufige Assoziation von Autoimmunerkrankungen mit der Zöliakie ist die gemeinsame genetische Prädisposition (HLA-DQ2/DQ8 mit HLA-DR3/DR4) (Tab. 9) (Dittmar und Kahaly 2010). Kinder mit HLA-DR3/HLA-DQ2 oder HLA-DR4/HLA-DQ8 Haplotypen entwickelten in einer großen Studie über einen Zeitraum von 5 Jahren 12 % Zöliakieantikörper (3–26 % je nach HLA-Konstellation, am häufigsten bei HLA-DR3/HLA-DQ2 Homozygoten) (Liu et al. 2014). Das kumulative Risiko für Autoimmunerkrankungen liegt bei 8 % im Alter von 15 Jahren und bei 16 % im Alter von 30 Jahren und scheint sich regional zu unterscheiden (z. B. höheres Risiko in Schweden im Vergleich zu USA oder Deutschland). Das Risiko wird durch Faktoren wie eine positive Familienanamnese hinsichtlich Autoimmunerkrankungen oder der Diagnose einer Zöliakie vor dem 36. Lebensjahr erhöht. Nach Diagnosestellung haben Zöliakiepatienten, die sich an eine GFD halten, innerhalb von 10 Jahren ein Risiko von 6 % für Autoimmunerkrankungen gegenüber 16 % bei fehlender Diätadhärenz (Cosnes et al. 2008; Freeman et al. 2011; Liu et al. 2014).
Tab. 9
Assoziierte Autoimmunität. (Nach Akbulut et al. 2013; Leslie et al. 2010; Mendes et al. 2013; Ojetti et al. 2003; Sapone et al. 2012; Ventura et al. 1999)
Autoimmunerkrankung
Risiko für Zöliakie (%)
80
12–13
4
Diabetes mellitus Typ 1
2–12
11*
Ataxie
<15
Autoimmunthyreoiditis (Autoimmunthyreoidtis, Morbus Basedow)
3–7
Juvenile, chronische Arthritis
2
Keine genauen Angaben
Eosinophile Ösophagitis
4, überwiegend Kinder
Addison-Syndrom
6
2–15
5,7
3,6
Wegen der sehr starken Assoziation mit der Zöliakie ist die Dermatitis herpetiformis Duhring (DHD), die häufig die Genotypen HLA-DR3 und HLA-DQw2 (80–90 %) aufweist, besonders hervorzuheben. Die DHD ist eine chronische, bullöse Hauterkrankung, die einhergeht mit starkem Juckreiz und Brennen, erythematösen Papeln, Quaddeln und Bläschen (Kulichova et al. 2014). Bei der Hauterkrankung werden granuläre IgA-Ablagerungen im dermoepidermalen Übergang beobachtet. Dasselbe Protein (IgA1) ist in der Mukosa des Dünndarms von Patienten mit Zöliakie nachweisbar, ebenso wie andere spezifische Antikörper und eine vermehrte Zonulinproduktion (Mendes et al. 2013).
Zunehmend wird die Assoziation der Zöliakie mit Lebererkrankungen evident. So kann eine asymptomatische Zöliakie öfter bei Kindern und Erwachsenen mit Autoimmunhepatitis beobachtet werden (Freeman et al. 2011). Zudem konnte eine Assoziation zwischen Zöliakie und Steatosis hepatis und Steatohepatitis demonstriert werden (Vajro et al. 1993). Die Gliadinpräsentation im Darm bei Individuen mit Zöliakie induziert lokalen zellulären Stress und die Expression von Stressliganden, was unter anderem zur Apoptose von Enterozyten führt (Kälsch et al. 2013). Es wird, auch anhand von Daten aus Tiermodellen, angenommen, dass bei der Zöliakie eine erhöhte Darmpermeabilität und die Translokation von Lipopolysacchariden in die Leberzirkulation zur Leberentzündung beitragen (Imajo et al. 2012; Miele et al. 2009; Wigg et al. 2001).
Zudem haben mehr als 10 % der Patienten mit Zöliakie neurologische Symptome (s. Tab. 11). Es wird vermutet, dass die Induktion diverser Autoantikörper (anti-neuronale, anti-Gliadin und anti-TG-Antikörper) Störungen der Apoptose und eine zelluläre Aktivierung anstoßen (u. a. Bax/Apaf-1 vermittelt, Translokation von Cytochrom C), und damit neurologische Dysfunktionen triggern (Freeman et al. 2011).
Zwei pathogenetische Mechanismen, die zur häufig bei der Zöliakie beobachteten Osteoporose führen, sind die intestinale Malabsorption und eine chronische Entzündung mit Osteoklastenaktivierung (Bianchi und Bardetella 2008).
Eine noch unklare Assoziation stellt das Reizdarmsyndrom dar. Zum einen ist die Prävalenz einer durch Biopsie nachgewiesenen Zöliakie bei Patienten mit Reizdarmsyndrom 4-mal höher (Freeman et al. 2011). Zum anderen scheint ein kleiner Teil von Patienten mit Reizdarmsyndrom, insbesondere HLA-DQ2 positive Patienten, von einer glutenfreien Diät zu profitieren (Vazques-Roque et al. 2013; Wahnschaffe et al. 2007).
Zusammenfassend zeigen die Daten, dass bei Vorliegen einer Zöliakie eine erweiterte Autoimmundiagnostik durchgeführt werden sollte (Ventura et al. 1999). Andererseits ist es sinnvoll, Patienten mit Autoimmunerkrankungen auf eine Zöliakie zu screenen.

Therapie und Verlauf

Die Therapie der Zöliakie besteht aus einer lebenslangen strikt glutenfreien Diät (GFD). Eine GFD ist nicht nur bei klassischer Zöliakie, sondern auch bei anderen nichtklassischen Zöliakieformen erforderlich (Tab. 1). Patienten mit subklinischer Zöliakie sollten auf die Möglichkeit und die Vorteile einer GFD hingewiesen werden (Felber et al. 2014; Ludvigsson et al. 2013). Eine Übersicht über für Patienten erlaubte und nicht erlaubte Getreidearten zeigt Tab. 10. Der Richtwert und die Deklaration für glutenfreie Nahrungsmittel wurde 2009 von 200 auf 20 ppm Gluten herabgesetzt (www.wheat-free-org/celiac-disease-codex-alimentarius.html). Bei Verzehr von unter 20 ppm Gluten gelten Schleimhautschäden als extrem unwahrscheinlich. In Leitlinien wird reiner, d. h. nicht mit Gluten kontaminierter Hafer für die Ernährung nicht mehr ausgeschlossen (Felber et al. 2014; Zimmer 2011).
Tab. 10
Getreidearten mit/ohne Gluten
Nicht erlaubte Getreidearten
Erlaubte Getreidearten
Weizen
Roggen
Gerste
Dinkel
Kamut
Emmer
Einkorn
Grünkern
Reis
Mais
Wildreis
Hirse
Buchweizen
Amaranth
Quinoa
Da Gluten in fast allen verarbeiteten Lebensmitteln vorkommt, kann dies für Patienten eine Belastung und eine Einschränkung ihrer sozialen Aktivitäten bedeuten. Wichtig ist daher bereits bei Erstdiagnose eine adäquate ärztliche Beratung mit ausführlichen Informationen und Hinweisen auf weiterführende Patientenliteratur. Zudem ist eine mehrfache, diätetische Beratung durch eine erfahrene Ernährungsfachkraft zu empfehlen. Das ist von Bedeutung, weil die Daten zur Diätadhärenz schlecht sind (nur 45–80 % der Patienten halten sich schätzungsweise an eine GFD) (Freeman et al. 2011; Leffler et al. 2007).
Die schlechte Diätadhärenz, refraktäre Krankheitsverläufe und potenzielle Komplikationen der Zöliakie sind Gründe für die Notwendigkeit der Entwicklung neuer Therapieansätze. Beispiele sind:
  • Induktion einer oralen Glutentoleranz
  • modifiziertes Mehl mit einem geringeren Anteil der immunogenen Glutenepitope sowie der Einsatz glutenbindender Polymere
  • verbesserter Abbau der immunogenen Gliadinpeptide, die dem proteolytischen Abbau durch intestinale Proteasen entgehen, durch das Zuführen exogener Endopeptidasen
  • Verringerung der intestinalen Permeabilität durch Blockade des intestinalen Zonula occludens Toxin (ZOT)-Rezeptors
  • Inhibierung der intestinalen TG2-Aktivität durch Transglutaminaseinhibitoren
  • Inhibierung der Glutenpeptidpräsentation durch HLA-DQ2-Antagonisten
  • Modulation oder Inhibierung proinflammatorischer Zytokine (z. B. IL-15). Für einzelne Ansätze wurden bereits klinische Studien begonnen (Cerf-Bensussan et al. 2007; Fasano 2012; Kiyosaki et al. 2007; Schuppan et al. 2009).
Bei der klassischen Zöliakie führt eine strikte GFD bei 70 % der Betroffenen zu einer Besserung der Symptomatik innerhalb von 2 Wochen. Innerhalb von 3–12 Monaten normalisiert sich die Zöliakieserologie (Schuppan et al. 2009). Langsamer bilden sich histologische Veränderungen zurück. In einer Studie wurde innerhalb von 16 Monaten bei 83 % der Patienten mit Marsh 3 Läsionen die Serologie negativ. Dagegen normalisierte sich bei nur 8 % die Histologie, bei 65 % wurde sie besser, aber bei 26 % war das histologische Bild unverändert (Lanzini et al. 2009).
Klinische Verlaufskontrollen sowie laborchemische und serologische Testungen sollten 3 und 12 Monate nach Erstdiagnose der Zöliakie vorgenommen werden. Biopsiekontrollen müssen bei gesicherter Diagnose und unkompliziertem Verlauf nicht zwingend durchgeführt werden, werden aber nach spätestens 2 Jahren einer GFD empfohlen (Rubio-Tapia et al. 2013) und sollten bei Unsicherheiten auch früher erwogen werden. Klinische Kontrollen und die Erhebung des Ernährungszustandes sollten zumindest in den ersten Jahren nach Diagnosestellung engermaschig (etwa alle 3–6 Monate) durchgeführt werden.

Komplikationen

Die Komplikationen der Zöliakie können nur unscharf von den assoziierten Erkrankungen abgegrenzt werden (Übersicht in Tab. 11; s auch Tab. 7 und 9). Für die klassische Form der Zöliakie und für die DHD konnte der protektive Effekt der GFD für viele Komplikationen (inklusive Osteoporose) gezeigt werden (Elfstrom et al. 2011). Weiterhin haben z. B. auch Frauen mit unbehandelter Zöliakie ein höheres Risiko für Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene. Das gilt aber nicht für Frauen mit behandelter Zöliakie (Khashan et al. 2010). Bei nichtklassischen Formen der Zöliakie ist der protektive Effekt einer GFD weniger klar.
Tab. 11
Komplikationsspektrum bei Zöliakie. (Nach Bianchi und Bordetella 2008; Collin et al. 2001; Freeman et al. 2011; Hernandez und Green 2006; Khashan et al. 2010; Mendes et al. 2013; Zettl et al. 2007)
- Akute globale/selektive Malabsorption
- Malabsorption assoziierte Symptome, unter anderem Eisenmangelanämie
- Osteoporose
- Autoimmunität (z. B. Diabetes mellitus Typ1, Autoimmunthyreoiditis) (s. auch Tab. 7)
- Diverse extraintestinale Manifestationen
- Renale Komplikationen (IgA-Nephropathie)
- Pulmonale Komplikationen (Lungenhämosiderose)
vNeurologische Komplikationen (Polyneuropathie, Ataxie, Epilepsie, Myoklonien, multifokale – Leukenzephalopathie, Demenz, Chorea, Migräne, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite, periphere axonale und demyelinisierende Neuropathien)
- Somatische und psychosoziale Retardierung
- Einschränkung der Lebensqualität
- Infertilität, Fehl-/Frühgeburt, hypotrophe Neugeborene
- Malignomentwicklung, insbesondere enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL), aber auch Non-Hodgin-Lymphome (5,4fach höheres Risiko) und lymphoproliferative Erkrankungen (5fach höheres Risko)
- Erhöhte Mortalität
Bei der undiagnostizierten und damit unbehandelten Zöliakie ist die Mortalität bezogen auf alle Komplikationen 3,9fach erhöht (Freeman et al. 2011). Dies ist zumindest teilweise durch eine erhöhte Malignominzidenz bedingt. Allerdings wurde auch bei einer behandelten Zöliakie eine erhöhte Rate von Neoplasien beobachtet. Eine Übersicht über das relative Risiko verschiedener Malignome zeigt Tab. 12, wobei es sich hier teilweise um ältere oder retrospektive Daten handelt.
Tab. 12
Malignomrisiko bei Zöliakie. (Nach Holmes et al. 1989; Holtmeier und Caspary 2006)
Krebsart
Relatives Risiko bei Zöliakie
Alle Malignome
1,3
Ösophagus
4,2
Dünndarm
10
Dickdarm
1,9
Pankreas
1,9
Leber
2,7
6,3
M. Hodgkin
4,6
Mamma
0,3
In neueren Studien konnte ein erhöhtes Risiko für Melanome, Ösophaguskarzinome, Adenokarzinome des Dünndarms sowie für B- und T-Zell-Lymphome (intestinale und extraintestinale) nachgewiesen werden (Green et al. 2003; Kane et al. 2011; Leslie et al. 2012). Obwohl in einigen Untersuchungen erhöhte Risiken für großzellige B-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet wurden, ist die Datenlage nicht eindeutig (Elli et al. 2012; Lebwohl et al. 2013). Es gibt Hinweise, dass die Entwicklung von lymphoproliferativen Erkrankungen mit einer persistierenden Zottenatrophie und mit einem erhöhten Alter bei Diagnosestellung der Zöliakie zusammenhängen (Lebwohl et al. 2013; Leslie et al. 2012).
Das Malignomrisiko korreliert auch mit einem Nichtansprechen auf die GFD, also mit einer möglichen, therapierefraktären Zöliakie (RZ) (Daum et al. 2009; Malamut et al. 2009; Rubio-Tapia et al. 2009). Diese liegt vor, wenn Symptome trotz strikter GFD über 6–12 Monate persistieren oder rezidivieren, unklarer Gewichtsverlust, Fieber oder Leistungsminderung auftreten, und andere Ursachen (Malignome!) ausgeschlossen sind. Dabei kommt es zunächst in der Regel zur Normalisierung der initial positiven TG2-Antikörper. Die tatsächliche Prävalenz der RZ, die klassifiziert wird in Typ 1 und Typ 2 (Tab. 13), ist nicht sicher bekannt und vermutlich eher gering. Empfohlene Untersuchungen bei Verdacht auf RZ umfassen neben Laborwerten (Differenzialblutbild, Ferritin, Albumin, Laktatdehydrogenase, β-2-Mikroglobulin) die Duodenalbiopsie mit Immunhistochemie und Klonalitätsanalyse, eine Koloskopie mit Biopsien aus dem terminalen Ileum sowie bildgebende Verfahren zur Frage Lymphadenopathie. Bei RZ Typ 2 sollte darüber hinaus auch eine Dünndarmdiagnostik (Enteroskopie, Kapselendoskopie) und ggf. eine Lymphknotenbiopsie durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer RZ empfiehlt sich eine Vorstellung in einem Zentrum. Wegen oft stark ausgeprägter Symptome, einem höheren Risiko von Komplikationen insbesondere bei RZ Typ 2 (z. B. Entwicklung von enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphomen (EATL), einer ulzerativen Jejunitis oder eines Adenokarzinoms des Dünndarms) und einer hohen Mortalität sind zeitgerechte diagnostische und therapeutische Interventionen von Bedeutung (Ashton-Key et al. 1997; Cellier et al. 2000; Rubio-Tapia und Murray 2010; Tack et al. 2011b).
Tab. 13
Formen der therapierefraktären Zöliakie (RZ). (Nach Al-Toma et al. 2006; Al-Toma et al. 2007; Bishton und Haynes 2007; Daum et al. 2009; Malamut et al. 2009; Ryan und Kelleher 2000; Tack et al. 2011a; Tack et al. 2011b; Wahab et al. 2000)
RZ Typ 1
RZ Typ 2
Häufig bereits initiales Versagen der GFD
Differenzialdiagnosen beachten, insbesondere Autoimmunenteropathie
Gehäuft Autoimmunphänomene
Zum Teil fehlender Nachweis von Antikörpern
Häufiger homozygoter HLA-DQ2.5 Komplex
Möglicher Zusammenhang mit (viralen) Infektionen und kumulativer Gluenexposition
Zottenatrophie (Marsh 3). Normaler intraepithelialer Lymphozytenphänotyp (IEL)
Zottenantrophie (Marsh 3). Abnormer (klonaler) Lymphozytenphänotyp (TCR-γ). Verlust von CD3/CD8 auf mehr als 50 % der IEL
Ernährungsmedizinische Intervention (u. a. Oligopeptid Diäten, Sondenkost) mit dem Ziel der Verhinderung von Mangelzuständen
Ggf. parenterale Ernährung
Gutes Ansprechen auf alternative Therapien zur GFD
Schlechtes Ansprechen auf alternative Therapien zur GFD
Therapie mit Budesonid, Azathioprin, Calcineurin-Inhibitoren, Infliximab
Spezielle Therapieversuche erwägen:
- Budesonid
- Chemotherapie: Cladribin (Adenosinanalogon, induziert
Lymphozytenapoptose), Ansprechen 41–81 % über 2 Jahre bei 32 Patienten
- CHOP-Chemotherapie
- Autologe Stammzelltransplantation, 4-Jahres-Überleben 66 % bei 13 Patienten
Hohes Risiko (70 %) für die Entwicklung von enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphomen (EATL) und einer ulzerösen Jejunitis
Prognose gut (5-Jahre-ÜLR >90 %)
Prognose schlecht (5-Jahre-ÜLR um 50 %)
Das EATL stellt das häufigste T-Zell-Lymphom des Gastrointestinaltraktes dar. Die Diagnosestellung erfolgt ähnlich wie bei der RZ. Innerhalb dieser variablen Lymphome lassen sich aus immunhistochemischer, genetischer und pathogenetischer Sicht zwei Subtypen abgrenzen. 80 % der EATL zeigen eine enge Assoziation mit Zöliakie, eine pleomorphe Zytomorphologie, meist keine Expression von CD8 oder CD56 und häufig chromosomale Zugewinne von 9q33/q34 (Zettl et al. 2007). Der Rest der EATL zeigt nur eine seltene Assoziation mit der Zöliakie. Therapieversuche bei EATL können mittels Budesonid, Ernährungstherapie, chirurgischer Resektion, Chemotherapie oder Stammzelltransplantation unternommen werden, die Prognose ist aber mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10–20 % sehr schlecht (Chan et al. 2011; Daum et al. 2003; Malamut et al. 2012; Raderer et al. 2012).
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