DGIM Innere Medizin
Autoren
Andrej Potthoff

Zystische Fibrose

Bei der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Multiorganerkrankung, bei der die Epithelzellmembranen defekte Chloridkanäle aufweisen. Ursächlich ist ein Gendefekt im CF-Transmembran-Regulatorprotein. Durch die daraus resultierende Fehlfunktion des Chloridkanals kommt es in den exokrinen Drüsen zu einer Bildung von zähem Schleimsekret. Das klinische Bild wird neben einer Pubertas tarda von bronchopulmonalen, hepatobiliären, pankreatischen und intestinalen Problemen geprägt. Charakteristisches Symptom ist der Husten mit Expektoration von zähem, eitrigem Sputum. Der Schweißtest gilt als Goldstandard in der Diagnostik der zystischen Fibrose. Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Therapie ist multimodal und hat die Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung eines ausreichenden Ernährungszustandes, eine geregelte Verdauung, die Kontrolle von Infektexazerbationen der Atemwege und die Förderung der pulmonalen Sekretclearance zur Aufgabe. Die mediane Lebenserwartung liegt bei etwa 39 Jahren.

Definition

Bei der zystischen Fibrose (CF, auch Mukoviszidose genannt) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Multiorganerkrankung, bei der die Epithelzellmembranen defekte Chloridkanäle aufweisen. Ursächlich ist ein Gendefekt im CF-Transmembran-Regulator-(CFTR-)Protein. Durch die daraus resultierende Fehlfunktion des Chloridkanals kommt es in den exokrinen Drüsen zu einer Bildung von zähem Schleimsekret. Das klinische Bild wird neben einer Pubertas tarda von bronchopulmonalen, hepatobiliären, pankreatischen und intestinalen Problemen geprägt. Die Diagnose wird bei der Mehrheit der Betroffenen bereits im Neugeborenenalter gestellt. Nur bei etwa 7 % der Betroffenen wird die Erkrankung erst im Erwachsenenalter erkannt.

Pathophysiologie

Der zugrunde liegende autosomal-rezessiv vererbte Defekt beruht auf einer oder mehreren Mutationen eines Gens auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q31–32). Dieses Gen kodiert für das CF-Transmembran-Regulator-(CFTR-)Protein. Weltweit sind ungefähr 1400 Mutationen bekannt. In Westeuropa ist die Mutation Delta-F-508 am häufigsten zu finden (ca. 70 %).
Durch die Mutation von CFTR kommt es zu einer übermäßigen Flüssigkeitsverschiebung von extra- nach intrazellulär, was zu einer Flüssigkeitsarmut und zur Eindickung der Sekrete führt. Als Resultat der verminderten Chloridpermeabilität kommt es zu einem zähflüssigen, hyperviskösen Sekret, was zur Sekretretention und zur Obstruktion der Drüsenausführungsgänge in den entsprechenden Organe führt (Pankreas, Dünndarm, Bronchialsystem, Gallenwege, Gonaden u. a.). Die Schweißsekretion erfolgt primär normal, allerdings entsteht durch die gestörte Rückresorption „salziger“ Schweiß.
Der CFTR-Gendefekt zeigt sich in seiner Ausprägung sehr variabel. Dabei kann der CFTR komplett fehlen oder in seiner Aktivität gemindert sein. Die Mutationsklasse bestimmt die Ausprägung der Erkrankung. Die Mutationen des CFTR-Gens können in fünf Klassen eingeteilt werden (Abb. 1).
Die Kenntnis des Genotyps bzw. der Mutation und die Klassifizierung der Patienten sind von klinischer Bedeutung, da der natürliche Verlauf der Erkrankung besser abgeschätzt werden kann.

Epidemiologie

Die zystische Fibrose ist die am häufigsten zum Tode führende genetische Erkrankung der europäischen Bevölkerung. Die Prävalenz liegt bei 1 pro 10.000 Einwohner. Schätzungen zufolge leben in Deutschland ca. 7000 Menschen mit dieser Erkrankung, wovon die Hälfte älter als 18 Jahre ist. Die Häufigkeit von homozygot erkrankten Individuen liegt bei etwa 1 pro 2500–3000 Lebendgeburten. Die Anzahl heterozygoter, asymptomatischer Merkmalsträger ist in der mitteleuropäischen Bevölkerung deutlich höher (4–5 %).

Klinik

Das Krankheitsbild der zystischen Fibrose erstreckt sich von einer sehr milden Symptomatik bis hin zu schweren Verläufen. Etwa 10 % der Betroffenen fallen bei der Geburt durch einen Mekoniumileus auf. Weitere Symptome, die in den ersten Lebensmonaten in Erscheinung treten und lebenslänglich weiterbestehen können, sind chronischer Husten, rezidivierende pulmonale Infekte und eine Gedeihstörung mit chronischer Diarrhoe, Untergewicht, Hypoproteinamie und Vitaminmangelerscheinungen (Abb. 2).
Bei jungen Frauen und Männern findet sich oft eine Pubertas tarda. Bei >90 % der männlichen Betroffenen besteht eine Azoospermie durch beidseitige Agenesie des Ductus deferens. Bei Frauen liegt die Infertilitätsrate bei etwa 20 %. Daneben ist durch den zähen und klebrigen Schleim in der Zervix und in den Tuben die Spermienaszension behindert.

Lunge und Atemwege

Die Beteiligung der oberen und unteren Atemwege wird bei fast allen Patienten mit zystischer Fibrose beobachtet.
Die hohe Viskosität von Sekret und Sputum führt zu einer verminderten mukoziliären Clearance, zu chronisch-rezidivierenden Infektionen, zu bakteriellen und abakteriellen Entzündungen der Bronchialschleimhaut und letztendlich zur progredienten Lungendestruktion.
Bereits im Kindesalter ist häufig eine chronische Sinusitis zu beobachten. Außerdem entsteht als Folge der chronischen Obstruktion vor allem der mittleren und kleinen Atemwege eine Lungenüberblähung. Diese lässt sich durch die Lungenfunktion und eine Röntgenuntersuchung des Thorax objektivieren.
Das charakteristische Symptom für eine Beteiligung der unteren Atemwege ist der Husten. Mittelfristig entwickelt sich ein chronischer, produktiver Husten mit Expektoration von zähem, eitrigem Sputum. Radiologisch imponieren Ringschatten als Folge der intrabronchialen Schleimretention, der verdickten Bronchialwände und der Bronchiektasen. Häufig sind diese Veränderungen zuerst im rechten Oberlappen nachweisbar.
Die Lungenfunktion und der klinische Zustand bleiben über lange Zeit stabil und werden lediglich durch Infektexazerbationen unterbrochen, die mit vermehrtem Husten, Auswurf, sich verschlechternder Lungenfunktion, mäßigem Fieber und Gewichtsverlust einhergehen. Die Frequenz der Exazerbationen nimmt mit steigendem Alter des Patienten zu. Dadurch entsteht eine langsam progrediente, chronische respiratorische Insuffizienz.
Patienten mit zystischer Fibrose weisen eine charakteristische bakterielle Besiedlung ihres Bronchialsekrets auf. Häufige bakterielle Erreger der pulmonalen Infektionen sind u. a. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Stenotrophomas maltophilia, Burkholderia-cepacia-Komplex und Pseudomonas aeruginosa, wobei insbesondere Pseudomonas aeruginosa und der Burkholderia-cepacia-Komplex mit einer starken Beeinträchtigung der Lungenfunktion einhergehen. Gelegentlich finden sich schleimbildende Formen von Proteus, Escherichia coli und Klebsiellen. Aspergillus fumigatus findet sich bei 50 % der Patienten im Sputum, eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) entwickeln etwa 10 % der Patienten.
Zu den temporären Komplikationen zählen der Pneumothorax (3 % der Erwachsenen), Hämoptysen und die Hämoptoe, die lebensbedrohlich sein kann. Die chronische Lungenerkrankung führt bei fast allen Patienten zu Trommelschlägelfinger, Uhrglasnägel und letztlich zu einem Cor pulmonale.

Gastrointestinaltrakt, hepatobiliäres System und Pankreas

Der Mekoniumileus ist ein frühes klinisches Zeichen und geht in der Regel mit Meteorismus, Stuhlverhalt und Erbrechen einher. Die Diagnose kann durch eine Röntgenaufnahme des Abdomens gesichert werden. Das distale intestinale Obstruktionssyndrom (DIOS) tritt gelegentlich bei Kindern und Erwachsenen auf. Typisch dafür sind Schmerzen im Abdomen, Appetitverlust, Erbrechen und eine palpable Resistenz im rechten Unterbauch.
Bei mehr als 90 % der Patienten liegt eine exokrine Pankreasinsuffizienz vor. Die daraus resultierende Maldigestion und Malabsorption führt neben einer häufigen Stuhlfrequenz mit voluminösen, fettigen und übel riechenden Stühlen zu klinischen Mangelerscheinungen der fettlöslichen Vitamine. Langfristig kommt es zu Gedeihstörungen und Entwicklungsverzögerung mit Minderwuchs und Gewichtsverlust.
Die β-Zellen des Pankreas bleiben lange Zeit verschont. Erst mit zunehmendem Alter degeneriert deren Funktion, was zu einem relativen Insulinmangel und Hyperglykämien führt. Mehr als 15 % der erwachsenen Patienten werden dadurch insulinpflichtig.
Bei knapp 40 % der Patienten lassen sich hepatobiliäre Funktionsstörungen objektivieren. Durch die gestörte intrahepatische Salz- und Wassersekretion kommt es zu einer erhöhten Viskosität der Galleflüssigkeit und zur -retention, was zur Bildung von Gallensteinen und zu einer chronischen Cholezystitis führen kann. Die abnorme Gallensäuresekretion und die intrahepatische Stase führen zusätzlich zu einer biliären Leberzirrhose mit ihren entsprechenden Komplikationen (Pfortaderhochdruck, Ösophagusvarizen, Aszites, Gerinnungsstörungen). Die genaue Pathophysiologie ist unklar und möglicherweise multifaktoriell bedingt. Daneben entwickeln etwa 30 % aller Betroffenen durch eine Störung der Lipoproteinsekretion eine Steatosis hepatis. Die hepatischen Komplikationen zählen zur zweithäufigsten Todesursache bei zystischer Fibrose.

Diagnostik

In vielen Ländern ist ein Neugeborenenscreening auf zystische Fibrose bereits Standard. In Deutschland herrscht diesbezüglich noch Uneinigkeit.
Die Diagnose einer zystischen Fibrose kann meistens schon früh in der Kindheit durch das typische klinische Bild gestellt werden. Der Schweißtest (Pilocarpin-Iontophorese) gilt als Goldstandard in der Diagnostik der zystischen Fibrose. Eine Chloridkonzentration von >60 mmol/l gilt als pathologisch. Eine Chloridkonzentration von >70 mmol/l diskriminiert dabei sicher zwischen zystischer Fibrose und anderen Erkrankungen. Ist die Chloridkonzentration grenzwertig (30–60 mmol/l), sollte eine genetische Untersuchung zum Nachweis einer abnormen CFTR-Funktion durchgeführt werden. Die Höhe der Elektrolyte korreliert nicht mit der Schwere oder Prognose der Erkrankung. Bei positivem Schweißtest lassen sich in der Regel die häufigsten Mutanten detektieren (>90 %). Wenn beide genannten Methoden kein eindeutiges Resultat erbringen, stehen weitere funktionelle Untersuchungen zur Verfügung (Nasenpotenzialmessung oder Kurzschlussstrommessung an einer Rektumschleimhautbiopsie). Diese Verfahren sind allerdings nur wenigen, spezialisierten Zentren vorbehalten. Der Betroffene sollte auf jeden Fall in einer Spezialambulanz für zystische Fibrose mitbetreut werden. Bei Erstdiagnose im späten Kindesalter sollten zur Beurteilung des Phänotyps die in Abb. 3 angegeben Untersuchungen durchgeführt werden.

Differenzialdiagnostik

Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen zählen bei überwiegend bronchopulmonaler Symptomatik eine chronische Bronchitis anderer Ätiologie (z. B. Tbc, Fremdkörperaspiration), Keuchhusten, angeborene Bronchiektasen, das Mittellappen-Syndrom, das lobäre Emphysem, die primäre Ziliendyskinesie, die bronchiale Hyperreagibilität und verschiedene Herzerkrankungen (Vitien, Fibroelastosis endocardica). Bei einer Maldigestion muss differenzialdiagnostisch u. a. eine Zöliakie abgegrenzt werden. Bei kombinierter intestinaler und pulmonaler Symptomatik kommen ein IgA-Mangel, andere (vor allem kombinierte) Immundefekte und das Shwachman-Syndrom (Pankreasinsuffizienz, Neutropenie) in Betracht. Andere selten Differenzialdiagnosen sind das Young-Syndrom (obstruktive Azoospermie, chronische Infekte der oberen und unteren Atemwege), die kongenitale bilaterale Agenesie des Vas deferens und endokrinologische Erkrankungen, wie eine schwere Hypothyreose oder schwere Nebenniereninsuffizienz.

Therapie

Eine kausale Therapie existiert bis heute nicht. Die Therapie ist multimodal und hat verschiedene Ziele zur Aufgabe – die Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung eines ausreichenden Ernährungszustandes, eine geregelte Verdauung, die Kontrolle von Infektexazerbationen der Atemwege und die Förderung der pulmonalen „Sekretclearance“.

Supportive Maßnahmen

Neben mechanischen Hilfsmitteln (mehrmals täglich Flutter, RC-Cornet oder PEP-Systeme), die den Ausatemwiderstand erhöhen und einen Abtransport von Sputum ohne ein Kollabieren der Bronchien ermöglichen (autogene Drainage), sollten bis zu zweimal pro Woche eine professionelle Physiotherapie (u. a. Klopfmassage, Drainagelagerung) und Ausdauersport durchgeführt werden.

Sekretolyse

Eine medikamentöse Sekretverflüssigung kann mittels rekombinanter, humaner DNAse oder alternativ mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung (3- bis 7 %ig) erfolgen (Cave: Bronchokonstriktion möglich). Beide Verfahren führen zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (insbesondere zu einer Erhöhung der FEV1) und zu einer Reduktion der Infektexazerbation.

Bronchodilatation

Eine inhalative Therapie mit kurz- und langwirksamen Betamimetika und Anticholinergika kann die Obstruktion vor allem der kleinen und mittleren Atemwege reduzieren. Die langfristige Prognose bleibt davon jedoch unbeeinflusst.

Antiinflammatorische Therapie

Orale Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch in den Atemwegen. Ihre langfristige Anwendung ist allerdings durch die erheblichen Nebenwirkungen limitiert, weswegen diese nur bei schwerer Exazerbation oder in der Langzeitbehandung der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose angewendet werden sollten. Inhalative Steroide können bei Patienten mit hyperreagiblem Bronchialsystem probatorisch eingesetzt werden. Eine Azithromycin-Dauertherapie scheint zudem einen positiven Effekt auf den langfristigen Verlauf der Lungenbeteiligung zu haben. Nichtsteroidale Antiphlogistika konnten in Studien eine Verbesserung der Lungenfunktion zeigen. Aufgrund der häufigeren Nebenwirkungen sind diese allerdings nicht in allen Empfehlungen berücksichtig worden.

Antibiotika

Die antibiotische Therapie ist von großer Bedeutung. Sie sollte sich gezielt an den in den Sputumkulturen gewonnenen Keimen und dem aktuellen Antibiogramm orientieren. Bei akuter respiratorischer Verschlechterung ist ein frühzeitiger Therapiebeginn anzustreben. Bei Patienten mit zystischer Fibrose sind höhere Antibiotikadosen als bei anderen Patienten mit ähnlichen Infektionen erforderlich. Bei Pseudomonas-besiedelten Patienten wird inhalatives Tobramycin oder inhalatives Colistin eingesetzt.
Bei milden Exazerbationen (leicht vermehrter Husten und Auswurf) wird zunächst ein Pseudomonas-aeruginosa-sensibles orales Breitbandantibiotikum wie Ciprofloxacin oder Levofloxacin eingesetzt. Ein Nachteil dieser Antibiotika ist die schnelle Resistenzentwicklung, weshalb die Anwendung auf einzelne Zyklen begrenzt werden sollte.
Eine intravenöse Applikation von Antibiotika sollte immer bei schweren Exazerbationen erfolgen. Dabei ist es sinnvoll, zwei verschiedene Antibiotikaklassen miteinander zu kombinieren (z. B. Cephalosporin + Aminoglykosid oder Carbapenem + Aminoglykosid), um besonders die Entwicklung resistenter Pseudomonas-aeruginosa-Stämme zu verhindern (Therapiedauer >14 Tage). Aufgrund der nephro- und ototoxischen Nebenwirkungen von Aminoglykosiden ist eine regelmäßige Spiegelkontrolle erforderlich (Talspiegel am 3. oder 4. Behandlungstag; Ziel: Tobramycin-Talspiegel <2 μg/ml).

Gastrointestinaltrakt, hepatobiliäres System, Pankreas

Zur Aufrechterhaltung eines guten Ernährungszustandes sind eine hochkalorische Kost und die Substitution von Pankreasenzymanaloga zu empfehlen. Weiterhin sind regelmäßig fettlösliche Vitamine (A, D, E und K) zu substituieren.
Bei pankreoprivem Diabetes mellitus sollte frühzeitig Insulin eingesetzt werden. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung mit Cholestase kann durch Ursodesoxycholsäure die rheologische Eigenschaft der Galleflüssigkeit verbessert werden. Bei sehr weit fortgeschrittener Lebererkrankung ist eine Evaluation zur Lebertransplantation oder zu einer kombinierten Lungen-Leber-Transplantation zu erwägen.

Komplikationen

Bei wiederholten Hämoptysen kann durch die Inhalation mit Epinephrin eine Vasokonstriktion und damit eine Unterbrechung der Blutung erreicht werden. Bei schwerer Hämoptoe mit unstillbarer Blutung steht die Bronchialarterienembolisation zur Verfügung.
Bei einem distalen intestinalen Obstruktionssyndrom (DIOS) wird entgegen den Empfehlungen bei mechanischem Dünndarmileus keine Magenablaufsonde gelegt, sondern primär eine Stuhlregulierung mit osmotischen Laxanzien durchgeführt (Polyethylenglykol, Gastrographin).
Bei fortgeschrittener Lungenerkrankung (respiratorische Insuffizienz) und Cor pulmonale ist häufig eine Sauerstofftherapie oder eine dauerhafte nicht invasive Beatmung notwendig. Bei schwerer respiratorischer Insuffizienz ist eine doppelseitige Lungentransplantation zu erwägen. Die Indikation zur Listung ist gegeben, wenn trotz Ausschöpfung aller konservativen Therapieoptionen ein rasch progredienter Krankheitsverlauf zu beobachten ist.

Psychosoziale Betreuung

Das therapeutische Gesamtkonzept muss zudem eine spezialisierte psychosoziale Betreuung beinhalten. Bei vielen Betroffenen liegen wegen des nicht kalkulierbaren Verlaufs der Erkrankung und der deutlich reduzierten Lebenserwartung Schwierigkeiten im Bereich der sozialen Kontaktaufnahme, im Bereich der schulischen und beruflichen Entwicklungsmöglichkeiten, der Familienplanung und der sozialen Absicherung vor.

Neue Therapieansätze

Neuere Therapieansätze zielen auf die Beeinflussung der Ionenleitfähigkeit, die direkte Beeinflussung des defekten CFTR-Kanals auf Proteinebene und auf den Einsatz gentherapeutischer Methoden, da das Einschleusen einer normalen Version des CFTR-Gens in die Epithelzellen von Lunge und Verdauungsapparat oder die Modulation des defekten CFTR-Gens den der Erkrankung zugrunde liegenden Defekt beheben könnte. Bislang liegt nur für ein Präparat (Ivacaftor) eine Zulassung vor. Ivacaftor ist allerdings nur bei der Mutation G551D einsetzbar, die bei etwa 4 % der Patienten vorliegt. Durch Ivacaftor kann die Funktion des defekten Chloridkanals verbessert werden und dadurch zu einer signifikanten und anhaltenden Verbesserung der Lungenfunktion führen.

Verlauf und Prognose

Die Lebenserwartung der Patienten mit zystischer Fibrose hat sich in den letzten Jahren aufgrund der stetig verbesserten Therapiemöglichkeiten erhöht. Mittlerweile erreichen fast alle Betroffenen das 18. Lebensjahr, und ungefähr 17 % der Betroffenen werden sogar älter als 30 Jahre. Während noch vor zwei Jahrzehnten viele Patienten mit zystischer Fibrose schon im Jugendalter verstarben, liegt die mediane Lebenserwartung heute bei etwa 39 Jahren. Kardiopulmonale Komplikationen (89 %) zählen zu den Hauptursachen der erhöhten Mortalität. Zu den prognostischen Faktoren zählen die Lungenfunktion, Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa oder Burkholderia cepacia, eine exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz und ein Pfortaderhochdruck. Die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate nach Doppellungentransplantation liegt bei Patienten mit zystischer Fibrose bei ca. 60 % und die 10-Jahres-Überlebensrate bei ca. 40 %.

Besondere Aspekte - Schwangerschaft

Kommt es bei zystischer Fibrose zu einer Schwangerschaft, können diese meist ausgetragen werden. Das Stillen des Kindes wird in Deutschland nicht empfohlen, da die Übertragung der Dauermedikamente über die Muttermilch auf das Kind als problematisch eingeschätzt wird. Der Großteil der männlichen Betroffenen mit zystischer Fibrose sind durch die Verlegung der Samenkanäle unfruchtbar.
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