Zystische Neoplasien des Pankreas: Klinische Diagnostik und Management zystischer Pankreasraumforderungen

Die Gruppe der zystischen Pankreastumoren umfasst eine Vielzahl verschiedener Entitäten mit unterschiedlichen klinischen, morphologischen und prognostischen Charakteristika. Die Läsionen werden aufgrund der stetig verbesserten Bildgebung zunehmend früher und mit kleinerer Größe diagnostiziert. Trotz des breiten Spektrums möglicher Ursachen entfallen 95 % aller zystischen Prozesse auf nur fünf Entitäten: Pankreaspseudozysten, intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN), muzinös-zystische Neoplasien (MCN), serös-zystische Neoplasien (SCN) und solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN). Relevant ist die Unterscheidung neoplastischer zystischer Läsionen von nicht neoplastischen Zysten, wobei erstere weiter in seröse und muzinöse Neoplasien unterteilt werden, die wiederum ein unterschiedliches Malignitätspotenzial aufweisen. Die Differenzialdiagnose kann schwierig sein und beinhaltet eine genaue Anamnese, eine differenzierte bildgebende Diagnostik, pathologische und laborchemische Analysen. Die häufigsten neoplastischen Läsionen sind inzwischen die IPMN. Sie haben immer eine Gangkommunikation und können in Hauptgang-IPMN mit schlechterer Prognose und Seitengang-IPMN mit besserer, allerdings subtypabhängiger variabler Prognose eingeteilt werden. Die Seitengang-IPMN bedürfen einer genauen Risikoeinschätzung, der u. a. von Zystencharakteristika wie dem histologischen Subtyp und Risikofaktoren wie der Größe, soliden Anteilen und Gangdilatation abhängt. Während unspezifische abdominelle Beschwerden keinen diagnostischen Wert haben, sind ein Gewichtsverlust, ein Ikterus, ein neu diagnostizierter Diabetes mellitus und erhöhte CA19-9-Werte im Serum Warnsymptome für eine maligne Entartung. Die Hauptgang-IPMN und geringer die MCN haben das größte Malignitätspotenzial der muzinösen Neoplasien und sollten wie die SPN immer reseziert werden, während SCN ein sehr geringes Malignitätspotenzial aufweisen. Kleinere Seitengang-IPMN und SCN können, wenn asymptomatisch und ohne sonstige Risikofaktoren, beobachtet werden.

Der Begriff „zystische Pankreasläsion“ umfasst zahlreiche verschiedene und heterogene Krankheitsentitäten des Pankreas (Tab. 1). Allerdings entfallen 95 % aller zystischen Pankreasläsionen auf insgesamt nur fünf Entitäten, von denen wiederum vier neoplastisch sind: Pseudozysten als einzige nicht neoplastische Entität, serös-zystische Neoplasien (SCN), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN), die in Hauptgang-, Seitengang- und gemischte IPMN unterteilt werden, muzinös-zystische Neoplasien (MCN) und schließlich die seltenen solid-pseudopapillären Neoplasien (SPN). Bezüglich der klinischen Merkmale der einzelnen Erkrankungen (siehe Abschn. 4).

Zystische Läsionen des Pankreas werden zunehmend häufiger detektiert, was an der stetig verbesserten Bildgebung, der besseren Charakterisierung der einzelnen Läsionen und dem dadurch gesteigerten Problembewusstsein des Klinikers liegt. Vor allem durch die in der Praxis breit verfügbaren Bildgebungsmodaliäten – Endosonographie, Magnetresonanztomographie (MRT) bzw. Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP), Computertomographie (CT) – hat die Zahl neu diagnostizierter „Pankreaszysten“ in den letzten Jahren sprunghaft zugenommen. So zeigen sich in bis zu 3 % aller CT-Untersuchungen des Abdomens zystische Pankreasläsionen (Laffan et al. 2008), während mittels MRT sogar Raten bis 20 % beschrieben sind (Zhang et al. 2002). Diese Zahlen passen zu einer häufig zitierten Autopsiestudie, in der in 24 % aller untersuchten Fälle Pankreaszysten nachgewiesen werden konnten (Kimura et al. 1995). Interessant und klinisch relevant ist, dass reziprok zu der Zunahme der Inzidenz die Läsionsgröße immer weiter abnimmt (Gaujoux et al. 2011), was ein differenziertes Vorgehensweisen in Diagnostik und Therapie erfordert.

Klinische Symptome umfassen abdominelle Beschwerden, Gewichtsverlust, Ikterus, Steatorrhoe, einen neu aufgetretenen Diabetes und auch eine akute Pankreatitis (Fernandez-del Castillo und Adsay 2010). Typisch bei größeren Zysten kann ein epigastrischer Druck und Völlegefühl sowie eine transabdominell tastbare Masse sein (Testini et al. 2010). Letztlich ist das abdominelle Beschwerdebild jedoch häufig unspezifisch und wenig aussagekräftig bezüglich der Dignitätsbeurteilung. Größere und bereits maligne Läsionen machen häufiger Symptome. Eine Gangobstruktion durch Schleimverlegung und Zellproliferate oder mechanisch von außen kann zu einer akuten Pankreatitis führen. Bei zystischen Läsionen mit einer Größe unter 3 cm waren nur ein Gewichtsverlust und Ikterus signifikant häufiger mit Malignität assoziiert (Lee et al. 2008). Unabhängig von einzelnen Läsionstypen sollten immer tumortypische Symptome wie B-Symptome, ein neu aufgetretener oder sich verschlechternder Diabetes sowie neue Schmerzsymptome (Rücken, abdominell-gürtelförmig) ein Verdachtsmoment darstellen und eine weiterführende Diagnostik nach sich ziehen.

Die Erstdiagnose erfolgt häufig mittels transabdomineller Sonographie oder CT, die aus anderer Indikation durchgeführt wurde. Die Sonographie ist meist nicht in der Lage, wichtige Beurteilungskriterien wie eine Gangkommunikation oder das Vorliegen von Wandknoten sicher zu detektieren. Auch die CT, aufgrund der breiten Verfügbarkeit und Standardisierung und im angloamerikanischen Raum häufig in der klinischen Praxis eingesetzt, ist sowohl der MRT/MRCP als auch dem endoskopischen Ultraschall (EUS) in der Beurteilung wichtiger diagnostischer Kriterien unterlegen. Endoskopisch ist eine sog. Fischmaulpapille mit Schleimaustritt aus der aufgeweiteten Papille pathognomonisch für eine Hauptgang-IPMN. Eine endoskopische retrograde Pankreatikographie (ERP) in diagnostischer Intention wird von uns aufgrund des Komplikationsrisikos in aller Regel nicht durchgeführt.

Aufgrund der therapeutischen Implikation kommt der Unterscheidung seröser und muzinöser zystischer Läsionen eine entscheidende Bedeutung zu. Zentral ist dabei die Bestimmung von CEA und Amylase/Lipase im Zystenpunktat. Entsprechend der Empfehlung der aktuellen Leitlinien zum Management für zystische Pankreasläsionen sollten Raumforderungen, bei denen eine IPMN oder eine MCN vermutet werden, mit einer Größe über 1 cm punktiert werden (Tanaka et al. 2012).

Ein Amylasewert niedriger als 250 .I.E./l schließt eine Pseudozyste praktisch aus. Das CEA ist der derzeit wertvollste Marker zur Unterscheidung seröser und muzinöser zystischer Läsionen. In einer Metaanalyse war ein CEA-Wert über 800 ng/ml 95 % spezifisch für das Vorliegen einer muzinösen Zyste, wobei IPMN nicht spezifisch inkludiert waren (van der Waaij et al. 2005). Wichtig ist, dass die Höhe des CEA-Werts keine Rückschlüsse darüber gibt, ob es sich um eine invasive oder nicht invasive Läsion handelt.

Die zytologische Beurteilung des Zystenpunktats ist nicht trivial und häufig nicht zielführend, auch bedingt durch die nicht immer mögliche Gewinnung repräsentativen Materials in der endosonographisch-gesteuerten Punktion. Häufig ist eine Dignitätseinschätzung nicht möglich. Bei Gewinnung von (zu) wenig Material sollte der Laboranalytik der Vorzug vor der Zytologie gegeben werden.

Die MRT/MRCP ist sehr geeignet, die Größe, die Zystenanzahl sowie eine Gangbeteiligung und Wandknoten, wichtige Kriterien in der Beurteilung der IPMN, darzustellen. Dem EUS kommt v. a. eine zentrale Rolle bei der Charakterisierung individueller zystischer Pankreasläsionen hinsichtlich Risikofaktoren zu (Tab. 4). Ein Schwellenwert von 5 mm für die Erweiterung des Pankreashauptgangs erhöht nach jüngeren Studien die Sensitivität für die Detektion von Hauptgang-IPMN ohne Verlust der Sensitivität (Tab. 3) (Tanaka et al. 2012). Die Gangerweiterung kann diffus oder segmental auftreten.

Seitengang-IPMN mit Risikofaktoren und alle Seitengang-IPMN >3 cm sollten mittels EUS weiter abgeklärt werden, da dieses Verfahren in der Beurteilung individueller Läsionen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren das derzeit sensitivste Verfahren darstellt (Tab. 4) Zu beachten ist, dass die Qualität der einzelnen diagnostischen Verfahren, das gilt im Besonderen für die MRT/MRCP und EUS, von der Einrichtung und dem Untersucher abhängig ist.

Trotz der verschiedenen Ansätze zur Unterscheidung seröser und muzinöser Zysten bleibt die Differenzialdiagnose im Einzelfall teilweise schwierig. Eine in Zukunft möglicherweise zunehmend eingesetzte Methode ist die molekulare Analyse von Zystenflüssigkeit. Durch genomweite Sequenzierung verschiedener zystischer Läsionen, inklusive IPMN, MCN und SCN, konnte ein Gen, GNAS, identifiziert werden, das gehäuft (66 %) und selektiv in IPMN mutiert ist (Wu et al. 2011). In dieser Studie war in >96 % der Fälle entweder eine GNAS- oder KRAS-Mutation in IPMN nachweisbar, sodass eine Unterscheidung zwischen serösen Zysten und einer IPMN anhand dieser Marker mit hoher Sensitivität und Spezifität getroffen werden konnte. Derartige Analysen spielen für die Klinik allerdings derzeit noch keine Rolle.

Die Differenzialdiagnose ergibt sich aus den verschiedenen o. g. zystischen Läsionen und kann in Einzelfällen sehr schwierig sein. Weitere, seltene zystische Pankreasläsionen sind in Tab. 1 aufgeführt. Dysontogenetische Zysten sind insgesamt selten und assoziiert mit polyzystischen Nierenerkrankungen, Zystenleber und der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung. Sie weisen eine typische zystische Morphologie auf und haben kein Entartungsrisiko. Duktale Adenokarzinome des Pankreas und auch neuroendokrine Tumoren können ebenfalls zystische Anteile aufweisen bzw. auch aus zystischen Pankreasneoplasien hervorgegangen sein.

Hinsichtlich der Indikationsstellung zur Resektion oder aber einer Überwachungsstrategie kommt zunächst der Frage, ob es sich um nicht neoplastische oder neoplastische und weiter seröse oder muzinöse Zysten handelt, die wichtigste Rolle zu. Aufgrund des äußerst geringen Malignitätspotenzials müssen SCN nicht reseziert werden, wenn die Diagnose sicher ist. Bei großen (z. B. >5 cm) und symptomatischen SCN wird die Indikation zur Resektion individuell gestellt (Malleo et al. 2012). Sowohl SPT als auch MCN sollten aufgrund des malignen Potenzials reseziert werden. Hauptgang- und gemischte IPMN haben ein hohes Risiko für eine Transformation in invasive Karzinome und sollten daher ebenfalls reseziert werden.

Seitengang-IPMN werden differenziert nach Risikofaktoren betrachtet und bei entsprechender Risikokonfiguration reseziert. In der internationalen Konsenskonferenz in Sendai wurden Kriterien für eine Resektion definiert (Tab. 5). Diese Kriterien haben sich klinisch bewährt, wurden jedoch in der 2012 erfolgten Neuauflage weiter differenziert. Sie umfassen nun sowohl Risikofaktoren, die eine erweiterte Diagnostik nach sich ziehen sollten, als auch Hochrisikostigmata für eine Resektion (Tab. 4). Bei Patienten mit symptomatischen Seitengang-IPMN oder bei Vorliegen von Hochrisikostigmata sollte eine Resektion in jedem Fall durchgeführt werden. Wenn der Patient mit einer Seitengang-IPMN asymptomatisch ist, wird das therapeutische Vorgehen hauptsächlich durch die Größe der Zyste bestimmt. Wenn der zystische Tumor <1 cm groß ist, sind regelmäßige Kontrollen in 1-Jahres-Abständen ausreichend. Diese sollten mittels MRT/MCRP oder EUS erfolgen, die der CT in der Beurteilung überlegen sind und keine Strahlenbelastung aufweisen. Sollte sich eine Größenzunahme der zystischen Läsion zeigen, erfolgt die genaue Einschätzung weiterer Risikofaktoren. Bei Vorliegen von Risikofaktoren oder Hochrisikostigmata sollte eine Resektion unter Einbeziehung der allgemeinen klinischen Beurteilung (Alter, Komorbiditäten, etc.) angestrebt werden. Wenn solche Risikofaktoren nicht identifiziert werden können, sind Verlaufskontrollen in drei- bis sechsmonatlichen Abständen ausreichend.

Das Ausmaß der Resektion hängt vom Ausmaß der Erkrankung ab. Die intraoperative Schnellschnittbeurteilung des Resektionsrands und hier v. a. des Hauptgangs hat sich bewährt, um limitierte Resektionen durchzuführen (Couvelard et al. 2005; White et al. 2007). Der Hintergrund ist, dass die Resektion von niedriggradigen Dysplasien keinen Vorteil bzgl. des Überlebens oder des Auftretens eines Rezidivs hat und metachrone Läsionen ohne Risikofaktoren nur ein geringes Entartungsrisiko aufweisen (Chari et al. 2002). Das gilt allerdings nicht bei moderat bis schweren Dysplasien des Gangepithels, in denen eine Erweiterung der Resektion erfolgen sollte. Ziel ist es jedoch, eine totale Pankreatektomie aufgrund der hohen Morbidität wenn möglich zu vermeiden. Eine relevante und letztlich offene Frage ist, ob bei jüngeren Patienten mit Hauptgang-IPMN im Pankreaskopf immer eine Pankreatektomie erfolgen sollte oder eine limitierte Resektion bei maximal niedriggradigen Dysplasien am Resektionsrand in der intraoperativen Schnellschnittbeurteilung mit engmaschiger Nachsorge erfolgen kann. Ein derartiges Vorgehen setzt allerdings eine große Expertise der beteiligten Disziplinen unbedingt voraus.

Bei Seitengang-IPMN gelten im Prinzip ähnliche Überlegungen, wobei hier noch häufiger limitierte Resektionsverfahren, z. B. Segmentresektionen oder Enukleationen, angestrebt werden. Generell sollten derartige operative Verfahren in Zentren mit großer Expertise durchgeführt werden. Zum einen bedarf ein differenziertes chirurgisches Vorgehen eine große Erfahrung und die intraoperative Interaktion mit dem Pathologen, zum anderen ist die Komplikationsrate, z. B. für Fisteln, gerade bei kleineren Läsionen und sonst normalem Pankreasparenchym nicht unerheblich.

Von prognostischer und therapeutischer Bedeutung, u. a. hinsichtlich der Indikation zur Resektion und des Malignitätsrisikos, ist die Unterscheidung zwischen nicht neoplastischen und neoplastischen zystischen Läsionen und bei letzteren zwischen serösen und muzinösen Zysten. Während seröse Zysten ein sehr niedriges Entartungsrisiko haben, ist dieses bei den muzinösen Läsionen deutlich höher und klinisch relevant.

In der Literatur wird die Häufigkeit von Pankreaskarzinomen in Hauptgang-IPMN mit ca. 40–60 % und in Seitengang-IPMN mit im Mittel 25 % angegeben, wobei hier sehr unterschiedliche Raten zwischen 10–45 % publiziert wurden (Tanaka et al. 2012). Aktuellere Arbeiten beschreiben eine Inzidenz von bis zu 2 %/Jahr bzw. einer 5-Jahres-Karzinomentwicklung von 2–7 %. Diese Angaben sind nach unserer Einschätzung und bisherigen Erfahrung realistischer und spiegeln möglicherweise die in neueren Serien miterfassten kleineren Läsionen wider. Zusätzlich muss berücksichtigt werden, dass IPMN erst 1996 erstmals in die WHO-Klassifikation aufgenommen und daher eine noch sehr junge eigenständige Krankheitsentität darstellen. Daraus resultierend gibt es vergleichsweise wenige Serien mit Langzeitverläufen. In einer Serie von 60 Patienten mit Seitengang-IPMN entwickelte sich bei 3 % ein IPMN-Karzinom, allerdings in 8 % ein distinktes PDAC (Uehara et al. 2008).

Zu berücksichtigen ist, dass sich Karzinome aus IPMN aber auch unabhängig an anderer Lokalisation im Pankreas entwickeln können. In einer großen Serie mit 765 resezierten und davon 183 (24 %) invasiven IPMN waren 66 % der Karzinome von der IPMN ausgehend, 17 % separat, und in 16 % konnte kein eindeutiger Zusammenhang mit der IPMN nachgewiesen werden (Yamaguchi et al. 2011). Daher sollte z. B. bei Verlaufskontrollen nicht nur die Läsion selbst, sondern das ganze Organ sorgfältig untersucht werden.

Aus prognostischen Gründen ist es bedeutsam, histologische Subtypen der Pankreaskarzinome pathologisch weiter zu klassifizieren. So haben kolloide Pankreaskarzinome, die sich aus intestinalen IPMN entwickeln (Esposito et al. 2011), eine deutlich bessere Prognose als die tubulären Karzinome, die eher die für duktale Adenokarzinome typische, aggressive Tumorbiologie aufweisen. Inwieweit sich hieraus unterschiedliche postoperative oder adjuvante Therapiestrategien ableiten könnten, ist derzeit noch nicht klar.