DGIM Innere Medizin
Autoren
Jens T. Siveke und Roland M. Schmid

Zystische Neoplasien des Pankreas: Klinische Diagnostik und Management zystischer Pankreasraumforderungen

Die Gruppe der zystischen Pankreastumoren umfasst eine Vielzahl verschiedener Entitäten mit unterschiedlichen klinischen, morphologischen und prognostischen Charakteristika. Die Läsionen werden aufgrund der stetig verbesserten Bildgebung zunehmend früher und mit kleinerer Größe diagnostiziert. Trotz des breiten Spektrums möglicher Ursachen entfallen 95 % aller zystischen Prozesse auf nur fünf Entitäten: Pankreaspseudozysten, intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN), muzinös-zystische Neoplasien (MCN), serös-zystische Neoplasien (SCN) und solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN). Relevant ist die Unterscheidung neoplastischer zystischer Läsionen von nicht neoplastischen Zysten, wobei erstere weiter in seröse und muzinöse Neoplasien unterteilt werden, die wiederum ein unterschiedliches Malignitätspotenzial aufweisen. Die Differenzialdiagnose kann schwierig sein und beinhaltet eine genaue Anamnese, eine differenzierte bildgebende Diagnostik, pathologische und laborchemische Analysen. Die häufigsten neoplastischen Läsionen sind inzwischen die IPMN, die in Hauptgang-IPMN mit schlechterer Prognose und Seitengang-IPMN mit besserer, allerdings subtypabhängiger variabler Prognose eingeteilt werden können. Während unspezifische abdominelle Beschwerden keinen diagnostischen Wert haben, sind ein Gewichtsverlust, ein Ikterus, ein neu diagnostizierter Diabetes mellitus und erhöhte CA19-9-Werte im Serum Warnsymptome für eine maligne Entartung. Die Hauptgang-IPMN und geringer die MCN haben das größte Malignitätspotenzial der muzinösen Neoplasien und sollten wie die SPN immer reseziert werden, während SCN ein sehr geringes Malignitätspotenzial aufweisen. Kleinere Seitengang-IPMN und SCN können, wenn asymptomatisch und ohne sonstige Risikofaktoren, beobachtet werden.

Einleitung

Die Gruppe der zystischen Pankreastumoren umfasst eine Vielzahl verschiedener Entitäten mit unterschiedlichen klinischen, morphologischen und prognostischen Charakteristika. Die Läsionen werden aufgrund der stetig verbesserten Bildgebung zunehmend früher und mit kleinerer Größe diagnostiziert. Trotz des breiten Spektrums möglicher Ursachen entfallen 95 % aller zystischen Prozesse auf nur fünf Entitäten: Pankreaspseudozysten, intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN), muzinös-zystische Neoplasien (MCN), serös-zystische Neoplasien (SCN) und solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN). Relevant ist die Unterscheidung neoplastischer zystischer Läsionen von nicht neoplastischen Zysten, wobei erstere weiter in seröse und muzinöse Neoplasien unterteilt werden, die wiederum ein unterschiedliches Malignitätspotenzial aufweisen. Die Differenzialdiagnose kann schwierig sein und beinhaltet eine genaue Anamnese, eine differenzierte bildgebende Diagnostik, pathologische und laborchemische Analysen. Die häufigsten neoplastischen Läsionen sind inzwischen die IPMN. Sie haben immer eine Gangkommunikation und können in Hauptgang-IPMN mit schlechterer Prognose und Seitengang-IPMN mit besserer, allerdings subtypabhängiger variabler Prognose eingeteilt werden. Die Seitengang-IPMN bedürfen einer genauen Risikoeinschätzung, der u. a. von Zystencharakteristika wie dem histologischen Subtyp und Risikofaktoren wie der Größe, soliden Anteilen und Gangdilatation abhängt. Während unspezifische abdominelle Beschwerden keinen diagnostischen Wert haben, sind ein Gewichtsverlust, ein Ikterus, ein neu diagnostizierter Diabetes mellitus und erhöhte CA19-9-Werte im Serum Warnsymptome für eine maligne Entartung. Die Hauptgang-IPMN und geringer die MCN haben das größte Malignitätspotenzial der muzinösen Neoplasien und sollten wie die SPN immer reseziert werden, während SCN ein sehr geringes Malignitätspotenzial aufweisen. Kleinere Seitengang-IPMN und SCN können, wenn asymptomatisch und ohne sonstige Risikofaktoren, beobachtet werden.

Pathophysiologie

Der Begriff „zystische Pankreasläsion“ umfasst zahlreiche verschiedene und heterogene Krankheitsentitäten des Pankreas (Tab. 1). Allerdings entfallen 95 % aller zystischen Pankreasläsionen auf insgesamt nur fünf Entitäten, von denen wiederum vier neoplastisch sind: Pseudozysten als einzige nicht neoplastische Entität, serös-zystische Neoplasien (SCN), intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN), die in Hauptgang-, Seitengang- und gemischte IPMN unterteilt werden, muzinös-zystische Neoplasien (MCN) und schließlich die seltenen solid-pseudopapillären Neoplasien (SPN). Bezüglich der klinischen Merkmale der einzelnen Erkrankungen (siehe Abschn. 4).
Tab. 1
Klassifikation der zystischen Pankreasläsionen. (Modifiziert nach (Kosmahl et al. 2005)
 
Neoplastisch
Nicht neoplastisch
Epithelial
- Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN)
- Intraduktal papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)
- Muzinös-zystische Neoplasie (MCN)
- Serös-zystische Neoplasie (SCN)
- Zystisch-neuroendokriner Tumor
- Zystischer Azinuszelltumor
- Zystisches Teratom
- Milzassoziierte Epidermoidzyste
- Zystisch zerfallendes Pankreaskarzinom
- Kongenitale Zyste
- Lymphoepitheliale Zyste
- Muzinöse nicht neoplastische Zyste
- Enterogene Zyste
- Retentionszyste
- Duodenalwandzyste
- Endometriale Zyste
Nicht epithelial
- Zystisches Hamartom
- Lymphangiom
- Sarkom
- Pankreatitisassoziierte Pseudozyste
- Parasitäre Zyste

Epidemiologie

Zystische Läsionen des Pankreas werden zunehmend häufiger detektiert, was an der stetig verbesserten Bildgebung, der besseren Charakterisierung der einzelnen Läsionen und dem dadurch gesteigerten Problembewusstsein des Klinikers liegt. Vor allem durch die in der Praxis breit verfügbaren Bildgebungsmodaliäten – Endosonographie, Magnetresonanztomographie (MRT) bzw. Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP), Computertomographie (CT) – hat die Zahl neu diagnostizierter „Pankreaszysten“ in den letzten Jahren sprunghaft zugenommen. So zeigen sich in bis zu 3 % aller CT-Untersuchungen des Abdomens zystische Pankreasläsionen (Laffan et al. 2008), während mittels MRT sogar Raten bis 20 % beschrieben sind (Zhang et al. 2002). Diese Zahlen passen zu einer häufig zitierten Autopsiestudie, in der in 24 % aller untersuchten Fälle Pankreaszysten nachgewiesen werden konnten (Kimura et al. 1995). Interessant und klinisch relevant ist, dass reziprok zu der Zunahme der Inzidenz die Läsionsgröße immer weiter abnimmt (Gaujoux et al. 2011), was ein differenziertes Vorgehensweisen in Diagnostik und Therapie erfordert.

Klinik

Pseudozysten

Pseudozysten als wichtigste Differenzialdiagnose zystischer Pankreasneoplasien entstehen typischerweise nach einer akuten Pankreatitis oder nach einem Trauma, sodass der Anamnese eine entscheidende Bedeutung zukommt. Die Punktion ergibt typischerweise ein nicht muzinöses Aspirat mit erhöhten Amylase- oder Lipasewerten. Zytologisch lassen sich akut- und/oder chronisch-inflammatorische, jedoch keine epithelialen Zellen aufgrund des fehlenden Zystepithels nachweisen. Bezüglich des diagnostischen und therapeutischen Prozedere sei auf aktuelle Arbeiten verwiesen (Lerch et al. 2009).

Serös-zystische Neoplasie (SCN)

SCN machen ca. 25 % aller zystischen Pankreastumoren aus und werden in folgende Untergruppen unterteilt:
  • Serös-mikrozystisches Adenom (SMA)
  • Serös-oligozystisches Adenom (SOIA)
  • Von-Hippel-Lindau-assoziiertes Adenom (VHL-ZA).
Die serös-mikrozystischen Adenome sind die häufigsten Neoplasien innerhalb der SCN (>60 %) und treten vorwiegend bei älteren Frauen mit einem Altersgipfel bei ca. 60 Jahren auf. Sie sind mit etwa 60 % häufiger im Korpus oder Schwanzbereich zu finden (Tab. 2). Während die SMA mikrozystische Neoplasien mit einem schwammartigen Aussehen sind, kommen seltener (<10 %) oligo- oder makrozystische Varianten vor. Serös-oligozystische Adenome bestehen aus wenigen, relativ großen Zysten und finden sich v. a. im Pankreaskopf. Hier kann die Abgrenzung zu muzinösen Neoplasien mittels bildgebender Verfahren im Einzelfall sehr schwierig sein. Sie treten bei Männern etwas häufiger auf als bei Frauen. Von-Hippel-Lindau-assoziierte Adenome sind sehr selten und auf einen Defekt im Von-Hippel-Lindau-Gen auf Chromosom 3p25 zurückzuführen. Die Von-Hippel-Lindau-Erkrankung geht mit retinalen Angiomen, zerebellären Hämangioblastomen sowie urogenitalen und pankreatischen (neuroendokrinen) Tumoren einher.
Tab. 2
Charakteristika der wichtigsten zystischen Pankreasneoplasien
 
SCN
MD-IPMN
BD-IPMN
MCN
SPN
Geschlecht (Mann:Frau)
40:60
66:33
40:60
1:99
15:85
Alter (Jahre)
60–70
60–70
60–70
40–50
20–30
%
25
20
40
10–15
<5
Ganganschluss
Nein
Ja
Ja
Nein
Nein
Multifokalität
Nein
Ja
Ja
Nein
Nein
Lokalisation
Eher Korpus-Schwanz (60 %)
Eher Kopf
Keine Prädilektion
Korpus-Schwanz (95 %)
Keine Prädilektion
Symptome
Selten
Häufig
Intermediär
Häufig
Selten
Vorgehen
Überwachung, wenn asymptomatisch
Resektion
Differenziert
Resektion
Resektion
Bemerkung
Mikro- und makrozystische Subentitäten, Malignität sehr selten
Hohes Malignitätspotenzial
Malignitätspotenzial abhängig von Risikofaktoren und histologischem Subtyp
Ovarähnliches Stroma, hohes Malignitätspotenzial
Unklare Pathogenese, selten invasiv/metastatisch
BD-IPMN Seitengang-IPMN, IPMN intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie, MCN muzinös-zystische Neoplasie, MD-IPMN Hauptgang-IPMN, SCN serös-zystische Neoplasie, SPN solid-pseudopapilläre Neoplasie
Eine Symptomatik ist in Abhängigkeit von der Größe häufig nicht vorhanden. Größere Tumoren können mit Oberbauchschmerzen oder Völlegefühl symptomatisch werden. Ein Ikterus oder eine akute Pankreatitis sind im Gegensatz zu den muzinösen Neoplasien sehr selten. SCN sind in der Regel benigne und eine Transformation in maligne Zystadenokarzinome eine Rarität.

Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN)

SPN sind mit 4–5 % aller zystischen Pankreasläsionen seltene Tumoren und haben eine bis heute völlig unklare Pathogenese. 85 % der Patienten sind junge Frauen im Alter von 20–30 Jahren (Tab. 2). Die Morphologie ist sehr variabel mit zystischen und soliden Anteilen. Es besteht keine Gangkommunikation und die Lokalisation im Pankreas ist ohne Prädilektion. SPN sind häufig asymptomatisch oder verursachen uncharakteristische Symptome. Die Tumoren haben ein niedrig-malignes Potenzial, weisen aber nicht selten invasive Eigenschaften auf. In etwa 10 % der Fälle liegen Metastasen vor. Allerdings kann histologisch nicht zwischen benignen und malignen SPN unterschieden werden, d. h., es gibt keine eindeutigen Malignitätskriterien. Aufgrund des malignen Potenzials sollten alle SPN komplett chirurgisch entfernt werden, ebenso Lebermetastasen, die in ca. 10–15 % der Fälle auftreten. Das 5-Jahres-Überleben ist mit 97 % sehr hoch, lange Verläufe sind sogar bei Metastasen möglich.

Muzinös-zystische Neoplasie (MCN)

MCN machen etwa 10–15 % aller zystischen Tumoren aus und finden sich in über 90 % der Fälle im Pankreaskorpus und -schwanz. Sie sind zumeist solitär. Fast ausschließlich sind Frauen betroffen, typischerweise im Alter von 40–50 Jahren (Tab. 2). Häufig sind bildgebend wandständige Knoten vorhanden. Im Gegensatz zu IPMN besteht jedoch keine Gangkommunikation. Der Zysteninhalt ist klar und muzinös-viskös mit Nachweis von erhöhten CEA-Werten ähnlich wie bei der IPMN, allerdings ohne Nachweis erhöhter Pankreasenzymwerte. Im Gegensatz zu IPMN exprimiert das Stroma Östrogen- und Progesteronrezeptoren und wird als ovarähnliches Stroma („ovarian-like stroma“) bezeichnet. In 60 % der Fälle sind MCN Adenome, in 35 % Borderline-Tumoren und in 5–10 % invasive Karzinome. Aufgrund des malignen Potenzials sollte immer eine Resektion angestrebt werden mit guter Prognose bei nicht invasiver MCN. Liegt bereits ein invasives Karzinom vor, liegt das 5-Jahres-Überleben bei 64 % (Crippa et al. 2010).

Intraduktal papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)

Zur klinisch wichtigsten zystischen Läsion des Pankreas ist in den letzten Jahren die IPMN geworden, die mehr als ein Drittel aller zystischen Pankreastumoren ausmacht (Tab. 2). Nach der Erstbeschreibung 1982 folgte erst 1996 für diese Tumorentität die WHO-Bezeichnung intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie. Histologisch zeigt sich ein neoplastisches, intraduktales Gangepithel mit Schleimproduktion und konsekutiv erweiterten Gängen. Vergleichbar zu MCN können IPMN in Adenome, Borderline-Tumoren und invasive Karzinome unterteilt werden. Klinisch und therapeutisch bedeutsam werden IPMN je nach Lokalisation in die Hauptgang-IPMN (auch „main duct type“, MD-IPMN), die vom Ductus Wirsungianus ausgeht, die Seitengang-IPMN (auch „branch duct type“, BD-IPMN) sowie einen gemischten Typ („mixed type“ oder „combined type“) unterteilt (Tab. 3). Histologisch können vier Subtypen klassifiziert werden:
Tab. 3
Klinische Einteilung von Hauptgang- und Seitengang-IPMN
Hauptgang-IPMN
Seitengang-IPMN
Zystischer Tumor und Erweiterung des Hauptpankreasgangs >10 mm (neu: >5 mm)
Zystischer Tumor im Bereich der Seitengänge des Ductus pancreaticus mit Kommunikation zum Nebengang, Hauptpankreasgang <5 mm
  • der gastrische Typ, der mit 70 % der Fälle am häufigsten auftritt und fast immer in Seitengang-IPMN zu finden ist,
  • der pankreatobiliäre Typ (<10 %), der ein hohes Entartungsrisiko hat,
  • der intestinale Typ (ca. 25 %), der meist bei der Hauptgang-IPMN vorliegt und
  • der seltene onkozytäre Typ (<5 %).
Diese Subtypen weisen alle ein unterschiedliches Risiko einer malignen Transformation auf (Esposito et al. 2011). Das diagnostische und therapeutische Vorgehen ist somit abhängig von der Lokalisation (Hauptgang-, Seitengang- oder gemischt-Typ-IPMN), dem histologischen Subtyp und dem Vorliegen von Risikofaktoren.
Seitengang-IPMN stellen klinisch die größte Herausforderung bezüglich Einschätzung ihres Malignitätspotenzials und therapeutischer Maßnahmen dar. Sie werden typischerweise in einem Alter von 60–70 Jahren diagnostiziert. Bei Läsionen unter 3 cm besteht häufig ein prognostisch günstiger klinischer Verlauf, allerdings sind weitere Risikofaktoren zu beachten (Tab. 4). Hierzu zählen neben der Größe technisch-bildgebend erfassbare Charakteristika wie die Pankreashauptgangerweiterung, solide Anteile und klinische Symptome. Multifokalität besteht in bis zu 40 % der Fälle und geht nach aktuellen Studien nicht mit einem per se höheren Malignitätsrisiko einher (Salvia et al. 2009), erschwert jedoch die Überwachung.
Tab. 4
Klassifikation der Risikogruppen für Seitengang-IPMN mit einer Größe >10 mm. (Modifiziert nach (Tanaka et al. 2012))
Risikofaktoren
Hochrisikostigmata
- Erweiterung des Pankreashauptgangs auf 5–9 mm
- Zystengröße >30 mm
- Wandknoten
- Kalibersprung des Pankreasgangs mit distaler Pankreasatrophie
- Lymphadenopathie
- Klinisch: Pankreatitis, Gewichtsverlust
- Erweiterung des Pankreashauptgangs >10 mm
- Betonte intraluminale solide Anteile
- Obstruktiver Ikterus bei Pankreaskopfläsion
- Zytologie: hochgradige epitheliale Atypien

Diagnostik

Klinische Symptome umfassen abdominelle Beschwerden, Gewichtsverlust, Ikterus, Steatorrhoe, einen neu aufgetretenen Diabetes und auch eine akute Pankreatitis (Fernandez-del Castillo und Adsay 2010). Typisch bei größeren Zysten kann ein epigastrischer Druck und Völlegefühl sowie eine transabdominell tastbare Masse sein (Testini et al. 2010). Letztlich ist das abdominelle Beschwerdebild jedoch häufig unspezifisch und wenig aussagekräftig bezüglich der Dignitätsbeurteilung. Größere und bereits maligne Läsionen machen häufiger Symptome. Eine Gangobstruktion durch Schleimverlegung und Zellproliferate oder mechanisch von außen kann zu einer akuten Pankreatitis führen. Bei zystischen Läsionen mit einer Größe unter 3 cm waren nur ein Gewichtsverlust und Ikterus signifikant häufiger mit Malignität assoziiert (Lee et al. 2008). Unabhängig von einzelnen Läsionstypen sollten immer tumortypische Symptome wie B-Symptome, ein neu aufgetretener oder sich verschlechternder Diabetes sowie neue Schmerzsymptome (Rücken, abdominell-gürtelförmig) ein Verdachtsmoment darstellen und eine weiterführende Diagnostik nach sich ziehen.
Die Erstdiagnose erfolgt häufig mittels transabdomineller Sonographie oder CT, die aus anderer Indikation durchgeführt wurde. Die Sonographie ist meist nicht in der Lage, wichtige Beurteilungskriterien wie eine Gangkommunikation oder das Vorliegen von Wandknoten sicher zu detektieren. Auch die CT, aufgrund der breiten Verfügbarkeit und Standardisierung und im angloamerikanischen Raum häufig in der klinischen Praxis eingesetzt, ist sowohl der MRT/MRCP als auch dem endoskopischen Ultraschall (EUS) in der Beurteilung wichtiger diagnostischer Kriterien unterlegen. Endoskopisch ist eine sog. Fischmaulpapille mit Schleimaustritt aus der aufgeweiteten Papille pathognomonisch für eine Hauptgang-IPMN. Eine endoskopische retrograde Pankreatikographie (ERP) in diagnostischer Intention wird von uns aufgrund des Komplikationsrisikos in aller Regel nicht durchgeführt.
Aufgrund der therapeutischen Implikation kommt der Unterscheidung seröser und muzinöser zystischer Läsionen eine entscheidende Bedeutung zu. Zentral ist dabei die Bestimmung von CEA und Amylase/Lipase im Zystenpunktat. Entsprechend der Empfehlung der aktuellen Leitlinien zum Management für zystische Pankreasläsionen sollten Raumforderungen, bei denen eine IPMN oder eine MCN vermutet werden, mit einer Größe über 1 cm punktiert werden (Tanaka et al. 2012).
Ein Amylasewert niedriger als 250 .I.E./l schließt eine Pseudozyste praktisch aus. Das CEA ist der derzeit wertvollste Marker zur Unterscheidung seröser und muzinöser zystischer Läsionen. In einer Metaanalyse war ein CEA-Wert über 800 ng/ml 95 % spezifisch für das Vorliegen einer muzinösen Zyste, wobei IPMN nicht spezifisch inkludiert waren (van der Waaij et al. 2005). Wichtig ist, dass die Höhe des CEA-Werts keine Rückschlüsse darüber gibt, ob es sich um eine invasive oder nicht invasive Läsion handelt.
Die zytologische Beurteilung des Zystenpunktats ist nicht trivial und häufig nicht zielführend, auch bedingt durch die nicht immer mögliche Gewinnung repräsentativen Materials in der endosonographisch-gesteuerten Punktion. Häufig ist eine Dignitätseinschätzung nicht möglich. Bei Gewinnung von (zu) wenig Material sollte der Laboranalytik der Vorzug vor der Zytologie gegeben werden.
Die MRT/MRCP ist sehr geeignet, die Größe, die Zystenanzahl sowie eine Gangbeteiligung und Wandknoten, wichtige Kriterien in der Beurteilung der IPMN, darzustellen. Dem EUS kommt v. a. eine zentrale Rolle bei der Charakterisierung individueller zystischer Pankreasläsionen hinsichtlich Risikofaktoren zu (Tab. 4). Ein Schwellenwert von 5 mm für die Erweiterung des Pankreashauptgangs erhöht nach jüngeren Studien die Sensitivität für die Detektion von Hauptgang-IPMN ohne Verlust der Sensitivität (Tab. 3) (Tanaka et al. 2012). Die Gangerweiterung kann diffus oder segmental auftreten.
Seitengang-IPMN mit Risikofaktoren und alle Seitengang-IPMN >3 cm sollten mittels EUS weiter abgeklärt werden, da dieses Verfahren in der Beurteilung individueller Läsionen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren das derzeit sensitivste Verfahren darstellt (Tab. 4) Zu beachten ist, dass die Qualität der einzelnen diagnostischen Verfahren, das gilt im Besonderen für die MRT/MRCP und EUS, von der Einrichtung und dem Untersucher abhängig ist.
Trotz der verschiedenen Ansätze zur Unterscheidung seröser und muzinöser Zysten bleibt die Differenzialdiagnose im Einzelfall teilweise schwierig. Eine in Zukunft möglicherweise zunehmend eingesetzte Methode ist die molekulare Analyse von Zystenflüssigkeit. Durch genomweite Sequenzierung verschiedener zystischer Läsionen, inklusive IPMN, MCN und SCN, konnte ein Gen, GNAS, identifiziert werden, das gehäuft (66 %) und selektiv in IPMN mutiert ist (Wu et al. 2011). In dieser Studie war in >96 % der Fälle entweder eine GNAS- oder KRAS-Mutation in IPMN nachweisbar, sodass eine Unterscheidung zwischen serösen Zysten und einer IPMN anhand dieser Marker mit hoher Sensitivität und Spezifität getroffen werden konnte. Derartige Analysen spielen für die Klinik allerdings derzeit noch keine Rolle.

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose ergibt sich aus den verschiedenen o. g. zystischen Läsionen und kann in Einzelfällen sehr schwierig sein. Weitere, seltene zystische Pankreasläsionen sind in Tab. 1 aufgeführt. Dysontogenetische Zysten sind insgesamt selten und assoziiert mit polyzystischen Nierenerkrankungen, Zystenleber und der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung. Sie weisen eine typische zystische Morphologie auf und haben kein Entartungsrisiko. Duktale Adenokarzinome des Pankreas und auch neuroendokrine Tumoren können ebenfalls zystische Anteile aufweisen bzw. auch aus zystischen Pankreasneoplasien hervorgegangen sein.

Therapie

Hinsichtlich der Indikationsstellung zur Resektion oder aber einer Überwachungsstrategie kommt zunächst der Frage, ob es sich um nicht neoplastische oder neoplastische und weiter seröse oder muzinöse Zysten handelt, die wichtigste Rolle zu. Aufgrund des äußerst geringen Malignitätspotenzials müssen SCN nicht reseziert werden, wenn die Diagnose sicher ist. Bei großen (z. B. >5 cm) und symptomatischen SCN wird die Indikation zur Resektion individuell gestellt (Malleo et al. 2012). Sowohl SPT als auch MCN sollten aufgrund des malignen Potenzials reseziert werden. Hauptgang- und gemischte IPMN haben ein hohes Risiko für eine Transformation in invasive Karzinome und sollten daher ebenfalls reseziert werden.
Seitengang-IPMN werden differenziert nach Risikofaktoren betrachtet und bei entsprechender Risikokonfiguration reseziert. In der internationalen Konsenskonferenz in Sendai wurden Kriterien für eine Resektion definiert (Tab. 5). Diese Kriterien haben sich klinisch bewährt, wurden jedoch in der 2012 erfolgten Neuauflage weiter differenziert. Sie umfassen nun sowohl Risikofaktoren, die eine erweiterte Diagnostik nach sich ziehen sollten, als auch Hochrisikostigmata für eine Resektion (Tab. 4). Bei Patienten mit symptomatischen Seitengang-IPMN oder bei Vorliegen von Hochrisikostigmata sollte eine Resektion in jedem Fall durchgeführt werden. Wenn der Patient mit einer Seitengang-IPMN asymptomatisch ist, wird das therapeutische Vorgehen hauptsächlich durch die Größe der Zyste bestimmt. Wenn der zystische Tumor <1 cm groß ist, sind regelmäßige Kontrollen in 1-Jahres-Abständen ausreichend. Diese sollten mittels MRT/MCRP oder EUS erfolgen, die der CT in der Beurteilung überlegen sind und keine Strahlenbelastung aufweisen. Sollte sich eine Größenzunahme der zystischen Läsion zeigen, erfolgt die genaue Einschätzung weiterer Risikofaktoren. Bei Vorliegen von Risikofaktoren oder Hochrisikostigmata sollte eine Resektion unter Einbeziehung der allgemeinen klinischen Beurteilung (Alter, Komorbiditäten, etc.) angestrebt werden. Wenn solche Risikofaktoren nicht identifiziert werden können, sind Verlaufskontrollen in drei- bis sechsmonatlichen Abständen ausreichend.
Tab. 5
Sendai-Kriterien für die Überwachung und Resektion von Seitengang-IPMN. (Modifiziert nach (Tanaka et al. 2012))
- Asymptomatisch
- Größe <30 mm
- Pankreashauptgang <6 mm
- Keine Noduli/solide Anteile
Das Ausmaß der Resektion hängt vom Ausmaß der Erkrankung ab. Die intraoperative Schnellschnittbeurteilung des Resektionsrands und hier v. a. des Hauptgangs hat sich bewährt, um limitierte Resektionen durchzuführen (Couvelard et al. 2005; White et al. 2007). Der Hintergrund ist, dass die Resektion von niedriggradigen Dysplasien keinen Vorteil bzgl. des Überlebens oder des Auftretens eines Rezidivs hat und metachrone Läsionen ohne Risikofaktoren nur ein geringes Entartungsrisiko aufweisen (Chari et al. 2002). Das gilt allerdings nicht bei moderat bis schweren Dysplasien des Gangepithels, in denen eine Erweiterung der Resektion erfolgen sollte. Ziel ist es jedoch, eine totale Pankreatektomie aufgrund der hohen Morbidität wenn möglich zu vermeiden. Eine relevante und letztlich offene Frage ist, ob bei jüngeren Patienten mit Hauptgang-IPMN im Pankreaskopf immer eine Pankreatektomie erfolgen sollte oder eine limitierte Resektion bei maximal niedriggradigen Dysplasien am Resektionsrand in der intraoperativen Schnellschnittbeurteilung mit engmaschiger Nachsorge erfolgen kann. Ein derartiges Vorgehen setzt allerdings eine große Expertise der beteiligten Disziplinen unbedingt voraus.
Bei Seitengang-IPMN gelten im Prinzip ähnliche Überlegungen, wobei hier noch häufiger limitierte Resektionsverfahren, z. B. Segmentresektionen oder Enukleationen, angestrebt werden. Generell sollten derartige operative Verfahren in Zentren mit großer Expertise durchgeführt werden. Zum einen bedarf ein differenziertes chirurgisches Vorgehen eine große Erfahrung und die intraoperative Interaktion mit dem Pathologen, zum anderen ist die Komplikationsrate, z. B. für Fisteln, gerade bei kleineren Läsionen und sonst normalem Pankreasparenchym nicht unerheblich.

Verlauf und Prognose

Von prognostischer und therapeutischer Bedeutung, u. a. hinsichtlich der Indikation zur Resektion und des Malignitätsrisikos, ist die Unterscheidung zwischen nicht neoplastischen und neoplastischen zystischen Läsionen und bei letzteren zwischen serösen und muzinösen Zysten. Während seröse Zysten ein sehr niedriges Entartungsrisiko haben, ist dieses bei den muzinösen Läsionen deutlich höher und klinisch relevant.
In der Literatur wird die Häufigkeit von Pankreaskarzinomen in Hauptgang-IPMN mit ca. 40–60 % und in Seitengang-IPMN mit im Mittel 25 % angegeben, wobei hier sehr unterschiedliche Raten zwischen 10–45 % publiziert wurden (Tanaka et al. 2012). Aktuellere Arbeiten beschreiben eine Inzidenz von bis zu 2 %/Jahr bzw. einer 5-Jahres-Karzinomentwicklung von 2–7 %. Diese Angaben sind nach unserer Einschätzung und bisherigen Erfahrung realistischer und spiegeln möglicherweise die in neueren Serien miterfassten kleineren Läsionen wider. Zusätzlich muss berücksichtigt werden, dass IPMN erst 1996 erstmals in die WHO-Klassifikation aufgenommen und daher eine noch sehr junge eigenständige Krankheitsentität darstellen. Daraus resultierend gibt es vergleichsweise wenige Serien mit Langzeitverläufen. In einer Serie von 60 Patienten mit Seitengang-IPMN entwickelte sich bei 3 % ein IPMN-Karzinom, allerdings in 8 % ein distinktes PDAC (Uehara et al. 2008).
Zu berücksichtigen ist, dass sich Karzinome aus IPMN aber auch unabhängig an anderer Lokalisation im Pankreas entwickeln können. In einer großen Serie mit 765 resezierten und davon 183 (24 %) invasiven IPMN waren 66 % der Karzinome von der IPMN ausgehend, 17 % separat, und in 16 % konnte kein eindeutiger Zusammenhang mit der IPMN nachgewiesen werden (Yamaguchi et al. 2011). Daher sollte z. B. bei Verlaufskontrollen nicht nur die Läsion selbst, sondern das ganze Organ sorgfältig untersucht werden.
Aus prognostischen Gründen ist es bedeutsam, histologische Subtypen der Pankreaskarzinome pathologisch weiter zu klassifizieren. So haben kolloide Pankreaskarzinome, die sich aus intestinalen IPMN entwickeln (Esposito et al. 2011), eine deutlich bessere Prognose als die tubulären Karzinome, die eher die für duktale Adenokarzinome typische, aggressive Tumorbiologie aufweisen. Inwieweit sich hieraus unterschiedliche postoperative oder adjuvante Therapiestrategien ableiten könnten, ist derzeit noch nicht klar.

Besondere Aspekte

Extrapankreatische Manifestationen
Die Häufigkeit synchroner oder metachroner extrapankreatischer Malignome bei Vorliegen einer zystischen Pankreasneoplasie wird in der Literatur uneinheitlich beschrieben. Die Studienlage ist am größten bei Patienten mit IPMN, hier scheinen extrapankreatische Malignome häufiger aufzutreten. Teils wurden synchrone oder metachrone Tumoren mit einer Inzidenz von bis zu 30 % beschrieben. Allerdings ist neben der Inzidenz auch die Lokalisation und Tumorentität in den einzelnen Studien sehr unterschiedlich und zum Teil länderspezifisch. In einer kürzlich erschienenen japanischen Serie fand sich kein erhöhtes Auftreten extrapankreatischer Tumoren (Kawakubo et al. 2011). Das Spektrum ist je nach Studie unterschiedlich, allerdings werden meist Kolonpolypen und -karzinome beschrieben. Es ist unklar, ob die gehäufte Inzidenz auch mit einer genaueren Anamnese/klinischen Untersuchung, intensivierter Diagnostik und regionalen Unterschieden zusammenhängen. Aktuell gibt es keine Screeningempfehlungen für die Detektion extrapankreatischer Tumoren. Eine Vorsorgekoloskopie zur Abklärung von Kolonpolypen erscheint sinnvoll. Auch muss bedacht werden, dass es sich bei der pathogenetischen Grundlage der Entstehung von IPMN wahrscheinlich um einen sog. Feldeffekt handelt. Die erfolgreiche Resektion reduziert also die Wahrscheinlichkeit der Malignomentstehung, eliminiert sie aber nicht. Deshalb müssen operierte Patienten weiter bezüglich des Auftretens von Rezidiven überwacht werden.
Literatur
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