Diagnostik in der Dermatologie

Der Epikutantest ist die adäquate diagnostische Methode zur Aufklärung allergischer Dermatosen vom Typ der Spätreaktion (Typ-IV nach Coombs und Gell). Epikutantests werden als Bestätigungstests oder als Suchtests zur Klärung des Verdachts auf eine allergisch bedingte Berufsdermatose, bei ätiologisch oder nosologisch ungeklärtem Ekzem oder bei Verdacht einer Provozierung oder Verschlimmerung einer bestehenden Dermatose durchgeführt. Sie sind nicht geeignet, die Entwicklung einer Kontaktallergie vorherzusagen, die Durchführung zu diesem Zweck (sog. prophetische Testung) wird von der Fachgesellschaft Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) (Schnuch et al. 2001; Przybilla et al. 2003) abgelehnt. Die Indikation, Durchführung und Bewertung der Epikutantestung werden in der aktuellen Leitlinie „Epikutantest“ der DDG sowie auch der Leitlinie der European Society of Contact Dermatitis (ESCD) beschrieben und erläuert (Johansen et al. 2015; Mahler et al. 2019a, b). Die Testung soll nach Abklingen der akuten Phase des Ekzems zur Anwendung kommen; ansonsten sind falsch positive Reaktionen zu befürchten.

Die Reaktionen werden obligat nach 24 h bzw. 48 h und nach 72 h oder später abgelesen bzw. bewertet. Nach den Empfehlungen der DDG erfolgt die Bewertung entsprechend den in Tab. 1 aufgeführten Kriterien. Nicht jede positive Reaktion im Epikutantest hat für den Betroffenen eine klinische Relevanz, diese muss durch anamnestische Fakten belegt werden (Schnuch et al. 2001). Die Durchführung und Bewertung des Epikutantests sind in den einschlägigen Leitlinien zur Epikutantestung (Johansen et al. 2015; Mahler et al. 2019a, b) beschrieben.

Die Testung von patienteneigenem Material bzw. berufsspezifischen Substanzen erfolgt nach anderen Kriterien (Frosch et al. 1997; Krautheim et al. 2018). Sie ist grundsätzlich abzulehnen, wenn die Zusammensetzung der Substanzen oder deren Inhaltsstoffe nicht bekannt sind.

In der Regel werden die zum Zeitpunkt 72 h oder später als „+“ bis „+++“ beurteilten Reaktionen als „allergisch“ bewertet; nicht selten werden Testreaktionen im Sinne einer Kontaktsensibilisierung aber auch erst zu späteren Ablesungszeitpunkten deutlich, weshalb über 72 h hinausgehende Spätablesungen empfohlen werden (Mahler et al. 2019a, b).

Unter der Vielzahl von Substanzen, die potenziell zu Reaktionen im Epikutantest führen können, sind solche bekannt, die häufig als Auslöser von Ekzemen auftreten und andere, die nur gelegentlich zu derartigen Wirkungen führen. Dieser Umstand hat neben der alphabetischen Auflistung potenziell wirksamer Substanzen mit ihren Lösungsmitteln, Grenz- und Prüfkonzentrationen zu sog. Standardtests geführt (Tab. 2) und darüber hinaus zu speziellen Testsubstanzgruppen (Tab. 3), darunter auch berufsgruppenbezogenen Stoffzusammenstellungen und zur Zuordnung bestimmter Berufsgruppen zu Substanzklassen (Brehler und Hellweg 1996; Fuchs und Schulz 2002; Fuchs und Gutgesell 2002; Hölzle 2002; Mahler et al. 2019a, b).

Ein grundsätzliches Problem der letzten Jahre, welches sich maßgeblich mit für die Epikutantestung eigentlich unangebrachten Änderungen in der Arzneimittelgesetzgebung verbindet, ist die sehr eingeschränkte Verfügbarkeit von kommerziellen Kontaktallergenen. Hinzu kommen in letzter Zeit die globalen Lieferkettenengpässe. Derzeit existieren 351 kommerzielle Testallergene für Epikutantestungen in Deutschland, von denen 184 über eine Zulassung beim hierfür zuständigen Paul-Ehrlich-Institut (PEI) verfügen (Paul-Ehrlich-Institut 2022a). Weitere 167 verkehrsfähige Testallergene sind zwar noch im Stadium des Zulassungsverfahrens (Paul-Ehrlich-Institut 2022b), im Rahmen einer Übergangsregelung derzeit aber faktisch den zugelassenen Testallergenen gleichgestellt. Dem gegenüber stehen ca. 4900 allergieauslösende chemische Stoffe, die mitsamt ihrer Testkonzentration und des zu verwendenden Applikationsvehikels beschrieben sind (de Groot 2018, 2020). Hier ergibt sich eine beklemmende diagnostische Lücke, die durch fehlendes Wissen über neu in Verkehr gebrachte potenzielle Kontaktallergene noch verstärkt wird (Uter et al. 2018).

Ein allergieauslösender Stoff kann nur dann detektiert werden, wenn dieser im Rahmen einer Epikutantestung berücksichtigt wird. Entsprechend ist die Epikutantestung mit patienteneigenen Substanzen im beruflichen Bereich eine hochrelevante diagnostische Maßnahme, die allerdings den testenden Arzt vor komplexe Anforderungen stellt (Krautheim et al. 2018). Die zu testenden Stoffe sind nicht nur hinsichtlich ihrer Verdünnung (geeignete Testkonzentration) angemessen aufzubereiten, sondern auch in Bezug auf die Auswahl eines geeigneten Applikationsvehikels, um das Auftreten falsch positiver bzw. falsch negativer Testreaktionen, aber auch die Induktion einer iatrogenen Sensibilisierung (noch dazu gegen Berufsstoffe) zu vermeiden (Krautheim et al. 2018; de Groot 2020). Die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) hat zusammen mit der Arbeitsgemeinschaft für Berufs- und Umweltdermatologie (ABD) einen Standarddokumentationsbogen für die Testung von patienteneigenen Substanzen entwickelt, der sich auch für die Begutachtung empfiehlt (Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung 2020). Für das Vorgehen bei der Testung von Berufsstoffen wurden für einzelne wichtige Bereiche eigene Vorgehensweisen entwickelt. So werden Kühlschmierstoffe nach entsprechenden Empfehlungen getestet, die zwischen wasserlöslichen und wasserunlöslichen Kühlschmiermitteln sowie ungebrauchten und in industriellen Verfahren bereits gebrauchten Kühlschmiermitteln differenzieren (Geier et al. 2000). Für eine Vielzahl von beruflichen Stoffgemischen und deren Inhaltsstoffe fehlen verlässliche Daten bezüglich der Identifikation einer geeigneten Testkonzentrationen sowie der Auswahl eines geeigneten Applikationsvehikels (de Groot 2020). Besonders mangelt es gegenwärtig an standardisierten Testkonzentrationen für beruflich verwendete Produkte und deren enthaltene Komponenten (Krautheim et al. 2018).

Im Falle einer Epikutantestung mit Stoffen, für die keine verlässlichen Daten bezüglich der Testkonzentration und des zu verwendenden Applikationsvehikels vorliegen, wie beispielsweise auch patienteneigenen Substanzen, muss der Untersuchende entscheiden, wie die aufzubringenden Substanzen zur Testung vorzubereiten sind. Oft wird dies nur approximativ möglich sein, gegebenenfalls nach vorheriger Testung im offenen Anwendungstest (Johansen et al. 2015; Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung 2017; Krautheim et al. 2018; Mahler et al. 2019a, b). Voraussetzung ist immer die gründliche Recherche bezüglich der Inhaltsstoffe eines Stoffgemisches bzw. von Produkten, wie beispielsweise Handschuhen (z. B. in der GESTIS-Stoffdatenbank, dem Gefahrstoffinformationssystem der DGUV, in GISBAU, dem Gefahrstoffinformationssystem der Berufsgenossenschaft (BG) BAU (BG BAU 2022), oder auch in der Datenbank der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA) (Europäische Chemikalienagentur 2022)) sowie die Herbeiziehung von Sicherheitsdatenblättern (z. B. über ISi, das Informationssystem für Sicherheitsdatenblätter des Instituts für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (IFA) in Kooperation mit dem Verband der chemischen Industrie (VCI) (Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung 2022)). Da Sicherheitsdatenblätter allerdings nur Inhaltsstoffe ab einer Konzentration von einem Prozent deklarieren müssen, können allergologisch relevante Komponenten unter Umständen in ihnen nicht aufgeführt sein.

Um der bestehenden gravierenden diagnostischen Lücke entgegenzuwirken, wird gegenwärtig ein Forschungsvorhaben der DGUV mit dem Ziel einer Standardisierung der Diagnostik von Typ-IV-Allergien gegenüber patienteneigenen Substanzen, basierend auf einer systematischen Evaluation der verfügbaren Daten von bundesweit bei Verdacht auf Berufsdermatosen veranlassten Epikutantestungen, durchgeführt (John 2021; Symanzik et al. 2021a). Gleichzeitig wird es dadurch möglich, Hinweise auf neue Allergene zu gewinnen und für eine breite wissenschaftliche Öffentlichkeit zugänglich zu machen.

Empfohlen wird bei Verdacht auf ein allergisches Kontaktekzem, dass die Standardreihe bei jedem Patienten getestet wird und die speziellen Testreihen stets in Ergänzung getestet werden. Auf Wiederholungen von Allergenen aus der Standardreihe wurde daher bewusst verzichtet. Die einzelnen Testreihen sind so zusammengestellt, dass möglichst wenige Testsubstanzen in mehr als einer Testreihe vorkommen (Schnuch et al. 2001, 2008). Die nachfolgende Aufstellung der häufigsten Sensibilisatoren ist als Erläuterung zu verstehen. Vollständigkeit ist wegen der Vielzahl allergisierender Stoffe, des Wechsels der Substanzen je nach Expositionshäufigkeit in der Bevölkerung und Sensibilisierungspotenz der Substanzen und der von Fall zu Fall wechselnden Voraussetzungen nicht erreichbar; diesbezüglich wird auf Standardwerke verwiesen (de Groot 1986; Borelli 1988; Pilz und Frosch 1995; Fuchs und Schulz 2002; Fuchs und Gutgesell 2002; Rycroft et al. 2013; de Groot 2018, 2020). Die häufigsten Sensibilisatoren lassen sich nach folgenden Gruppen ordnen:

Im Rahmen zweier kürzlich durchgeführter Feldstudien im Friseurhandwerk und einer kürzlich durchgeführten Feldstudie im Kosmetikhandwerk konnte gezeigt werden, dass dort verwendete metallische Arbeitswerkzeuge sowohl Nickel- als auch Kobalt-Ionen in allergologisch relevanten Mengen freisetzen (Symanzik et al. 2019, 2021b, 2022). Eine Nickel- und Kobaltliberation von Metallgegenständen kann mittels des sogenannten nickel spot tests (Dimethylglyoxim-Test) bzw. des sogenannten cobalt spot tests (Nitroso-R-Salz-Tests) erfolgen (Thyssen et al. 2010a; Thyssen et al. 2010b). Bei Rezidiven einer beruflich bedingten Kontaktallergie in der Berufsgruppe der Friseure und/oder Kosmetiker sollte eine Testung der Arbeitswerkzeuge auf Nickel und/oder Kobalt veranlasst werden. Angeregt werden kann eine solche Prüfung durch den Präventionsdienst der Unfallversicherungsträger.

Zur Diagnose und zum Nachweis von Typ-I-Sensibilisierungen stehen verschiedene Hauttestverfahren zur Verfügung (Bergmann und Müsken 2000), die im Fall einer positiven Reaktion in Abhängigkeit von der Sensibilisierungsstärke Quaddeln, Rötung und Pseudopodien zeigen. Die Allergene werden bei den verschiedenen Testverfahren auf unterschiedliche Art auf oder in die Haut gebracht. Bei Ablesung nach 20 min zeigt sich bei Vorliegen einer Sensibilisierung eine Reaktion (Ruëff et al. 2011).

Labortests ergänzen die Anamnese und die Hauttestungen (Kersten et al. 2000). Sie sind in der Diagnostik unerlässlich, wenn Hauttestungen nicht durchgeführt werden können (nicht absetzbare Systemtherapie, Urtikaria). Der wichtigste Labortest ist die Bestimmung allergenspezifischer IgE-Antikörper im Serum. Der quantitative Nachweis allergenspezifischer IgE-Antikörper liefert in vielen Fällen wesentliche Hinweise auf die Stärke einer Sensibilisierung und damit für die gutachterliche Einordnung. Andere Testverfahren sind bisher nicht in dem Maße etabliert und werden nicht routinemäßig angewendet.

Eine exakte dermatologische Definition des Begriffs „empfindliche Haut“ existiert nicht. Dennoch wird dieser Begriff häufig in gutachterlichen Äußerungen verwendet; überwiegend wird darunter eine vermehrte unspezifische Reaktionsbereitschaft der Haut gegenüber irritativen Noxen verstanden.

In der Tat ist es wissenschaftlich unbestritten, dass es Individuen gibt, deren kutane Reagibilität gegen Irritanzien deutlich ausgeprägter ist als bei der Mehrheit ihrer Mitmenschen (Frosch 1985; Frosch und John 2011; Brans et al. 2019). Der wesentliche Grund hierfür ist eine genetische Disposition, auch unabhängig von der Atopie.

Dafür sprechen Befunde aus der Zwillingsforschung bezüglich der weitgehenden Konkordanz in der Prävalenz von Handekzemen (Bryld et al. 2000, 2003). Holst und Möller (1975)untersuchten die Hautreaktivität gegenüber Natriumlaurylsulfat, Benzalkoniumchlorid und Sapo kalinus; dabei erwies sich die Konkordanzrate bei monozygoten Zwillingen signifikant höher als bei dizygoten Zwillingen. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Gloor und Schnyder (1977) bezüglich des Alkaliresistenztests. In diesem Zusammenhang sind auch die vielfach beschriebenen Unterschiede in der Hautreagibilität von Menschen unterschiedlicher Pigmentierung von Bedeutung, wonach Kaukasier eine eher empfindlichere Haut als People of Colour aufweisen (Frosch 1985).

Weiterhin mehren sich Befunde, die deutlich machen, dass es sehr unterschiedliche individuelle Reaktionsmuster auf chronische irritative Reize gibt, die sich zwischen den beiden Extremen „Toleranz/Hardening“ (Wulfhorst 2000) und „Hyperirritabilität“ bewegen. Dabei ist der exakte (Patho-)Mechanismus sowohl von Adaptationsphänomenen (Hardening) als auch der primären und einer erworbenen (d. h. sekundären) Hyperirritabilität bisher nicht bekannt. Dies hängt auch damit zusammen, dass es bisher noch kein allgemein akzeptiertes Nachweisverfahren für kutane Hyperirritabilität gibt. Kritisch wird insbesondere diskutiert, ob die gegenwärtigen Nachweisverfahren in der Lage sind, Konstitutionsmerkmale aufzudecken oder ob sie nur Momentaufnahmen der aktuellen Hautreagibilität liefern.

Trotz des fehlenden diagnostischen Goldstandards wird von Gutachtern vielfach erwartet, dass sie das Ausmaß der individuellen Hautempfindlichkeit angeben. So muss der dermatologische Gutachter unter anderem eine als Folge einer Berufskrankheit möglicherweise verbliebene Minderbelastbarkeit der Haut für die Einstufung der Minderung der Erwerbsfähigkeit (MdE) quantifizieren, ferner werden von ihm prognostische Einschätzungen erwartet. Derartige Bewertungen sind für die Betroffenen häufig von großer Tragweite, da sie bei Entscheidungen über Rentenzahlungen herangezogen werden.

Während die allergologische Diagnostik etabliert ist und nationale und internationale Fachgesellschaften (Deutsche Kontaktallergie-Gruppe – DKG, European Environmental and Contact Dermatitis Research Group – EECDRG, International Contact Dermatitis Research Group – ICDRG) (Johansen et al. 2015; Mahler et al. 2019a, b) verbindliche Standards zur Durchführung und Interpretation der Tests entwickelt haben, ist dies bei der Hautirritabilitätsdiagnostik bisher nicht so. Es gibt allerdings konkrete Ansätze zu einer Standardisierung der beiden Modellirritanzien NaOH und NLS, auf die im Folgenden eingegangen werden soll. Zur Erfassung der durch die Tests hervorgerufenen Änderungen der Hautbarrierefunktion kommen zunehmend moderne biophysikalische Messverfahren („Skin Bioengineering“) zum Einsatz (John 2001; Berardesca und Norma 2020), insbesondere die Messung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL).

Der im deutschsprachigen Raum in der Begutachtung am meisten verbreitete funktionelle Test ist der Alkaliresistenztest nach Burckhardt (1947). Der Test, bei dem verdünnte Natronlauge unter Okklusion auf die Haut gebracht wird, wurde vom Autor und seinen Schülern wiederholt modifiziert (Burckhardt 1961; Locher 1962; Burckhardt und Suter 1969). Die meisten Modifikationen betrafen Testdauer, Konzentration und Sicherung des Testergebnisses. Im Folgenden wird die bisher häufigste Variante erläutert, auch werden jüngere Modifikationen für gutachterliche Zwecke dargestellt.

Generell verfolgt die Provokation mit NaOH das Ziel, die individuelle Empfindlichkeit der Hautbarriere durch Alkalien zu erfassen, denen wir im Privatleben und am Arbeitsplatz vielfach exponiert sind. NaOH scheint auch deshalb als Modellirritanz in der dermatologischen Begutachtung geeignet, weil eine der Hauptursachen für irritative Dermatosen die „Feuchtarbeit“ darstellt (definiert als >2 h täglich Wasserkontakt bzw. Tragen feuchtigkeitsundurchlässiger Handschuhe; Technische Regeln für Gefahrstoffe (TRGS) 401).

Feuchtarbeit bedeutet allein durch den Verdünnungseffekt durch auf die Haut einwirkendes Wasser eine Anhebung des physiologischen sauren Haut-pH (ca. pH 5,0), mithin eine Alkalinisierung. Zunehmend wird die Bedeutung des sauren Haut-pH für die Homöostase der Hautbarriere deutlich. Insbesondere für die komplexe Architektur der epidermalen Lipidschichten, die für die funktionelle Integrität der Hornschicht so wichtig ist, ist ein saures Milieu essenziell (pH-abhängige Enzymsysteme) (Hachem et al. 2003).

Natriumlaurylsulfat (NLS, EG Nr. 205–788-1, Chemical Abstracts Service (CAS) Nr. 151-21-3) ist ein in Wasser gut lösliches anionisches Detergens, das universelle Anwendung in Produkten des täglichen Lebens findet (Syndets, Shampoo, Zahnpasta). NLS hat sich in den letzten Jahrzehnten zu dem am häufigsten eingesetzten Irritanz in der experimentellen Dermatologie entwickelt, u. a. deshalb, weil es bei deutlichem irritativen kein allergenes Potenzial besitzt.

Die Standardisierungskommission der Europäischen Gesellschaft für Kontaktdermatitis (ESCD) hat 1997 Richtlinien zur Durchführung von NLS-Irritationstests publiziert, auf die verwiesen wird (Tupker et al. 1997). Die Testung erfolgt danach unter Verwendung großer Aluminiumkammern („large Finn-chambers“), üblicherweise in Konzentrationen von 0,1–2 % und Okklusion über 24–48 h; das Ergebnis wird klinisch und biophysikalisch beurteilt (Messung des TEWL, dies ist allerdings erst frühestens 120 min nach Beendigung der Okklusion möglich, wenn Artefakte vermieden werden sollen) (Friebe et al. 2003).

In experimentellen Studien hat sich eine vermehrte NLS-Irritabilität von Atopikern nur in der akuten Ekzemphase demonstrieren lassen (Löffler und Effendy 1999), in klinisch-berufsdermatologischen Studien bisher nicht (John 2001). Hinsichtlich der berufsdermatologisch interessanten Verwendung der Substanz für Berufseingangstests in Feuchtberufen konnte in einer größeren prospektiven epidemiologischen Studie an 500 Auszubildenden des Pflegedienstes keine prädiktive Potenz demonstriert werden (Löffler et al. 2006); wohingegen sich für NaOH in einer ähnlichen Untersuchung bei 205 Auszubildenden in der Metallindustrie (schwache) Hinweise auf eine prädiktive Aussagefähigkeit ergaben (Berndt et al. 1999). Weitere epidemiologische Untersuchungen werden hier zukünftig Klarheit schaffen müssen und auch die Frage zu klären haben, inwieweit die kombinierte Testung von Irritanzien die Beurteilung der Hautirritabilität in der Berufsdermatologie verbessern kann. Auch die Anwendung von repetitiven Tests mit mehrtägiger Applikation von Irritanzien (Frosch und Kurte 1994; Wulfhorst 2000; Wigger-Alberti et al. 2002) bzw. Waschtests (Gehring et al. 1998; Elsner et al. 2013; Sonsmann et al. 2014a, b; Symanzik et al. 2021c) ist seit längerem in der Diskussion.

NLS hat in der dermatologischen Diagnostik Bedeutung erlangt durch seinen Einsatz als erweiterte Negativkontrolle bei der Epikutantestung (0,25 %, 0,5 % NLS; 48 h Okklusion mit kleinen Aluminiumkammern) (Geier et al. 2003; Uter et al. 2003; Mahler et al. 2019a, b). Ziel ist es, die individuelle Hautreagibilität zum Testzeitpunkt zu erfassen, um auf diese Weise schwach positive allergische von irritativen bzw. fraglichen Reaktionen im Epikutantest besser differenzieren zu können; hierbei wird auch berücksichtigt, dass viele im Epikutantest routinemäßig untersuchte Allergene auch eine irritative Potenz besitzen (z. B. Konservierungsstoffe). Gerade für gutachterliche Testungen erscheint dieses Vorgehen als eine sinnvolle Entscheidungshilfe.

Angesichts der Inzidenz und Bedeutung irritativer Hautschäden ist es eine Crux, dass die Standardisierung der Hautirritabilitätsdiagnostik bisher nicht abgeschlossen ist. Da dies unter Umständen die Gleichbehandlung der Begutachteten gefährden könnte, hat die Arbeitsgemeinschaft für Berufs- und Umweltdermatologie (ABD) in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) die Vereinheitlichung der diesbezüglichen Diagnostik als wichtiges Ziel eingestuft. Es wurde deshalb eine Arbeitsgruppe ins Leben gerufen („Erfassung und Bewertung irritativer Hautschäden“), die hier eine Konsensbildung für die in der gutachterlichen Diagnostik nicht empfehlenswerten Hautirritabilitätstests entwickelt hat (John et al. 2006). Zukünftig werden immunologische Testverfahren und Analysen epidermaler Strukturproteine, wie Filaggrin, mittels nicht invasiver Tape-Stripping Techniken (Keurentjes et al. 2021) zur Bewertung der Hautirritabilität Bedeutung gewinnen (de Jongh et al. 2008a, b, c; Landeck et al. 2012), die aber bisher nur experimentellen Untersuchungen vorbehalten sind.