Endokrine und Stoffwechseldiagnostik

Die Blutzuckermessung erfolgt heute automatisiert mit spezifischen enzymatischen Methoden.

Die in Abb. 1 zusammengefassten Diagnosekriterien lehnen sich an die Praxisempfehlung „Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus“ der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) und die Empfehlungen der American Diabetes Association (ADA), der WHO und der International Diabetes Federation (IDF) an (Nauck et al. 2020). Die Kategorien „Impaired Fasting Glucose“ (IFG, pathologische Nüchternglukose) und „Impaired Glucose Tolerance“ (IGT, pathologische Glukosetoleranz) werden als gestörte Glukosehomöostase (Prädiabetes) zusammengefasst.

Eine orale Glukosebelastung sollte nach WHO-Richtlinien mit 75 g Glucose erfolgen. Vor dem Test sollte sich die zu untersuchende Person mindestens 3 Tage lang normal ernährt bzw. mindestens 150 g Kohlenhydrate pro Tag zu sich genommen haben. Der Test wird am Morgen nach 8- bis 12-stündiger Nahrungs-, Nikotin- und Alkoholkarenz im Sitzen oder Liegen durchgeführt. Auch während des Tests sollte nicht geraucht werden. Alle Medikamente, die den Kohlenhydratstoffwechsel beeinflussen, sollten 3 Tage vorher abgesetzt werden. Eine Phase körperlicher Inaktivität bzw. akute Infektionen sollten vor Testdurchführung nicht bestanden haben. Nach Blutentnahme zur Bestimmung des Nüchtern-BZ sollte der Proband oder die Probandin die Glukoselösung bzw. das Oligosaccharidgemisch in 250–300 ml Wasser innerhalb von 5 min trinken. Eine venöse Blutentnahme erfolgt zu den Zeitpunkten 0 und 120 Minuten, zur Diagnose eines Gestationsdiabetes zusätzlich nach 60 Minuten. Kontraindikationen für einen oGTT sind ein bestehender Diabetes mellitus und interkurrente Erkrankungen, z. B. gastrointestinale Erkrankungen mit veränderter Resorption oder Z. n. Magen-Darm-Resektion.

Es besteht durchaus die Möglichkeit, durch orale Einnahme von Antidiabetika – insbesondere von Sulfonylharnstoffen – oder durch Spritzen von Insulin den Kurvenverlauf der BZ-Werte im oGTT so zu beeinflussen und zu verändern, dass die Diagnose eines Diabetes mellitus erheblich erschwert wird. Antragsteller für eine Lebensversicherung oder Bewerber für bestimmte, für Diabetiker ungeeignete Berufe könnten daran interessiert sein, ihren Diabetes mellitus zu verheimlichen. Ein nicht sicher pathologischer oGTT steht dann vorher erhobenen Befunden wie Glukosurie und pathologischen BZ-Werten gegenüber.

Ein bizarrer, untypischer Verlauf der Blutzuckerkurven, eine Differenz von mehr als 30 mg/dl zwischen dem Nüchtern- und dem 2-h-Wert bei nicht pathologisch erhöhten Blutzuckerwerten, kontinuierlich ansteigende oder abfallende Werte können Hinweise für einen solchen Sachverhalt sein (Talwalkar 1976).

Der intravenöse Glukosetoleranztest empfiehlt sich in der Begutachtung von Kohlenhydrattoleranzstörungen bei Magen-Darm-Erkrankungen mit Malassimilation und nach Magenresektion. Die Vorbedingungen entsprechen denen des oGTT. Nach einer Nüchtern-BZ-Abnahme werden innerhalb von 2 min 0,33 g Glukose pro Kilogramm Körpergewicht i. v. injiziert. Blutentnahmen erfolgen basal sowie nach 5, 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten. Anders als beim oGTT erreicht der Glukosespiegel sofort nach dem Ende der Injektion den Spitzenwert (Peak). Bei Gesunden ist der Peak stärker als beim oGTT, da die Stimulation der Insulinsekretion durch den intraluminalen Anstieg der Glukosekonzentration im Magen-Darm-Trakt (Inkretineffekt) wegfällt. Nach Erreichen des Spitzenwerts [G]₀ fällt die Glukosekonzentration [G] über die Zeit t exponentiell mitab. Aus den Konzentrationen wird der Assimilationskoeffizient k berechnet. Dies kann praktischerweise auch mit Hilfe der graphisch leicht abschätzbaren Halbwertszeit t_½ in Form vongeschehen. Bei Gesunden liegt k zwischen 1,2 % und 2,2 %, ein Wert unter 1,0 % spricht für einen Diabetes mellitus, Werte zwischen 1,0 % und 1,2 % für eine pathologische Glukosehomöostase.

Die Bestimmung der Harnzuckerausscheidung ist wegen zahlreicher Störmöglichkeiten nicht mehr in den Leitlinien zur Diagnostik des Diabetes mellitus enthalten.

Physiologischerweise werden in 24 h im Mittel 70 mg (ca. 20–100 mg) Glucose im Urin ausgeschieden. Zur pathologischen Glukosurie kommt es, wenn Blutglukosekonzentrationen von 160–180 mg/dl überschritten werden (sogenannte Nierenschwelle).

Bei enzymatischer Harnzuckerbestimmung können durch pH-Verschiebungen (abgestandener Harn, alkalisierende Therapie, Acidose mit pH <5), Temperatur in Gefrierpunktnähe (Aufbewahrung im Kühlschrank) und starke O₂-Empfänger (Ascorbinsäure, Gentisinsäure bei Therapie mit Acetylsalicylsäure, L-Dopa-Therapie) falsch negative Ergebnisse auftreten. Besonders bei älteren Menschen kann darüber hinaus die Nierenschwelle höher als 180 mg/dl liegen. Aus diesen Gründen schließt eine unauffällige Harnzuckerausscheidung einen Diabetes mellitus nicht aus.

Das therapeutische Prinzip von SGLT2-Hemmern („Sodium dependent glucose transporter“-Inhibitoren) beruht auf einer Hemmung des Rücktransports von Glukose zusammen mit Natrium aus dem Primärharn in das Blut. Es kommt de facto zu einer Absenkung der Nierenschwelle, so dass sie zu einer Glukosurie trotz normaler Blutglukosekonzentration führen können. Eine Glukosurie ohne Hyperglykämie findet sich auch beim renalen Diabetes, einer familiären Störung der Glukoserückresorption in den Nieren. Eine temporäre Erniedrigung der Nierenschwelle tritt in der Schwangerschaft auf, diese physiologische Veränderung muss gegen einen Gestationsdiabetes abgegrenzt werden. Eine nicht medizinisch indizierte Einnahme von SGLT2-Hemmern kann zum Zwecke der Gewichtsabnahme oder zur Vortäuschung eines Diabetes mellitus erfolgen.

Eine Ketonurie ist Hinweis auf eine Entgleisung des Glukosestoffwechsels, aus der ketoazidotischen Stoffwechsellage kann sich ein Coma diabeticum entwickeln. Eine Ketonurie findet sich aber auch im Hungerzustand, z. B. bei einer Reduktionskost bzw. Nulldiät. Die physiologische Ketonurie beträgt bis zu 2 mg/dl.

Zum Nachweis der Ketonurie werden in der Regel Teststreifen verwendet. Ihre Empfindlichkeit ist für Acetoacetat größer als für Aceton. Acetoacetat wird in 10-fach höherer Menge im Harn ausgeschieden als Aceton, das aus Acetoacetat entsteht. Es müssen daher frische Harnproben zur Untersuchung verwendet werden.

Die Konzentrationen des Insulins sowie des C-Peptids, das vom Proinsulinmolekül abgespalten und daher äquimolar zum Insulin aus der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet wird, werden radioimmunologisch im Serum bestimmt. Zur Diagnosestellung und Klassifizierung eines Diabetes mellitus trägt die Bestimmung nichts bei, sie ermöglicht jedoch die Erfassung der Restsekretion der Inselzellen bei Typ-1- und auch der Insulinsekretion bei Typ-2-Diabetikern.

Zur Entscheidung, ob eine orale Diabetestherapie noch möglich ist oder eine Insulinsubstitution erforderlich wird, kann die Messung der Stimulierbarkeit von Insulin bzw. C-Peptid beitragen. Standardisiert erfolgt die Stimulation der Spiegel durch i. v.-Gabe von 1 mg Glukagon. Gemessen werden die Spiegel nüchtern und 6 min nach der Injektion.

Die gleichzeitige Bestimmung von Insulin und Glukose im Nüchternzustand kann im Rahmen des Homeostasis Model Assessment (HOMA) zur Abschätzung der relativen Beiträge einer Insulinempfindlichkeit und der Betazellfunktion zur Glukosehomöostase verwendet werden (Hosker et al. 1985; Matsumoto et al. 1998):Die Werte der Parameter p₁ bis p₃ hängen von der Maßeinheit der Glukosekonzentration ab (Tab. 1). Die Insulinkonzentration wird von den Gleichungen in mIU/l oder μU/ml erwartet, wobei 1 mIUL/l 6 pmol/l entspricht.

Ein HOMA-IR-Wert von unter 2,5 spricht für eine normale Insulinsensitivität, höhere Werte für eine Insulinresistenz, z. B. bei gestörter Glukosehomöostase, Diabetes mellitus oder PCO-Syndrom.

Wie andere Proteine kann der Hämoglobinkomplex nichtenzymatisch glykiert werden. Durch Glykierung des HbA₁, der häufigsten Hb-Variante bei Erwachsenen, entstehen die Fraktionen HbA_1a, HbA_1b und HbA_1c. Die HbA_1c-Fraktion entsteht durch Modifikation eines glykierten Beta-Hämoglobins an Valin-2 und Umwandlung des Glukoserests über ein Aldimin und eine Amadori-Reaktion zu einem stabilen Ketoamin. Diese Fraktion wird heute für diagnostische Zwecke bevorzugt. Während der gesamten Lebensdauer der Erythrozyten von ca. 120 Tagen wird kontinuierlich Glukose angelagert, der Grad der Glykierung in der Lebenszeit eines Erythrozyten ist abhängig vom Integral der Glukosekonzentration in den der Bestimmung vorausgegangenen 2 bis 3 Monaten.

Bei Gesunden liegt die HbA_1c-Fraktion unter 5,7 % (39 mmol/l), der Graubereich zwischen 5,7 und 6,4 % (39–47 mmol/l) kennzeichnet eine gestörte Glukosehomöostase, ein Wert von 6,5 % (48 mmol/l) und mehr kann zur Diagnosestellung eines Diabetes mellitus verwendet werden.

Mit der HbA_1c-Messung lässt sich darüber hinaus die Qualität der Glukosestoffwechsellage in den 6 bis 8 Wochen vor der Messung abschätzen. Kurzfristige BZ-Veränderungen beeinflussen diesen stabilen Parameter nicht, sodass er eine objektivere Beurteilung der Stoffwechselführung ermöglicht.

Bei der Verwendung der HbA_1c-Fraktion für die Diagnosestellung eines Diabetes mellitus muss ihre Beeinflussbarkeit durch zusätzliche Faktoren berücksichtigt werden (Nauck et al. 2020). So finden sich bezüglich des Glukosestoffwechsels falsch niedrige Werte bei Anämien mit verkürzter Lebensdauer der Erythrozyten (z. B. Blutungsanämien, Eisenmangelanämien), falsch hohe Werte bei Urämie, Alkoholismus und Anämien mit verlängerter Lebensdauer der Erythrozyten, z. B. perniziöser Anämie. Außerdem kann die HbA_1c-Fraktion durch Alter und genetische Einflüsse modifiziert werden. Zur Diagnose eines Gestationsdiabetes, bis zu 2 Monate postpartal, bei Säuglingen, nach Transfusion von Erythrozytenkonzentraten und – auch ohne Transfusion – nach größeren Blutungen ist dieser Parameter nicht verwertbar.

Liegt bei Diabetikern keine Dokumentation regelmäßiger Stoffwechselkontrollen vor, ist die HbA_1c-Bestimmung die beste Methode, um die Einstellungsqualität rückwirkend für einen längeren Zeitraum zu überprüfen.

Sie kann durch kurzfristige BZ-Senkung nicht manipuliert werden, weshalb sie in der Begutachtung der Stoffwechselführung, der Stabilität der Einstellung und der Kooperation z. B. bei Gutachten zur Übernahme in das Beamtenverhältnis oder zur Fahrtüchtigkeit von Diabetikern große Bedeutung hat.

Die HbA_1c-Bestimmung hat den Nachteil, dass sie nur Informationen über den mittleren Blutzucker liefert, nicht aber über die klinisch ebenfalls bedeutsame Variation der Glukosekonzentration. Diese Information wird von neueren Verfahren geliefert, die auf der kontinuierlichen (rtCGM = real-time continuous glucose monitoring) oder quasi-kontinuierlichen (flash-CGM) Messung der insterstitiellen Glukosekonzentration über subkutane oder implantierte Sensoren beruhen. Eine wichtige Kenngröße in der CGM-Analyse ist die Time in Range (TIR), d. h., der Anteil der Aufzeichnungszeit, der gemäß einer internationalen Konsensusempfehlung innerhalb des Zielbereichs zwischen 70 und 180 mg/dl (3,9–10 mmol/l) liegt. Bei Erwachsenen sollte die TIR mindestens 70 % betragen, bei Kindern mindestens 50 %. Weitere Kriterien für die Güte der Einstellung sind der Variationskoeffizient der Glukosekonzentrationen (Standardabweichung geteilt durch Mittelwert mal 100 %), der unter 36 % betragen sollte, und der Anteil an signifikant hypoglykämen Perioden (weniger als 1 % unter 54 mg/dl oder 3 mmol/l). Neben der Häufigkeit von Hypoglykämien spielen auch ihre Dauer, ihre Tiefe und eine mögliche Periodizität eine Rolle. Bei der Auswertung ist auch auf die Datenqualität zu achten: Die Sensornutzung sollte (bei Flash-CGM-basierten Systemen) mindestens 70 % betragen und die Aufzeichnungszeit sollte bei mindestens 14 Tagen liegen (Battelino et al. 2019).

Das Ausmaß einer Nierenschädigung wird durch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und das Ausmaß einer Proteinurie oder Albuminurie klassifiziert (Tab. 2) (Merker et al. 2020).

Aus praktischen Erwägungen wird die GFR heute anhand von Schätzformeln (z. B. CKD-EPI oder MDRD) ermittelt (eGFR für estimated glomerular filtration rate), da die Urinsammlung nicht selten mit präanalytischen Problemen einhergeht. Grenzen der Schätzformeln liegen unter anderem bei erheblichem Unter- oder Übergewicht, hohem Lebensalter oder einer sich rasch ändernden Nierenfunktion. In dieser Situation ist eine Urinsammlung über 24 Stunden überlegen.

Die quantitative Bestimmung der Albuminausscheidung im Urin mit radio- oder enzymimmunologischer bzw. nephelometrischer Methodik, in der Praxis auch mit Teststreifen, für die Mikroalbuminurie mit Küvetten, ist von herausragender Bedeutung zur Diagnose einer beginnenden diabetischen Nephropathie. Mit ihr lässt sich eine pathologisch vermehrte Albuminausscheidung zwischen 30 und 300 mg pro Gramm Kreatinin (alternativ auch im Sammelurin 30–300 mg pro 24 h bzw. 20–200 μg/min) erfassen, die als Mikroalbuminurie (Stadium A2Gx) bezeichnet wird. Wegen Spezifitätsproblemen der Untersuchung ist allerdings eine Bestätigung durch Mehrfachbestimmung notwendig.

Nach Erreichen der durch die Mikroalbuminurie gekennzeichneten Stadien der beginnenden Nephropathie wird sich ohne Intervention, d. h. ohne Verbesserung der Stoffwechsellage oder eines möglicherweise bestehenden Hypertonus, die Nierenfunktion stetig verschlechtern und in die terminale Niereninsuffizienz münden. Deshalb ist die Erfassung der Mikroalbuminurie auch von gutachterlicher Bedeutung.

Bei unklarem oder pathologischem Ergebnis wird eine wiederholte Bestimmung in dreimonatigem Abstand zur Validierung empfohlen. Andere Ursachen einer vermehrten Albuminausscheidung müssen ausgeschlossen werden, vor allem Harnwegsinfekte und chronische Nierenerkrankungen nichtdiabetischer Genese. Hierzu reicht in der Regel ein mit Teststreifen erhobener Urinstatus aus, ggf. ergänzt durch eine Urinkultur.

In allen Stadien eines Diabetes mellitus ist eine ergänzende Diagnostik zur Erfassung von Komplikationen für die gutachterliche Abschätzung des Schweregrades der Erkrankung unverzichtbar. Hierzu gehören kardiologisch-angiologische Untersuchungen zur Erfassung einer allfälligen Makroangiopathie (z. B. EKG, ggf. mit Ergometrie, Dobutamin-Stress-Echokardiographie, Doppleruntersuchung von Hirn- und Beingefäßen) und die Fundoskopie zur Diagnostik einer diabetischen Retinopathie. Weiterhin sollten Symptome der peripheren und ggf. auch autonomen Neuropathie erfasst werden, wobei neben der klinisch-neurologischen Diagnostik rechnergestützte quantitative Verfahren zur Messung der Temperatur-, Schmerz- und Vibrationssensibilität zur Verfügung stehen (Quantitativ sensorische Testung, QST). Die Funktion des autonomen Nervensystems lässt sich orientierend am einfachsten durch rechnergestützte Analyse der Herzfrequenzvariabilität beurteilen.

Bei Insulinmangel, also auch bei schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, kommt es zu einer Vermehrung der Prä-Beta-Lipoproteine oder der Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte (VLDL) und damit zur sekundären Hyperlipoproteinämie. Bei nicht kompensiertem Diabetes mellitus findet sich daher der Phänotyp einer Hypertriglyzeridämie oder der einer kombinierten Hyperlipoproteinämie (Parhofer et al. 2020).

Zur Beurteilung der Stoffwechsellage eines Diabetikers gehört immer die Untersuchung der Serumtriglyzeride und des Cholesterins, was auch gutachterlich zur Beurteilung der Güte der Stoffwechselführung von Bedeutung ist. Eine sekundäre Hyperlipoproteinämie bessert sich bei optimaler Stoffwechseleinstellung. Bleibt eine Hyperlipoproteinämie bestehen, muss eine zusätzliche primäre Hyperlipoproteinämie angenommen werden.

Cholesterin und vor allem Triglyzeride sind hier deutlich häufiger erhöht als bei Normalgewichtigen, ebenso die Harnsäurekonzentration. Der Glukosestoffwechsel muss überprüft werden, um eine allfällige pathologische Glukosehomöostase zu erfassen (s. o.). Die Cortisolkonzentration im Serum ist oft basal leicht erhöht bei jedoch im Gegensatz zum Cushing-Syndrom erhaltener Tagesrhythmik mit hohen Morgen- (ca. 70–230 μg/l) und niedrigen Abendwerten (ca. 20–80 μg/l).

Zur Diagnostik eines Cushing-Syndroms – eine bei Adipositas häufige gutachterliche Aufgabe –, werden eine Bestimmung der mitternächtlichen freien Cortisolkonzentration im Speichel mit anschließendem Dexamethason-Kurztest mit 1 mg durchgeführt. Ein Cushing-Syndrom ist sicher ausgeschlossen, wenn beide Tests unauffällig ausfallen. Die Referenzbereiche sind methodenabhängig.

Häufig werden bei Adipositas auch hoch-normale bis leicht erhöhte TSH-Spiegel bei unauffälliger FT4- und nicht selten hochnormaler bis leichter erhöhter FT3-Konzentration gefunden (Chatzitomaris et al. 2017). Ursächlich ist ein erhöhter Sollwert des Regelkreises auf dem Boden einer vermehrten allostatischen Last. Die Differentialdiagnose zur latenten Hypothyreose – ebenfalls eine häufige gutachterliche Fragestellung – gelingt durch Berechnung der Sekretionsleistung der Schilddrüse (SPINA-GT) und des TSH-Index nach Jostel (JTI, s. unten unter „Schilddrüsenerkrankungen“). Bei adipositasbedingter TSH-Erhöhung ist der TSH-Index erhöht, SPINA-GT aber normal, bei der latenten Hypothyreose ist SPINA-GT reduziert (Chatzitomaris et al. 2017).

Differenzialdiagnostisch ist vor allem an eine Tumorkrankheit, ein Malassimilationssyndrom, eine Nebenniereninsuffizienz, eine Hyperthyreose und eine Anorexia nervosa zu denken, seltener an die Erstmanifestation eines Diabetes mellitus Typ 1.

Zur Basisdiagnostik einer Malassimilation gehören die Bestimmung des 24-h-Stuhlgewichts und der Pankreaselastase im Stuhl. Ein pathologischer D-Xylosetest spricht für eine Resorptionsstörung. Erniedrigte Konzentrationen für 25-OH-Cholecalciferol (25-OH-Vitamin D₃) und β-Karotin im Blut zeigen eine Resorptionsstörung für fettlösliche Vitamine an.

Die Anorexia nervosa zeigt häufig eine Hypokaliämie und Hypochlorämie (Erbrechen, Laxanzienabusus), relativ typisch ist im Gegensatz zur Malassimilation eine Hyperkarotinämie. In fortgeschrittenem Stadium besteht häufig eine Niereninsuffizienz. Die Östrogenausscheidung im Harn ist niedrig, im Blut sind LH, FSH und Prolaktin erniedrigt, LH und FSH durch GnRH nicht oder nur subnormal stimulierbar. Dementsprechend sind die Patientinnen in der Regel amenorrhoisch. Die zirkadiane Rhythmik ist wie vor der Pubertät aufgehoben. Der TRH-Test ist häufiger negativ, es besteht oft die Konstellation eines TACITUS- oder Low-T3-Syndroms mit erniedrigter T3- oder FT3-Konzentration und erhöhtem rT3-Spiegel (Chatzitomaris et al. 2017). Die Differentialdiagnose zu Funktionsstörungen der Schilddrüse gelingt mit berechneten Parametern (SPINA-GT bei Anorexie unauffällig, aber erhöht bei latenter Hyperthyreose, TSH-Index nach Jostel und/oder SPINA-GD bei Anorexie erniedrigt). Die basalen Serumcortisolspiegel sind oft angehoben, die Tagesrhythmik aufgehoben, der Dexamethason-Suppressionstest oft pathologisch.

In der Ausschlussdiagnostik spielt der ACTH-Kurztest die zentrale Rolle (am frühen Vormittag Blutentnahme vor und 60 min nach i. v.-Injektion von 0,25 mg ACTH-1–24 [Synacthen], Messung von Plasmacortisol und basal auch ACTH). Normalerweise steigt die Cortisolkonzentration nach ACTH-Gabe auf >180 μg/l an.

Zur Ursachenklärung des Morbus Addison können eine CT- oder MRT-Untersuchung des Abdomens (nach NNR-Tuberkulose möglicherweise Nebennierenverkalkungen) sowie der Nachweis von Antikörpern gegen NNR-Gewebe bei Autoimmunadrenalitis dienen. Bei immunogenem M. Addison sollte auch eine autoimmunbedingte pluriglanduläre Insuffizienz ausgeschlossen werden.

Zum Screening auf eine Nebennierenrindenüberfunktion sollten zunächst die Mitternachtskonzentration des freien Cortisols im Speichel und ergänzend mehrfache morgengliche basale ACTH-Bestimmungen durchgeführt werden.

Zur Bestätigung eignet sich der ambulant durchführbare niedrigdosierte 1-mg-Dexamethason-Hemmtest als Kurztest: Nach einer Bestimmung der ACTH und Cortisolkonzentrationen morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr werden am darauffolgenden Abend zwischen 23:00 und 24:00 Uhr 1 mg Dexamethason oral verabreicht, am nächsten Morgen erfolgt dann eine erneute Cortisolbestimmung. Die Suppression der Cortisolkonzentration auf unter 18 μg/l schließt ein Cushing-Syndrom aus.

Eine ungenügende Suppression ohne Cushing-Syndrom kann auftreten bei starkem Stress, schweren Depressionen, gesteigertem Dexamethasonabbau, Einnahme von Antiepileptika und anderen Medikamenten, gelegentlich auch Ovulationshemmern. Bei pathologischem 1-mg-Dexamethason-Hemmtest sollte sich ein Bestätigungstest anschließen, etwa die Bestimmung der freien Cortisol-Mitternachtskonzentration im Speichel oder die Messung der Cortisolausscheidung im 24-h-Urin.

Die Messung der Plasma-ACTH-Konzentration vor und nach Dexamethasoneinnahme kann zur Lokalisationsdiagnostik des Cushing-Syndroms beitragen: Bei hypophysärem Cushing-Syndrom ist der ACTH-Spiegel basal normal bis mäßig erhöht, unter Dexamethason supprimierbar. Bei peripherem, adrenalem Cushing-Syndrom ist das ACTH schon spontan supprimiert. Beim Cushing-Syndrom aufgrund einer ektopen ACTH-Sekretion ist die ACTH-Konzentration sehr hoch und nicht supprimierbar.

Der weiteren Differenzialdiagnostik dient der hochdosierte 8-mg-Dexamethason-Hemmtest (klassisch nach Liddle 4 × 2 mg Dexamethason oral über 2 Tage oder als Kurztest zwischen 23:00 und 24:00 Uhr einmalig 8 mg Dexamethason). Bei hypophysär-hypothalamischem Cushing-Syndrom lassen sich typischerweise die Plasmacortisolkonzentration und die 24-h-Urincortisolausscheidung um mindestens 50 % supprimieren, beim adrenalen oder ektopen Cushing-Syndrom erfolgt in der Regel keine wesentliche Suppression.

Die differenzialdiagnostische Abklärung eines Hyperkortisolismus ist oft schwierig, da das „typische“ Ergebnis der Tests nicht immer klar vorliegt, sodass die endgültige Diagnose sich oft nur aus vielen Mosaiksteinchen zusammensetzen lässt. Bei widersprüchlichen Befunden und Hinweisen auf ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom ist zur Lokalisationsdiagnostik mitunter eine Katheterisierung des Sinus petrosus notwendig.

Ein aldosteronproduzierendes Adenom (Conn-Adenom) kann durch simultane Bestimmung von Renin und Aldosteron und anschließende Berechnung des Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ, Referenzbereiche methodenabhängig) diagnostiziert werden. Die Untersuchungen sind störanfällig und können insbesondere durch antihypertensive Medikation beeinflusst werden. Der ARQ sinkt durch Therapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Aliskiren und AT1-Blockern ab und steigt unter Medikation mit Betablockern oder Alpha-2-Agonisten an. Auch kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten und drospirenonhaltige Antikonzeptiva stören die Diagnostik, in geringerem Maße auch Östrogene und NSAID. Keinen wesentlichen Einfluss haben Alpha-1-Antagonisten und Kalziumantagonisten vom Nifedipintypen.

Die mineralokortikoide Stimulation der distalen Tubuli und der Sammelrohre kann durch Berechnung des SUSPUP-Quotienten mitabgeschätzt werden (Willenberg et al. 2009, Referenzbereich 3,6–22,6). Der SUSPUP-Quotient unterliegt den gleichen Störeinflüssen wie der ARQ und kann auch unter Therapie mit Aldosteronantagonisten sinken. Anders als der ARQ steigt er durch Süßholz- und Lakritzkonsum an.

Liegt ein primärer Hyperaldosteronismus vor, muss die Frage einer ein- oder beidseitigen Erkrankung geklärt werden, z. B. mittels Stufenkatheterisierung der Nebenierenvenen.

Zum Ausschluss eines Phäochromozytoms ist primär die Messung der freien Katecholamine, besser der Metanephrine und Normetanephrine, im 24-h-Sammelurin notwendig. Mit etwa 5–10 % falsch negativen Ergebnissen ist zu rechnen, da die Katecholaminsekretion nicht konstant erhöht sein muss. Daher sind in der Regel Mehrfachbestimmungen notwendig. Es ist darauf zu achten, dass mindestens 24 h vor Beginn der Urinsammlung keine Medikamente eingenommen werden. MAO-Hemmer und Antihypertensiva wie Betablocker, Reserpin, Alpha-Methyldopa und Clonidin sollten mindestens 4 Tage vorher abgesetzt werden. Calciumantagonisten stören die Testdurchführung nicht. In der Testvorbereitung sollte zur Vermeidung falsch positiver Ergebnisse auf eine geeignete Ernährung (sog. VMS-Kost ohne Kaffee, Tee, Schokolade, Vanille, Bananen und Zitrusfrüchte) geachtet werden. Falsch positive Ergebnisse können auch von Stress und einem obstruktiven Schlafapnoesyndrom herrühren.

Zur weitergehenden Diagnostik dient die Katecholaminbestimmung im Plasma, besonders wenn Akutsymptome auftreten. Der Clonidin-Test (300 μg Clonidin oral, vorher und 3 h danach Blutentnahme zur Katecholaminbestimmung) kann die Diagnose weiter absichern, ein fehlender Abfall vorher erhöhter Adrenalin- oder Noradrenalinspiegel in den Referenzbereich hat eine Spezifität von 85–90 %.

Bei Nachweis einer pathologisch erhöhten Katecholaminsekretion schließt sich die Lokalisationsdiagnostik an: Sonographie der Nebennierenregion, Computertomographie oder MRT des gesamten Abdomens (zur Erfassung seltener Lokalisationen, z. B. in Grenzstrangganglien oder im zuckerkandlschen Organ, Szintigraphie oder SPECT mit ¹²⁵I-Metaiodobenzylguanidin.