Die Anästhesiologie
Autoren
Ines Kaufmann und Agnes Voit

Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren

Das akute Nierenversagen („acute renal failure“) tritt gehäuft bei Intensivpatienten auf und wird durch eine verminderte Organdurchblutung und eine Vielzahl von Nephrotoxinen bedingt. Die Nierenfunktion hat einen hohen prädiktiven Wert für die Prognose des gesamten Krankheitsverlaufs. Gleichzeitig moduliert die Niere eine Vielzahl von Prozessabläufen im menschlichen Organismus und ist damit an der Pathophysiologie von Krankheitsabläufen beteiligt.
Einleitung
Das akute Nierenversagen („acute renal failure“) tritt gehäuft bei Intensivpatienten auf und wird durch eine verminderte Organdurchblutung und eine Vielzahl von Nephrotoxinen bedingt. Die Nierenfunktion hat einen hohen prädiktiven Wert für die Prognose des gesamten Krankheitsverlaufs. Gleichzeitig moduliert die Niere eine Vielzahl von Prozessabläufen im menschlichen Organismus und ist damit an der Pathophysiologie von Krankheitsabläufen beteiligt. Im Rahmen dieser Erkenntnisse wurde der Begriff des „acute renal failure“ in der medizinischen Fachliteratur durch „acute kidney injury“ (AKI) ersetzt. Der neue Begriff erlaubt die Beschreibung des schrittweisen Versagens der Niere, dessen Therapie neben der Behandlung der Grunderkrankung des Gesamtorganismus die apparative Nierenersatztherapie sowie supportive intensivmedizinische Maßnahmen umfasst.
Der Harn stört, täglich ausgeschieden, nicht allzusehr den Seelenfrieden. Gelingt es nicht mehr ihn zu driften, kann man sich schauerlich vergiften. (Eugen Roth)

Epidemiologie

Das akute Nierenversagen (ANV; heute eher AKI, „acute kidney injury“) trägt trotz großer technischer Fortschritte auf dem Gebiet der Nierenersatzverfahren in den letzten Jahren unvermindert und in hohem Maße zur Morbidität von Intensivpatienten bei und verursacht enorme Behandlungskosten. Insgesamt entwickeln 2 % aller hospitalisierten Patienten [1] und 4–30 % aller Intensivpatienten [25] ein akutes Nierenversagen. Bei 19–51 % aller septischen Patienten tritt während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation ein akutes Nierenversagen auf [6, 7]. Die große Variabilität der Studienergebnisse in Bezug auf die Inzidenz lässt sich wahrscheinlich durch unterschiedliche Definitionskriterien des akuten Nierenversagens erklären. Laut zwei großen Metaanalysen der Europäischen Vereinigung für Dialyse und Transplantation (EDTA) stieg die Inzidenz des akuten Nierenversagens im Zeitraum von 2004 bis 2012 sowohl in den Industrieländern als auch in den Entwicklungsländern stark an [8, 9]. Es ist von einem weiteren Anstieg auszugehen.
Während das isolierte Nierenversagen behandelbar und die anurische Zeit überbrückbar ist, potenziert sich das Letalitätsrisiko bei multiplen Organinsuffizienzen. In einer Studie der EDTA betrug die Letalität des akuten Nierenversagens als alleinigem Organversagen 8 % [10] im Vergleich zu 70 % bei Auftreten infolge kardiozirkulatorischer, respiratorischer oder hepatischer Krankheiten, einer intensivmedizinischen Behandlung oder großer chirurgischer Eingriffe [4]. Nicht das Nierenversagen selbst ist dabei die Ursache dieser schlechten Prognose, sondern die dem Nierenversagen zugrunde liegenden Krankheiten wie Sepsis, respiratorische Insuffizienz und hämorrhagischer Schock [3]. Dennoch scheint bereits das Auftreten eines akuten Nierenversagens an sich eine negative Auswirkung auf stationäre Liegedauer, Lebensqualität und Letalität von Patienten zu haben [11]. Dabei sind bereits kleine Veränderungen der Kreatininserumkonzentration mit einem erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert [11, 12]. Folglich stellt das Auftreten eines akuten Nierenversagens einen eigenständigen prognostischen Faktor dar. Bereits bei leichtgradigem akuten Nierenversagen oder kompletter Rückbildung der Nierenfunktionseinschränkung wird von einem erhöhten Letalitätsrisiko sowie dem Risiko der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung ausgegangen [13]. Das Outcome des akuten Nierenversagens wird sowohl durch die auslösende Grunderkrankung als auch die Schwere und Dauer der Nierenfunktionseinschränkung und die vor Beginn der Erkrankung bestehende Nierenfunktion des Patienten bestimmt.
Überleben die Patienten ihre schwere Grunderkrankung, bleiben durchschnittlich 25–33 % der Patienten dialysepflichtig [14]. War die Nierenfunktion vor dem akuten Nierenversagen normal, dann kommt es in über 90 % der Fälle zur partiellen oder vollständigen Erholung der Nierenfunktion.
Die Zahlen in Abb. 1 zeigen, wie wichtig es ist, ein drohendes bzw. bereits manifestes akutes Nierenversagen rechtzeitig zu erkennen, um Prophylaxe und Therapie frühzeitig und adäquat einzusetzen.
Diagnose des akuten Nierenversagens
  • Anamnese und Klinik (Urämiesymptome: Dyspnoe, Hypertonie, Inappetenz, Juckreiz, Ödeme; Kontrastmittelapplikation)
  • Quantitative Diurese über 24 h
  • Laborchemische Diagnostik von Serum und Urin
  • Sonografie der Nieren
  • Intravenöse digitale Subtraktionsangiographie (DSA) bei Verdacht auf Nierengefäßthrombose
  • Röntgenaufnahme des Thorax bei Verdacht auf Lungenödem
  • EKG bei Hyperkaliämie

Pathophysiologie

Definition

Das akute Nierenversagen ist eine Form der Niereninsuffizienz, die durch eine schnelle Abnahme der Nierenfunktion gekennzeichnet ist. Durch eine Verminderung der glomerulären Filtrationsrate kommt es zu einer Akkumulation von harnpflichtigen Substanzen im Serum des Patienten und zu einem Rückgang der Urinausscheidung.

Einteilung

Klassifikation nach Pathophysiologie
Die gebräuchlichste Einteilung des akuten Nierenversagens geht von dessen Ursachen aus und unterscheidet nach:
  • prärenaler (70 %),
  • renaler (20 %),
  • postrenaler Genese (10 %).
Prärenales akutes Nierenversagen
Beim prärenalen akuten Nierenversagen tritt infolge eines verminderten Herzzeitvolumens oder eines zu geringen Intravasalvolumens eine renovaskuläre Widerstandserhöhung mit Durchblutungs- und Filtratabnahme auf. Die Funktion der Tubulusepithelien ist zunächst nicht geschädigt. Hält ein prärenales Nierenversagen länger an, so kommt es durch die Ischämie und Hypoxie zu einer Läsion und Nekrose von Tubulusepithelzellen [15]. Der Übergang vom prärenalen in ein renal bedingtes akutes Nierenversagen ist fließend und wird von einer Reihe zusätzlicher Faktoren wie Dauer und Intensität der Ischämie oder direkten zytotoxischen Effekten beeinflusst.
Die Ursachen des prärenalen Nierenversagens sind:
  • Dysregulation des Gefäßsystems,
  • akutes Herzversagen,
  • Hypoproteinämie,
  • hepatorenales Syndrom.
Renal ausgelöste Formen des akuten Nierenversagens
Renal ausgelöste Formen des akuten Nierenversagens sind durch eine primäre Schädigung der Nephrone mit Tubulusnekrosen und Zelltrümmern im Tubuluslumen gekennzeichnet. Schwerwiegende Allgemeinerkrankungen führen als Folge renovaskulärer Widerstandserhöhung zum renalen Nierenversagen.
Die Ursachen des renalen Nierenversagens sind:
  • Primär: Medikamente (Röntgenkontrastmittel, Aminoglykoside, Amphotericin B, Pentamidin), Toxine (organische Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoffe, Glykole, Schwermetalle), entzündliche und vaskuläre Veränderungen der Niere.
  • Sekundär: Sepsis, Verbrennungskrankheit, Gestose, Rhabdomyolyse (Trauma), Hämolyse.
Postrenales Nierenversagen
Das postrenale Nierenversagen tritt infolge von Abflussstörungen im Bereich der ableitenden Harnwege auf. Dadurch kommt es zur Anurie sowie zur Druckerhöhung oberhalb des Abflusshindernisses sowie sekundär zu einer Verminderung der Nierendurchblutung.
Die Ursachen des postrenalen Nierenversagen sind:
  • Obstruktionen im Nierenkelchsystem (Papillennekrose),
  • extraureterale Obstruktionen (z. B. retroperitoneale Tumoren),
  • intraureterale Obstruktionen (Tumoren, Uretersteine),
  • Obstruktionen im Bereich der Harnblase,
  • urethrale Obstruktionen (Strikturen, Tumoren, benigne Prostatahyperplasie, Fremdkörper).
Klassifikation nach quantitativen Diurese
Klassifikation nach RIFLE-Kriterien der Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)-Group
Auf einer internationalen Konsensuskonferenz des Acute Kidney Injury Network (AKIN) wurde im Jahr 2007 eine Empfehlung verabschiedet, dass die Bezeichnung „acute kidney injury“ (AKI) für das akute Nierenversagen verwendet werden sollte [16].
Auf der Suche nach einer allgemein gültigen Definition für AKI wurden 2004 von der „Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group“ die RIFLE-Kriterien entwickelt [17]. Diese Klassifizierung beruht einerseits auf einem Anstieg des „klassischen“ Markers Serumkreatinin, andererseits auf der Reduktion des Harnzeitvolumens. Auf Basis dieser beiden Parameter wird eine akute Nierenfunktionseinschränkung in die Gruppen „Risk“, „Injury“ und „Failure“ eingeteilt. Zusätzlich werden zwei weitere Gruppen unterschieden, die sich auf den Erholungsgrad der Nierenfunktion und damit auf das klinische Outcome beziehen: „Loss“ und „Endstage Renal Disease“ in Abhängigkeit von der Dauer des persistierenden Nierenfunktionsverlustes (>4 Wochen bzw. >3 Monate) (Abb. 2).
Die Klassifikation mittels RIFLE benötigt ein Ausgangskreatinin. Ist das Ausgangskreatinin nicht vorhanden, muss von einer normalen Nierenfunktion ausgegangen werden. Das Serumkreatinin ist auf der Basis einer vereinfachten Formel aus der MDRD-Studie („Modification of Diet in Renal Disease“; [19]) unter der Annahme einer glomerulären Filtrationsrate von mindestens 75 ml/min/1,72 m2 Körperoberfläche (KÖF) zu berechnen.
Nachdem erkannt wurde, dass bereits kleine Anstiege des Serumkreatinins die Letalität erhöhen, wurde vom AKIN eine Modifikation dieser Kriterien im Jahr 2007 vorgeschlagen [16], Das Stadium I (RIFLE-Risk) wurde durch das zusätzliche Kriterium „Anstieg des Serumkreatinins von mehr als >0,3 mg/dl“ erweitert. Darüber hinaus wurde festgelegt, dass die Veränderungen des Serumkreatinins durch ihre zweimalige Bestimmung innerhalb von 48 h definiert werden müssen. Drittens bedeutet die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie automatisch das Vorliegen von Stadium III (RIFLE-Failure).
Bei Anwendung der RIFLE-Kriterien haben 17 % der Patienten auf Intensivstationen ein Stadium I (RIFLE-Risk), 11 % entwickeln ein Stadium II (RIFLE-Injury) und 8 % ein Stadium III (RIFLE-Failure). Je höher das Stadium bei den RIFLE-Kriterien ist, desto größer ist auch die Letalität (Stadium I: 21 %; Stadium II: 46 %; Stadium III: 57 %; [20]).
Im Jahr 2012 wurden beide Klassifikationen in den KDIGO („Kidney disease: improving global outcomes“) Leitlinien zusammengeführt (Abb. 3). Hierfür wurde das AKI in 3 Stadien eingeteilt:
1.
Anstieg von Kreatinin um >0,3 mg/dl in 48 h oder Anstieg auf das 1,5- bis 1,9-fache innerhalb 7 Tage oder Urinvolumen <0,5 ml/kg/h für 6 h;
 
2.
Anstieg von Kreatinin auf 2,0- bis 2,9-fache oder Urinvolumen <0,5 ml/kg/h für 12 h;
 
3.
Anstieg von Kreatinin auf das 3-fache oder >4,0 mg/dl mit einem akuten Anstieg um 0,5 mg/dl oder Beginn eines Ersatzverfahrens, Anurie oder <0,3 ml/kg/h für 24 Stunden [21].
 

Pathomechanismus

Physiologische Grundlagen

Zum Verständnis der pathophysiologischen Abläufe beim akuten Nierenversagen sind die Mechanismen, die bei der Ultrafiltration des Urins interagieren, von größter Bedeutung (Abb. 4).
Regulation der glomerulären Filtrationsrate
Das Blut fließt über die afferente Arteriole zum Glomerulum und über die efferente Arteriole von diesem weg. Die Plasmaultrafiltration ist in erster Linie eine Funktion des kapillarhydrostatischen Drucks im Glomerulum. Dieser wiederum lässt sich über die Druck-Durchfluss-Beziehung der Nierendurchblutung beschreiben. Der renale Perfusionsdruck wird unter gesunden Bedingungen durch die Autoregulation konstant gehalten. Ändert sich der systemische Blutdruck, können sich die afferenten und efferenten Arteriolen durch Vasodilatation oder Vasokonstriktion anpassen und damit den renalen Blutdruck bzw. indirekt auch den Blutfluss ausgleichen. Fällt der systemische Blutdruck aber unter den Bereich, in dem eine Autoregulation möglich ist, verengt sich die afferente Arteriole. Daraus resultiert eine Abnahme der glomerulären Filtration. Hält dieser Zustand der Hypoperfusion länger an, kann es zu strukturellen Schäden der Tubuli kommen.
Optimale Arbeitsbedingungen für das Glomerulum werden durch ein ausreichendes Herzzeitvolumen, einen guten aortorenalen Blutfluss, eine afferente renoarterielle Vasodilatation und efferente renoarterielle Vasokonstriktion gewährleistet. Die renale Autoregulation hält unter normalen Bedingungen den renalen Blutfluss konstant.
Außer durch den Abfall des systemischen Blutdrucks unterhalb der Grenzen der Autoregulation gibt es noch weitere Faktoren, die den Widerstand der Arteriolen und damit indirekt auch die glomeruläre Filtration beeinflussen:
Zur Vasodilatation der afferenten Arteriolen kommt es unter:
  • β2- und dopaminerger Stimulation,
  • vasodilatierenden Prostaglandinen wie Prostazyklin und Prostaglandin E1 und E2,
  • Adenosin (A2B-Rezeptor; [22]).
Eine Vasokonstriktion der afferenten Arteriole bewirken:
  • Renin,
  • α1-Rezeptoragonisten (z. B. Katecholamine),
  • vasokonstriktorisch wirkende Prostaglandine (Thromboxane).
Die Vasokonstriktion der efferenten Arteriolen wird in erster Linie vermittelt durch:
  • Angiotensin II (Abb. 5).
Regulation der renalen Perfusion und der tubulären Reabsorption
Unter physiologischen Bedingungen erhält die Niere nahezu 25 % des Herzzeitvolumens. Bezogen auf das Organgewicht hat die Niere die beste Durchblutung aller Organe.
Beim akuten Nierenversagen sinkt der renale Blutfluss um bis zu 50 %. Wahrscheinlich hat diese Veränderung des globalen renalen Blutflusses jedoch nur eine geringe pathophysiologische Relevanz.
Cave
Nicht die Reduktion des Blutflusses in der gesamten Niere ist für das Entstehen eines akuten Nierenversagens ursächlich, sondern die Verminderung des intrarenalen Blutflusses im besonders vulnerablen Bereich des äußeren Nierenmarks. Die Tubuli im äußeren Nierenmark sind besonders gefährdet, da dort trotz der sehr guten Nierendurchblutung bereits unter physiologischen Bedingungen aufgrund der Gefäßanordnung und des Gegenstromprinzips in der Niere ein pO2-Gradient zwischen Nierenrinde und Nierenmark vorliegt.
Dieser Unterschied hinsichtlich des O2-Partialdruckes stellt sich folgendermaßen dar: In der Nierenrinde liegt der O2-Partialdruck (pO2) zwischen 15–50 mmHg, wohingegen im Nierenmark nur ein pO2 von 5–25 mmHg herrscht [23, 24]. Dadurch führt bereits eine geringgradige Verschlechterung des renalen O2-Angebots zu ischämischen Läsionen im Nierenmark. Diese relative medulläre Hypoxie ist eine unvermeidliche Begleiterscheinung einer ausreichenden Nierenfunktion mit effektiver Konzentration des Urins.
Die Tubulusepithelzellen im dicken, aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife sind gegenüber einem O2-Mangel in der renalen Medulla sehr empfindlich. Diese Zellen sind zum einen wegen aktiver Rückresorption von Elektrolyten sehr stoffwechselaktiv, zum anderen befinden sie sich relativ weit von der arteriellen Gefäßversorgung entfernt. Bei renaler Hypoperfusion kommt es hier zuerst zu einem Funktionsausfall. Dies entspricht einem Phänomen der letzten Wiese , wie man es auch von Hirninfarkten, zentrilobulären Nekrosen der Leber und der kortikomedullären Nekrose der Nebenniere kennt [24].
Determiniert wird der medulläre O2-Bedarf von der Stoffwechselaktivität im Nierenmark. Schleifendiuretika greifen in die Stoffwechselaktivität ein, indem sie aktive Transportvorgänge in den Tubuluszellen hemmen. Dadurch kann indirekt der O2-Partialdruck im Nierenmark verdoppelt werden.
Wie auch an Neuronen und am Herzmuskel ist eine Reduktion der Stoffwechselaktivität ein weitaus effektiverer Schutz vor Anoxie als die anaerobe Glykolyse.

Pathophysiologische Veränderungen

Das renale Nierenversagen muss von der akuten Ausscheidungsinsuffizienz durch prärenale und postrenale Ursachen abgegrenzt werden. Die akute Ausscheidungsinsuffizienz durch prärenale und postrenale Ursachen geht zunächst mit einer nur geringen Schädigung der Nierenstruktur einher. Durch eine sofortige Beseitigung der Ursache erholt sich die Nierenfunktion schnell und gut. Bleibt die prärenale oder postrenale Ursache jedoch über einen längeren Zeitraum bestehen, so geht ein primär prä- oder postrenal bedingtes Nierenversagen fließend in ein renales Nierenversagen mit Veränderungen auf tubulärer und vasaler Ebene über.
Veränderungen auf tubulärer Ebene
Ein O2- und Substratdefizit in der Tubuluszelle führt zunächst zu einem Abfall des ATP-Gehalts in der Zelle. Dabei nimmt in der Nierenrinde der ATP-Spiegel deutlich schneller ab als im Nierenmark. Da ATP ein bedeutender Energieträger in den Nierenzellen ist, resultiert hieraus eine Störung vieler intrazellulärer Prozesse. Der ATP-Abfall führt zu einem Aktivitätsabfall der Na-K-Pumpen in der Zellmembran. Natrium strömt vermehrt in die Tubuluszelle und bewirkt durch konsekutiven Wassereinstrom eine Zellschwellung um 30–40 %, bis es schließlich zu einer akuten tubulären Nekrose kommt. Dabei werden Tubulusepithelien ins Tubuluslumen abgestoßen. Die Ansammlung von großen Mengen an nekrotischen Epithelien und Zelldebris führt zur Verlegung von Tubuli und Sammelrohren [2527].
Die Verlegung des Tubuluslumens durch Debris von innen bei gleichzeitiger Kompression des Lumens durch ein peritubuläres Ödem von außen führt zur Erhöhung des hydrostatischen Drucks im Tubulus und reduziert den Druckgradienten zwischen Tubuluslumen und Kapillare.
Durch die Verminderung des intrazellulären ATP-Gehalts und die Veränderung des transmembranösen Natriumgradienten kommt es zusätzlich zu einer intrazellulären Akkumulation von Kalzium mit zellschädigenden Veränderungen [28, 29].
Zellschädigung durch intrazelluläre Kalziumakkumulation
  • Mitochondrienschwellung durch vermehrte Aufnahme von Kalzium in die Mitochondrien
  • Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung
  • Freisetzung von freien Fettsäuren
  • Erhöhung des zellulären Energieverbrauchs
  • Aktivierung intrazellulärer Enzyme
Neben den letalen Tubuluszellschädigungen durch Nekrose und Apoptose ist auch eine subletale Schädigung der Tubuli [30] möglich (Abb. 6). Alle zellulären Dysfunktionen können mit einem Verlust der Polarität und Barrierefunktion der Tubuluszellen („back leak“) einhergehen. Durch Ablösung lebensfähiger Tubuluszellen von der Basalmembran kommt es zur Bildung von Zylindern im Tubuluslumen, zur Abflussbehinderung und Druckerhöhung vor dem Hindernis. Infolgedessen sinken der glomeruläre Filtrationsdruck sowie die glomeruläre Filtrationsrate.
Veränderungen auf vaskulärer Ebene
Die Kapillaren unterliegen beim akuten Nierenversagen einer Vasokonstriktion und Obstruktion [31] – hervorgerufen durch Veränderungen auf molekularer und zellulärer Ebene (Abb. 7).
Durch den zellulären ATP-Verlust sowie den Natrium- und Wassereinstrom in die Nierenzellen sinkt das Extrazellulärvolumen von 40 % auf bis zu 15 %. Dies führt über eine Viskositätszunahme zur Stase und schließlich zur Erythrozytenaggregation. Cytokine und Adhäsionsmoleküle begünstigen die Adhärenz von Leukozyten. Die O2-Versorgung des Nierenmarks wird vermindert. Gleichzeitig führt auf der glomerulären Seite die Kontraktion der afferenten und Dilatation der efferenten Arteriolen zu einer weiteren Reduktion des Filtratflusses durch Verminderung des transglomerulären Drucks [31].
Die Interaktion von tubulärer Obstruktion und glomerulärer Hypoperfusion führt schließlich zum vollständigen Organversagen (Abb. 8). Das entscheidende morphologische Substrat dieses Vorgangs ist die akute Tubulusnekrose .

Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens

Zu den externen Risikofaktoren eines akuten Nierenversagens gehören:
  • Inflammation, Sepsis,
  • Kontrastmittelexposition,
  • nephrotoxische Medikamente,
  • großer chirurgischer Eingriff, v. a. Kardiochirurgie,
  • höherer APACHE-II-Punktwert bei Aufnahme des Patienten auf die Intensivstation,
  • Notwendigkeit einer Beatmung,
  • höhere Anzahl an Organversagen,
  • vorausgegangene Notfalloperation,
  • Aufnahme auf die Intensivstation als nichtoperativer Notfall.
Zu den internen Risikofaktoren eines akuten Nierenversagens gehören:

Klinischer Verlauf und Komplikationen

Das akute Nierenversagen verläuft meist in 4 Phasen:
1.
Schädigungsphase (Dauer: Stunden bis Tage),
 
2.
Phase der Oligurie/Anurie (Dauer: etwa 14 Tage),
 
3.
Phase der Polyurie (Dauer: 14–21 Tage),
 
4.
Rekonvaleszenzphase (Dauer: Monate).
 
Dieser typische Verlauf ist jedoch nicht immer zu beobachten.
15 % der akuten Nierenversagen verlaufen normo- oder polyurisch. Hierbei ist das einzige Leitsymptom der Anstieg der Retentionsparameter im Serum.
Die akute Funktionseinschränkung der Nieren verändert das „milieu interieur“. Neben der Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und Retention harnpflichtiger Substanzen, den Veränderungen des Wasser- und Elektrolythaushalts sowie des Säure-Basen-Status tritt eine Verschiebung im Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Proteinen und Fetten auf.

Veränderungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts

Natrium
Normalerweise werden vom glomerulär filtrierten Natrium mehr als 99 % entlang des gesamten Nephrons rückresorbiert. Bei einer Schädigung des Tubulussystems kann diese Rückresorption gestört sein, sodass vom filtrierten Natrium 10 % und mehr ausgeschieden werden.
Kalium
Bei einem akuten oligurischen oder anurischen Nierenversagen tritt infolge einer gestörten renalen Kaliumelimination eine Hyperkaliämie auf. Die renale Retentionshyperkaliämie kann durch schwere Obstipationen begünstigt werden, da die enterale, adaptiv erhöhte Kaliumelimination entfällt. Im Gegensatz dazu ist die Polyuriephase meistens durch einen ausgeprägten Kaliumverlust gekennzeichnet.

Veränderungen des Säure-Basen-Status

Nahezu 90 % des filtrierten Bikarbonats, das im Primärharn meist als Natriumbikarbonat vorliegt, werden im proximalen Tubulus reabsorbiert. Dieser Prozess ist beim akuten Nierenversagen deutlich eingeschränkt, sodass sich eine metabolische Azidose ausbildet.

Metabolische Störungen

Kohlenhydratstoffwechsel
Beim akuten Nierenversagen tritt meist eine Hyperglykämie auf [32]. Ursachen sind eine periphere Insulinresistenz und eine gesteigerte hepatische Glukoneogenese. Die erhöhte hepatische Glukoneogenese ist auf die vermehrte Freisetzung von Aminosäuren durch Proteinkatabolismus zurückzuführen. Folge ist eine gesteigerte Aufnahme von Aminosäuren in die Leber und Umwandlung zu Glukose und Harnstoff.
Proteinstoffwechsel
Das akute Nierenversagen geht mit einem gesteigerten Proteinkatabolismus einher. Die periphere Insulinresistenz trägt wesentlich dazu bei. Zusätzlich wird der Abbau der Proteine durch die metabolische Azidose begünstigt. Außerdem ist der Membrantransport der freigesetzten Aminosäuren, die gekoppelt mit Natrium im proximalen Tubulus reabsorbiert werden, beim akuten Nierenversagen eingeschränkt, sodass es zu einem Aminosäurenverlust über den Harn (Aminoazidurie ) kommen kann.
Cave
Da die Niere auch einige Aminosäuren wie Cystein, Tyrosin, Arginin und Serin selbst produziert, muss bei einer renalen Funktionseinschränkung damit gerechnet werden, dass nicht nur essenzielle, sondern auch nichtessenzielle Aminosäuren substituiert werden müssen.
Lipidstoffwechsel
Eine gestörte Lipolyse, nachweisbar durch eine Aktivitätsverminderung der peripheren Lipoproteinlipase und der hepatischen Triglyzeridlipase, führt beim akuten Nierenversagen innerhalb von 2–4 Tagen zu einer Einschränkung der Fettelimination. Der Gehalt der Plasmalipoproteine an Triglyzeriden steigt an, während das Gesamtcholesterin absinkt.

Sekundäre Organdysfunktionen und Komplikationen

Das akute Nierenversagen hat eine Fernwirkung auf den gesamten Organismus und gilt als Trigger für Veränderungen an einer Vielzahl an Organen (Abb. 9; [34]). Die Störungen auf zellulärer Ebene sind mit einer Vielzahl an klinischen Komplikationen verbunden.
Kardiovaskuläre Komplikationen
Diese sind auf eine Hypervolämie sowie auf Elektrolytstörungen zurückzuführen:
Pulmonale Veränderungen
Diese sind durch das auslösende Ereignis für das akute Nierenversagen bedingt (z. B. Schock) oder Folge der Hypervolämie. Sekundär kann es durch eine Abwehrschwäche zu pulmonalen Infektionen kommen:
Gastrointestinale Komplikationen
Sie werden durch eine urämische Gastroenteritis hervorgerufen.
  • Übelkeit, Erbrechen,
  • paralytischer Ileus,
  • gastrointestinale Blutung,
Zentralnervöse Störungen
Diese können bedingt durch ein Hirnödem auftreten. Im Rahmen der Urämie ist eine Einschränkung der Vigilanz bis hin zum Koma möglich.
  • Tremor,
  • Vigilanzstörungen (Somnolenz, Koma),
  • Krampfanfall.
Hämatologisches System
Veränderungen des hämatologischen Systems umfassen Anämien sowie Thrombozytopathien/-penien.
Immunsystem
Patienten im akuten Nierenversagen weisen eine erhöhte Infektanfälligkeit auf, wovon besonders die Lunge und die ableitenden Harnwege betroffen sind. Nicht selten entwickeln diese Patienten auch eine Sepsis durch Einschwemmung von Erregern über zentrale Venenkatheter.
Cave
Ein akutes Nierenversagen geht mit einer Änderung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Medikamenten – v. a. überwiegend renal metabolisierten und eliminierten Substanzen – einher.

Diagnostik

Die exkretorische Nierenfunktion kann in 2 wichtige Bereiche untergliedert werden:
  • Primärharnbildung durch glomeruläre Filtration (exkretorische Nierenfunktion),
  • Weiterverarbeitung des Primärharns im Tubulus-Sammelrohrsystem.
Dabei kommt der Beurteilung der glomerulären Filtration die größte Bedeutung zu. An erster Stelle der Diagnostik stehen die Anamnese (Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen) und die klinische Situation (rasche Ermüdbarkeit, Somnolenz, Übelkeit, Erbrechen, psychische Auffälligkeiten).
Harnzeitvolumen
Das Harnzeitvolumen ist der am einfachsten messbare Parameter zur Beurteilung der Nierenfunktion. Der entscheidende Vorteil ist die Möglichkeit der kontinuierlichen Erfassung. Das Harnzeitvolumen kann in kritischen Situationen halbstündlich oder stündlich dokumentiert werden.
Cave
Das Harnzeitvolumen ist ein wenig empfindlicher Parameter für ein akutes Nierenversagen, da die Oligurie ein Spätzeichen ist. Außerdem sind etwa 20–25 % der Patienten zu Beginn des akuten Nierenversagens polyurisch. Hier führt das Harnzeitvolumen zu einer falschen Einschätzung der wahren Nierenfunktion.
Retentionswerte
Serumharnstoff und Serumkreatinin reichen zur Früherkennung des akuten Nierenversagens nicht aus. Harnstoff (CH4N2O) ist ein Kohlensäurediamid, welches als ein Produkt des Proteinstoffwechsels im Harnstoffzyklus produziert und anschließend im Urin ausgeschieden wird. Der Normwert im Serum beträgt 1,4–8,5 mmol/l (9–50 mg/dl).
Kreatinin (113 D) entsteht im Muskelstoffwechsel als Anhydrid aus Kreatin. Kreatinin wird glomerulär filtriert, z. T. (v. a. bei eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate) tubulär sezerniert und in bestimmten Situationen auch reabsorbiert. Kreatinin weist eine relativ konstante Serumkonzentration auf (Normwert: 45–105 μmol/l bzw. 0,5–1,2 mg/dl) und ist einfach messbar. Zur Erhöhung der renalen Retentionswerte kommt es erst, wenn die glomeruläre Filtrationsrate um mehr als 50 % reduziert ist [35, 36]. Zusätzlich zeigen sich Veränderungen des Serumkreatinins teilweise erst mit einer Verzögerung von Stunden bis Tagen.
Cave
Erhöhte Retentionswerte stellen ein spätes Zeichen einer renalen Funktionsstörung dar.
Wichtiger als die klassischen Nierenfunktionsparameter sind die errechneten Werte der Nierenfunktion (Tab. 1). Sie erleichtern die Diagnosestellung des akuten Nierenversagens wesentlich.
Tab. 1
Nierenfunktionsparameter
Parameter
Einheit
Normwert
Kreatininclearance
ml/min
60–140
Kreatininquotient (Urin/Plasma)
 
>20
Osmolarer Quotient (Urin/Plasma)
 
>1,3
Osmolare Clearance
ml/min
1,95
Negative Freiwasserclearance
ml/min
0,25
Fraktionelle Natriumexkretion
%
<1,0
Kreatininclearance
Die Kreatininclearance dient als Schätzwert für die glomeruläre Filtrationsrate und ist einfach zu berechnen. In die Formel fließen das Kreatinin im Serum, das Kreatinin im Urin (ermittelt aus dem 24-h-Sammelurin) und das Volumen des Sammelurins mit ein. Die Kreatininclearance ist ein Parameter mit hoher Spezifität und Sensibilität für das akute Nierenversagen, aber auch für eine chronische Niereninsuffizienz. Die Kreatininclearance kann bereits Tage vor der klinischen Manifestation des akuten Nierenversagens erniedrigt sein. In Abhängigkeit von Körpermasse, Lebensalter und Geschlecht liegt der Normalwert zwischen 60 und 140 ml/min. Während der Schwangerschaft ist die Kreatininclearance typischerweise um ca. 25 % erhöht, sodass bei Schwangeren mit einer Präeklampsie bereits Kreatininwerte um 1 mg/Tag auf eine erhebliche Nierenbeteiligung hinweisen.
Kreatininquotient
Der Kreatininquotient entspricht dem Verhältnis von Urin- zu Serumkreatinin. Er kann zur Differenzierung zwischen prärenalem und renalem Nierenversagen herangezogen werden, ist dabei aber kein zuverlässiger Parameter.
Osmolarer Quotient
Der osmolare Quotient (Verhältnis von Urin- zu Serumosmolarität) ist ein Maß für die Harnkonzentrierung durch das Tubulus-Sammelrohr-System. Werte <1,2 können auf ein akutes Nierenversagen hinweisen. Der osmolare Quotient ist bei Zufuhr großer Flüssigkeitsmengen sowie bei der Behandlung mit Diuretika nur eingeschränkt beurteilbar.
Negative Freiwasserclearance
Die negative Freiwasserclearance (TcH2O) ist die Differenz aus osmolarer Clearance und Harnminutenvolumen. Sie dient als Maß für die Rücknahme von osmotisch freiem Wasser im distalen Tubulus. Bei akutem Nierenversagen geht die Fähigkeit zur Harnkonzentrierung und -verdünnung verloren, es tritt eine Isosthenurie auf. Die negative Freiwasserclearance geht in einem solchen Fall gegen Null. In der Regel sprechen Werte >0,25 ml/min für eine prärenale Filtratdrosselung und gegen ein intrarenales Nierenversagen.
Fraktionelle Natriumexkretion
Die fraktionelle Natriumexkretion (FENa) ist der sensibelste Parameter zur Differenzialdiagnose zwischen prärenaler Filtratdrosselung und akuter tubulärer Insuffizienz. Sie gibt den prozentualen Anteil des mit dem Urin ausgeschiedenen am gesamtglomerulär filtrierten Natriums an. Normalerweise liegt die fraktionelle Natriumexkretion unter 1 %, d. h. mehr als 99 % des glomerulär filtrierten Natriums werden im Tubulussystem wieder rückresorbiert. Werte unter 1 % sprechen bei einer Oligurie eher für ein prärenales Nierenversagen mit noch intakter Tubulusfunktion. Werte deutlich über 1 % sind ein Zeichen für eine tubuläre Insuffizienz.
Cave
Die fraktionelle Natriumexkretion ist während der Behandlung mit Diuretika und hoher Natriumzufuhr nur eingeschränkt beurteilbar.
Tab. 2 zeigt die Parameter, die zur Abgrenzung eines prärenalen von einem intrarenalen Nierenversagen hilfreich sein können [37].
Tab. 2
Differenzialdiagnostisch hilfreiche Parameter zur Abgrenzung eines prärenalen von einem renalen Nierenversagen. Die wesentlichen Parameter bilden die FENa und die Urinosmolarität
Urinbefunde
PrärenalesNierenversagen
RenalesNierenversagen
Urinosmolarität [mosm/l]
>500
<350
Kreatininquotient (Urin/Plasma)
>40
<20
Osmolarer Quotient (Urin/Plasma)
>10
<3
Osmolare Clearance
>1,3
<1,1
Negative Freiwasserclearance [ml/min]
>0,25
<0,25
Natrium im Urin [mmol/l]
<20
>40
Fraktionelle Natrium‐extraktion (FENa; %)
<1,0
>1,0
Biomarker
Eine Abnahme des Harnzeitvolumens als auch ein Anstieg der Retentionsparameter stellen einen Hinweis auf eine renale Funktionseinschränkung dar. Neuere Erkenntnisse deuten allerdings darauf hin, dass die eigentliche strukturelle Schädigung der Nierentubuluszellen bereits zu einem Zeitpunkt stattfindet, der vor der Veränderung der Retentionsparameter liegt [38]. Daher können die üblichen Retentionsparameter Kreatinin und Harnstoff nicht zur Früherkennung eines schädigenden Prozesses angewandt werden. Die Früherkennung wäre jedoch wünschenswert, um frühzeitig eine Therapie einleiten zu können. Hierzu gibt es in letzter Zeit einige vielversprechende Untersuchungen zur sensitiven Erkennung der Frühphase einer Schädigung mittels Biomarkern. Diese im Urin und/oder Serum nachweisbaren Proteine scheinen sowohl eine Früherkennung als auch eine mögliche Prognose zum Schweregrad der zukünftigen Nierenschädigung und sogar eine Aussage hinsichtlich der renalen Schädigungsursache zu ermöglichen. Diese positiven Forschungsergebnisse wurden auch in aktuellen Leitlinienempfehlungen aufgegriffen. In der aktualisierten AKIN-Definition ist eine noch nicht konkrete Verwendung von Biomarkern bereits mit eingeflossen [39]. In der klinischen Routine ist die Bestimmung von Biomarkern bislang aber noch nicht etabliert. Dies liegt u. a. daran, dass die bisher durchgeführten Studien zur Validierung der Biomarker teilweise widersprüchliche Ergebnisse hervorbrachten. Besonders für kritisch kranke Patienten auf der Intensivstation gibt es derzeit noch zu wenige Daten zur diagnostischen und prognostischen Aussagekraft von neueren Biomarkern [40]. Aktuell werden die neueren Biomarker in Studien validiert, um herauszufinden, ob zur frühzeitigen Detektion eines akuten Nierenversagens die Bestimmung von nur einem Biomarker ausreichend ist, oder ob vielmehr eine Kombination aus mehreren Biomarkern, ein sog. Panel, die Sensitivität erhöhen könnte [41, 42].
Cystatin C und Cystatin-C-Clearance
Cystatin C ist ein kleines Molekül (13 kD), welches von kernhaltigen Zellen produziert und frei filtriert wird. Die Syntheserate ist unter normalen Bedingungen stabil und unabhängig von Alter, Muskelmasse, Gewicht, Nahrungsgewohnheiten, Lebererkrankungen und einer Akute-Phase-Reaktion [43]. Veränderungen können evtl. durch die Einnahme von Steroiden oder einer Störung der Schilddrüsenfunktion entstehen [44]. Aufgrund seines kleinen Verteilungsvolumens führen Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate zu einem schnellen Anstieg des Serum-Cystatin-C. Cystatin C zeigt somit eine akut eingeschränkte Nierenfunktion bereits 24 h vor einem Anstieg des Serumkreatinins an [45]. Laut Studienergebnissen sind höhere Cystatin-C-Werte beim akuten Nierenversagen mit einer höheren Letalität assoziiert [46]. Cystatin C kann auch anstelle des normalerweise verwendeten Serumkreatinins für die Berechnung der Formel der „glomeruläre Filtrationsrate (GFR)“ benutzt werden. Allerdings konnte bislang keine Formel gefunden werden, die unter Einbeziehung der Faktoren Alter und Geschlecht aus der Cystatinclearance eine ähnlich sensitive Berechnung der Nierenfunktion wie die der GFR-Formel (MDRD) aus Kreatinin ermöglicht.
Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL)
NGAL ist kleines Protein (178 Aminosäuren, 25 kD), welches ursprünglich in spezifischen Granula der neutrophilen Granulozyten nachgewiesen werden konnte [43]. Es befindet sich auch in den Nierenepithelzellen, v. a. des proximalen Tubulus. Bei einer Schädigung der Nierenzellen wird NGAL vermehrt gebildet und ins Blut freigesetzt bzw. über den Urin ausgeschieden [47]. Die Funktion des Proteins besteht darin, bei einer Schädigung an Reparaturvorgängen der Nierenzellen mitzuwirken. Daher kann bei erhöhten Werten von NGAL auf einen Nierenzellschaden rückgeschlossen werden. Es scheint für plasmatisches NGAL sogar eine quantitative Korrelation zwischen dem Messwert und dem Schweregrad des akuten Nierenversagens zu geben [48]. Die Bestimmung von NGAL kann sowohl im Plasma als auch im Urin erfolgen. NGAL besitzt einen hohen prädiktiven Wert für die frühzeitige Diagnose eines akuten Nierenversagens [49].Zahlreiche Untersuchungen an verschiedenen Patientengruppen ergaben eine gemittelte Sensitivität bzw. Spezifität von 76 bzw. 77 %. [50]. Hierbei konnte eine besonders hohe Sensitivität bei pädiatrischen Patienten und bei Patienten in der Notaufnahme gezeigt werden [51]. Möglicherweise erlaubt die Bestimmung von NGAL auch zwischen einer prärenalen oder einer intrarenalen Ursache zu unterscheiden.
Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1)
Das KIM-1 ist ein Oberflächenprotein, welches in proximalen Tubuluszellen bei Ischämie oder toxischer Schädigung exprimiert wird. Der extrazelluläre Teil des Proteins wird durch Metalloproteinasen abgelöst, in den Urin ausgeschieden und ist ein Maß zur Quantifizierung des akuten Nierenversagens [43].
Interleukin 18 (IL-18)
Das Interleukin 18 (IL-18) ist ein proinflammatorisches Zytokin, welches bei toxischer Schädigung oder Ischämie der proximalen Tubuluszellen freigesetzt wird. IL-18 erlaubt die frühzeitige Diagnostik des akuten Nierenversagens und dessen Abgrenzung gegen chronische Nierenerkrankungen, eine prärenale Azotämie sowie Harnwegserkrankungen [43]. IL-18 zeigt eine erhöhte Sterblichkeit bei ARDS und akuter Nierenschädigung an [52].
TIMP2 („tissue inhibitor of metalloproteines“) und IGFBP7 („insulin-like growth factor binding protein“)
Diese beiden im Urin gemessenen Biomarker sind Proteine des Zellzyklusarrests. Sie werden von den Nierenepithelzellen exprimiert und sind an der Stressantwort der Zelle bei Schäden durch Entzündung, oxidativen Stress oder Medikamenten- bzw. Toxinexposition beteiligt. Man vermutet, dass TIMP2 und IGFBP7 eine Schutzreaktion der Zellen bewirken können, den sog. G1-Zellzyklusarrest, bei dem in Erwartung einer evtl. DNA-Schädigung die weitere Zellteilung kurzzeitig verhindert wird [53]. In Untersuchungen zeigten sich diese beiden Biomarker besonders valide bei septischen Patienten und bei Patienten nach Operationen. Insbesondere eine Kombination beiden Proteine scheint für die Sensitivität der Prognose, ob Patienten an einem moderaten bis schweren akutes Nierenversagen erkranken, vorteilhaft zu sein. In der SAPPHIRE-Studie wurde die Kombination an postoperativen Patienten zur Vorhersage der Entwicklung eines akuten Nierenversagens getestet und dieser Methodik eine gute Sensitivität gezeigt [54]. Dies führte dazu, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 2014 die Vermarktung eines solchen Tests, der anhand der Kombination beider Biomarker einen AKI-Risk-Score berechnet, bewilligte.

Prophylaxe und Therapie

Während das akute Nierenversagen in der Initialphase reversibel ist, lässt sich ein einmal manifest gewordenes akutes Nierenversagen nur schwer durchbrechen. Rechtzeitige Beseitigung der auslösenden Ursachen (z. B. Schock mit renaler Hypoperfusion) und frühzeitig einsetzende prophylaktische Maßnahmen stellen derzeit die effektivsten Maßnahmen zur Verbesserung der Prognose dar.
In den Leitlinien der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) wird der in Abb. 10 dargestellte Algorithmus empfohlen [55].
Pathophysiologisch gesehen basieren diese Maßnahmen auf
  • einer Optimierung des O2-Angebots und
  • einer Minimierung des O2-Bedarfs
wie sie bei jedem anderen durch Ischämie gefährdeten Organ eingesetzt werden.

Verbesserung des renalen O2-Angebots

Volumensubstitution
Die Grundlage einer normalen renalen Perfusion ist ein ausreichender renaler Perfusionsdruck (mittlerer arterieller Blutdruck >70 mmHg bei Risikopatienten) sowie ein ausgeglichener Volumenhaushalt. Der erste Schritt bei Verdacht auf renale Dysfunktion sollte daher eine Volumensubstitution mit kristalloiden Lösungen sein.
Die Volumensubstitution sollte so erfolgen, dass sich der zentrale Venendruck im oberen Normbereich befindet oder ein enddiastolischer kapillärer Verschlussdruck (PCWP) von 15–18 mmHg erreicht wird. Nach neueren Erkenntnissen sollte eine Volumenüberladung in jedem Fall vermieden werden, da die ödematöse Veränderung des Niereninterstitiums zu einer Verschlechterung der Gesamtprognose führt [56]. Natürlich spielt die Volumensubstitution bei einer relativen Hypovolämie in der Frühphase der Sepsis eine wichtige Rolle, die Flüssigkeitsgabe sollte jedoch aus dem genannten Grund in regelmäßigen Abständen evaluiert und angepasst werden. Für die Volumensubstitution wird bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Nierenversagen empfohlen, kristalloide Lösungen zu verwenden. Entsprechend der S3-Leit linie Volumentherapie sollte mit Empfehlungsgrad A bei septischen Patienten derzeit keine Hydroxyethylstärke appliziert werden, da hierzu widersprüchliche Studienergebnisse existieren [33, 57, 58] (Kap. Systematic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Sepsis und Multiorganversagen).
Die Volumengabe gilt auch als die optimale Maßnahme zur Prophylaxe des akuten Nierenversagens nach Röntgenkontrastmitteln, Aminoglykosidantibiotika, Cisplatin, Amphotericin B, nichtsteroidalen Analgetika, Rhabdomyolyse und bei multiplem Myelom. Als kristalloide Infusionslösungen nach Kontrastmittelexposition werden isotone Kochsalzlösung empfohlen [21]. Die Empfehlung zur Dosierung lautet 1,0–1,5 ml/kgKG/h für mindestens 6 Stunden vor und nach Applikation [59].
Vasoaktive Substanzen
Führt die kontrollierte Volumengabe nicht zum gewünschten Erfolg, so gilt die Verabreichung von vasoaktiven Substanzen zur Optimierung der Hämodynamik und der renalen Perfusion als indiziert.
Dopamin
Vor mehr als 20 Jahren wurde Dopamin in sog. Nierendosis (1–3 μg/kgKG/min) als Methode der Wahl zur Verbesserung der Nierenperfusion verwendet. Die Substanz stimuliert vorwiegend β1-Rezeptoren sowie α1-adrenerge Rezeptoren. Dopamin wirkt als Agonist an renalen, dopaminergen (DA1-)Rezeptoren und führt bei Personen ohne akutes Nierenversagen durch die so erzielte Vasodilatation zu einer Verbesserung der renalen Perfusion. Bei Patienten mit akuter Nierenfunktionsstörung wurde – im Gegensatz dazu – eine Erhöhung des Resistance Index (RI; Pourcelot-Index; Widerstandsindex):
$$ \begin{array}{ll}\hfill & \mathrm{R}\mathrm{I}=\frac{\mathrm{maximale}\ \mathrm{systolische}\ \mathrm{Geschwindigkeit} - \mathrm{minimale}\ \mathrm{enddiastolische}\ \mathrm{Geschwindigkeit}}{\mathrm{maximale}\ \mathrm{systolische}\ \mathrm{Geschwindigkeit}}\end{array} $$
und des Pulsatilitätsindex (PI):
$$ \mathrm{PI}=\frac{\mathrm{maximale}\ \mathrm{systolische}\ \mathrm{Geschwindigkeit}\ \hbox{--}\ \mathrm{minimale}\ \mathrm{enddiastolische}\ \mathrm{Geschwindigkeit}}{\ddot{\mathrm{u}} \mathrm{ber}\ \mathrm{die}\ \mathrm{Herzaktion}\ \mathrm{gemittelte}\ \mathrm{Geschwindigkeit}} $$
der Nierenarterien beobachtet [60], die eher Ausdruck einer verminderten Nierendurchblutung sind. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum randomisierte, kontrollierte Studien keinen renoprotektiven Effekt für Dopamin nachwiesen [61]. 1–3 μg/kgKG/min Dopamin kann weder ein akutes Nierenversagen verhindern noch die Kreatininclearance verbessern.
Dopamin hat in erster Linie einen diuretischen Effekt, der v. a. bei Dosierungen zwischen 4 und 10 μg/kgKG/min auf die Steigerung des Herzzeitvolumens zurückzuführen ist.
Dobutamin
Dobutamin, ein synthetisches Katecholamin, stimuliert vorwiegend β1-Rezeptoren, in kleinerem Ausmaß β2- und α1-adrenerge Rezeptoren; es steigert dosisabhängig das Herzzeitvolumen und damit die Diurese, aber nicht die Kreatininclearance. Die kardial wirksame Dosierung liegt bei 5–15 μg/kgKG/min. Ein akutes Nierenversagen lässt sich durch die prophylaktische Gabe von Dobutamin bei Risikopatienten nicht verhindern.
Phosphodiesterasehemmer
Über die Hemmung der Phosphodiesterase kommt es bei Gabe von Enoximon, Amrinon und Milrinon zu einer Erhöhung des intrazellulären cAMP mit positiv inotroper Wirkung und Vasodilatation. Die renale Vasodilatation steigert den renalen Blutfluss. Studien in der Herzchirurgie zeigten, dass ein perioperativer Einsatz dieser Substanzen das Risiko einer akuten Nierenschädigung senken kann [62]. Hierzu liegen aber auch gegenteilige Studienergebnisse vor [63]. Nicht selten wird während der Applikation ein gleichzeitiger Abfall des systemischen Blutdrucks beobachtet, der den Nutzen dieser Pharmaka bei der Behandlung des akuten Nierenversagens einschränkt.
Kalziumsensitizer
Die intraoperative Gabe von Kalziumsensitizern wie Levosimendan führt zu einer renalen Vasodilatation und folglich zu einem gesteigerten renalen Blutfluss. Dies mindert das Risiko für die Entstehung einer akuten Nierenschädigung [64]. Die Untersuchungen vollzogen sich aber bisher nur an herzchirurgischen Patienten und müssen künftig durch Studien an weiteren Patientengruppen bestätigt werden.
Osmotische Diuretika
Mannit ist ein osmotisch wirksames Diuretikum. Die Infusion von Mannit (10–40 g/Tag) wirkt einer Zellschwellung entgegen, senkt die Blutviskosität und erhöht auf diesem Weg die Nierendurchblutung. Auf der anderen Seite steigert Mannit die Natriumabsorption im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife und damit den O2-Bedarf.
Cave
Die hochdosierte Infusion von osmotischen Diuretika beim akuten Nierenversagen ist daher kritisch zu bewerten, da die Gabe von Mannit die Entwicklung eines akuten Nierenversagens unterstützen kann.

Senkung des renalen O2-Bedarfs

Inhibition des Elektrolyttransports

Da das Ausmaß der tubulären Reabsorption den renalen O2-Bedarf determiniert, kann der O2-Verbrauch in der Niere durch Inhibition des Elektrolyttransports gesenkt werden.
Schleifendiuretika
Furosemid (bis zu 800 mg/24 h) und andere Schleifendiuretika hemmen die Natriumrückresorption im Tubulussystem der Niere, v. a. in die Zellen der dicken aufsteigenden Henle-Schleife, und senken damit die Transportarbeit und den Energieverbrauch dieser Zellen. Allerdings sind Schleifendiuretika nicht in der Lage, ein akutes Nierenversagen zu verhindern oder dessen Prognose zu verbessern [65] und haben daher keinen Stellenwert bei der Prävention oder Therapie des akuten Nierenversagens. Sie können jedoch zur Volumenkontrolle als Überbrückung bis zum Beginn eines Nierenersatzverfahrens eingesetzt werden.
Natrium
Aus den gleichen Gründen ist auch eine Natriumsubstitution bei Hyponatriämie zu fordern, denn eine aktive Rückresorption bei Na+-Mangel erhöht den Energiebedarf der Tubuluszellen.
Die Serumnatriumkonzentration sollte bei 140 mmol/l oder gering darüber gehalten werden.
Niedrigere Natriumkonzentrationen führen zudem zu einer Flüssigkeitsverlagerung aus dem Extra- in den Intrazellulärraum und begünstigen damit eine Hypovolämie. Dehydratation, Salz- und Volumenmangel sowie renale Hypoperfusion sind potente Stimuli zur Erhöhung der Urinosmolarität und müssen vermieden bzw. korrigiert werden.
Atriales natriuretisches Peptid
Das atriale natriuretische Peptid (ANP) bindet an den natriuretischen Peptid-A-Rezeptor und fördert auf diesem Weg die Natriumausscheidung. Obwohl auf diese Weise eine Senkung des O2-Verbrauchs der Nieren erreicht wird, ist der klinische Einsatz von ANP umstritten [66], obwohl ANP den Einsatz von Nierenersatzverfahren bei herzchirurgischen Patienten um 5 % senkt [61].

Alkalisierung des Urins

Eine Alkalisierung des Urins ist bei einer Hämoglobinurie und Myoglobinurie indiziert. Untersuchungen haben gezeigt, dass sich ein akutes Nierenversagen nur bei einem Urin-pH-Wert <6 entwickelt.
Ein pH-Wert >6 erhöht die Löslichkeit von Hämoglobin und Myoglobin und erschwert damit die Bildung obstruierender tubulärer Zylinder.
Eine darüber hinausgehende prophylaktische Bedeutung der Alkalisierung des Harns ist bislang nicht belegt. Zur Alkalisierung des Urins wird die parenterale Gabe von Bikarbonat empfohlen. Der Basenüberschuss im arteriellen Blut sollte dabei zwischen +4 und +8 mval/l liegen [67].
Therapie des AKI
  • Beseitigung der Ursachen (z. B. nephrotoxischer Substanzen)
  • Verbesserung des renalen O2-Angebots
    • Adäquate Volumensubstitution
    • Erhalt des effektiven Blutvolumens
    • Stabilisierung der Hämodynamik
  • Senkung des renalen O2-Verbrauchs
    • Gabe von Furosemid
    • Ausgleich des Elektrolythaushalts
  • Alkalisierung des Harns nur bei Myoglobinurie und Hämoglobinurie

Sonstige therapeutische Ansätze

Acetylcystein (ACC), ein Radikalfänger, wurde früher mit Erfolg bei der Prophylaxe des akuten Nierenversagens nach Gabe von Röntgenkontrastmitteln eingesetzt [6870]. Es wurde die antioxidative Wirkung von Acetylcystein für den protektiven Effekt verantwortlich gemacht. Aktuell gibt es sowohl Studien, die einen positiven Effekt einer ACC-Gabe beschreiben, als auch Untersuchungen mit gegenteiligen Ergebnissen [71]. Aufgrund der unklaren Datenlage wird daher aktuell die Applikation von ACC von der Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) nicht empfohlen.
Die Behandlung mit Theophyllin, einem unspezifischen Adenosinrezeptorantagonisten, vor der Gabe von Röntgenkontrastmitteln, ist umstritten [72] und wird aktuell nicht empfohlen [21]. Nur bei Neugeborenen mit schwerer perinataler Asphyxie gibt es – laut KDIGO – Einsatzmöglichkeiten.
In den letzten Jahren wurden zahlreiche therapeutisch medikamentöse Ansätze getestet, die sich aber als nicht effektiv herausgestellt haben. Letztendlich wird aktuell keines dieser Medikamente von der Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) für die Behandlung oder Prävention des akuten Nierenversagens empfohlen [73].
Durch die Erforschung der neuen Biomarker erhofft man sich, neben einer früheren Diagnosestellung, auch die Pathophysiologie des akuten Nierenversagens besser zu verstehen und dadurch neue therapeutische Ansatzmöglichkeiten zu generieren.

Vermeidung arzneimittelbedingter Nierenerkrankungen

Das akute Nierenversagen ist in der Regel ein multifaktorielles Geschehen, welches als Folge unterschiedlicher, synergistisch wirkender toxischer Effekte auftritt. Ein gutes Beispiel hierfür wäre die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Analgetika und Röntgenkontrastmitteln beim Diabetiker mit diabetischer Nephropathie und nichterkanntem Volumenmangel. Derartige Einzelfaktoren müssen in ihrem klinischen Kontext erkannt und – wenn möglich – korrigiert werden. Bei arzneimittelbedingten Nierenerkrankungen ist es oft schwierig, zwischen toxischen und allergischen Reaktionen zu unterscheiden.
Potenziell nephrotoxische Substanzen sollten nur nach strengster Indikationsstellung und – soweit möglich – unter Kontrolle von Serumspiegeln verabreicht werden.
Auswahl potenziell nephrotoxischer Medikamente
  • Aciclovir
  • Aminoglykoside
  • Amphotericin B
  • Glykopeptidantibiotika
Zu den allergisch bedingten Veränderungen an der Niere, die durch Arzneimittel hervorgerufen werden können, zählen die interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis sowie das nephrotische Syndrom.
Die häufigste Form einer allergischen Nierenerkrankung ist die interstitielle Nephritis mit Hämaturie, Proteinurie und akutem Nierenversagen. Als Ursache werden neben zellulären Typ-IV-Reaktionen auch Immunkomplexreaktionen vom Typ III vermutet. Bei der Glomerulonephritis – einer Typ-III-Reaktion – werden Antigen-Antikörper-Komplexe in den Glomeruli der Niere abgelagert. Beim nephrotischen Syndrom findet man IgG und Komplement in der Niere.
Auswahl von Medikamenten, die eine allergische Nierenerkrankung auslösen können
  • Cephalosporine
  • Penicilline
  • Sulfonamide
  • Allopurinol
  • Peripher wirksame Analgetika
  • Furosemid
  • Thiazide
Neben der Vermeidung potenziell nephrotoxischer Substanzen sowie der Verhinderung eines allergisch bedingten Nierenversagens durch Medikamente sollte bei Patienten mit eingeschränkter oder ausgefallener Nierenfunktion eine Anpassung der Dosierung oder des Dosisintervalls von Arzneimitteln, die renal metabolisiert oder eliminiert werden, vorgenommen werden. Dies gilt besonders für:
  • Aminoglykoside,
  • Carbapeneme,
  • Cephalosporine,
  • Glykopeptidantibiotika ,
  • Fluorchinolone,
  • Cotrimoxazol,
  • einige Penicilline,
  • die Virustatika Aciclovir, Ganciclovir und Foscarnet.
Für Aminoglykoside und Vancomycin als Glykopeptidantibiotikum wird eine tägliche Serumspiegelkontrolle empfohlen. Von den Antimykotika sind bei Niereninsuffizienz lediglich Fluconazol und Flucytosin dosisangepasst zu verabreichen, Ketoconazol und Itraconazol können wie bei nierengesunden Patienten gegeben werden. Von den Tuberkulostatika müssen nur wenige (Ethambutol, Myambutol) in ihrer Dosis reduziert werden. Wenn bei akuter Niereninsuffizienz Digoxin verabreicht wird, sollte eine engmaschige Bestimmung der Serumspiegel erfolgen.

Ernährung bei akuter Niereninsuffizienz

Da das akute Nierenversagen metabolische Veränderungen induziert, ist eine Anpassung der Ernährungsstrategie bei diesen Patienten unerlässlich. Die Zielsetzung ist hierbei grundsätzlich anders als bei chronisch niereninsuffizienten Patienten. Eine Hilfestellung bei der Ernährung dieser Patienten bietet die S1-Leitlinie der DGEM zur enteralen und parenteralen Ernährung von Patienten mit Niereninsuffizienz [74].
Das Ziel beim akuten Nierenversagen besteht darin, den hyperkatabolen Patienten ausreichend mit Substraten in der richtigen Zusammensetzung zu versorgen, damit der Organismus die Grundkrankheit überwinden kann.
Eine Energiezufuhr von 30–40 kcal/kgKG/Tag wird heute empfohlen.
Dosierung
Bei parenteraler Ernährung sollte die Zusammensetzung – nach KDIGO-Leitlinie – wie folgt aussehen:
  • Aminosäuren:
    • 0,8–1,0 g/kgKG/Tag (konservative Therapie)
    • 1,0–1,5 g/kgKG/Tag (bei Anwendung von Nierenersatzverfahren)
  • Glukose:
    • ca. 5,0 g/kgKG/Tag
  • Fett:
    • maximal 1,0 g/kgKG/Tag
Es sollte dabei das komplette Spektrum an essenziellen und nichtessenziellen Aminosäuren verabreicht werden. Der empfohlene Gehalt an essenziellen Aminosäuren liegt bei ca. 60 %.
Als Kohlenhydrat sollte trotz peripherer Insulinresistenz Glukose verwendet werden, da der Blutzuckerspiegel so besser steuerbar und die Freisetzung von Pyruvat und Laktat geringer ist. Außerdem wird bei der Anwendung von Glukose weniger ATP in der Niere verbraucht als beim Einsatz von Zuckerersatzstoffen.
Zur Abdeckung des gesamten Kalorienbedarfs muss auch Fett zugeführt werden. Das empfohlene Kalorienverhältnis Glukose zu Fett liegt bei 3:1.
Hinsichtlich der enteralen Ernährung wird in der S1-Leitlinie zur Ernährung von Patienten mit akutem Nierenversagen empfohlen, wie bei anderen kritisch kranken Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, hochmolekulare Standarddiäten zu verwenden. Spezifisch nierenadaptierte Präparate können in Einzelfällen eingesetzt werden. Es sollte zudem beachtet werden, dass Patienten unter Nierenersatzverfahren einen erhöhten Bedarf an Mikronährstoffen, v.a. an wasserlöslichen Vitaminen, Vitamin D und Selen haben. Zusätzlich sollte eine mögliche Hypophosphatämie ausgeglichen werden.

Nierenersatzverfahren

Ist ein akutes Nierenversagen eingetreten, so lässt sich dies medikamentös nicht mehr durchbrechen. Beim oligurischen Nierenversagen ist die Indikation zu einer Nierenersatztherapie dann gegeben, wenn eine Überwässerung des Patienten droht oder Entgleisungen des Elektrolythaushalts konservativ nicht mehr zu beherrschen sind.
Indikationen für Nierenersatzverfahren
  • Hyperkaliämie
  • Metabolische Azidose
  • Azotämie (Grenzwerte: Kreatinin 600–800 μmol/l; Harnstoff 30–35 mmol/l)
  • Symptomatische Hypervolämie
  • (Hyperthermie)
  • (Intoxikation)
Prinzipiell werden die Nierenersatzverfahren nach der Art des Stoffaustauschs, Art und Dauer der Anwendung sowie Art des Gefäßzugangs bzw. der treibenden Kraft unterschieden:
  • Art des Stoffaustauschs:
    • Konvektion (Filtration),
    • Diffusion (Dialyse).
  • Art und Dauer der Anwendung (Tab. 3):
    Tab. 3
    Einteilung der Nierenersatzverfahren
     
    Kontinuierliche Nierenersatzverfahren
    Intermittierende Nierenersatzverfahren
    Hybridtechniken
    Dauer (h)
    24
    4–6
    8–16
    Häufigkeit
    täglich
    täglich
    alternierend/täglich
    • kontinuierlich (continuous renal replacement therapy, CRRT),
    • intermittierend (intermittent renal replacement therapy, IRRT),
    • Hybridverfahren (extended daily dialysis, EDD; sustained low efficiency daily dialysis, SLEDD).
  • Art des Gefäßzugangs bzw. der treibenden Kraft:
    • arteriovenös (spontan),
    • venovenös (gepumpt).
Membranen
Die Filtermembranen in der Nierenersatztherapie (Tab. 4) beeinflussen in erster Linie die Elimination von Substanzen. Biologische (zellulosische) Membranen werden aus Baumwolle hergestellt, heute aber überwiegend in modifizierter Form verwendet, um eine bessere Biokompatibilität zu erreichen.
Tab. 4
Einteilung der Membranmaterialien
Zellulosische Membranen
Synthetische Membranen
Klassische regenerierte Zellulose
Synthetische modifizierte Zellulose
Cuprophan
Veresterung
Polyacrylnitril
(Zelluloseazetat, -diazetat, -triazetat)
RC-Membran
Verätherung
Polysulfon
(Hemophan, SMC-Membran)
SCE-Membran
Oberflächenbeschichtung
Polykarbonat
Bioflux
(Biomembran, PEG-Zellulose, PAN-RC-Membran)
Polyamid
FIN-Typ-Zellulose
Polymethylmethacrylat
In die Gruppe der Membranen aus klassischer regenerierter Zellulose gehören Cuprophan, die RC-Membran (regenerierte Zellulose), die SCE-Membran (saponified cellulose ester), die Bioflux-Membran sowie die FIN-Typ-Zellulose (keine chemische Modifikation, sondern Strukturveränderung an der Hohlfaser).
Bei der synthetisch modifizierten Zellulose werden drei Arten der Modifikation, die Veresterung, Verätherung und Oberflächenbeschichtung, unterschieden. Durch Veresterung entsteht azetylierte Zellulose, die in der Regel als Hohlfaser angewendet wird. Mittels Verätherung der Zellulose mit Diethylaminoethanol entstehen sog. Hemophanmembranen, die eine deutlich bessere Biokompatibilität als Zellulose aufweisen. SMC-Membranen (synthetisch modifizierte Zellulose) sind Produkte der Verätherung von Zellulose mit Benzylgruppen, die eine optimale Wechselwirkung mit Blutproteinen garantieren sollen. Zu den oberflächenbeschichteten Zellulosematerialien gehören die Biomembran (Polypropylenbeschichtung), die PEG- (Polyethylenglykol)zellulose und die PAN-RC (Polyacrylnitrilbeschichtung).
Die synthetischen Membranen werden überwiegend bei der Hämofiltration verwendet. Sie sind zellulosefrei und bestehen aus Polymeren wie Polyacrylnitril, Polysulfon, Polykarbonat, Polyamid und Polymethylmethacrylat. Die Filtereigenschaften solcher Membranen hängen wesentlich von der Porengröße, der Anzahl der Poren/m2 und der verwendeten Membranfläche ab. Sie zeichnen sich durch eine exzellente Biokompatibilität mit einer vernachlässigbaren Aktivierung des Komplement- und Gerinnungssystems aus und erhöhen die Zytokinsynthese nur gering.
Extrakorporale Zirkulation und Antikoagulation
Bei extrakorporalen Nierenersatzverfahren hat das zirkulierende Blut Kontakt mit Fremdoberflächen. Dabei käme es physiologischerweise zur Aktivierung des intrinsischen Gerinnungssystems und zur Bildung von Thromben, die den Dialysefilter verschließen könnten. Die damit verbundene Behandlungsunterbrechung würde zu einer unzureichenden Entgiftung und zu einem erheblichen Blutverlust mit nachfolgendem Transfusionsbedarf führen. Um dies zu verhindern und damit einen gleichbleibenden, unbehinderten Fluss durch den extrakorporalen Kreislauf zu gewährleisten, wird im klinischen Alltag fast immer eine Antikoagulation direkt über das System des Nierenersatzverfahrens appliziert. Ein Nierenersatzverfahren ohne Antikoagulation ist prinzipiell zwar möglich, birgt aber das Risiko, dass der Dialysefilter durch die gebildeten Blutkoagel okkludiert und dadurch nur für eine kurze Dauer einsetzbar ist [14].
Unfraktioniertes Heparin
Zur Antikoagulation war für lange Zeit ausschließlich unfraktioniertes Heparin gebräuchlich. Initial wurden 50–70 IE/kgKG, danach kontinuierlich 10–20 IE/kgKG/h gegeben. Da das verabreichte Heparin mit dem restlichen Blut nach Verlassen des extrakorporalen Kreislaufes in den Körper des Patienten gelangt, erzielt es auch dort eine systemische antikoagulatorische Wirkung. Hierbei besteht die Gefahr, dass schwerwiegende Blutungen auftreten können [75].
Die Ziel-PTT liegt bei 38–45 s.
Zitratantikoagulation
Eine weitere Möglichkeit zur Gerinnungshemmung stellt die Zitratantikoagulation dar. In der letzten Zeit findet diese Methode auf Intensivstationen verbreiteten Einsatz und wird sich wahrscheinlich als das Standardverfahren etablieren. Der Vorteil besteht darin, dass es sich um eine regionale, extrakorporale Antikoagulation handelt, die am distalen Schlauchende kurz vor Beendigung des extrakorporalen Systems wieder aufgehoben werden kann. Es konnte kein Unterschied in Bezug auf die Letalität von Patienten, die mit Heparin oder Zitrat antikoaguliert wurden, gefunden werden, aber die Antikoagulation mit Zitrat bringt den Vorteil von längeren Filterlaufzeiten, einer niedrigeren Rate an heparininduzierten Thrombozytopenien und weniger Blutungskomplikationen [76]. Daher wird auch in den aktuellen KDIGO-Leitlinien für kontinuierliche Nierenersatzverfahren die regionale Zitratantikoagulation als bevorzugtes Verfahren, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, empfohlen [21].
Bei der Zitratantikoagulation wird das im Blut vorhandene, ionisierte Kalzium, welches als Kofaktor für viele Schritte der Gerinnungskaskade benötigt wird [77], durch Zugabe von Zitrat gebunden. Damit wird die Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislauf praktisch aufgehoben. Die Zitratinfusion muss möglichst proximal – kurz nach Austreten des Blutes aus dem Körper – in den arteriellen Schenkel des extrakorporalen Kreislaufs eingeleitet werden. Die Effizienz der Antikoagulation wird kontrolliert, indem das ionisierte Kalzium nach Passieren des Filters bestimmt wird. Diese Kalziumbestimmung erfolgt zum besseren Vergleich standardisiert aus dem „venösen“ bzw. aus dem Abflussgebiet des Filters stammenden Blut, da ein Teil des Zitrats durch den Filter entfernt wird. Die Infusionsrate des Zitrats sollte so titriert werden, dass das ionisierte Postfilterkalzium im niedrigen Bereich mit einem Zielwert von 0,3–0,4 mmol/l gehalten wird [78]. Um die antikoagulatorische Wirkung am Ende des extrakorporalen Systems wieder aufzuheben, wird am venösen Schenkel kurz vor Rückfluss des Blutes in den Patienten Kalzium in Form von Kalziumchlorid substituiert und dadurch der Kalziumverlust ersetzt. Das dem Körper zugeführte Zitrat wird normalerweise in der Leber, zu einem kleinen Teil auch im Skelettmuskel und der Niere, verstoffwechselt. Sollte es bei einer Leberfunktionseinschränkung nicht zu einem normalen Zitratabbau kommen, besteht die Gefahr der Zitratakkumulation mit drohender Elektrolyt- und pH-Entgleisung und Entwicklung einer Hypokalzämie. Einen Hinweis auf eine beginnende Zitratakkumulation kann das rasche Abfallen des ionisierten Serumkalziums darstellen. Eine Leberfunktionsstörung wird deshalb generell als relative Kontraindikation für eine Zitratantikoagulation eingestuft. In letzter Zeit gibt es aber Fallberichte, in denen trotz Leberfunktionseinschränkung unter der Voraussetzung einer engmaschigen Überwachung eine sichere Antikoagulation mit Zitrat durchgeführt wurde [79].
Patienten mit heparininduzierter Thrombopenie
Bei Patienten mit heparininduzierter Thrombopenie (HIT II) können Lepirudin oder Danaparoidnatrium verwendet werden. Danaparoid stellt das Mittel der Wahl in der Schwangerschaft dar. Ebenso wird bei HIT die Antikoagulation mit Argatroban, Fondaparinux und Bivalirudin empfohlen. Jedoch besteht für Danaparoid, Fondaparinux und Bivalirudin bei Auftreten einer Nierenfunktionseinschränkung das Risiko einer Kumulation, weshalb diese Substanzen ab einer Kreatininclearance unter 30 ml/min kontraindiziert sind. Als Mittel der Wahl zur Therapie einer HIT bei zusätzlicher Niereninsuffizienz bzw. Dialyse wird Argatroban empfohlen.
Prädilution
Zusätzlich ist eine Prädilution, das Zuführen von Substitutionslösung vor dem Filter, möglich. Sie verlängert über Herabsetzung des Hämatokrits im Filter nicht nur dessen Lebensdauer, sondern erhöht auch die Clearance für niedermolekulare Bestandteile.

Kontinuierliche Nierenersatzverfahren

Kontinuierliche Hämofiltration

Das am häufigsten verwendete kontinuierliche Nierenersatzverfahren ist die Hämofiltration. Sie wurde als intermittierendes Verfahren Anfang der 1970er-Jahre eingeführt.
Die Hämofiltration beruht auf dem Prinzip der Konvektion. Der Stofftransport erfolgt mit einem Flüssigkeitsstrom entlang eines hydrostatischen Druckgradienten.
Durch ein Druckgefälle wird dem Patientenblut Plasmawasser mit gelösten harnpflichtigen Substanzen, das Ultrafiltrat, entzogen. Das mit dem Ultrafiltrat entzogene Plasmawasser wird durch eine physiologische Substitutionslösung ersetzt. Das Blut für die Hämofiltration kann arteriell oder venös entnommen werden.
Membranen
Die zur Hämofiltration verwendeten synthetischen Membranen haben eine hohe hydraulische Permeabilität mit einer Porengröße, die Moleküle bis zu einem Molekulargewicht von 20.000–50.000 passieren lässt.
Die wesentlichen Entzündungsmediatoren können (500–20.000) die Hämofiltrationsmembran passieren.
Dies führte zu der Annahme, dass dadurch eine Entfernung von Entzündungsmediatoren mit Beeinflussung der systemisch inflammatorischen Reaktion und des Multiorganversagens möglich wäre. Zusätzlich wird ein direkter Einfluss der Membranen im Sinne einer Hemmung der Aktivierung von polymorphkernigen Leukozyten diskutiert. Die klinische Relevanz ist jedoch äußerst umstritten [80].
Da die meisten Plasmaproteine ein Molekulargewicht von >50.000 besitzen, ist das Ultrafiltrat praktisch proteinfrei. Die Biokompatibilität der zur Hämofiltration verwendeten Membranen gilt als sehr gut.
Substitutionslösung
Die Substitutionslösungen sind plasmaisoton.
Es wird zwischen laktat- und bikarbonatgepufferten Lösungen unterschieden. Die Auswahl erfolgt in Abhängigkeit von den jeweiligen klinischen Gegebenheiten. Azetatgepufferte Lösungen sollten zur Hämofiltration nicht mehr verwendet werden.
Da die Patienten durch den Entzug des Plasmawassers bis zu 1000 mmol endogenes Bikarbonat/Tag verlieren, enthalten Standardsubstitutionslösungen zur Kompensation Laktat als Puffer. Dieses muss durch Oxidation im Krebszyklus und Cori-Zyklus in der Leber erst zu Bikarbonat metabolisiert werden, um das verlorene Bikarbonat zu ersetzen.
Bei Laktazidose sollte eine laktatfreie, durch Bikarbonat gepufferte Lösung verwendet werden. Sie kann eine überschießende Hyperlaktatämie verhindern. Dennoch bleiben erhöhte Laktatwerte auch bei kontinuierlicher Hämofiltration ein Marker für den Zustand der Gewebeoxygenation, da die Clearance für Laktat nur sehr gering ist.
Kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration (CAVH)
1977 hat P. Kramer einen Kapillarfilter zwischen die A. und V. femoralis geschaltet und das arteriovenöse Druckgefälle des Kreislaufs genutzt [81]. Diese Methode wird arteriovenöse Hämofiltration bzw. spontane Ultrafiltration genannt (Abb. 11).
Bei der spontanen Hämofiltration fließt das Blut in den Kapillarfilter und wird nach dessen Passage zusammen mit einer Substitutionslösung dem Patienten über einen großlumigen venösen Zugang wieder zugeführt. Als treibende Kraft dient das Druckgefälle zwischen Arterie und Vene, in denen jeweils ein Shaldon-Katheter der Größe 8 F liegt.
Kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration
  • Blutfluss: 70–100 ml/min
  • Filtratfluss: >7–10(–20) ml/min
  • Harnstoffclearance: ca. 10 ml/min
  • Voraussetzungen: mindestens ein arterieller und venöser Gefäßzugang, Hämofilter, Substitutionslösung, Schlauchsystem
  • Ultrafiltrationsrate: ca. 12–15 l/Tag
Der entscheidende Vorteil der kontinuierlichen arteriovenösen Hämofiltration liegt in der einfachen Anwendbarkeit. Allerdings reicht bei hyperkatabolen Intensivpatienten die Ultrafiltrationsrate von etwa 10 ml/min zur Elimination harnpflichtiger Substanzen nicht immer aus. Weitere Nachteile bestehen in der eingeschränkten arteriellen Zugangsmöglichkeit bei Polytraumatisierten und Langzeitintensivpatienten, den möglichen Komplikationen durch den großlumigen arteriellen Gefäßzugang sowie der relativ kurzen Lebensdauer der Hämofilter.
Kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CVVH)
Die Nachteile der kontinuierlichen arteriovenösen Hämofiltration führten zur Entwicklung der pumpengetriebenen, kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration durch. Als treibende Kraft der kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration dient eine Blutpumpe (Abb. 12). Die Ultrafiltrationsrate ist durch die Steuerung der Blutflussrate regelbar. Die Zufuhr der Substitutionslösung und der Abfluss des Ultrafiltrates können – bei Bedarf – ebenfalls über zusätzliche Pumpen gesteuert werden. Erforderlich sind eine Drucküberwachung im zuführenden und abführenden Schenkel des extrakorporalen Kreislaufs sowie eine Luftfalle und ein Luftdetektor, der bei Auftreten von Luft im System den Rückfluss zum Patienten unterbricht.
Die Hämofiltrationspumpen sorgen für kontinuierliche Blutflussraten von bis zu 300 ml/min und für einen konstanten Druck über der gesamten Filtrationsstrecke. Durch die hohe Ultrafiltrationsrate lässt sich selbst bei Patienten mit Hyperkatabolie eine befriedigende Harnstoffelimination erzielen.
Weiterhin kommen als Gefäßzugang spezielle Doppellumenkatheter zur Anwendung. Damit kann man sich auf einen einzigen venösen Zugang für die Hämofiltration beschränken.
Kontinuierliche venovenöse Hämofiltration
  • Blutfluss: bis 300 ml/min
  • Filtratfluss: 10–35 ml/min
  • Harnstoffclearance: bis 50 l/Tag bzw. 35 ml/min
  • Voraussetzungen: mindestens ein venöser Gefäßzugang (häufig Doppellumenkatheter), Hämofilter, Substitutionslösung, Schlauchsystem, Kontroll- und Sicherheitseinrichtungen (Drucküberwachung, Luftfalle, Luftdetektor)
  • Ultrafiltrationsrate: ca. bis 50 l/Tag
Die venovenöse Hämofiltration gilt heute als die Methode der Wahl bei Patienten mit einem manifesten akuten Nierenversagen.

Kontinuierliche Hämodialyse

Die Hämodialyse beruht auf dem Prinzip der Diffusion gemäß dem Konzentrationsgradienten zwischen Blut und Dialysat (Abb. 13). Der Stofftransport erfolgt über eine semipermeable Membran, die das Blut des Patienten von dem Dialysat (Dialysierlösung, Waschlösung) trennt.
Das Blut des Patienten fließt auf der einen Seite der Membran, die Waschlösung in entgegengesetzter Richtung auf der anderen Seite. Da die semipermeable Membran nur für bestimmte Stoffe durchlässig ist, fungiert sie als Filter, durch den die harnpflichtigen Substanzen in die Waschlösung übergehen. Die Dialysekapillareinheit stellt die kleinste apparative Einheit dar. Ein Dialysator besteht durchschnittlich aus 4000–20.000 Dialysekapillareinheiten. Das Blut für die Hämodialyse kann arteriell oder venös entnommen werden.
Membranen
Die zur Hämodialyse verwendeten Membranen werden aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung in zellulosische und synthetische Membranen unterschieden. Aufgrund ihrer sehr guten Biokompatibilität werden synthetische Membranen häufiger eingesetzt [82].
Über die semipermeable Membran diffundieren die kleinmolekularen Substanzen bis zu einem Molekulargewicht von 5000 entlang eines Konzentrationsgradienten ins Dialysat.
Kontinuierliche arteriovenöse Hämodialyse (CAVHD)
Die Methode der kontinuierlichen arteriovenösen Hämodialyse zur Eliminierung harnpflichtiger Substanzen wurde von Geronemus und Schneider im Jahr 1984 beschrieben [83]. Die semipermeable Membran wird im Gegenstrom mit einem Dialysatfluss von 1–2 l/h perfundiert. Als Dialysat wird in der Regel Hämofiltrationslösungen verwendet. Es kommt bei einem langsamen Dialysatfluss zum Ausgleich von Serum- und Dialysatkonzentration. Im Gegensatz zur CAVH ist die CAVHD auch bei Anwendung als Spontanverfahren ausreichend effektiv, wird aber selten eingesetzt.
Kontinuierliche arteriovenöse Hämodialyse
  • Blutfluss: 50–100 ml/min
  • Dialysatfluss: 15–30 ml/min
  • Harnstoffclearance: 15–40 ml/min
  • Voraussetzungen: mindestens ein arterieller und venöser Gefäßzugang, Dialysator, Dialysierlösung, Schlauchsystem, Kontroll- und Sicherheitseinrichtungen (Drucküberwachung, Luftfalle, Luftdetektor)
Kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD)
Natürlich kann die kontinuierliche Hämodialyse bei Einsatz von Blutpumpen auch venovenös betrieben werden. Derzeit ist dieses Nierenersatzverfahren, vorwiegend mit einer Zitratantikoagulation, weit verbreitet.

Hämodiafiltration

Bei der kontinuierlichen Hämodiafiltration wird neben der kontinuierlichen Hämodialyse ultrafiltriert und Flüssigkeit substituiert.
Kontinuierliche arteriovenöse Hämodiafiltration (CAVHDF)
Bei der kontinuierlichen arteriovenösen Hämodiafiltration fließt das arteriell entnommene Blut nach Heparinisierung in den Dialysator und wird nach dessen Passage zusammen mit einer Substitutionslösung dem Patienten über einen großlumigen venösen Zugang wieder zugeführt. Als treibende Kraft dient das Druckgefälle zwischen Arterie und Vene. Die Anwendung einer Blutpumpe ist optional.
Kontinuierliche arteriovenöse Hämodiafiltration
  • Blutfluss: 50–100 ml/min, mit Blutpumpe bis 300 ml/min
  • Harnstoffclearance: 15–40 ml/min
  • Voraussetzungen: mindestens ein arterieller und venöser Gefäßzugang, optional: Blutpumpe, Dialysator, Dialysierflüssigkeit, Substitutionslösung, Schlauchsystem
Kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration (CVVHDF)
Dieses Verfahren wurde 1985 von Ronco et al. entwickelt [85]. Die treibende Kraft der kontinuierlichen venovenösen Hämodiafiltration ist eine Blutpumpe. Erforderlich sind eine Drucküberwachung im zuführenden und abführenden Schenkel des extrakorporalen Kreislaufs, ebenso eine Luftfalle und ein Luftdetektor, der bei Auftreten von Luft im System den Blutrückfluss zum Patienten unterbricht. Mit Hämodiafiltration lässt sich bei allen Patienten eine sehr gute Harnstoffelimination erzielen.
Kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration
  • Blutfluss: bis 300 ml/min
  • Filtratfluss: 15–30 ml/min
  • Dialysatfluss: 15–30 ml/min
  • Harnstoffclearance: 30–50 ml/min
  • Voraussetzungen:mindestens ein venöser Gefäßzugang (häufig Doppellumenkatheter), Blutpumpe, Dialysator, Dialysierflüssigkeit, Substitutionslösung, Schlauchsystem, Kontroll- und Sicherheitseinrichtungen (Drucküberwachung, Luftfalle, Luftdetektor)
Wegen der großen umgesetzten Flüssigkeitsmengen und der hohen Wahrscheinlichkeit von Bilanzierungsfehlern sollten bei der CVVHDF nur automatische Bilanzierungssysteme zur Anwendung kommen. Wenn dies der Fall ist, stellt die CVVHDF wegen ihrer Leistungsfähigkeit und Sicherheit – zumindest bei schwerstkranken und hyperkatabolen Intensivpatienten – das Nierenersatzverfahren der Wahl dar.
Ein entscheidender Nachteil ist der erhebliche apparative Aufwand, der eine strenge Kosten-Nutzen-Abwägung erfordert.

Intermittierende Nierenersatzverfahren

Intermittierende Peritonealdialyse (IPD)
Im Jahr 1923 wurde die erste Peritonealdialyse am Menschen durchgeführt. Der routinemäßige Einsatz war jedoch erst 1968 durch die Entwicklung des Verweilkatheters nach Tenckhoff möglich. Bei der Peritonealdialyse wird das Peritoneum als semipermeable Membran genutzt, das Dialysat gelangt in die Bauchhöhle. Es findet keine extrakorporale Zirkulation statt. Der Blutfluss im peritonealen Kapillarbett erreicht ca. 70 ml/min.
Cave
Die Peritonealdialyse wird wegen der schlechten Steuerbarkeit des Wasserhaushalts und wegen der geringen Effektivität bei Hyperkatabolismus nur noch in Ausnahmefällen (z. B. in der Pädiatrie) bei Intensivpatienten angewandt. Sie ist bei abdominellen Traumata und Operationen kontraindiziert.
Intermittierende Hämodialyse (IHD)
Der besondere Vorteil der intermittierenden Hämodialyse liegt in ihrer Effektivität.
Die Effektivität des Stofftransports wird durch die Blutflussgeschwindigkeit, den Dialysatfluss und die Oberfläche der semipermeablen Membran bestimmt. Intermittierende Hämodialyseverfahren erreichen bei 4-stündiger Behandlungsdauer eine durchschnittliche Harnstoffclearance von 40 l/24 h (bzw. 30 ml/min). Damit ist sie deutlich effektiver als pumpenfreie kontinuierliche Verfahren und liegt in ihrer Leistungsfähigkeit im Bereich pumpengesteuerter kontinuierlicher Verfahren.
Intermittierende Hämodialyse
  • Dauer: ca. 4 h
  • Blutfluss: 200–300 ml/min
  • Dialysatfluss: 500 ml/min
  • Harnstoffclearance: 40 l/24 h bzw. 35–40 ml/min
Die intermittierende Hämodialyse ist bezüglich der Elimination kleinmolekularer Stoffe allen anderen Verfahren überlegen. Sie ist für die Behandlung akuter Notfälle, wie Intoxikationen und Elektrolytentgleisungen, geeignet.
Cave
Der größte Nachteil einer intermittierenden Hämodialyse ist, dass es innerhalb kurzer Zeit zu erheblichen Volumenschwankungen kommt, die besonders bei hämodynamisch instabilen Patienten schwere Hypotensionen hervorrufen können. Bei Patienten mit erhöhtem intrakraniellem Druck (ICP) kann es während intermittierender Nierenersatzverfahren zum therapierefraktären Anstieg des ICP mit letalem Ausgang kommen. Ein erhöhter ICP ist daher eine Kontraindikation für intermittierende Verfahren und zwingt zum Einsatz kontinuierlicher Techniken.
Intermittierende Hämofiltration
Die intermittierende Hämofiltration kommt aufgrund der geringen Effizienz klinisch nicht zur Anwendung.

Hybridtechniken

Hybridverfahren kombinieren die Vorteile der kontinuierlichen und intermittierenden Verfahren. Es handelt sich bei den Hybridtechniken um „erweiterte Dialyseverfahren“, die durch das Dialyseprinzip eine effektivere Elimination niedermolekularer Substanzen ermöglichen und bis auf 16 h ausgedehnt werden. Es werden dabei die „extended daily dialysis“ (EDD) und die „sustained low efficiency daily dialysis“ (SLEDD) unterschieden (Tab. 5; [82, 85, 86]).
Tab. 5
Kenndaten der Hybridtechniken
Verfahren
Blutfluss (ml/min)
Filtrat-/Dialysatfluss (ml/min)
Effizienz (spKt/V pro Tag)
EDD
100
100
0,5–0,7
SLEDD
200–300
200–300
bis 1,0
spKt/V „single pool“ Harnstoffclearance bezogen auf das Harnstoffverteilungsvolumen im Körper
Die Anwendung von Hybridverfahren kann mit modifizierten Hämodialysegeräten, die über einen Tank verfügen („Tanknieren“), oder konventionellen Hämodialysegeräten erfolgen.

Vergleich der Nierenersatzverfahren

Die Anwendung sowohl kontinuierlicher als auch intermittierender Blutreinigungsverfahren in der Intensivmedizin ist heute Standard. Die Wahl des Behandlungsprotokolls muss in erster Linie die klinische Situation des Patienten berücksichtigen.
Entscheidender Vorteil sämtlicher kontinuierlicher Nierenersatzverfahren ist die wesentlich geringere Belastung des Herz-Kreislauf-Systems (Tab. 6). Im Gegensatz zu den kontinuierlichen Verfahren sind intermittierende Nierenersatzverfahren, besonders hinsichtlich der Elimination kleinmolekularer Substanzen, sehr effektiv. Sie sind bei Intoxikationen und massiven Elektrolytentgleisungen indiziert.
Tab. 6
Vor- und Nachteile der einzelnen Nierenersatzverfahren
 
Kontinuierliche Techniken
Intermittierende Techniken
Hybridverfahren
Vorteile
• Hohe hämodynamische Stabilität
• Geringe Schwankungen der Retentionsparameter sowie des Wasser- und Elektrolythaushalts
• Minimierung intrakranieller Druckschwankungen
• Kürzere Behandlungsdauer und damit Möglichkeit einer frühzeitigen Patientenmobilisierung
• Niedrigere Kosten
• Hohe hämodynamische Stabilität
• Geringe Schwankungen der Retentionsparameter sowie des Wasser- und Elektrolythaushalts
• Minimierung intrakranieller Druckschwankungen
• Niedrigere Kosten
• Geringere Antikoagulation erforderlich
Nachteile
• Antikoagulation erforderlich
• Hohe Kosten
• Verhinderung einer frühzeitigen Patientenmobilisierung
• Hämodynamische Instabilität
• Stärkere Schwankungen der Retentionsparameter sowie des Wasser- und Elektrolythaushalts
• Stärkere intrakranielle Druckschwankungen
• Verhinderung einer frühzeitigen Patientenmobilisierung
Die Anwendung von Hybridtechniken führt zur gleichen hämodynamischen Stabilität wie kontinuierliche Verfahren. Dabei sind die Personalbindungszeiten und Kosten niedriger. Somit vereinen Hybridtechniken die spezifischen Vorteile kontinuierlicher und intermittierender Nierenersatzverfahren. In großen Metaanalysen konnte gezeigt werden, dass es keinen Unterschied hinsichtlich der Letalität für Hybridverfahren im Gegensatz zu kontinuierlichen Verfahren gibt. In Observationsstudien gab es sogar Hinweise, dass Hybridverfahren mit einer geringeren Letalität assoziiert sein könnten. Dies konnte aber in randomisierten Studien bislang nicht bestätigt werden. Hierzu wird es in Zukunft noch weitere Langzeituntersuchungen geben [87].
Da sowohl die Datenlage als auch die Leitlinien keine eindeutigen Empfehlungen vorsehen, muss bei der Wahl des Nierenersatzverfahrens individuell entschieden werden. Hierbei sollte die hämodynamische Situation, der Volumenstatus des Patienten und die Dringlichkeit eines Nierenersatzverfahrens beachtet werden. Zudem spielen Faktoren wie technische Verfügbarkeit, Erfahrung des Arztes und eine evtl. bevorstehende Mobilisierung des Patienten eine wichtige Rolle bei der Entscheidung.

Einfluss des Nierenersatzverfahrens auf die Letalität

Art des Nierenersatzverfahrens
Trotz einer besseren hämodynamischen Stabilität von Patienten mit kontinuierlichen Nierenersatzverfahren konnte bei einer Metaanalyse mit insgesamt 15 Studien, die 1.550 Patienten einschlossen, kein Unterschied für die Überlebensrate im Krankenhaus oder auf der Intensivstation in Abhängigkeit der Auswahl des Nierenersatzverfahrens gefunden werden [75]. Auch in weiteren Metaanalysen wurde dieses Ergebnis bestätigt [18, 88]. Die Entscheidung für ein Verfahren sollte daher stets individuell unter Berücksichtigung der Erkrankung des Patienten getroffen werden.
Beginn des Nierenersatzverfahrens
Über den optimalen Zeitpunkt für den Beginn des Nierenersatzverfahrens gibt es unterschiedliche Ansichten. Bis vor kurzem galt aufgrund einer 2011 publizierten Metaanalyse ein früherer Beginn der Dialyse als vorteilhaft hinsichtlich des Überlebens [89]. Zahlreiche Folgestudien zu diesem Thema kamen allerdings zu dem Ergebnis, dass zwischen einem früheren gegenüber einem späteren Beginn des Nierenersatzverfahrens kein Unterschied in der Letalität besteht [9092]. Über den optimalen Beginn gibt es daher aktuell keine Empfehlungen, es sollte immer eine individuelle Abwägung erfolgen.
Intensität des Nierenersatzverfahrens
Die „Dosis“ eines Nierenersatzverfahrens ist
  • bei der kontinuierlichen Hämofiltration: der Filtratfluss (20–25 ml/kgKG/h) [21],
  • bei der intermittierenden Hämodialyse: das Volumen an Dialysat, welches pro Stunde verabreicht wird.
Die Bedeutung der Dosis des Nierenersatzverfahrens ist umstritten. Erste Studien zeigten eine Verbesserung des Überlebens bei der Anwendung von 35 ml/kgKG/h vs. 20 ml/kgKG/h für nichtseptische Patienten. Eine weitere Dosissteigerung war ohne Effekt [93]. Neuere Untersuchungen hinsichtlich des Vorteils einer höheren Dosisrate konnten diese Daten nicht bestätigen. Es wird daher von der KDIGO gegenwärtig eine moderate Dosis von 20–25 ml/kgKG/h empfohlen. Die Dosis ist letztendlich in Abhängigkeit der Grunderkrankung zu definieren.
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