Alpha₂-Agonisten in der Anästhesiologie

Die in der Anästhesie und Intensivmedizin verwandten α₂-Agonisten Clonidin und Dexmedetomidin sind Imidazolderivate (Abb. 1 und 2). Dexmedetomidin ist das pharmakologisch aktive D-Enantiomer des Razemats Medetomidin, das seit über 30 Jahren in der Veterinärmedizin als Anästhetikum angewandt wird. Im Vergleich zu Clonidin besitzt Dexmedetomidin eine ungefähr 8-fach höhere Affinität zu α₂-Adrenozeptoren.

α₂-Agonisten beeinflussen das Herz-Kreislauf-System sowohl durch periphere als auch durch zentrale Mechanismen:

Die rasche Injektion von α₂-Agonisten induziert häufig initial einen leichten Blutdruckanstieg durch α₁- und α₂-vermittelte Vasokonstriktion (Abschn. 1.1). Sobald der α₂-Agonist allerdings die Blut-Hirn-Schranke passiert und die zentralen Rezeptoren erreicht hat, überwiegt die antihypertensive Wirkung und der Blutdruck fällt in der Regel unter den Ausgangswert ab. Synergistisch wirkt sich sicherlich auch hier die Verschiebung des Gleichgewichts im vegetativen Nervensystem zugunsten des Parasympathikus aus.

Im Gegensatz zur initial vasokonstringierenden Wirkung von α₂-Agonisten an der peripheren Gefäßmuskulatur wird der Blutfluss in den Koronarien durch Stimulation der Ausschüttung von „endothelial-derived relaxant factor“ und Verstärkung der Adenosinempfindlichkeit erhöht. Im Tiermodell induziert Dexmedetomidin eine Umverteilung des Koronarflusses von nichtischämischen in ischämische Myokardbezirke. Untersuchungen an Herzgesunden zeigten allerdings eine Abnahme des koronaren Blutflusses durch Anwendung von Dexmedetomidin, die parallel zur Abnahme des myokardialen O₂-Verbrauchs verläuft [30]. Bisher ist deshalb nicht geklärt, ob Patienten mit koronarem Risiko von der Dexmedetomitingabe profitieren.

α₂-Agonisten wirken auch antiarrhythmisch: Tierexperimentell verhindert Dexmedetomidin adrenalininduzierte Arrhythmien unter Halothannarkose. Sowohl zentrale α₂-Adrenozeptoren als auch Imidazolinrezeptoren sind an der antiarrhythmischen Wirkung beteiligt.

Der atemdepressive Effekt von α₂-Agonisten ist nur sehr schwach ausgeprägt: Die Gabe von 1–2 μg/kgKG Dexmedetomidin steigert den p_aCO₂ von 40 auf 45 mmHg durch eine geringe Verminderung des Atemzugvolumens. Die Atemfrequenz bleibt weitgehend unbeeinflusst. Allerdings steigt die Hyperkapnietoleranz. Bei Patienten mit obstruktiver Ventilationsstörung kann die Bronchokonstriktion durch Clonidin vermindert werden.

Verantwortlich hierfür sind nicht pharmakokinetische Wechselwirkungen, sondern ein ähnliches pharmakodynamisches Wirkprofil von Sedierung und Hypnose.

Obwohl die beiden Substanzgruppen an unterschiedlichen Rezeptoren angreifen, nutzen sie den gleichen Weg der intrazellulären Signaltransduktion über kaliumkanalassoziierte G-Proteine. Möglicherweise wird ein Teil der antinozizeptiven Wirkung der Opioide direkt über die Ausschüttung von Noradrenalin auf spinaler Ebene und die konsekutive Stimulation von α₂-Adrenozeptoren vermittelt. Dies könnte erklären, warum es einerseits zur Kreuztoleranz zwischen α₂-Agonisten und Opioiden kommt, andererseits eine Opiatentzugssymptomatik mit Clonidin erfolgreich behandelt werden kann. Eine opioidinduzierte Atemdepression wird durch Clonidin nicht verstärkt.

Die präoperative Anwendung von α₂-Agonisten bewirkt eine der Benzodiazepinwirkung vergleichbare Anxiolyse. Die sedierende Wirkung reduziert die Narkoseinduktionsdosis von Barbituraten, Propofol, Benzodiazepinen und Opioiden sowie von volatilen Anästhetika. Voraussetzung ist allerdings, dass die Prämedikation mindestens 30–45 min vor Narkoseeinleitung verabreicht wird. α₂-Agonisten erscheinen für die Prämedikation auch deshalb besonders geeignet, weil sie keine wesentliche Atemdepression induzieren. Clonidin wird in einer Dosierung von bis zu 5 μg/kgKG oral bzw. 2–3 μg/kgKG i.v. empfohlen. Für die pädiatrische Anästhesie scheint eine Prämedikation mit Clonidin im Vergleich zu Midazolam in Bezug auf Sedierung, postoperativen Schmerz und Agitiertheit sowie das Auftreten von PONV überlegen zu sein [8].

Allerdings hat sich gezeigt, dass durch Supplementierung einer balancierten Anästhesie mit α₂-Agonisten der MAC-Wert volatiler Anästhetika deutlich absinkt (Abb. 3; [29]). Der Effekt ist dosisabhängig und kann bei oraler, intravenöser und epiduraler Gabe beobachtet werden. Gleichzeitig verringern sich auch die spektrale Eckfrequenz und der Bispektralindex [11]. Im Tierexperiment waren für die Reduzierung des MAC-Werts v. a. die supraspinalen Effekte der α₂-Agonisten verantwortlich [19].

Die Katecholaminspiegel, insbesondere von Noradrenalin, sind nach der Applikation von α₂-Agonisten perioperativ signifikant niedriger als bei einer balancierten Anästhesie ohne Supplementierung durch diese Substanzen [31].

Zur Antinozizeption können α₂-Agonisten sowohl intravenös als auch epidural appliziert werden. Im direkten Vergleich ist für eine postoperative Analgesie bei epiduraler Anwendung ungefähr 20–30 % weniger Clonidin nötig, die Plasmaspiegel sind niedriger und die Sedierung ist geringer als bei i.v.-Gabe. Die hämodynamischen Effekte prägen sich vergleichbar aus – nach i.v.-Gabe allerdings etwas früher. Werden Opioide mit α₂-Agonisten kombiniert, so ist für eine suffiziente Analgesie sehr viel weniger Opioid notwendig als bei der Monotherapie oder der Kombination mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum [4, 28]. Auch die Rate an opioidassoziierten Nebenwirkungen wie PONV und Pruritus lässt sich durch Supplementierung mit α₂-Agonisten reduzieren [25].

In einer großangelegten Multicenterstudie (POISE-2) an nichtkardiochirurgischen operativen Patienten konnte keine Reduktion von perioperativer Mortalität oder Myokardinfarktrate durch die Gabe von Clonidin erreicht werden, klinisch bedeutsame Hypotension und Bradykardie traten hingegen signifikant häufiger auf [9].

Die Supplementierung einer lokalanästhetikainduzierten intrathekalen, epiduralen oder peripheren Nervenblockade mit Clonidin führt zu einer Verlängerung und Vertiefung der Schmerzblockade, allerdings treten häufiger arterielle Hypotensionen auf [10, 20].

Besonders effektiv erscheint die prophylaktische i.v.-Gabe unmittelbar nach Narkoseinduktion, da sie im Gegensatz zu einer Applikation vor oder nach Narkoseausleitung nicht mit einer prolongierten Sedierung einhergeht.

Sie können die überschießende, sympathoadrenerge Reaktion auf den Entzug verhindern und lindern durch ihre sedierenden, analgetischen und anxiolytischen Eigenschaften die subjektiven Beschwerden des Entzugs. α₂-Agonisten erleichtern den Opioidentzug zusätzlich spezifisch durch teils identische Kaskaden in der Signaltransduktion beider Substanzgruppen (Abschn. 1.3; [14]).

Im Unterschied zu vielen anderen Substanzen bleibt bei der Sedierung mit Dexmedetomidin die Erweckbarkeit und Kooperationsfähigkeit der Patienten weitgehend erhalten. Die Spontanatmung wird kaum beeinträchtigt. Dexmedetomidin wirkt im Vergleich zu Midazolam für kurze diagnostische oder therapeutische Eingriffe weniger sedierend und atemdepressiv, bei höherer subjektiver Patientenzufriedenheit und weniger Schmerzmittelbedarf [7]. Auch für die fiberoptische Wachintubation bei schwierigem Atemweg erweist sich die respiratorische Stabilität unter Dexmedetomidinsedierung als Vorteil [3]. Der langsamere Wirkeintritt und das verzögerte Abklingen der Dexmedetomidinwirkung führen allerdings zu einer schlechteren Steuerbarkeit [7].

Das pharmakologische Wirkprofil der α₂-Agonisten macht diese Substanzgruppe aber auch besonders attraktiv für die Verwendung zur längerfristigen Sedierung auf der Intensivstation. Bei vergleichenden Untersuchungen an Intensivpatienten war in der Gruppe der Patienten, die mit Dexmedetomidin sediert wurden, der Gasaustausch besser, die Beatmungszeit kürzer, der Schmerzmittelbedarf geringer sowie die Delirinzidenz niedriger als bei einer Vergleichsgruppe mit Bezodiazepinen [13, 17, 23, 24, 27, 32].

Aufgrund dieser Daten wird in den aktuellen amerikanischen Leitlinien zur Sedierung beatmeter Patienten von einer Verwendung von Benzodiazepinen abgeraten. Bei Auftreten eines sedierungspflichtigen Delirs wird – außer beim Alkohol- oder Bezodiazepinentzugsdelir – die Verwendung von Dexmedetomidin ausdrücklich empfohlen [2]. Im Gegensatz zu Sedativa, deren Wirkung über den GABA-Rezeptor vermittelt wird (Benzodiazepine, Propofol), bleibt bei der Sedierung mit Dexmedetomidin die physiologische Schlafarchitektur mit dem Wechsel vom REM- und Non-REM-Phasen erhalten [16].

Bei Patienten mit ausgeglichenem Volumenstatus wird durch den Einsatz von α₂-Agonisten die sympathoadrenerge Stressreaktion gedämpft und so eine größtmögliche hämodynamische Stabilität erreicht.

Clonidin ist für die antihypertensive Behandlung und die Alkoholentzugstherapie von Erwachsenen zugelassen sowie zur Lokalbehandlung eines Glaukoms. Die Anwendung zur Supplementierung einer Vollnarkose oder eines Regionalverfahrens bei Erwachsenen und Kindern ist zwar inzwischen weit verbreitet, erfolgt aber „off-label“.

Dexmedetomidin ist seit 2011 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die eine Erweckbarkeit durch verbale Stimulation noch erlaubt. Dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis −3 auf der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) [12]. Obwohl mittlerweile auch vielversprechende Daten zur perioperativen und intensivmedizinischen Anwendung von Dexmedetomidin bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, handelt es sich in all diesen Fällen bisher um einen „off-label-use“.