Die Anästhesiologie
Autoren
R. Busley

Alpha2-Agonisten in der Anästhesiologie

α2-Agonisten zogen in den letzten Jahren wegen ihrer sedativ-hypnotischen, analgetischen und vegetativ dämpfenden Eigenschaften in der klinischen Anästhesie große Aufmerksamkeit auf sich. Im Rahmen der perioperativen Anwendung von Clonidin als Antihypertensivum fiel auf, dass sich der Bedarf von Hypnotika und Analgetika deutlich verringerte, bei gleichzeitig verbesserter hämodynamischer und sympathoadrenerger Stabilität. In der Intensivmedizin ermöglicht die Anwendung von Dexmedetomidin die Toleranz von Beatmung und invasiven Zugängen bei guter Erweckbarkeit und beugt der Entwicklung eines Delirs vor.
Einleitung
α2-Agonisten zogen in den letzten Jahren wegen ihrer sedativ-hypnotischen, analgetischen und vegetativ dämpfenden Eigenschaften in der klinischen Anästhesie große Aufmerksamkeit auf sich. Im Rahmen der perioperativen Anwendung von Clonidin als Antihypertensivum fiel auf, dass sich der Bedarf von Hypnotika und Analgetika deutlich verringerte, bei gleichzeitig verbesserter hämodynamischer und sympathoadrenerger Stabilität. In der Intensivmedizin ermöglicht die Anwendung von Dexmedetomidin die Toleranz von Beatmung und invasiven Zugängen bei guter Erweckbarkeit und beugt der Entwicklung eines Delirs vor.

α2-Agonisten

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Struktur

Die in der Anästhesie und Intensivmedizin verwandten α2-Agonisten Clonidin und Dexmedetomidin sind Imidazolderivate (Abb. 1 und 2). Dexmedetomidin ist das pharmakologisch aktive D-Enantiomer des Razemats Medetomidin, das seit über 30 Jahren in der Veterinärmedizin als Anästhetikum angewandt wird. Im Vergleich zu Clonidin besitzt Dexmedetomidin eine ungefähr 8-fach höhere Affinität zu α2-Adrenozeptoren.

Wirkmechanismus

Stimulation der α2-Adrenozeptoren
α2-Adrenozeptoren sind große, 7-fach transmembranös gefaltete Proteinstrukturen. Es wurden 3 verschiedene Subtypen beschrieben (α2A, α2B, α2C). Diese unterscheiden sich an den transmembranösen Domänen kaum, an den zytosolisch gelegenen Anteilen allerdings deutlich. Über eine sog. „Second-messenger“-Kaskade führt die Stimulation von α2-Adrenozeptoren G-Protein-gekoppelt zu einer Inhibition der Adenylat-Cyclase und in der Folge zu einer intrazellulären Verminderung von cyclischem Adenosin-Monophosphat (cAMP). Darüber hinaus führt die Aktivierung von α2-Adrenozeptoren
  • zu einer Öffnung des Kaliumkanals mit konsekutivem Kaliumausstrom. Dieser bewirkt eine Hyperpolarisation und macht die Zelle unempfindlich für exzitatorische Reize im zentralen und peripheren Nervensystem.
  • zu einer Unterdrückung des Kalziumeinstroms am spannungsabhängigen Kalziumkanal der terminalen Nervenendigungen. Dieser Mechanismus wird verantwortlich gemacht für die präsynaptische Hemmung der Ausschüttung von Neurotransmittern wie Noradrenalin („negative Rückkopplung“).
α2-Adrenozeptoren kommen sowohl im zentralen Nervensystem als auch in peripheren Geweben vor. Lokalisation und wichtige physiologische Reaktionen auf die Aktivierung der einzelnen Sybtypen sind mittlerweile teils gut differenziert (Tab. 1); [15, 18]. Während α2A- und α2C-Adrenozeptoren in hoher Dichte im ZNS exprimiert sind, finden sich α2B-Adrenozeptoren vor allem an der peripheren Gefäßmuskulatur.
Tab. 1
α2-Adrenozeptor vermittelte Effekte: Lokalisation und Wirkung
Lokalisation
α2-Subtyp
Wirkung
Nervensystem
 
Hemmung der Ausschüttung von Noradrenalin
• präsynaptisch
α2A, α2C
Hemmung der neuronalen Exzitation
• prä-/postsynaptisch ZNS
α2A
Sedierung und Anxiolyse; Hypotension; Bradykardie; Hypothermie; Analgesie
Gefäßmuskulatur
α2B
Kontraktion
Gastrointestinaltrakt
α2A
Sekretionshemmung von Salivation und Magensäure, Abnahme der Magen-/Darmmotilität
Endokrinium
  
• β-Zellen des Pankreas
α2A, α2C
Verminderung der Insulinsekretion
• Nebenniere
α2C
Hemmung der Cortisolsynthese (Clonidin)
Niere
α2A
Steigerung der Diurese (zentrale und periphere Effekte)
Blutplättchen
α2C
Aggregation
Fettgewebe
α2A
Hemmung der Lipolyse
Die Stimulation zentraler α2A-Adrenozeptoren bewirkt eine sympathoadrenerge Dämpfung (Bradykardie, Hypotonie), Sedierung und Analgesie.
An der peripheren Gefäßmuskulatur ist nur der α2B-Subtyp vertreten und vermittelt hier, im Gegensatz zu der Funktion der zentralen α2-Adrenozeptoren, eine Vasokonstriktion.
Wie alle Adrenozeptoren werden auch α2-Adrenozeptoren bei kontinuierlicher oder repetitiver Stimulation zunehmend unempfindlich und entwickeln eine Toleranz gegenüber agonistisch wirksamen Substanzen.

Weitere Wirkung

Stimulation von α1-Adrenozeptoren
Clonidin stimuliert im Verhältnis von ungefähr 1:220 (α12) auch die postsynaptisch gelegenen α1-Adrenozeptoren und bewirkt über diesen Mechanismus eine Vasokonstriktion.
Ein additiv wirkender α2B-Effekt an den Blutgefäßen lässt sich für Clonidin nicht nachweisen.
Nach seiner erstmaligen Synthese Anfang der 1960er-Jahre wurde Clonidin wegen der vasokonstriktiven Wirkung für die topische Abschwellung der Nasenschleimhäute getestet. Wegen der geringen α1-mimetischen Wirkung wird Clonidin auch als „α1-Partialagonist“ bezeichnet.
Dexmedetomidin bindet im Vergleich zu Clonidin noch selektiver an den α2-Adrenozeptor und entwickelt praktisch keine intrinsische α1-Aktivität (α12 = 1:1620).

Pharmakokinetik

α2-Agonisten beeinflussen durch ihre Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System selbst die Bedingungen ihrer Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Elimination. Sie folgen deshalb einer nichtlinearen Kinetik. Allerdings scheint es gerechtfertigt, die Pharmakokinetik der α2-Agonisten im therapeutischen Bereich mit einem 2- oder 3-Kompartiment-Modell zu beschreiben.

Aufnahme nach unterschiedlicher Applikation

Oral
Clonidin wird nach oraler Applikation fast vollständig resorbiert und erreicht seine maximale Plasmakonzentration nach 60–90 min. Dexmedetomidin steht zur oralen Applikation nicht zur Verfügung.
Intravenös
Nach i.v.-Injektion tritt die Wirkung von Clonidin und Dexmedetomidin nach je 5 min ein und erreicht ihr Maximum nach 30 bzw. 15 min.
Intramuskulär
Dexmedetomidin hat nach i.m.-Injektion eine Bioverfügbarkeit von 73 %. Die maximale Plasmakonzentration wird in Abhängigkeit vom Injektionsort nach ungefähr 13–90 min (M. deltoideus bzw. Mm. glutaei) erreicht.
Epidural
Nach epiduraler Gabe werden Clonidin und Dexmedetomidin rasch in den Liquor aufgenommen. Das Maximum wird nach 5–20 min erreicht. Allerdings gelangen nur ungefähr 20 % des Wirkstoffs in den Liquor. Die Halbwertszeit von Clonidin im Liquor beträgt 66 min. Im Plasma treten die höchsten Wirkstoffspiegel innerhalb der ersten 20 min nach epiduraler Clonidingabe auf. Die Konzentration ist jedoch ungefähr 300-fach niedriger als im Liquor.
Sowohl der analgetische als auch der antihypertensive Effekt sind ungefähr 1 h nach epiduraler Applikation maximal ausgeprägt.

Verteilung, Metabolismus und Elimination

Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Clonidin beträgt 30–40 %, von Dexmedetomidin 94 %. Pharmakokinetische Daten sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Pharmakokinetische Daten anästhesiologisch relevanter α2-Agonisten
 
Verteilungsvolumen Vd [l/kgKG]
Metabolismus [Clearance in l/min]
Elimination [Eliminations‐HWZ in h]
i.v.-Dosierung
Clonidin (Catapressan; Paracefan)
2–3
Hepatisch (50 %) 0,1–0,2
Renal (50 % nichtmetabolisiert) 9–20 (bis 40 bei Niereninsuffizienz)
Loading Dose: 2–3 μg/kgKG über 10 min
Kontinuierliche Infusion: 0,2–2,5 μg/kgKG/h
Dexmedetomidin
1,2–2,2
Hepatisch: 0,6–0,8
Renal: 1,5–3a
Loading Dose: nicht empfohlen
Kontinuierliche Infusion: 0,2–1,4 μg/kgKG/h
averminderte Clearance und verlängerte kontextsensitive HWZ bei kontinuierlicher Infusion und bei Leberinsuffizienz
Metabolismus
Clonidin wird ungefähr zur Hälfte in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und glukuronidiert, zur anderen Hälfte unverändert über die Nieren ausgeschieden. Dexmedetomidin wird in der Leber auf 3 Wegen durch N-Glucuronidierung, N-Methylierung oder Cytochrom P450-katalysierte Oxidation zu pharmakologisch nahezu unwirksamen Metaboliten inaktiviert [12].
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Clonidin beträgt 9–20 h.
Sie ist bei niereninsuffizienten Patienten deutlich verlängert, da die Hälfte der Substanz unverändert als pharmakologisch aktive Substanz über die Nieren eliminiert wird.
Die Eliminationshalbwertszeit von Dexmedetomidin beträgt 1,5–3 h. Die sog. „kontextsensitive Halbwertszeit“ für Dexmedetomidin beträgt nach einer 10-minütigen Infusion 4 min, nach einer 8-stündigen Infusion hingegen 4 h.
Bedingt durch die Metabolisierung von Dexmedetomidin in der Leber zu nahezu unwirksamen Metaboliten verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A/B/C) auf 3,5 h, 5,4 h bzw. 7,4 h. Zudem liegt bei leberinsuffizienten Patienten durch verminderte Plasmaeiweißbindung ein erhöhter Anteil an frei gelöstem und damit pharmakologisch wirksamem Wirkstoff vor, sodass bei diesen Patienten mit einer verlängerten Wirkdauer bzw. einem verminderten Bedarf für die angestrebte Sedierungstiefe zu rechnen ist. Obwohl 95 % der Metabolite von Dexmedetomidin renal eliminiert werden, ändert sich die Pharmakokinetik selbst bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) nicht.

Pharmakodynamik

Während Clonidin partial-agonistisch v. a. am α2A- und α2C-Subtyp wirkt, stimuliert Dexmedetomidin unselektiv alle drei verschiedenen α2-Adrenozeptorsubtypen. Die pharmakodynamischen Wirkungen der beiden klinisch einsetzbaren α2-Agonisten sind in Tab. 3 aufgeführt. Weitere Subtypen-spezifische Arzneimittel befinden sich in der Entwicklung.
Tab. 3
Pharmakodynamik der α2-Agonisten
Wirkungen
Nebenwirkungen
Pharmakologische Wechselwirkungen
• Sedierung (Erweckbarkeit erhalten)
• Sympathikolyse
• Analgesie
• Anxiolyse
• Bradykardie
• Asystolie (5–60 s)
• Arrhythmien
• Arterielle Hypertension (initial)
• Arterielle Hypotension (verzögert)
• Übelkeit und Erbrechen
• Mundtrockenheit
Hypnotika, Sedativa, Opioiden und Alkohol: Verstärkung der sedierenden Wirkung
• Opioide (systemisch oder epidural): Verstärkung der analgetischen Wirkung
Lokalanästhetika (epidural oder regional): Verstärkung der analgetischen Wirkung
Antihypertensiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Sedierung
α2-Agonisten entfalten dosisabhängig eine sedierende und hypnotische Wirkung über die Stimulation von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus.
Dieses kleine Kerngebiet im Hirnstamm sendet und empfängt vielfältige Signale aus allen Gehirnregionen und ist maßgeblich an der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt.
Analgesie
Die antinozizeptive Wirkung der α2-Agonisten erfolgt auf spinaler und supraspinaler Ebene.
Am Rückenmark unterdrücken α2-Agonisten die Aktivität noradrenerger, nozizeptiver Neurone der spinothalamischen Bahnen direkt im Hinterhorn [1]. Gleichzeitig dämpft die Stimulation hemmender, absteigender noradrenerger Bahnen, die ihr Kerngebiet im Locus coeruleus haben, die Schmerzweiterleitung. Möglicherweise wird durch Stimulation von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus zusätzlich auch die Empfindlichkeit spinaler α2A-Adrenozeptoren gesteigert [21].
Neuroprotektion
Bei einer zerebralen Ischämie sind im Tiermodell sowohl α2-Agonisten als auch α2-Antagonisten neuroprotektiv wirksam [22]. Dexmedetomidin verringert den zerebralen Blutfluss (CBF) unter Inhalationsanästhesie mit Halothan oder Isofluran und verhindert dessen reflektorischen Anstieg bei einer Hypoxie.
Zur Bedeutung von Dexmedetomidin für zerebrale Krämpfe sind die Daten uneinheitlich. Im Tierexperiment wurden sowohl pro- als auch antikonvulsive Effekte beobachtet. Bei der Anwendung von Dexmedetomidin am Menschen traten bisher keine zerebralen Krämpfe auf.
Darüber hinaus zeigen experimentelle und klinische Untersuchungen eine Steigerung von Aufmerksamkeit, Konzentration und kognitiver Leistungsfähigkeit durch Stimulation postsynaptischer α2A-Adrenozeptoren. Umgekehrt konnten durch die Blockade von α2C-Adrenozeptoren antipsychotische Effekte erzielt werden [6].

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

α2-Agonisten beeinflussen das Herz-Kreislauf-System sowohl durch periphere als auch durch zentrale Mechanismen:
  • An peripheren, präsynaptischen Nervenendigungen reduzieren sie die Noradrenalinausschüttung um bis zu 90 %.
  • Das vegetative Gleichgewicht von Sympathikus und Parasympathikus verschiebt sich zugunsten des Parasympathikus.
  • In der Folge nimmt die adrenerge Stimulation des Herzens ab, die Herzfrequenz wird signifikant reduziert.
  • Die Abnahme der Herzfrequenz führt zu einer Verminderung des Herzzeitvolumens, während Schlagvolumen und Auswurffraktion nahezu unverändert bleiben.
Cave
Nach der i.v.- oder i.m.-Gabe von Dexmedetomidin wurde in Einzelfällen eine Bradykardie, sehr selten auch eine Asystolie bis zu 60 s beobachtet, die aber in allen Fällen spontan oder durch Gabe von Anticholinergika reversibel war.
Die rasche Injektion von α2-Agonisten induziert häufig initial einen leichten Blutdruckanstieg durch α1- und α2-vermittelte Vasokonstriktion (Abschn. 1.1). Sobald der α2-Agonist allerdings die Blut-Hirn-Schranke passiert und die zentralen Rezeptoren erreicht hat, überwiegt die antihypertensive Wirkung und der Blutdruck fällt in der Regel unter den Ausgangswert ab. Synergistisch wirkt sich sicherlich auch hier die Verschiebung des Gleichgewichts im vegetativen Nervensystem zugunsten des Parasympathikus aus.
Im Gegensatz zur initial vasokonstringierenden Wirkung von α2-Agonisten an der peripheren Gefäßmuskulatur wird der Blutfluss in den Koronarien durch Stimulation der Ausschüttung von „endothelial-derived relaxant factor“ und Verstärkung der Adenosinempfindlichkeit erhöht. Im Tiermodell induziert Dexmedetomidin eine Umverteilung des Koronarflusses von nichtischämischen in ischämische Myokardbezirke. Untersuchungen an Herzgesunden zeigten allerdings eine Abnahme des koronaren Blutflusses durch Anwendung von Dexmedetomidin, die parallel zur Abnahme des myokardialen O2-Verbrauchs verläuft [30]. Bisher ist deshalb nicht geklärt, ob Patienten mit koronarem Risiko von der Dexmedetomitingabe profitieren.
α2-Agonisten wirken auch antiarrhythmisch: Tierexperimentell verhindert Dexmedetomidin adrenalininduzierte Arrhythmien unter Halothannarkose. Sowohl zentrale α2-Adrenozeptoren als auch Imidazolinrezeptoren sind an der antiarrhythmischen Wirkung beteiligt.

Wirkungen auf das respiratorische System

Der atemdepressive Effekt von α2-Agonisten ist nur sehr schwach ausgeprägt: Die Gabe von 1–2 μg/kgKG Dexmedetomidin steigert den paCO2 von 40 auf 45 mmHg durch eine geringe Verminderung des Atemzugvolumens. Die Atemfrequenz bleibt weitgehend unbeeinflusst. Allerdings steigt die Hyperkapnietoleranz. Bei Patienten mit obstruktiver Ventilationsstörung kann die Bronchokonstriktion durch Clonidin vermindert werden.

Weitere Effekte

Effekte auf den Gastrointestinaltrakt
Im Gastrointestinaltrakt vermindern α2-Agonisten Speichelfluss, Magensäuresekretion, Darmmotilität und Insulinausschüttung. Magen-pH und Glukosetoleranz bleiben jedoch weitgehend unbeeinflusst.
Wachstumshormonsekretion
Durch α2-adrenerge Ausschüttungssteigerung des entsprechenden Releasinghormons tritt eine vermehrte, klinisch aber nur wenig bedeutsame Sekretion von Wachstumshormon auf.
Hemmung der Kortisolsynthese
Für Clonidin, nicht aber für Dexmedetomidin, wurde eine reversible und konzentrationsabhängige, nichtadrenerge enzymatische Hemmung der Kortisolsynthese nachgewiesen. Diese ist allerdings wesentlich geringer ausgeprägt als bei anderen Imidazolinderivaten wie z. B. dem Etomidat.
Steigerung der Diurese
α2-Agonisten steigern die Diurese durch Steigerung der glomerulären Filtrationsrate, Hemmung der Reninsekretion, Blockade der Ausschüttung und Wirkung des antidiuretischen Hormons (ADH) und möglicherweise durch Stimulation der Sekretion von atrialem natriuretischem Faktor (ANF).
Thrombozytenaggregation
α2-Agonisten steigern die Thrombozytenaggregation durch α2-adrenerge Stimulation der Blutplättchen.
Senkung des intraokularen Drucks
Durch die Gabe von α2-Agonisten sinkt der intraokuläre Druck, sein Anstieg durch Laryngoskopie und endotracheale Intubation kann vermindert werden.

Wechselwirkungen mit Anästhetika

Der Bedarf an inhalativen und intravenösen Anästhetika wird durch Dexmedetomidin je nach Dosierung um 50–90 % reduziert (Abb. 3).
Verantwortlich hierfür sind nicht pharmakokinetische Wechselwirkungen, sondern ein ähnliches pharmakodynamisches Wirkprofil von Sedierung und Hypnose.
Die Antinozizeption durch α2-Agonisten wird durch die gleichzeitige Gabe von Opioiden synergistisch verstärkt.
Obwohl die beiden Substanzgruppen an unterschiedlichen Rezeptoren angreifen, nutzen sie den gleichen Weg der intrazellulären Signaltransduktion über kaliumkanalassoziierte G-Proteine. Möglicherweise wird ein Teil der antinozizeptiven Wirkung der Opioide direkt über die Ausschüttung von Noradrenalin auf spinaler Ebene und die konsekutive Stimulation von α2-Adrenozeptoren vermittelt. Dies könnte erklären, warum es einerseits zur Kreuztoleranz zwischen α2-Agonisten und Opioiden kommt, andererseits eine Opiatentzugssymptomatik mit Clonidin erfolgreich behandelt werden kann. Eine opioidinduzierte Atemdepression wird durch Clonidin nicht verstärkt.

Klinische Anwendung

Prämedikation

Die präoperative Anwendung von α2-Agonisten bewirkt eine der Benzodiazepinwirkung vergleichbare Anxiolyse. Die sedierende Wirkung reduziert die Narkoseinduktionsdosis von Barbituraten, Propofol, Benzodiazepinen und Opioiden sowie von volatilen Anästhetika. Voraussetzung ist allerdings, dass die Prämedikation mindestens 30–45 min vor Narkoseeinleitung verabreicht wird. α2-Agonisten erscheinen für die Prämedikation auch deshalb besonders geeignet, weil sie keine wesentliche Atemdepression induzieren. Clonidin wird in einer Dosierung von bis zu 5 μg/kgKG oral bzw. 2–3 μg/kgKG i.v. empfohlen. Für die pädiatrische Anästhesie scheint eine Prämedikation mit Clonidin im Vergleich zu Midazolam in Bezug auf Sedierung, postoperativen Schmerz und Agitiertheit sowie das Auftreten von PONV überlegen zu sein [8].

Supplementierung einer balancierten Anästhesie

Cave
α2-Agonisten eignen sich trotz ihrer hypnotischen und analgetischen Potenz nicht zur Monoanästhesie.
Allerdings hat sich gezeigt, dass durch Supplementierung einer balancierten Anästhesie mit α2-Agonisten der MAC-Wert volatiler Anästhetika deutlich absinkt (Abb. 3; [29]). Der Effekt ist dosisabhängig und kann bei oraler, intravenöser und epiduraler Gabe beobachtet werden. Gleichzeitig verringern sich auch die spektrale Eckfrequenz und der Bispektralindex [11]. Im Tierexperiment waren für die Reduzierung des MAC-Werts v. a. die supraspinalen Effekte der α2-Agonisten verantwortlich [19].
Cave
Die zentralen, sympatholytischen Effekte der α2-Agonisten können die Herz-Kreislauf-Reaktionen auf ungenügende Narkosetiefe und Schmerzempfindungen verschleiern.
Die Katecholaminspiegel, insbesondere von Noradrenalin, sind nach der Applikation von α2-Agonisten perioperativ signifikant niedriger als bei einer balancierten Anästhesie ohne Supplementierung durch diese Substanzen [31].
Cave
Wegen der Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System ist die Anwendung von α2-Agonisten bei vorbestehender bradykarder Herzrhythmusstörung, beim Sick-sinus-Syndrom, bei höhergradiger AV-Blockierung sowie bei ausgeprägter, arterieller Hypotonie bzw. Volumenmangel kontraindiziert.
Zur Antinozizeption können α2-Agonisten sowohl intravenös als auch epidural appliziert werden. Im direkten Vergleich ist für eine postoperative Analgesie bei epiduraler Anwendung ungefähr 20–30 % weniger Clonidin nötig, die Plasmaspiegel sind niedriger und die Sedierung ist geringer als bei i.v.-Gabe. Die hämodynamischen Effekte prägen sich vergleichbar aus – nach i.v.-Gabe allerdings etwas früher. Werden Opioide mit α2-Agonisten kombiniert, so ist für eine suffiziente Analgesie sehr viel weniger Opioid notwendig als bei der Monotherapie oder der Kombination mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum [4, 28]. Auch die Rate an opioidassoziierten Nebenwirkungen wie PONV und Pruritus lässt sich durch Supplementierung mit α2-Agonisten reduzieren [25].
In einer großangelegten Multicenterstudie (POISE-2) an nichtkardiochirurgischen operativen Patienten konnte keine Reduktion von perioperativer Mortalität oder Myokardinfarktrate durch die Gabe von Clonidin erreicht werden, klinisch bedeutsame Hypotension und Bradykardie traten hingegen signifikant häufiger auf [9].

Supplementierung zentraler und peripherer Nervenblockaden

Die Supplementierung einer lokalanästhetikainduzierten intrathekalen, epiduralen oder peripheren Nervenblockade mit Clonidin führt zu einer Verlängerung und Vertiefung der Schmerzblockade, allerdings treten häufiger arterielle Hypotensionen auf [10, 20].

Anwendung bei Kältezittern und Entzugssymptomatik

Clonidin und Dexmedetomidin können postnarkotisches, nichtthermoregulatorisches Kältezittern verhindern [26]. Clonidin vermindert auch die häufig nach Inhalationsanästhetikaexposition im Kindesalter auftretenden exzitatorischen Phänomene [5].
Besonders effektiv erscheint die prophylaktische i.v.-Gabe unmittelbar nach Narkoseinduktion, da sie im Gegensatz zu einer Applikation vor oder nach Narkoseausleitung nicht mit einer prolongierten Sedierung einhergeht.
α2-Agonisten sind fester Bestandteil der Behandlung von Alkoholentzugssyndromen, sind aber auch wirksam beim Benzodiazepin-, Opioid- und Nikotinentzug.
Sie können die überschießende, sympathoadrenerge Reaktion auf den Entzug verhindern und lindern durch ihre sedierenden, analgetischen und anxiolytischen Eigenschaften die subjektiven Beschwerden des Entzugs. α2-Agonisten erleichtern den Opioidentzug zusätzlich spezifisch durch teils identische Kaskaden in der Signaltransduktion beider Substanzgruppen (Abschn. 1.3; [14]).

Sedierung

Im Unterschied zu vielen anderen Substanzen bleibt bei der Sedierung mit Dexmedetomidin die Erweckbarkeit und Kooperationsfähigkeit der Patienten weitgehend erhalten. Die Spontanatmung wird kaum beeinträchtigt. Dexmedetomidin wirkt im Vergleich zu Midazolam für kurze diagnostische oder therapeutische Eingriffe weniger sedierend und atemdepressiv, bei höherer subjektiver Patientenzufriedenheit und weniger Schmerzmittelbedarf [7]. Auch für die fiberoptische Wachintubation bei schwierigem Atemweg erweist sich die respiratorische Stabilität unter Dexmedetomidinsedierung als Vorteil [3]. Der langsamere Wirkeintritt und das verzögerte Abklingen der Dexmedetomidinwirkung führen allerdings zu einer schlechteren Steuerbarkeit [7].
Das pharmakologische Wirkprofil der α2-Agonisten macht diese Substanzgruppe aber auch besonders attraktiv für die Verwendung zur längerfristigen Sedierung auf der Intensivstation. Bei vergleichenden Untersuchungen an Intensivpatienten war in der Gruppe der Patienten, die mit Dexmedetomidin sediert wurden, der Gasaustausch besser, die Beatmungszeit kürzer, der Schmerzmittelbedarf geringer sowie die Delirinzidenz niedriger als bei einer Vergleichsgruppe mit Bezodiazepinen [13, 17, 23, 24, 27, 32].
Aufgrund dieser Daten wird in den aktuellen amerikanischen Leitlinien zur Sedierung beatmeter Patienten von einer Verwendung von Benzodiazepinen abgeraten. Bei Auftreten eines sedierungspflichtigen Delirs wird – außer beim Alkohol- oder Bezodiazepinentzugsdelir – die Verwendung von Dexmedetomidin ausdrücklich empfohlen [2]. Im Gegensatz zu Sedativa, deren Wirkung über den GABA-Rezeptor vermittelt wird (Benzodiazepine, Propofol), bleibt bei der Sedierung mit Dexmedetomidin die physiologische Schlafarchitektur mit dem Wechsel vom REM- und Non-REM-Phasen erhalten [16].
Bei Patienten mit ausgeglichenem Volumenstatus wird durch den Einsatz von α2-Agonisten die sympathoadrenerge Stressreaktion gedämpft und so eine größtmögliche hämodynamische Stabilität erreicht.
Cave
Allerdings kann auch bei Intensivpatienten mit vorbestehendem Volumenmangel, arterieller Hypotonie anderer Genese, bradykarder Herzrhythmusstörung oder höhergradiger AV-Blockierung die Anwendung von α2-Agonisten die Symptomatik verstärken und ist deshalb in diesen Fällen kontraindiziert.

Zulassungsstatus

Clonidin ist für die antihypertensive Behandlung und die Alkoholentzugstherapie von Erwachsenen zugelassen sowie zur Lokalbehandlung eines Glaukoms. Die Anwendung zur Supplementierung einer Vollnarkose oder eines Regionalverfahrens bei Erwachsenen und Kindern ist zwar inzwischen weit verbreitet, erfolgt aber „off-label“.
Dexmedetomidin ist seit 2011 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die eine Erweckbarkeit durch verbale Stimulation noch erlaubt. Dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis −3 auf der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) [12]. Obwohl mittlerweile auch vielversprechende Daten zur perioperativen und intensivmedizinischen Anwendung von Dexmedetomidin bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, handelt es sich in all diesen Fällen bisher um einen „off-label-use“.
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