Die Anästhesiologie
Autoren
Heidrun Lewald und Manfred Blobner

Anästhesie bei Patienten mit Myasthenia gravis

Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung mit schmerzloser, belastungsabhängig zunehmender Schwäche der quergestreiften Muskulatur. Eine ausführliche klinische Untersuchung ist für die präoperative Beurteilung des kardiopulmonalen und neurologischen Status betroffener Patienten unverzichtbar. Die meisten Myasthenia-gravis-Patienten sind in kontinuierlicher neurologischer Behandlung und medikamentös gut eingestellt.

Grundlagen

Myasthenia gravis (von griech. mys „Muskel“, -asthenie „Schwäche“, lat. gravis „schwer“) ist eine Autoimmunerkrankung mit schmerzloser, belastungsabhängig zunehmender Schwäche der quergestreiften Muskulatur. Die Inzidenz liegt bei 1–2/100.000. Die Prävalenz der Erkrankung beträgt 1–5:10.000, je nach Population. Frauen erkranken etwas häufiger als Männer (Verhältnis 3:2). Die Krankheit tritt bei allen Rassen und in jedem Lebensalter auf. Am häufigsten manifestiert sie sich jedoch zwischen dem 20.–40. Lebensjahr (v. a. bei Frauen) und dem 60.–70. Lebensjahr (betrifft dann v. a. Männer) [1]. In unser immer älter werdenden Gesellschaft nimmt die Inzidenz der Altersmyasthenie stetig zu [2].

Klassifikation

Die gängigste Einteilung der Myasthenia gravis ist die Klassifikation nach Osserman (Tab. 1; [3]). Danach unterscheidet man eine okuläre (Osserman I) von einer generalisierten (Osserman II–IV) Form der Myasthenia gravis.
Tab. 1
Klassifikation der Stadien der Myasthenia gravis nach Osserman u. Genkins [3]
Schweregrad
Ausprägung
Typ I
Lokale, okuläre Myasthenie
Typ IIa
Leicht generalisierte Form
Typ lIb
Schwere generalisierte Form mit Beteiligung der faziopharyngealen und Atemmuskulatur
Typ III
Akute, innerhalb weniger Monate rasch progrediente generalisierte Form mit Beteiligung der Atemmuskulatur
Typ IV
Spätform mit generalisierter Symptomatik, die sich innerhalb von 2 Jahren aus Typ lIa und b entwickelt hat
Typ V
Defektmyasthenie. Entwicklung aus Typ II und III. Endstadium mit Atrophie und Schwäche der gesamten quergestreiften Muskulatur
Neuere Publikationen verwenden zunehmend die Klassifikation der amerikanischen Myasthenia gravis Gesellschaft (MGFA), welche die Patienten nach dem maximalen klinischen Schweregrad klassifiziert und nicht nach dem aktuellen Status (Tab. 2).
Tab. 2
Klinische Klassifikation der Myasthenia gravis der MFGA [4]
Klasse
Ausprägung
Klasse I
Rein okuläre Myasthenie, beschränkt auf äußere Augenmuskeln und Lidschluss
Klasse II
Leicht- bis mäßiggradige generalisierte Myasthenie mit Einbeziehung anderer Muskelgruppen, oft einschließlich der Augenmuskeln
Klasse III
Mäßiggradige generalisierte Myasthenie, oft einschließlich der Augenmuskeln
Klasse IV
Schwere generalisierte Myasthenie
Klasse V
Intubationsbedürftigkeit mit und ohne Beatmung (Notwendigkeit einer Nasensonde ohne Intubationsbedürftigkeit: Klasse IVb)
Die Klassen II bis IV lassen sich in 2 Subgruppen unterteilen
A
Betonung der Extremitäten und/oder Gliedergürtel, geringe Beteiligung oropharyngealer Muskelgruppen
B
Besondere Beteiligung oropharyngealer und/oder der Atemmuskulatur, geringere oder gleichstarke Beteiligung der Extremitäten oder rumpfnahen Muskelgruppen

Klinisches Bild

Bei der okulären Myasthenia gravis kommt es durch Ermüdung der Augenmuskulatur zu einer im Tagesverlauf zunehmenden Ptosis und Diplopie. Als „Signe des cils“ bezeichnet man in diesem Zusammenhang das Sichtbarbleiben der Wimpern bei schwachem Lidschluss – auch zu beobachten bei peripherer Fazialisparese. Die generalisierte Form der Myasthenia gravis beinhaltet eine Beteiligung der kranialen, Extremitäten- und Rumpfmuskulatur, sowie der faziopharyngealen und Atemmuskulatur. In Ruhe verbessert sich die Symptomatik.
Eine Sonderform ist die neonatale Myasthenie, welche Neugeborene myasthener Mütter betrifft. Da IgG-Autoantikörper die Plazentaschranke passieren, können diese transitorische myasthene Symptome beim Säugling auslösen. Die Symptome klingen meist innerhalb von 3 Wochen ab. Mit einer späteren Myasthenie muss beim Kind nicht gerechnet werden. Da Antikörper auch beim Stillen übertragen werden, wird v. a. in den ersten Tagen, in denen die Antikörpertiter sehr hoch sind, davon abgeraten.

Diagnostik

Die Diagnose erfolgt neben der Anamnese und dem klinischen Befund serologisch, elektrophysiologisch oder pharmakologisch. Serologisch können spezifische Autoantikörper gegen Azetylcholinrezeptoren bzw. MuSK (siehe Pathophysiologie) nachgewiesen werden. Elektrophysiologisch zeigt sich ein „Decrement“, d. h. eine Abnahme der Muskelkontraktionskraft bei repetitiver Simulation. Der pharmakologische Nachweis erfolgt mit der Gabe des kurzwirksamen Cholinesteraseinhibitors Edrophonium (Tensilon®). Nach Gabe von Edrophonium bessert sich das klinische Bild, da die Konzentration des Agonisten Azetylcholin im synaptischen Spalt erhöht wird. Eine radiologische Darstellung des Thymus mittels CT oder MRT ist bei jedem neu diagnostizierten Myasthenia gravis Patienten durchzuführen.
Differentialdiagnostisch zur Myasthenia gravis in Erwägung zu ziehen sind unter anderem kongenitale myasthene Syndrome, das Lambert-Eaton-Myasthene-Syndrom (LEMS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Multiple Sklerose (MS), Guillain-Barré-Syndrom sowie andere Neuropathien und Myopathien.

Pathophysiologie

Myasthenia gravis ist die häufigste Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Endplatte. Die detaillierte Pathophysiologie ist noch nicht vollständig geklärt. Es bestehen jedoch Zusammenhänge zwischen myasthenie-relevanten Autoantikörpern, dem Thymus und der kausalen Pathologie, einer gestörten neuromuskulären Übertragung. Für eine suffiziente neuromuskuläre Überleitung ist eine kritische Anzahl an Azetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte nötig. In vielen Muskeln kann die Anzahl der Azetylcholinrezeptoren auf 25 % des Ausgangswerts abfallen, ohne die neuromuskuläre Übertragung zu beeinflussen oder klinisch als Muskelschwäche in Erscheinung zu treten. Es besteht daher eine große Sicherheitsreserve für die neuromuskuläre Übertragung. Unterschreitet die Anzahl der Azetylcholinrezeptoren jedoch die Sicherheitsreserve, kann das Endplattenpotenzial nicht mehr regelmäßig die Schwelle zur Auslösung eines Muskelmembranpotenzials und damit der Depolarisation der Muskelmembran erreichen.
Bei 80 % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis und bei 40 % der Patienten mit einer okulären Myasthenia gravis lassen sich Autoantikörper gegen die α-Untereinheit des nikotinischen Azetylcholinrezeptors der neuromuskulären Endplatte nachweisen. Diese Anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper führen zu einem erhöhten Abbau von Azetylcholinrezeptoren, einer direkten Blockade funktionsfähiger Rezeptoren sowie einer komplementvermittelten Zerstörung der postsynaptischen Membran. Wird die Sicherheitsreserve der neuromuskulären Übertragung überschritten, entsteht das klinische Bild einer Myasthenie. Bei bis zu 40 % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis können Antikörper gegen die Rezeptortyrosinkinase MuSK (muskelspezifische Kinase) nachgewiesen werden. MuSK spielt bei der Aggregation und Expression des Azetlycholinrezeptors eine entscheidende Rolle. Patienten bei denen weder Anti-Azetylcholinrezeptor- noch Anti-MuSK-Antikörper nachgewiesen werden können, werden als „seronegativ“ bezeichnet. Es ist jedoch anzunehmen, dass bei diesen Patienten Antikörper gegen andere Proteine der neuromuskulären Endplatte vorhanden sind und kausale Ursache der Erkrankung sind (z. B. Anti-Titin-Antikörper, Anti-Ryanodin-Antikörper, Antikörper gegen den Kalziumkanal Kv1.4).
Die Bildung der Antikörper erfolgt im Thymus und im lymphatischen System. Bei etwa 70 % der Patienten unter 40 Jahren mit Anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörpern zeigt der Thymus histologisch das Bild einer Thymitis mit lymphofollikulärer Hyperplasie mit Keimzentren. Bei über 40-jährigen Patienten liegt meist eine altersgerechte Thymusatrophie vor. Bei Patienten mit MuSK-Antikörpern ist der Thymus meist morphologisch unauffällig.

Therapie

Die Myasthenia gravis ist eine der am besten behandelbaren Autoimmunerkrankungen. Ziel ist die klinische Beschwerdefreiheit mit optimaler Lebensqualität. Die operative Thymektomie ist ein kausaltherapeutischer Ansatz, um die Bildung von weiteren Autoantikörpern zu verhindern. Insbesondere bei Vorliegen eines Thymoms und bei Patienten, welche jünger als 45 Jahre sind, kann der Krankheitsverlauf deutlich verbessert werden. Bei einer rein okulären Myasthenie sowie bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, ist die Indikation zur Thymektomie kritisch zu stellen. Die medikamentöse Therapie erfolgt nach einem Stufenschema (Tab. 3; [1])
Tab. 3
Stufenschema zur medikamentösen Behandlung der Myasthenia gravis
Medikament
Ziel
Dosierung
Azetylcholinesteraseinhibitoren (Pyridostigmin)
Verlängerung der Azetylcholinaktivität im synaptischen Spalt
60 mg alle 4 Stunden p.o.; evtl. 90–180 mg retard zur Nacht
Glukokortikosteroide
Immunsuppression
60–100 g Methyprednisolon p.o. (stufenweise Reduktion nach Erreichen der Remission)
Immunsuppressive Langzeittherapie
Immunsuppression
Azathioprin 2- bis 4-mal 50 mg/Tag
Cyclosporin A 2-mal 100–200 mg/Tag
Die Plasmapherese mit oder ohne Immunoabsorption wird v. a. bei akuten schweren Verläufen der Myasthenie angewendet.

Anästhesiologisches Vorgehen

Präoperative Visite

Die Thymektomie ist die häufigste Operation bei Patienten mit Myasthenie. Da der Eingriff elektiv stattfindet, kann die Narkose individuell geplant werden. Die Stadieneinteilung nach Osserman (siehe Tabelle) liefert Informationen zu Dauer und Ausprägung der Erkrankung und ermöglicht eine präoperative Risikoeinschätzung [5]. Eine ausführliche klinische Untersuchung ist für die Beurteilung des kardiopulmonalen und neurologischen Status unverzichtbar. Die meisten Myasthenia gravis Patienten sind in kontinuierlicher neurologischer Behandlung und medikamentös gut eingestellt. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Medikation eines gut therapierten Patienten bis zur Narkoseeinleitung im bisherigen Tagesrhythmus fortzuführen. Dies gilt insbesondere für die Cholinesteraseinhibitoren [6, 7]. Bei Patienten mit einer akuten Verschlechterung der Symptome kann eine Änderung des Therapieregimes von einer Erhöhung der Dosis, Erweiterung der Medikamente bis hin zur Plasmapherese nötig sein.

Präoperative Untersuchungen

Für kleinere Eingriffe bei klinisch unauffälligen, medikamentös gut eingestellten Patienten mit Myasthenia gravis sind keine speziellen Voruntersuchungen nötig. Bei größeren Eingriffen (z. B. Thymektomie) muss präoperativ die Lungenfunktion untersucht werden. Eine Vitalkapazität unter 2,9 l, begleitende Lungenerkrankungen, eine Erkrankungsdauer von über 6 Jahren sowie Pyridostigmindosierungen >750 mg/Tag erhöhen das Risiko für eine postoperative Nachbeatmung [8].
Neben den üblichen Laboruntersuchungen muss ein Elektrolytstatus erhoben werden, der auch Kalzium-, Phosphor- und Magnesiumspiegel beinhaltet. Da bei 13 % der Patienten mit Myasthenie eine Störung der Schilddrüsenfunktion vorliegt, sollte auch eine Analyse der Schilddrüsenhormone erfolgen.

Prämedikation

Alle Pharmaka mit erwünschten oder nicht-erwünschten Wirkungen an der neuromuskulären Endplatte können die neuromuskuläre Funktion verschlechtern (Übersicht). Dies gilt aus anästhesiologischer Sicht insbesondere für eine Prämedikation mit Benzodiazepinen, weswegen deren Indikation bei Patienten mit Myasthenia gravis kritisch gestellt werden muss [7].
Medikamente, die eine Myasthenie verschlechtern können
  • Analgetika (Flupirtin, Morphinpräparate)
  • Antiarrythmika (Chinidin, Ajmalin, Mexitil, Procainamid)
  • Antibiotika (Aminoglykoside, Makrolide, Ketolide, Lincomycine, Polymyxine, Gyrasehemmer, Sulfonamide, Tetrazykline)
  • Antidepressiva (Substanzen vom Amitriptylin-Typ)
  • Antikonvulsiva (Benzodiazepine, Carbamazepin, Diphenylhydantoin, Ethosuximid, Gabapentin)
  • Antimalariamittel (Chinin, Choroquin und Analoge)
  • Antirheumatika (D-Penicillamin, Chloroquin)
  • β-Blocker (Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol – auch bei topischer Anwendung als Augentropfen)
  • Botulinumtoxin
  • Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Nifedipin und Verwandte)
  • Diuretika (Azetazolamid, Benzothiadiazine, Schleifendiuretika)
  • Lithium (Langzeitbehandlung und bei akuter Überdosierung)
  • Magnesium
  • Lokalanästhetika vom Estertyp
  • Psychopharmaka (Chlorpromazin, Promazin und Verwandte; alle Benzodiazepine und Strukturverwandte wie Zolpidem, Zopiclon)
  • Statine (Mehrere Befundberichte über verschiedene Cholesterinsenker)
Diese Liste ist nicht vollständig. Daher muss bei jeder Einführung eines neuen Medikaments über eine mögliche Verschlechterung der Myasthenie aufgeklärt werden und nach typischen Symptomen und deren Intensität gefragt werden.

Wahl des Anästhesieverfahrens

Wenn möglich sollte die Regionalanästhesie (peripher oder rückenmarksnah) bevorzugt werden [9]. Der Vorteil der Regionalanästhesie liegt im Verzicht von Narkotika und Muskelrelaxanzien bei suffizienter Analgesie und verbesserter Ventilation. Das Risiko postoperativer Komplikationen wird dadurch erheblich verringert. Bei der peripheren Regionalanästhesie im Bereich des zervikalen und interskelenären brachialen Plexus muss jedoch immer an eine mögliche Beteiligung des N. phrenikus oder N. laryngeus recurrens gedacht werden.
Da die Einnahme von Cholinesterasehemmern den Metabolismus von esterartigen Lokalanästhetika beeinträchtigen kann, sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp bevorzugt werden.
Obwohl auch Thymektomien in Periduralanästhesie beschrieben wurden [10], ist die Allgemeinanästhesie für größere Operationen das am häufigsten angewendete Verfahren.

Neuromuskuläre Blockade und neuromuskuläres Monitoring

Die Gabe von Muskelrelaxanzien bei Patienten mit Myasthenia gravis ist ein zentrales, bisher kritisch diskutiertes Thema. Muskelrelaxanzien verbessern die Intubationsbedingungen, vermindern daher das Risiko für eine postoperative Heiserkeit und Stimmbandschäden beim Patienten und verbessern die Operationsbedingungen für die chirurgischen Kollegen [11]. Die Zerstörung der neuromuskulären Endplatte macht die Patienten jedoch außerordentlich sensibel gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien. So unterschiedlich die Ausprägung der Krankheit bei den verschiedenen Patienten ist, so variabel kann auch ihr individueller Bedarf an nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien sein. Ein TOF-Quotient unter 0,90 (Kap. Neuromuskuläres Monitoring) vor Einleitung der Narkose, also ohne Anwendung eines Muskelrelaxans, weist auf eine erhöhte Sensibilität für nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien hin und macht deshalb eine vorsichtige Titrierung notwendig. Umgekehrt lässt ein präoperativ unauffälliger TOF-Quotient einen nahezu normalen Muskelrelaxansbedarf (einfache ED95!) erwarten [12].
Die neuromuskuläre Funktion sollte während der gesamten Narkose kontinuierlich überwacht werden.
Die Gabe von Cholinesteraseinhibitoren am Ende der Narkose ist möglich. Pharmakokinetisch und -dynamisch am sinnvollsten erscheint jedoch die Kombination eines steroidalen Muskelrelaxans (Rocuronium, Vecuronium) zur Narkoseinleitung und -führung und die Gabe des Enkapsulators Sugammadex zur Aufhebung der neuromuskulären (Rest-)Blockade am Ende der Operation [9, 13, 14]. Durch den rezeptorfernen Mechanismus der Enkapsulierung inaktiviert Sugammadex Steroidmuskelrelaxanzien und greift nicht wie Cholinesteraseinhibitoren in die bereits gestörte neuromuskuläre Übertragung ein (Kap. Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten). Das enkapsulierte Relaxans wird innerhalb weniger Stunden aus dem Körper eliminiert.
Die Wirkung von Succinylcholin ist bei Patienten mit Myasthenia gravis unsicher. Wegen der reduzierten Anzahl von Azetylcholinrezeptoren ist es möglich, dass Succinylcholin die Endplatte nicht effektiv depolarisiert. Daraus resultiert unter Umständen eine etwas verlängerte Anschlagzeit und eine Rechtsverschiebung der Dosis-Wirk-Beziehung für Succinylcholin [15]. Für eine „rapid sequence induction“ (RSI) mit Verwendung von Succinylcholin sollte daher die Dosis auf 1,5–2,0 mg/kg erhöht werden. Es besteht keine Gefahr der Hyperkaliämie bei Patienten mit Myasthenia gravis.

Einleitung

Patienten mit Myasthenia gravis haben kein verändertes Ansprechen auf Opioide oder Hypnotika [7]. Empfohlen wird, eine elektromyographische Messung vor Einleitung der Narkose am wachen Patienten durchzuführen. Dies wird unter ausreichender Analgesie mit kurzwirksamen Opioiden gut toleriert. Die Wahl des Hypnotikums und des Opioids ist nicht entscheidend, solange eine Restwirkung mit klinisch relevanter Atemdepression postoperativ vermieden wird.

Aufrechterhaltung

Eine total intravenöse Anästhesie mit kurz wirksamen Medikamenten wie Propofol und Remifentanil ist gegenüber länger wirksamen Substanzen mit potenziellem postoperativem Überhang (z. B. Fentanyl, Dormicum) der Vorzug zu geben. Auch schnell abflutende inhalative Anästhetika (Desfluran, Sevofluran) eignen sich gut zur Aufrechterhaltung der Narkose. Sie wirken jedoch selbst muskelrelaxierend und verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien [16]. Repetitionsdosen von Muskelrelaxanzien sollten anhand der individuellen Wirkung beim Patienten und unter neuromuskulärem Monitoring erfolgen.

Ausleitung

Der Patient mit einer Myasthenia gravis muss vor Narkoseausleitung wie jeder andere Patient die Kriterien für eine sichere Extubation erfüllen. Ein besonderes Augenmerk muss allerdings auf einer guten Muskelfunktion liegen. Die TOF-Ratio muss über 0,9 liegen. Neuromuskuläre Restblockaden können entweder mit Sugammadex – bei Steroidmuskelrelaxanzien – reversiert oder mit Pyridostigmin antagonisiert werden. Die intravenöse Dosierung von Pyridostigmin beträgt etwa 1/30 der peroralen Tagesdosis. Da diese Dosierung im Rahmen der weiteren Therapie meist über Perfusoren in Milligramm pro Stunde verabreicht wird, muss die Stundendosierung errechnet werden (1/24). Zur Überprüfung der Effektivität ist das neuromuskuläre Monitoring essenziell. Kann am Operationsende keine gute Muskelfunktion wiederhergestellt werden, muss der Patient sediert, intubiert und beatmet auf eine Intensivstation verlegt werden.

Postoperative Betreuung

Patienten mit einer Myasthenia gravis bedürfen postoperativ einer intensiven Überwachung. Bei schweren Krankheitsverläufen, großen Operationen und v. a. nach Thymektomien ist eine intensivmedizinische Behandlung notwendig. Die Patienten sollten möglichst bald wieder eine adäquate orale Medikation mit Pyridostgmin erhalten. Grundsätzlich besteht dabei die Gefahr der Überdosierung durch einen Früherfolg einer Thymektomie oder durch verminderte Aktivität bei Bettlägrigkeit.
Die übliche Dosis an Pyridostigmin wird nach einer Thymektomie daher um \( {1}\left/ {3}\right. \) reduziert. Da jedoch Über- als auch Unterdosierungen möglich sind und sich myasthene und cholinerge Krisen in ihren wichtigsten Symptomen wie Ateminsuffizienz, Unruhe und Schwitzen sehr ähnlich sind, fällt die klinische Unterscheidung nicht leicht. Mit Hilfe des neuromuskulären Monitorings können sie jedoch anhand des myasthenen Fading unterschieden werden. Es empfiehlt sich daher, das Monitoring auch postoperativ etwa im Stundenrhythmus durchzuführen, bis stabile Verhältnisse erreicht sind.
Eine myasthene Krise ist fast immer vorhersehbar, da sich die Symptome der Muskelschwäche, der respiratorischen Insuffizienz, Ptosis oder Schlucklähmung progredient entwickeln. Im neuromuskulären Monitoring nimmt das Fading zu. Eine Dosisteigerung der Cholinesterasehemmer verbessert diese rasch. Eine drohende cholinerge Krise ist in einer Abnahme des Fadings zu erkennen. Die Differenzialdiagnose wird schließlich durch adjuvantes Behandeln mit Cholinesterasehemmern gesichert. Im Vordergrund der Behandlung steht die Sicherung der Vitalfunktion.

Lambert-Eaton-Syndrom (Lambert-Eaton-Myasthenisches-Syndrom, LEMS)

Das Lambert-Eaton-Syndrom ist charakterisiert durch eine proximale Muskelschwäche mit Areflexie und autonomer Dysfunktion. Das Lambert-Eaton-Syndrom ist ein Prototyp eines paraneoplastischen Syndroms. In ca. 60 % ist es mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert. Bei 85 % der Patienten lassen sich Antikörper gegen die spannungsabhängigen präsynaptischen Kalziumkanäle (VGCC = „voltage-gated calcium channels“) der neuromuskulären Synapse nachweisen. Dadurch werden die Azetylcholinausschüttung und damit die neuromuskuläre Transmission beeinträchtigt. Eine Therapiemöglichkeit ist die Gabe von 3,4-Diaminopyridin. Cholinesterasehemmer führen eher zu einer Verschlechterung der Symptomatik. Zur Remission oder Besserung kann es kommen, wenn der Primärtumor entfernt oder eine Chemotherapie durchgeführt wird.
Die Patienten reagieren sehr empfindlich sowohl auf nichtdepolarisierende als auch nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien. Ein perioperatives neuromuskuläres Monitoring ist ebenfalls unverzichtbar.
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