Die Anästhesiologie
Autoren
Oliver Kunitz und Jorge Frank

Anästhesie bei Patienten mit Porphyrie

Die Porphyrien sind eine Gruppe vorwiegend hereditärer Stoffwechselstörungen der Hämbiosynthese. Die Betreuung eines Patienten mit akuter Porphyrie ist eine interdisziplinäre Herausforderung, bei der die Anästhesie eine koordinierende Funktion erfüllt. Da es für die Porphyrien bislang keine kausale Therapie gibt, richtet sich das Vorgehen im akuten Schub nach dem klinischen Bild. Im anästhesiologischen Umfeld ist insbesondere auf die Verwendung „sicherer“ Medikamente zu achten!

Ätiologie und Pathophysiologie

Die Porphyrien sind eine Gruppe vorwiegend hereditärer Stoffwechselstörungen der Hämbiosynthese. Häm ist u. a. Bestandteil des Hämoglobins und des Cytochroms, einschließlich des Cytochroms P450. In Abhängigkeit vom Enzymdefekt finden sich spezifische Formen der Porphyrie, die durch eine gesteigerte Produktion und Anhäufung von Porphyrinen oder deren Vorstufen gekennzeichnet sind (Abb. 1). Die Regulation der Hämbiosynthese erfolgt über die δ-Aminolävulinatsynthase-1 (δ-ALA-Synthase). Hohe Kozentrationen an freiem Häm inhibieren das Enzym, umgekehrt führt ein Mangel zur Induktion und Aktivitätssteigerung. Glukose vermindert auf noch ungeklärte Art ebenfalls die Enzymaktivität, was ggf. therapeutisch genutzt werden kann. Historisch erfolgte die Einteilung der Porphyrieerkrankungen nach dem primären Expressionsort des spezifischen Enzymdefekts in hepatische oder erythropoetische Porphyrien. Heutzutage ist es jedoch aus allgemeinmedizinisch-klinischer Sicht und insbesondere unter anästhesiologischen Gesichtspunkten sinnvoller, eine Unterteilung in akute und nichtakute Porphyrien vorzunehmen.
Einteilung der Porphyrien
Die Diagnose wird durch Bestimmung der Hämpräkursoren im Urin sowie der Porphyrine in Urin, Stuhl und Blut gesichert. Mittlerweile sind alle Gene der Porphyrinbiosynthese bekannt und somit einer molekulargenetischen Diagnostik zugänglich.
Anästhesiologische Relevanz haben v. a. die akuten Porphyrien.
Durch den jeweiligen Enzymdefekt kommt es zu einer verminderten Bildung von Häm. Dies führt über einen negativen Rückkopplungsmechanismus zu einer Stimulierung der δ-ALA-Synthase mit konsekutiver Häufung von Zwischenprodukten der Hämbiosynthese. Sowohl der Mangel an Häm, als auch die Anhäufung der neurotoxischen Vorstufen werden als Ursache für die neuropathologischen Veränderungen diskutiert [3, 8, 14].
Die klinischen Symptome sind vielgestaltig und beruhen wesentlich auf einer Neuropathie mit Veränderung autonomer und peripherer Nerven. Es können aber auch Areale des Hirnstamms und des Vorderhorns beteiligt sein.
Insgesamt handelt es sich um seltene Krankheiten, die jedoch regionale Unterschiede in der Inzidenz aufweisen.
Cave
Akute Krisen können durch kohlenhydratarme oder -freie Diäten, Stress, Dehydratation, Infektionen, Alkohol, weibliche Geschlechtshormone (Östrogene) sowie eine Vielzahl von Medikamenten provoziert werden [2, 8].
Die Letalität eines akuten Schubs lag bis vor 20 Jahren bei 20–30 %, bei nichtdiagnostizierten akuten Porphyrien wird eine hohe perioperative Morbidität und Letalität angegeben. Bei bereits gestellter Diagnose ist jedoch unter Beachtung der unten angeführten Kriterien und sorgfältiger Auswahl der Pharmaka eine sichere perioperative Betreuung der Patienten möglich.
Allgemein hat sich die Einteilung der Medikamente in die Kategorien „sicher“, „umstritten“ sowie „unsicher“, d. h. potenziell auslösend, durchgesetzt (Tab. 1). Ein Problem ist jedoch, dass derzeit kein verlässliches experimentelles Modell zur Sicherung der Porphyrinogenität eines Medikaments existiert. Dies führt zu einer teils widersprüchlichen Einschätzung der Anwendbarkeit einzelner Medikamente [6]. Außerdem ist die porphyrinogene Wirkung mancher Pharmaka wahrscheinlich auch von der Dosis abhängig [1].
Tab. 1
Medikamentenliste bei akuten hepatischen Porphyrien. (Nach: [3, 11])
 
Sicher
Umstritten
Potenziell auslösend
i.v.-Anästhetika
Propofol
← Ketamin
Barbiturate
Promethazin
Etomidat →
Diazepam
 
← Midazolam
Flunitrazepam
 
← Lorazepam
Clonazepam
Morphin
← Alfentanila
 
Pethidin
← Sufentanila
Pentazocin
Fentanyl
← Remifentanila
 
Buprenorphin
  
Paracetamol
 
Diclofenac
Acetylsalicylsäure
Ibuprofen
 
Lachgas
Halothan
Enfluran
 
← Isofluran
 
 
← Sevoflurana
 
 
← Desflurana
 
 
← Xenona
 
Succinylcholin
Vecuronium
Pancuronium
 
Atracurium
Alcuronium
 
Cis-Atracuriuma
 
 
Mivacuriuma
 
 
Rocuroniuma
 
Procain
Ropivacaina
← Lidocain
Bupivacain
Prilocain →
 
Sonstige
Penicilline
Tetrazykline
Sulfonamide
Cephalosporine
Chloramphenicol
Erythromycin
Nitroglyzerin
 
Clonidin
Nitroprussid
 
Nifedipin
Propanolol
 
Methyldopa
Digoxin
 
Theophyllin
 
Ergotalkaloide
Etacrynsäure
 
Östrogene
Naloxon
Furosemid
 
Neostigmin
 
Metoclopramid
Atropin
Glycopyrrolata
Sulfonylharnstoff
aKeine Literatur vorhanden oder nur wenige Kasuistiken. Die Pfeile weisen auf eine Zuordnung der Substanz in eine andere Kategorie durch verschiedene Autoren hin (s. auch Anhang in der Roten Liste 2011, Editio Cantor Verlag sowie [5] und European Porphyria Initiative)

Klinische Manifestation

Die akuten Porphyrien werden – mit Ausnahme der ALA-Dehydratase-Defizienz-Porphyrie – autosomal-dominant mit variabler Penetranz und unterschiedlicher klinischer Ausprägung vererbt.
Symptome der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) sind kolikartige Bauchschmerzen (90 %), Erbrechen (80 %) und, Obstipation (75 %), die häufig zu der Fehldiagnose „akutes Abdomen“ und konsekutiver Laparotomie führen. Neurologische und psychiatrische Veränderungen (50–60 %) sind sehr variabel und äußern sich als motorische und sensorische Störungen, Hirnnervenbeteiligungen bis hin zu generalisierten Krampfanfällen (15 %) und akuten Psychosen. Eine zentrale und periphere Beeinflussung der Motorik kann eine Beatmung des Patienten erforderlich machen. Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems führen zu arterieller Hypertonie (50 %) und Sinustachykardie (80 %), Orthostase, Schwitzen und Vasospasmen. Hautsymptome treten bei der AIP nicht auf [8, 10].
Die Kardinalsymptome der Porphyria variegata ähneln denen der AIP. Zusätzlich kann es zu Hautsymptomen mit leichter Verletzlichkeit, Photosensitivität und Blasenbildung kommen.
Bei der hereditären Koproporphyrie stehen die neurologischen Veränderungen im Vordergrund. Hautsymptome finden sich bei weniger als 20 % der Anlageträger.
Bei allen nichtakuten Porphyrien ergeben sich keine Schwierigkeiten bei der Narkoseführung. Alle Medikamente sind als „sicher“ zu betrachten (zu Befunden der akuten Porphyrien: Tab. 2).
Tab. 2
Befunde bei akuten Prophyrien
Diagnose
AIP
Häufigkeit
1:10 bis 1:20.000
?
Regional 3:1000
Vererbungsmodus
Dominant
Dominant
Dominant
Abdomen
+
+
+
Neurologie
+
+
+
Haut
+
+
Medikamente
+
+
+
Urinbefund
ALA ↑, PBG ↑
ALA ↑, PBG ↑
ALA ↑, PBG ↑

Anästhesiologisches Management

Die Betreuung eines Patienten mit akuter Porphyrie ist eine interdisziplinäre Herausforderung, bei der die Anästhesie eine koordinierende Funktion erfüllt.

Präoperativ

Ist die Krankheit bekannt, sollten folgende Punkte präoperativ beachtet werden:
Zur Dokumentation des Ausgangsstatus wird ein neurologisches Konsil erstellt. Die Analyse der Porphyrin-Präkursoren im 24-h-Urin sollte zur Verlaufskontrolle möglichst 2 Tage präoperativ begonnen werden. Stressfaktoren müssen vermieden werden. Nicht zu unterschätzen ist hierbei der Stellenwert eines vertrauensbildenden Prämedikationsgesprächs.
Eine medikamentöse Prämedikation muss sich streng an den „sicheren“ Medikamenten orientieren.
Neben Promethazin hat sich klinisch auch die Gabe von Midazolam und Lorazepam bewährt [6, 8, 10]. Midazolam zeigte allerdings im Hühnerembryomodell porphyrinogene Wirkung [3].
Cave
Fasten ist unbedingt zu vermeiden, da es hierdurch zur Induktion der δ-ALA-Synthase kommen kann. Dies erfordert eine exakte zeitliche Planung des operativen Eingriffs.
Neben kurzer oraler Nahrungskarenz (6–8h präoperativ bzw. über Nacht) ist die perioperative, kontinuierliche i.v.-Zufuhr von 10 % Glukose sinnvoll (regelmäßige BZ-Kontrollen! [5, 8, 11]).

Intraoperativ

Der Patient muss auf einer weichen Unterlage (z. B. Gelmatte) gelagert werden. Druck auf die Haut sollte vermieden werden (Vorsicht bei der Maskenbeatmung). Ferner muss darauf geachtet werden, dass keine UV-Lampen eingeschaltet sind (Porphyrine absorbieren UV-Licht, hierdurch kann es letztendlich zur Blasenbildung kommen).
Der Stellenwert der Regionalanästhesie wird kontrovers diskutiert. Viele Autoren empfehlen, aus forensischen Gründen auf jede Regionalanästhesie zu verzichten. Andererseits sind Lokalanästhetika wie Prilocain und Bupivacain „sichere“ Substanzen (Ausnahme: Lidocain). Gerade die Spinalanästhesie bietet sich wegen der geringen Gesamtmenge des Pharmakons an und wird – sofern grundsätzlich möglich – u. a. durch die DGAI als Verfahren der Wahl bei Patienten mit Porphyrie empfohlen [5, 8].
Auf eine adäquate Volumensubstitution muss geachtet werden (Orthostase durch autonome Dysregulation; [9, 11]).
Auch für eine Allgemeinanästhesie stehen ausreichend „sichere“ Medikamente zur Verfügung.
Die Gabe von Fentanyl und Lachgas gilt als sicher.
Seit etwa 15 Jahren sind die meisten publizierten Anästhesien mit Propofol eingeleitet und aufrechterhalten worden. Die Mehrzahl der Autoren sieht Propofol als „sicher“ an. Über die kontinuierliche und hochdosierte Gabe von Propofol liegen jedoch noch zu wenige Daten vor [7, 12, 15]. Eine dosisabhängige porphyrinogene Wirkung wird diskutiert [1].
Zur Muskelrelaxierung kann Succinylcholin als „sicher“ betrachtet werden. Für praktisch alle Muskelrelaxanzien liegen mittlerweile Anwendungsbeispiele vor, jedoch konnte für Atracurium, Vecuronium und v. a. für Pancuronium im Tiermodell eine porphyrinogene Potenz nachgewiesen werden [4].
Unter den Inhalationsanästhetika gilt Lachgas als „sicher“. Isofluran wurde bereits mehrfach problemlos verwendet. Für Sevofluran und Desfluran liegen lediglich Fallberichte vor [13]. Als theoretisch ideales Anästhetikum bei akuter hepatischer Porphyrie gilt Xenon [3, 9], da es nicht verstoffwechselt wird. Über den Einsatz bei Patienten mit Porphyrie liegen aber noch keine Daten vor.
Perioperativ ist die Entscheidung zur invasiven Überwachung des venösen und arteriellen Blutdrucks wegen gehäufter hämodynamischer Instabilität der Patienten großzügig zu stellen [8]. Bei Einsatz von Muskelrelaxanzien sollte eine Relaxometrie verwendet werden. Die weitere Überwachung sollte bei größeren Eingriffen bis zum ersten postoperativen Tag auf einer Intensivstation erfolgen. Einige Autoren empfehlen einen Verbleib in der Klinik, unabhängig vom operativen Eingriff, für mindestens 5 Tage [11].

Therapieoptionen

Da es für die Porphyrien bislang keine kausale Therapie gibt, richtet sich das Vorgehen im akuten Schub nach dem klinischen Bild.
  • Absetzen porphyrinogener Medikamente und Elimination aller auslösenden Faktoren,
  • Gabe von Häm-Arginat (im Handel als Normosang, Orphan Europe):
    • Dosierung für Häm-Arginat: 3mg/kgKG 1-mal tgl. i.v. für 4 Tage, bei protrahierter Krise über max. 7 Tage [5, 11, 15].
  • Intensivmedizinische Überwachung,
  • nur wenn Häm-Arginat nicht unmittelbar verfügbar ist: Gabe von Glukose i.v. (4–6 g/kgKG/Tag).
  • Bei Tachykardie und arterieller Hypertonie → β-Rezeptorenblocker,
  • bei Krampfanfällen → Magnesiumsulfat oder Gabapentin,
  • bei Hyponatriämie → Kochsalzinfusion (ADH-Sekretion messen!).
Einen ausführlichen Überblick inklusive der ausgewiesenen Porphyriezentren erhält man via Internet auf der Homepage der European Porphyria Initiative (www.porphyria-europe.com oder www.porphyria-europe.org).
Literatur
1.
Asirvatham SJ, Johnson TW, Mohinder PA, Oberoi P, Jackman WM (1998) Prolonged loss of conciousness and elevated porphyrins following propofol administrations. Anesthesiology 89:1029–1031CrossRefPubMed
2.
Blanloeil Y, Deybach JC, Portier D, Joyau M, Nordmann Y (1989) Anesthésie et porphyries hépatiques. Ann Fr Anesth Reanim 8:109–125CrossRefPubMed
3.
Böhrer H, Schmidt H, Martin E (1992) Anästhesie und akute hepatische Porphyrien. AINS 27:131–141PubMed
4.
Böhrer H, Schmidt H, Bach A et al (1994) Porphyrinogenic effects of atracurium, vecuronium, and pancuronium in a primed rat model. Lab Anim Sci 44:326–330PubMed
5.
Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) (2008) Empfehlung zur Durchführung von Anästhesien bei Patienten mit Porphyrie. Anästh Intensivmed 49:612–615
6.
Harrison GG, Meissner PN, Hift RJ (1993) Anaesthesia for the porphyric patient. Anaesthesia 48:417–421CrossRefPubMed
7.
James MF, Hift RJ (2000) Porphyrias. Br J Anaesth 85:143–153CrossRefPubMed
8.
Jensen NF, Fiddler DF, Striepe V (1995) Anesthetic considerations in porphyrias. Anesth Analg 80:591–599PubMed
9.
Kunitz O, Frank J (2001) Anästhesiologisches Management bei Patienten mit akuten Porphyrien. Anästhesist 50:957–969CrossRef
10.
McAshley E (1996) Anesthesia for porphyria. Br J Hosp Med 56:37–42
11.
McNeill MJ, Bennet A (1990) Use of regional anaesthesia in a patient with acute porphyria. Br J Anaesth 64:371–373CrossRefPubMed
12.
Meissner PN, Harrison GG, Hift RJ (1991) Propofol as an i.v. anaesthetic induction agent in variegate porphyria. Br J Anaesth 66:60–65CrossRefPubMed
13.
Messmer M, Gerheuser F, Forst H (2004) Desfluran bei akuter intermittierender Porphyrie. Anästhesist 53:244–248CrossRef
14.
Petrides PE (1997) Die akute intermittierende Porphyrie. Dtsch Ärztebl 94:A3407–A3412
15.
Sarantopoulos CD, Bratanow NC, Stowe DF, Kampine JP (2000) Uneventful propofol anesthesia in a patient with coexisting hereditary coproporphyria and hereditary angioneurotic edema. Anesthesiology 92:607–609CrossRefPubMed