Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie

Adrenozeptoren werden in 2 Hauptklassen unterteilt: α- und β-Rezeptoren. Neben α₁-, α₂-, β₁- und β₂-Rezeptoren wurden weitere Subtypen identifiziert, die in diesem Zusammenhang nicht relevant sind, bzw. deren klinische Bedeutung noch nicht vollständig geklärt ist. Daneben existieren 5 nachgewiesene Dopaminrezeptoren.

Zum Verständnis der komplexen physiologischen Effekte adrenerger und antiadrenerger Substanzen sind die Kenntnis von Funktion und Verteilung der Adrenozeptoren sowie der Rezeptorselektivität gebräuchlicher Pharmaka von entscheidender Bedeutung (Tab. 1 und 2).

Die Bindung eines Liganden an den Adrenozeptor führt zur Interaktion des Rezeptors mit einem intrazellulären G-Protein. Die hierdurch induzierte Konfigurationsänderung des Rezeptor-G-Protein-Komplexes aktiviert oder hemmt intrazelluläre Enzyme (z. B. Phospholipase C, Adenylatzyklase) und beeinflusst so die Bildung eines „second messenger“. Dieser kann dann unterschiedliche Effekte auslösen, z. B. die Phosphorylierung von Proteinen oder eine vermehrte Freisetzung von Ca²⁺(Abb. 1).

Körpereigene Katecholamine werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Der erste Syntheseschritt zum Dopa findet ausschließlich in Neuronen und im Nebennierenmark statt. Die folgenden Schritte über Dopamin und Noradrenalin zu Adrenalin sind auch in Leber und Niere möglich (Abb. 2). Die offiziellen pharmakologischen Wirkstoffbezeichnungen für Adrenalin und Noradrenalin lauten Epinephrin und Norepinephrin. International sind diese Bezeichnungen auch für die beiden Hormone gebräuchlich.

Die physiologischen Neurotransmitter Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin sowie synthetische Adrenozeptoragonisten wie Dobutamin, Isoproterenol oder Clonidin sind direkt wirkende Sympathomimetika, d. h. sie wirken direkt auf den Adrenozeptor.

Indirekte Sympathomimetika hingegen vermitteln ihre Wirkung über eine vermehrte Ausschüttung oder einen verminderten Abbau von Katecholaminen (Tab. 3).

Lipophobe Katecholamine mit 3 oder mehr OH-Gruppen wie Adrenalin oder Noradrenalin werden schlecht enteral resorbiert und zudem durch Monoaminooxidase (MAO) und Katechol-O-Methyltransferase (COMT) in Darmwand oder Leber abgebaut. Keine Substrate der MAO sind z. B. Etilefrin und die β₂-selektiven Agonisten mit ihren großen Substituenten am Stickstoffatom. Ihre enterale Bioverfügbarkeit ist deshalb besser. Norfenefrin, Phenylephrin und Etilefrin werden aufgrund ihrer niedrigeren Polarität besser enteral resorbiert, unterliegen jedoch bis auf Etilefrin einem hohen First-pass-Abbau.

Die Wirkung von Noradrenalin und Adreanlin wird hauptsächlich durch eine aktive Wiederaufnahme (Uptake) in freisetzende Axone und benachbarte Zellen beendet. Zur Plasmahalbwertszeit: Tab. 5. Ihr Abbau erfolgt in erster Linie durch die MAO und die COMT. Renal eliminierte Metabolite sind 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MOPEG) und Vanillinmandelsäure (VMS).

Die Selektivität und Affinität adrenerger Substanzen für die verschiedenen Rezeptoren sowie die Verteilung der Rezeptoren im Gewebe bestimmen deren klinische Wirkung (Tab. 4). Hinsichtlich der Rezeptoraffinitäten adrenerger Substanzen gibt es weit verbreitet Diskrepanzen zwischen klinischer Wahrnehmung und pharmakologischen Daten.

Am α ₁ -Rezeptor beträgt die relative Affinität Adrenalin ≥ Noradrenalin > > Dobutamin >> > Isoproterenol. Noradrenalin ist also im Vergleich zu Adrenalin keineswegs der stärker wirksame α₁-Agonist. So waren an humanen A.-mammaria-Präparationen die ermittelten Bindungskonstanten Ki (erforderliche Konzentration zur Verdrängung von 50 % an α₁-Rezeptor gebundem Prazosin) 0,6 μM für Adrenalin, 1,05 μM für Noradrenalin und 150 μM für Isoproterenol [1]. Vergleichbare Ergebnisse brachten Untersuchungen an Pulmonalarterien von Kaninchen [2].

Am β ₁ -Rezeptor beträgt die Affinität Isoproterenol >> Adrenalin = Noradrenalin >> Dobutamin [3‐9], am β ₂ -Rezeptor Isoproterenol >> Adrenalin >> Noradrenalin [10] mit Bindungskonstanten Kd von 1,2 μM, 11 μM und 100 μM (bestimmt mit Alprenolol).

Adrenalin wird überwiegend im Nebennierenmark synthetisiert. Es stimuliert β₁- und β₂-Rezeptoren gleich stark und hat eine hohe Affinität zu α₁-Rezeptoren.

20–30 % der β-Rezeptoren im humanen Ventrikel und 30–40 % in den Atria sind vom β₂-Typ. Dies ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie von besonderer Bedeutung, da bei diesen die Dichte der β₁-Rezeptoren deutlich abnimmt, die der β₂-Rezeptoren aber erhalten bleibt. [11].

In niedriger Dosierung stimuliert Adrenalin kardiale β₁- und β₂-Rezeptoren und wirkt über beide Rezeptortypen positiv inotrop, positiv chronotrop, positiv lusitrop sowie über periphere β₂-Rezeptoren vaso- und bronchodilatierend. Bereits in einer Dosierung ab 0,03 μg/kgKG/min kommt es aber zu einer renalen und mesenterialen Vasokonstriktion. Der Anstieg des Perfusionsdrucks und des Herzzeitvolumens verhindern jedoch im niedrigen Dosisbereich eine Minderperfusion.

In höherer Dosierung (>0,5 μg/kgKG/min) überwiegt die α-mimetische Wirkung mit dosisabhängiger Vasokonstriktion.

Neben seinen kreislaufstabilisierenden Effekten hemmt es bei Anaphylaxie die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen.

Adrenalin wird vereinzelt auch zur Therapie im septischen Schock empfohlen, induziert wegen der mit Sepsis assoziierten relativen Hypovolämie aber häufig eine ausgeprägte Tachykardie. In diesem Fall ist Noradrenalin das Mittel der Wahl. Ob der unter Adrenalin häufig zu beobachtende Anstieg des Serumlaktats Ausdruck einer Minderperfusion oder ein direkter metabolischer Effekt ist, kann in der klinischen Praxis nicht einfach unterschieden werden.

Noradrenalin ist der physiologische Neurotransmitter an sympathischen Nervenendigungen. Seine Affinität zu β₁-Rezeptoren entspricht der von Adrenalin [6, 12, 13]. Die Affinität zu β₂-Rezeptoren ist aber um den Faktor 10 geringer [3, 6, 10], an peripheren und pulmonalen Gefäßen resultiert deshalb eine α₁-vermittelte, dosisabhängige Vasokonstriktion. Am Myokard kann der positiv inotrope Effekt von Adrenalin auch mit Noradrenalin erzielt werden, die deutlich schwächere Wirkung auf kardiale β₂-Rezeptoren spielt möglicherweise v. a. im niedrigen Dosisbereich und bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine Rolle [4‐6, 11].

Ein zusätzlicher, positiv inotroper Effekt von Noradrenalin wird über kardiale α₁-Rezeptoren vermittelt [14‐17]. Aufgrund des erhöhten arteriellen Mitteldrucks nimmt die Herzfrequenz reflektorisch ab, wodurch die positiv chronotrope β₁-Wirkung von Noradrenalin verdeckt wird.

Bei hypotonen Patienten im SIRS oder septischen Schock steigert Noradrenalin den Perfusionsdruck und verbessert so die Nierenfunktion und den koronaren Blutfluss. Für letzteren Effekt wird auch eine schwache Wirkung an koronaren β₂-Rezeptoren verantwortlich gemacht. Keinesfalls sollte deshalb bei hypotonen Patienten aus Bedenken vor negativen Effekten der Vasokonstriktion auf Noradrenalin verzichtet werden. Volumendefizite sind zuvor auszugleichen.

Dopamin wirkt dosisabhängig unterschiedlich stark auf verschiedene Adrenozeptoren (Tab. 5). Zusätzlich zur agonistischen Wirkung an α-, β- und Dopaminrezeptoren hemmt Dopamin über DA₂-Rezeptoren die Freisetzung von Noradrenalin aus präsynaptischen Vesikeln und supprimiert die Sekretion von Wachstumshormon, Prolaktin und Thyreotropin.

Der synthetische Adrenozeptoragonist Dobutamin wirkt auf β₁-, β₂- und über sein (–)-Isomer α₁-Rezeptoren, nicht jedoch auf Dopaminrezeptoren. Die Substanz steigert das Herzzeitvolumen über eine Erhöhung von Schlagvolumen und Herzfrequenz. Wegen der ausgewogenen Wirkung auf β₂- und α₁-Rezeptoren fällt jedoch der periphere Widerstand nicht oder nur wenig ab.

Der direkte Effekt von Dobutamin auf den pulmonalen Gefäßwiderstand ist gering. Änderungen des pulmonalarteriellen Drucks unter Dobutamin beruhen somit überwiegend auf Änderungen des Herzzeitvolumens. Je nach klinischer Situation findet sich eine Zu- oder Abnahme des pulmonalarteriellen Drucks.

Dobutamin erhöht den myokardialen O₂-Verbrauch. Die Zunahme scheint unter Dobutamin geringer ausgeprägt zu sein als bei anderen Katecholaminen. Dobutamin antagonisiert in vitro den adrenalininduzierten cAMP-Anstieg und steigert unter gleichzeitiger Gabe von Adrenalin das Herzzeitvolumen nicht zusätzlich. Die Kombination von Dobutamin mit Adrenalin ist daher nicht sinnvoll [20].

Akrinor ist ein Mischpräparat aus Cafedrinhydrochlorid (Norephedrin-Theophyllin) und Theodrenalinhydrochlorid (Noradrenalin-Theophyllin; NET-NAT) im Verhältnis 20:1. Die Einzelsubstanzen wirken sowohl direkt als auch indirekt sympathomimetisch.

Das 2-gipflige Wirkungsmaximum von Akrinor wird mit einer verzögerten venösen Vasokonstriktion erklärt.

Die Hemmung der Phosphodiesterase ist gering und spielt klinisch keine Rolle.

Etilefrin ist ein enteral und parenteral verfügbares, direktes Sympathomimetikum mit Wirkung auf α₁-, α₂-, β₁- und β₂-Rezeptoren.

Der resultierende adrenerge Mischeffekt rechtfertigt die Anwendung bei Hypotonie oder orthostatischer Dysregulation (Tab. 5). Gleichzeitig begründet er Kontraindikationen wie Klappenstenosen, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Phäochromozytom und hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie.

Amezinium (Ameziniummetilsulfat) ist ein indirektes Sympathomimetikum. Es gelangt über den Noradrenalintransporter ins Axolemm von postganglionär-sympathischen Neuronen und hemmt so kompetitiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Zusätzlich hemmt es die Monoaminooxidase (MAO-A) und steigert die Freisetzung von Noradrenalin aus Speichervesikeln.

Amezinium ist in Deutschland auch zur Therapie der Hypotension infolge von Peridural- und Spinalanästhesie zugelassen. In der geburtshilflichen Anästhesie ist nach individueller Risikoabwägung ein Einsatz möglich. Klinische Studien in diesem Umfeld fehlen. Amezinium ist in Deutschland derzeit nur in oraler Applikationsform erhältlich.

International war Ephedrin über lange Zeit die Standardsubstanz zur Behandlung der Hypotonie in der geburtshilflichen Anästhesie. Inzwischen wird das in Deutschland nur als Import erhältliche Phenylephrin (Tab. 5) favorisiert. Ephedrin verschlechtert die Uterusdurchblutung selbst in Dosen nicht, die den mütterlichen mittleren arteriellen Blutdruck um 50 % steigern. Jedoch führt Ephedrin im Vergleich zu Phenylephrin (möglicherweise aufgrund der besseren Plazentagängigkeit) zu einer stärkeren fetalen Azidose [23‐26].

Phosphodiesterasehemmer erhöhen über eine selektive Hemmung der Phosphodiesterase III (PDE-III; bekannt sind 5 Isoformen des Enzyms; PDE5-Antagonisten Kap. Lokalanästhetika) die cAMP-Konzentration und verbessern den Kalziumrückstrom in das sarkoplasmatische Retikulum. Sie erhöhen damit unabhängig von Adrenozeptoren die myokardiale Inotropie und induzieren gleichzeitig eine pulmonale und arterielle Vasodilatation. Die Substanzen werden daher auch als Inodilatatoren bezeichnet. Zusätzlich wird die diastolische Relaxation verbessert und die ventrikuläre Compliance gesteigert.

Aus dem positiv inotropen und vasodilatierenden Effekt resultiert eine Steigerung des Herzzeitvolumens und eine Senkung der rechts- und linksventrikulären Nachlast.

Bei hypovolämen oder septischen Patienten kann – insbesondere nach Bolusapplikation – eine ausgeprägte Hypotension auftreten und den Einsatz von Vasopressoren bzw. eine Dosisreduktion erforderlich machen. Weitere Nebenwirkungen sind tachykarde Herzrhythmusstörungen und Thrombozytopenie (Tab. 6).

Levosimendan ist eine Substanz aus der Klasse der Kalziumsensitizer mit positiv inotroper und vasodilatierender Wirkung. Es bindet nur in der Systole an kardiales Troponin C und steigert so die Kontraktionskraft durch eine verstärkte Interaktion von Kalziumionen mit Troponin C, ohne die diastolische Relaxation zu beeinflussen oder den myokardialen O₂-Verbrauch zu erhöhen [27]. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle der Gefäßmuskulatur und führt so zu systemischer, pulmonaler, koronararterieller und venöser Vasodilatation.

In vitro hemmt Levosimendan außerdem die Phosphodiesterase III und weist antiinflammatorische Eigenschaften auf. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist jedoch noch unklar.

Levosimendan kommt bei Patienten mit schwerer akut dekompensierter Herzinsuffizienz zum Einsatz.

Eine klinische Symptomverbesserung und ein verbessertes Outcome konnte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit Low-output-Herzversagen im Vergleich zu Dobutamin nachgewiesen werden [28]. Gegenstand weiterer Untersuchungen ist die Gabe von Levosimendan im Rahmen des erschwerten Weanings vom kardiopulmonalen Bypass in der Koronarchirurgie [29], der septischen Kardiomyopathie [30] und des akuten Rechtsherzversagens [31, 32]. Eine aktuelle Metaananalyse konnte keinen eindeutigen positven Effekt von Levosimendan auf das Überleben von Intensivpatienten belegen [33].

Die Substanz wird üblicherweise als kontinuierliche Infusion in einer Dosierung von 0,05–0,1 μg/kgKG/min ohne den in der Fachinformation angegebenen Initialbolus verabreicht. Der dosisabhängige hämodynamische Effekt hält nach 24-stündiger Infusion für >48 h an. [34, 35].

Vasopressin (8-Arginin-Vasopressin, ADH) besteht aus 9 Aminosäuren, wird im Hypothalamus gebildet und spielt bei der Regelung des Wasserhaushalts eine zentrale Rolle. Vasopressin wirkt über V ₂ -Rezeptoren am renalen Sammelrohr antidiuretisch und in höherer Konzentration ausgeprägt vasokonstringierend. Der Pressoreffekt wird Phosphatidylinositol-vermittelt nach Bindung an V ₁ -Rezeptoren ausgelöst.

Methylenblau ist ein Phenothiazinderivat. Es hemmt die endotheliale NO-Synthetase sowie die Guanylatzyklase der glatten Gefäßmuskulatur und der kardialen Myozyten. Aktiviert durch NO und weitere proinflammatorische Mediatoren (Interleukin 1, ANP, Bradykinin) verursacht cGMP in der glatten Gefäßmuskulatur eine Vasodilatation und in kardialen Myozyten möglicherweise eine verminderte Kontraktilität. Beide Enzyme scheinen eine Schlüsselrolle bei der SIRS-assoziierten endothelialen Dysfunktion im Sinne einer schweren Vasoplegie zu spielen.

Methylenblau wirkt insbesondere der durch die Herz-Lungen-Maschine getriggerten Vasoplegie entgegen und kommt daher in einer Dosierung von 1,5–2 mg/kgKG über 20–30 min zunehmend bei kardiochirurgischen Patienten mit schwerer, gegenüber „konventionellen“ Katecholaminen refraktärer, Hypotension zum Einsatz. In höherer Dosierung sind kardiale Arrhythmien, eine Abnahme des Herzzeitvolumens und der Nieren- und Mesenterialperfusion sowie ein Anstieg pulmonalarterieller Drücke beschrieben. Aufgrund der unzureichenden Studienlage kann Methylenblau jedoch nicht als Medikament der ersten Wahl im vasoplegischen Schock empfohlen werden. Eine Zulassung in Deutschland ist bisher nicht erfolgt [46].

Clonidin aktiviert zentrale und periphere α₂-Rezeptoren und hemmt dadurch prä- und postganglionäre, sympathische Neurone. Die Frequenz von prä- und postganglionären Aktionspotenzialen vagaler Neurone wird dagegen gesteigert. Clonidin inhibiert zudem die präsynaptische Freisetzung von Noradrenalin in der Peripherie; diese Wirkung ist aber für den antisympathotonen Effekt alleine nicht ausreichend. Clonidin senkt Blutdruck und Herzfrequenz.

Die Wirkung von exogen zugeführten Katecholaminen ist dagegen nicht vermindert; der Effekt von Vasopressoren kann sogar gesteigert sein [47].

Ebenfalls α₂-vermittelt sind die analgetische, die sedierende und die speichelsekretionshemmende Wirkung von Clonidin.

Als Antihypertensivum ist Clonidin ein Medikament der zweiten Wahl. Im Alkohol- und Medikamentenentzug dagegen wird es erfolgreich zur vegetativen Abschirmung und Reduktion der Sympathikusaktivität eingesetzt. Hierzu ist in der Regel die hochdosierte, kontinuierliche i.v.-Anwendung (bis 4 μg/kgKG/h) erforderlich.

Die perioperative Gabe von Clonidin scheint einen kardioprotektiven Effekt zu besitzen. Mehrfach wurde die Substanz bereits zur Prämedikation bei Risikopatienten eingesetzt (Dosis: 2–6 μg/kgKG p.o. oder 1–3 μg/kgKG i.v. über 15–30 min; [48]).

Urapidil, Prazosin, Doxazosin und Terazosin sind selektive α₁-Blocker. Dagegen blockieren Phenoxybenzamin, Phentolamin (in Deutschland nicht zugelassen) und Tolazolin (seit Oktober 2000 nicht mehr im Handel) unselektiv sowohl α₁- als auch α₂-Rezeptoren. Urapidil aktiviert darüber hinaus auch noch Serotonin (5-HT1_A)-Rezeptoren.

α-Blocker kommen in erster Linie zur Blutdrucksenkung zum Einsatz.

Im Gegensatz zu α-Blockern besteht bei β-Blockern eine chemische Strukturverwandtschaft zu β-Agonisten. β-Blocker unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Pharmokokinetik und Rezeptorselektivität (Tab. 7). Unterschiede in der intrinsischen Aktivität sind dagegen klinisch kaum relevant. Im Gegensatz zu β-Agonisten wirken β-Antagonisten negativ chronotrop, dromotrop, inotrop sowie lusitrop und hemmen die Automatie von Schrittmacherzellen.

So senkte Carvedilol, ein nichtselektiver β-Antagonist mit gering α₁-blockierender Wirkung, bei 2289 Patienten mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unter 25 % über einen Zeitraum von 10 Monaten die Letalität um 35 % [53, 54]. Die perioperative Gabe von β-Antagonisten reduzierte die kardiale Morbidität bei kardialen Hochrisikopatienten [55].

Die präoperative Gabe von β-Blockern gilt heute bei koronaren Hochrisikopatienten in Verbindung mit Hochrisikoeingriffen und fehlenden Kontraindikationen als indiziert. Als Dosis wurden z. B. Metoprolol 2 mal 25 mg p.o., Atenolol 50–100 mg p.o oder Bisoprolol 5–10 mg p.o vorgeschlagen, wobei die Gabe mindestens einige Tage präoperativ begonnen und die Dosis nach Herzfrequenz und Blutdruck titriert werden sollte [56]. Bei Kontraindikationen stellt Clonidin eine Alternative dar [48]. Ein Überlebensvorteil durch den perioperativen Einsatz von β-Blockern bei nichtkardiochirurgischen Operationen ist bislang allerdings nicht belegt. Einige Studien deuten sogar darauf hin, dass die perioperative β-Blockade Patienten mit niedrigem oder fehlendem kardialen Risiko zusätzlich gefährdet [57, 58]. So senkte eine präoperativ begonnene Therapie mit Metoprolol bei 8351 nichtkardiochirurgischen Patienten zwar die Inzidenz perioperativer Myokardinfarkte, erhöhte jedoch gleichzeitig die Zahl der Todesfälle und Schlaganfälle [59].

Atropin ist wie Scopolamin ein natürlich vorkommendes Alkaloid und als solches Bestandteil von Nachtschattengewächsen wie Tollkirsche, Bilsenkraut und Stechapfel.

Die Plasmahalbwertszeit von Atropin beträgt 2–4 h, die enterale und mukosale Resorption ist gut. Die Einzeldosis von 10–20 μg/kgKG kann bis zu einer Gesamtsdosis von 2 mg (Kinder 0,5 mg) wiederholt werden. Bei Intoxikation mit Alkylphosphat sind erheblich höhere Dosierungen erforderlich.

Tödliche Intoxikationen bei Erwachsenen treten nach ca. 100 mg, bei Kindern schon unter 10 mg Atropin auf. Antidot der Wahl ist der Cholinesteraseinhibitor Physostigmin wegen dessen guter Penetration der Blut-Hirn-Schranke.

Atropin antagonisiert die muskarinartigen Wirkungen von Acetylcholin (Tab. 9). In Abwesenheit von Acetylcholin ist Atropin unwirksam. So finden sich zwar M-Rezeptoren an vielen Blutgefäßen; dennoch induziert Atropin wegen der hier fehlenden parasympathischen Innervation keine Vasokonstriktion.

Glycopyrronium, Ipratropium und Butylscopolamin sind dem Atropin chemisch verwandte quartäre Ammoniumverbindungen, die inhalativ zur Bronchodilatation (Ipratropium) oder bei Spasmen glatter intestinaler Muskulatur (Butylscopolamin) eingesetzt werden. Die Selektivität für diese Zielorgane ist jedoch nicht besonders ausgeprägt. Im Gegensatz zu Atropin passiert das polarere Glycopyrronium die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Hydralazin und Dihydralazin dilatieren Arteriolen und kleine Arterien. Der Wirkmechanismus auf molekularer Ebene ist noch nicht vollständig geklärt.

Dihydralazin gehört zu den in der Schwangerschaft am häufigsten verwendeten Antihypertensiva. Bei Gestose ist es das Medikament der Wahl (Tab. 11).

Eine relativ häufige Nebenwirkung sind migräneartige Kopfschmerzen. Selten entwickelt sich ein reversibles, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom mit Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen, Lymphdrüsenschwellung, Gelenkentzündungen, Konjunktivitis und Glomerulonephritis.

Diazoxid aktiviert ATP-abhängige K⁺-Kanäle und senkt dosisabhängig den peripheren Gefäßwiderstand und den Blutdruck. Diazoxid kann intravenös zur Behandlung akuter hypertensiver Krisen eingesetzt werden (wiederholte Bolusinjektion von 2 mg/kgKG), ist jedoch wegen seiner langen Wirkdauer von 12–24 h nur schlecht steuerbar.

Bisher wurden 9 verschiedene G-Protein gekoppelte Prostanoidrezeptoren identifiziert. Die derzeit bekannten Prostaglandinanaloga weisen unterschiedliche Bindungsaffinitäten zu den Prostanoidrezeptoren auf, woraus sich das klinische Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum ergibt. Viele Effekte beruhen auf der Stimulierung der Adenylatzyklase, dadurch erhöhten intrazellulären cAMP-Konzentrationen und einer sequenziellen Aktivierung der Phosphodiesterase. Prostazyklin (PGI₂) bindet an den IP-Rezeptor; die zur Therpie des pulmonalen Hypertonus zugelassenen Pharmaka sind Analoga des PGI₂.

Es existieren Präparate zur intravenösen, subkutanen, oralen und inhalativen Applikation (Tab. 13).

Klinisch zeigt sich je nach Applikationsform v. a. eine direkte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen und systemischen Strombahn mit Anstieg von Schlagvolumen, Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser O₂-Sättigung. Alle Prostaglandinanaloga sind potente Thrombozytenaggregationshemmer [65, 66].

Die inhalative Beimischung von NO führt aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit zu einer hochselektiven pulmonalen Vasodilatation in den belüfteten Lungenarealen. Neben der pulmonalarteriellen Drucksenkung kommt es zu einer Verbesserung der Oxygenierung aufgrund der Optimierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses zugunsten gut belüfteter Lungenanteile. In höheren Konzentrationen nimmt die pulmonale Vasodilatation weiter zu, NO diffundiert dann jedoch auch in schlecht ventilierte Lungenabschnitte und kann so die pulmonale Shuntfraktion wieder erhöhen. Stickstoffmonoxid kommt zur Anwendung bei Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit für eine extrakorporale Membranoxygenierung.

Weiterhin ist es zugelassen als Teil der Behandlung einer perioperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen und Kindern in Verbindung mit einer Herzoperation, um selektiv den pulmonalarteriellen Druck zu senken sowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern.

Riociguat ist zugelassen zur Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) [72, 73].

Riociguat stimuliert die lösliche Guanylatzyklase (sGC). Die im Zytosol vorliegende sGC kommt insbesondere auch in glatten Muskelzellen vor und wird aktiviert über Stickstoffmonoxid (NO). Die durch die sGC ausgelöste cGMP-Produktion führt neben zahlreichen anderen Wirkungen (z. B. anithypertensiv, antiinflammatorisch) zu einer Vasodilatation.

Während der Schwangerschaft ist die Substanz kontraindiziert.

Die (off-label) inhalative Applikation von Milrinon zeichnet sich im Vergleich zur intravenösen Gabe durch eine pulmonale Selektivität der Drucksenkung aus. Klinische Erfahrungen existieren hier zum momentanen Zeitpunkt v. a. im Bereich der Kardiochirurgie [74‐76].

Die Hemmung des Natriumkanals erhöht die relative Refraktärzeit. Im EKG ist der QRS-Komplex verbreitert.

Klasse-I-Antiarrhythmika bewirken einen „use dependent block“, d. h. die Wirkung nimmt mit steigender Herzfrequenz zu, da die Bindung an den Natriumkanal im offenen und im inaktiven Zustand größer ist als im Ruhezustand. Wegen der Hemmung des Natriumkanals wird der Natrium-Kalzium-Austauscher aktiviert. Folge ist ein intrazellulärer Kalziummangel mit negativ inotroper Wirkung sowie eine Vasodilatation.

In Sinus- und AV-Knoten wird die Überleitung verzögert. Ferner wird durch eine verkürzte Plateauphase der Kalziumeinstrom verringert und die myokardiale Kontraktilität reduziert. β-Blocker eignen sich zur Therapie tachykarder supraventrikulärer Rhythmusstörungen , die mit erhöhten Katecholaminspiegeln einhergehen, bei Vorhofflimmern und Vorhofflattern sowie zur Prophylaxe ventrikulärer Arrhythmien bei koronarer Herzerkankung (Abschn. 4.2 und Tab. 7).

Kardiale Nebenwirkungen bestehen in der myokardialen Depression und AV-Blockierung. Relative Kontraindikationen sind u. a. Asthma bronchiale, COPD, Claudicatio intermittens und Morbus Raynaud.

Sie sind bei niedrigen Frequenzen besonders wirksam („reverse use-dependence“) und können hier durch Verlängerung des Aktionspotenzials Torsades-de-pointes-Arrhythmien auslösen.

Klasse-III-Antiarrhythmika sind indiziert bei Vorhofflattern und -flimmern, supraventrikulären und ventrikulären Tachykardien und bei Kammerflimmern (Tab. 14). Da sie die Leitungsgeschwindigkeit kaum beeinflussen, die Refraktärzeit aber verlängern, eignen sich die Substanzen auch zur Therapie von Reentrytachykardien. Sie lösen selbst keine kreisenden Erregungen aus.

Das Grundprinzip der Kalziumantagonisten beruht auf einer Hemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle vom L-Typ (long lasting) und vom T-Typ (transient). Klinisch bedeutsam ist dabei v. a. die Blockade des spannungsabhängigen (L-Subtyp) langsamen Kalziumeinstroms an den Zellen des Sinus- und AV-Knotens mit „ Slow-response-Potenzialen“ im Myokard und an der glatten Gefäßmuskulatur. Die quergestreifte Muskulatur ist aufgrund intrazellulärer Kalziumreservoire nicht betroffen.

Die Fähigkeit der kardialen Schrittmacherzellen zur spontanen Erregungsbildung und die AV-Überleitung nehmen aufgrund der Verzögerung der Depolarisation (Phase 0) ab. Durch Hemmung des Kalziumeinstroms in der Plateauphase (Phase 2) wirken Kalziumantagonisten zudem negativ inotrop. Die Blockade der spannungsabhängigen Kalziumkanäle der glatten Gefäßmuskulatur führt zur arteriellen Vasodilatation, die venösen Kapazitätsgefäße werden nur wenig beeinflusst.

Die Affinität von Kalziumkanalblockern zum Kanal ist im offenen und inaktivierten Zustand größer als im Ruhezustand. Sie verursachen daher – ähnlich wie Natriumkanalblocker – einen „use dependent block“ , d. h. die Wirkung ist bei hoher Herzfrequenz stärker als bei niedriger Herzfrequenz.

Indiziert sind Klasse-IV-Antiarrhythmika zur Therapie von supraventrikulären Arrhythmien, d. h. bei Vorhofflattern, Vorhofflimmern und paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien.

Kalziumkanalblocker werden, je nach Bindungsstelle an der Untereinheit des Kalziumkanals, in verschiedene Gruppen eingeteilt.

Substanzen vom Dihydropiridin-Typ binden nicht am kardialen Kalziumkanal und haben somit keinen Einfluss auf die Erregungsleitung.

Nimodipin wird zur Therapie und Phophylaxe zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung eingesetzt. Durch seine kurze Halbwertszeit von ca. 1 h ist die intravenöse Dauerinfusion (5–30 μg/kgKG/h) ausreichend gut steuerbar.

Adenosin ist ein Purinnukleosid, das in allen Körperzellen vorhanden ist.

Es wirkt über 2 Purinrezeptoren. A ₁ -Adenosinrezeptoren befinden sich hauptsächlich am Sinus- und AV-Knoten, A ₂ -Adenosinrezeptoren vorwiegend in der Gefäßwand. Die Bindung an A₁-Rezeptoren erhöht den Kaliumausstrom mit Hyperpolarisation, vermindert die Erregungsbildung im Sinusknoten und verzögert die AV-Überleitung. Im Gegensatz dazu hemmt eine Aktivierung der A₂-Rezeptoren den langsamen Kalziumeinstrom, vermindert die Kalziumaufnahme und aktiviert die Adenylatcyclase. Eine arterielle Vasodilatation, insbesondere im Bereich von Koronargefäßen, ist die Folge.

Am Ventrikel hat Adenosin keine direkten Wirkungen. Adenosin wird in Erythrozyten und Endothelzellen metabolisiert. Die Halbwertszeit beträgt weniger als 5 s.

Bei Reentrytachykardien mit breitem QRS-Komplex kann der Einsatz von Adenosin die Differenzierung in supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien erleichtern.

Ist die Tachykardie mit verbreitertem QRS-Komplex supraventrikulären Ursprungs, reduziert Adenosin – anders als bei Tachykardien ventrikulären Ursprungs – die Herzfrequenz. Bei Tachykardien infolge von Vorhofflimmern oder -flattern ist Adenosin unwirksam.

Magnesium ist ein intra- und extrazelluläres Kation. Es fungiert als Kofaktor enzymatischer Reaktionen, wirkt an vielen Orten kalziumantagonistisch und wird daher auch als physiologischer Kalziumantagonist bezeichnet.

Es wird zur Prophylaxe und Therapie supraventrikulärer und ventrikulärer Arrhythmien eingesetzt.

An renalen, zerebralen und koronaren Arterien sowie an Arterien des graviden Uterus kommt es zur Vasodilatation.

Magnesium wird renal eliminiert und erfordert eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz.

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des If-Stroms bewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intraatriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder ventrikuläre Repolarisation.

Das Anwendungsspektrum von Ivabradin umfasst die symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schlägen pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziert bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für β-Blocker oder bei denen β-Blocker kontraindiziert sind oder in Kombination mit β-Blockern bei Patienten, die mit einer optimalen β-Blocker-Dosis unzureichend eingestellt sind.

Des Weiteren ist Ivabradin indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich β-Blocker oder wenn β-Blocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt.

Für unterschiedliche Dosierungen stehen Ivabradin Filmtabletten mit 5 mg und 7,5 mg zur Verfügung.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin, lichtbedingte visuelle Symptome und Bradykardie, sind dosisabhängig.