Hypnotika in der Anästhesiologie: Barbiturate, Propofol, Etomidat

Die am häufigsten gebrauchten Barbiturate sind Thiopental (Trapanal, Byk Gulden) und Methohexital (Brevimytal, Lilly). Barbiturate entstehen aus der pharmakologisch inaktiven Barbitursäure (2,4,6-Trioxohexahydropyrimidin) durch Substitutionen an Position 2 und 5. Die hypnotische Aktivität wird durch die angefügte Seitenkette an Position 5 hervorgerufen.

Thiopental trägt eine Schwefelgruppe an Position 2 (5-Äthyl-5-(l-Methyl-Butyl)-2-Thiobarbitursäure) und gehört deshalb zu den Thiobarbituraten (Abb. 2). Die Thiopentallösung enthält ein Razemat aus 2 Isomeren, wobei das L-Isomer hypnotisch doppelt so aktiv ist wie das R-Isomer.

Methohexital trägt eine O₂-Gruppe an Position 2 (1-Methyl-5-Allyl-5-(l-Methyl-2-Pentynyl)-2-Barbitursäure) und ist damit ein Oxybarbiturat (Abb. 2). Es existieren 4 Stereoisomere des Moleküls mit unterschiedlicher hypnotischer Potenz. Das kommerziell erhältliche Methohexital enthält ein Razemat aus α-Isomeren, da die β-Isomere zu starke exzitatorische Nebenwirkungen haben.

Der hohe, unphysiologische p_Ka-Wert führt auch dazu, dass sich bei einer akzidentellen paravasalen oder intraarteriellen Injektion Präzipitate bilden, die zu ausgeprägten Gewebeschäden führen können.

Zunächst erfolgt eine Umverteilung in die Eingeweide und dann in die Muskulatur. Ein Gleichgewicht zwischen zentralem Blutpool und der Muskulatur stellt sich nach 15–30 min ein. Trotz ihrer Lipophilie werden beide Substanzen vom Fettgewebe wegen dessen geringer Durchblutung nur sehr langsam aufgenommen. Das Gleichgewicht zwischen zentralem Blutpool und Fettgewebe stellt sich erst nach über einer Stunde ein. Die eigentliche Inaktivierung und Elimination von Barbituraten aus dem Körper erfolgt nach Biotransformation in der Leber sowie durch die renale Ausscheidung der hydrophilen Metaboliten.

Methohexital unterscheidet sich von Thiopental durch eine schnellere Rückverteilung und raschere Metabolisierung ([4]; Tab. 1).

Thiopental und Methohexital sind Hypnotika ohne analgetische Effekte.

Beide Barbiturate sind nach einer Einleitungsdosis rasch hypnotisch wirksam, supprimieren die elektrische Aktivität im ZNS und reduzieren so den zerebralen O₂-Bedarf („cerebral metabolic rate for oxygen“, CMRO₂).

Dosisabhängig reichen die Veränderungen im Elektroenzephalogramm (EEG) von langsamen δ- und τ-Wellen über sog. „ burst suppression“ bis zur Isoelektrizität. Das Burst-suppression-Muster im EEG signalisiert die submaximale, durch Thiopental erreichbare Reduktion der CMRO₂, die bis zu 55 % beträgt.

Diese Senkung der CMRO₂ vermindert den zerebralen Blutfluss (CBF) und senkt somit den intrakraniellen Druck (ICP). Der Abnahme des intrakraniellen Drucks steht jedoch eine potenzielle Abnahme des mittleren arteriellen Drucks gegenüber. Um also eine tatsächliche Verbesserung der zerebralen Perfusion zu erzielen, muss begleitend zum Einsatz von Barbituraten aktiv die kardiozirkulatorische Stabilität aufrecht erhalten werden [8].

Im Gegensatz zu Thiopental besitzt Methohexital prokonvulsive Eigenschaften (insbesondere die β-Isomere). Nach Gabe von Methohexital in sehr hohen Dosen oder bei Patienten mit Epilepsie sind Krampfanfälle beschrieben.

Barbiturate senken den intraokulären Druck.

Barbiturate führen zu einer Venodilatation und einem venösen Pooling in der Peripherie. In höheren Dosen wirken sie zusätzlich direkt negativ inotrop auf das Myokard. Sowohl bei Thiopental als auch bei Methohexital muss nach einer Einleitungsdosis, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypovolämie oder eingeschränkter myokardialer Pumpfunktion, mit einem Blutdruckabfall und einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz gerechnet werden.

Bei Patienten mit kritisch eingeschränkter Koronarversorgung kann es dadurch zu einer Verschlechterung des myokardialen O₂-Angebots kommen.

Thiopental und Methohexital führen abhängig von Injektionsgeschwindigkeit, Dosierung und Begleitmedikation zu einer dosisabhängigen Atemdepression. In der Regel tritt nach der Einleitungsdosis eine Apnoephase auf. Auch nach Wiedereinsetzen einer regelmäßigen Atmung ist die O₂- und CO₂-Atemantwort noch unterdrückt.

Die laryngealen und trachealen Reflexe werden durch normale Dosen von Barbituraten nur mäßig reduziert. Deshalb können bei der Intubation mit unzureichender Analgesie Laryngo- und Bronchospasmen auftreten. Im Vergleich zu Propofol kommt es nach Narkoseeinleitung mit Thiopental zu einem höheren Atemwegswiderstand. Daher empfiehlt sich bei Asthmatikern Propofol dem Thiopental zur Induktion vorzuziehen [9].

Thiopental kann möglicherweise die Urinausscheidung reduzieren. Durch die konsequente Vermeidung von Hypotension und Korrektur eines Volumenmangels lassen sich negative renale Effekte vermeiden. Nierenschäden nach der Anwendung von Barbituraten sind bisher nicht berichtet worden. Thiopental kann zu einem geringen Anstieg des Blutzuckers ohne Veränderung des Insulinspiegels führen.

Thiopental hat keine nachgewiesenen teratogenen Effekte. Thiopental kann zu einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung mit der Folge einer anaphylaktoiden Reaktion führen. Methohexital ist ein wesentlich schwächerer Histaminliberator als Thiopental.

Die extravasale oder intraarterielle Injektion von Barbituraten kann wegen des hohen pH-Werts der Lösung und der lokal entstehenden Präzipitate erhebliche Gewebeschäden hervorrufen. Die Folgen reichen von Schmerzen am Injektionsort bis zur Gangrän einer Extremität. Als Sofortmaßnahme ist die Verdünnung des Bolus oder Paravasats durch reichliche Nachinjektion von isotoner Kochsalzlösung erforderlich. Nach intraarterieller Injektion ist das therapeutische Ziel, die Durchblutung der betroffenen Extremität zu verbessern (z. B. Lidocaininjektion, Sympathikolyse durch Plexusblockade).

Thiopental besitzt, wie andere Injektionshypnotika auch, immunmodulierende Eigenschaften. Die hochdosierte, kontinuierliche Gabe von Thiopental im Rahmen der Hirndrucktherapie wurde als möglicher Risikofaktor für nosokomiale Pneumonien bei Intensivpatienten identifiziert.

α₂-adrenerge Rezeptoragonisten, wie z. B. Clonidin oder Dexmedetomidin, reduzieren die Einleitungsdosis von Thiopental. Patienten mit chronischem Alkoholabusus aber ohne Leberfunktionsstörung benötigen höhere Einleitungsdosen von Thiopental. Patienten mit erniedrigtem Plasmaproteingehalt (z. B. bei Leberzirrhose oder Nierenerkrankungen) reagieren empfindlicher auf Thiopental, da mehr freies Thiopental vorliegt. Thiopental kann auch durch hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika oder Sulfonamide aus der Plasmaproteinbindung verdrängt werden. Die Gabe von Theophyllin reduziert die Wirkung von Thiopental.

Die Einleitungsdosis für Thiopental liegt bei 3–5 mg/kgKG, für Methohexital bei 1–2 mg/kgKG. Barbiturate sollten nach Wirkung appliziert werden. Folgende Formel zur Dosierung von Thiopental wurde von Avram et al. [10] entwickelt, um der interindividuellen Variabilität der Barbituratwirkung besser gerecht zu werden:

Für die Praxis sollten folgenden Faktoren für die Dosierung zur Narkoseeinleitung beachtet werden und die Dosis entsprechend angepasst werden:

Auch in der Geburtshilfe kann Thiopental, z. B. für die Sectio caesarea, verwendet werden, dabei sollte jedoch die Dosis kleiner als 6 mg/kgKG bleiben. Erfolgt die Geburt innerhalb von 10 min, ist die Depression des Neugeborenen durch das Barbiturat minimal, da die Umverteilungsvorgänge in Plazenta und Fetus eine längere Latenzzeit haben. Thiopental eignet sich auch für nichtgeburtshilfliche Eingriffe in der Schwangerschaft, da es den Tonus der Uterusmuskulatur nicht beeinflusst.

In der Kinderanästhesie wird Thiopental vielfach eingesetzt. Neugeborene (3–5 mg/kgKG) benötigen im Vergleich zu Säuglingen (6–8 mg/kgKG) geringere Einleitungsdosen, da die Proteinbindung von Thiopental bei Neugeborenen deutlich geringer ist.

Aufgrund seiner hohen Lipophilie, dem großen Verteilungsvolumen und der niedrigen Clearance eignet sich Thiopental nicht für die Aufrechterhaltung der Narkose. Nach Aufsättigung der langsamen Kompartimente wird die Wirkdauer schwer vorhersagbar. Zwar ist Thiopental zur totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) verwendet worden, aber die Aufwachzeiten waren wesentlich länger als nach Propofol. Methohexital eignet sich aufgrund seiner günstigen Pharmakokinetik gut zur Aufrechterhaltung einer Narkose für kürzere Eingriffe.

Das Aufwachen nach einer normalen Einleitungsdosis von Thiopental oder Methohexital erfolgt in der Regel prompt, natürlich abhängig von der Begleitmedikation.

Aufgrund seiner hohen Lipophilie, dem großen Verteilungsvolumen und der niedrigen Clearance ist Thiopental zur Langzeitsedierung wenig geeignet.

Bei Propofol handelt es sich um ein lipidsubstituiertes Phenolderivat (2,6-Diisopropylphenol; Abb. 2). Die Substanz ist wasserunlöslich und wurde deshalb ursprünglich in Sojabohnenöl gelöst. Neuere Formulierungen enthalten zusätzlich mittelkettige Triglyzeride (MCT).

Propofol ist ein Hypnotikum ohne klinisch relevanten analgetischen Effekt. Die Substanz scheint psychotrope Eigenschaften zu besitzen. So wurde für die Aufwachphase von Patienten das Gefühl von Wohlbehagen, Halluzinationen, Träumen und sexuellen Phantasien beschrieben.

Die dosisabhängigen EEG-Veränderungen nach Propofol sind denen unter Barbituraten ähnlich. Nach dem Auftreten langsamer γ- und τ-Wellen wird in höheren Konzentrationen ein Burst-suppression-Muster beobachtet. Propofol hat keine hemmende Wirkung auf spinale Reflexe. Deshalb sind während Propofolanästhesien auch bei ausreichender Hypnosetiefe Spontanbewegungen möglich.

Propofol reduziert den zerebralen O₂-Bedarf um bis zu 35 % und zeigt im Tierexperiment einen dem Thiopental vergleichbaren, neuroprotektiven Effekt. Propofol senkt den intrakraniellen Druck durch Reduktion des zerebralen Blutflusses und Blutvolumens, da es die zerebrovaskuläre Autoregulation nicht beeinflusst. Bei Patienten mit erhöhtem ICP ist die Reduktion des ICP aber, bedingt durch den parallelen Abfall des arteriellen Mitteldrucks, mit einer Abnahme des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) verbunden. Propofol besitzt, obwohl lange Zeit diskutiert und auch immer noch als Nebenwirkung in der Fachinformation vermerkt, keine sicheren prokonvulsiven Eigenschaften und kann bei Patienten mit Krampfneigung sicher eingesetzt werden. Propofol wurde zudem bereits vielfach zum Durchbrechen von Krampfanfällen eingesetzt.

Propofol senkt den intraokulären Druck bei der Narkoseeinleitung um 30–40 %.

Propofol ist, verglichen mit den Barbituraten und mit Etomidat, das Medikament mit der ausgeprägtesten Kreislaufwirksamkeit. Die kardiovaskulären Effekte der Substanz sind allerdings stark dosisabhängig. Nach einer Einleitungsdosis von Propofol kommt es normalerweise zu einem Abfall des mittleren Blutdrucks. Dieser Blutdruckabfall ist verursacht durch eine Kombination aus Absinken des peripheren Gefäßwiderstandes und einem negativ inotropen Effekt am Myokard. Gleichzeitig reduziert Propofol den Sympatikotonus und schwächt den Barorezeptorreflex ab. Es kann den pulmonalvaskulären Widerstand senken, beeinflusst aber die rechtsventrikuläre Funktion unvorhersehbar.

Die Herzfrequenz nach einer Einleitungsdosis von Propofol kann unverändert bleiben, ansteigen oder abfallen. Propofol besitzt aber keinen direkten Einfluss auf die Erregungsbildung im Sinusknoten oder die atrioventrikuläre Überleitung.

Propofol reduziert die Ansprechbarkeit des Atemzentrums dosisabhängig gegenüber CO₂. Nach einer Einleitungsdosis kommt es fast immer zu einer mehrere Minuten dauernden Apnoe. Die Atemdepression durch Propofol wird von Prämedikation bzw. Komedikation wie Benzodiazepinen oder Opiaten deutlich verstärkt. Die Reaktion des Atemantriebs auf Hyperkapnie und Hypoxie ist auch nach Wiedereinsetzen der Atmung deutlich vermindert. Im Vergleich zu Thiopental ist die Reagibilität des Atemzentrums nach Propofol ähnlich stark reduziert, dauert aber mit bis zu 20min deutlich länger an. Auch subhypnotische Dosen von Propofol vermindern die Ansprechbarkeit des Atemzentrums gegenüber CO₂ und O₂ deutlich.

Pharyngeale und laryngeale Reflexe werden durch Propofol besser unterdrückt als durch Thiopental. Propofol wirkt bronchodilatatorisch.

Propofol kann bei Leber- oder Niereninsuffizienz eingesetzt werden und kann auch Patienten mit Porphyrie komplikationslos verabreicht werden. Dennoch ist ein Anstieg der Porphyrine im Serum nachweisbar.

Propofol hat eine antiemetische Wirkung und kann, wenn für eine totale intravenöse Anästhesie verabreicht, die Inzidenz an postoperativer Übelkeit und Erbrechen gegenüber volatilen Anästhetika um 20 % reduzieren [18]. Der antiemetische Wirkmechanismus von Propofol ist noch nicht vollständig geklärt, es sind jedoch hemmende Einflüsse auf den serotinergen 5-HT_3A-Rezeptor und stimulierende Wirkungen auf das Endocannabinoidsystem beschrieben worden [19, 20].

Propofol ist genauso wirksam wie Naloxon gegen Pruritus nach intrathekaler Gabe von Opioiden und kann auch zur Behandlung von Pruritus bei Lebererkrankungen eingesetzt werden.

Schmerz bei der Injektion ist eine sehr unangenehme Nebenwirkung und tritt nach Propofol bei bis zu 80 % der Patienten auf [22‐24]. Verursacht wird der Schmerz durch freies Propofol in der wässrigen Phase des Injektats. Durch die hier aufgeführten einfachen Maßnahmen lässt sich der Injektionsschmerz jedoch deutlich reduzieren [23].

Bei der längerfristigen Anwendung von Propofol, z. B. zur Sedierung auf der Intensivstation, kann es zu einem Anstieg der Triglyzeride im Serum kommen. Deshalb sollte die Infusion einer 2 %igen Propofollösung erfolgen.

Propofol wurde mit einer Verfärbung des Urins in den Farben weiß, grün oder rosa in Verbindung gebracht. Außerdem ist eine Grünverfärbung der Leber nach Langzeitsedierung mit Propofol beschrieben.

Beim Aufziehen von Propofol müssen deshalb streng aseptische Kautelen eingehalten werden, um Kontaminationen zu vermeiden [25]. Aufgezogenes Propofol muss sofort verbraucht werden.

Der Hersteller von Disoprivan hat aus diesem Grunde dem Präparat bakterizides EDTA beigefügt. Die Beimengung von EDTA hat keine klinisch relevanten Nebenwirkungen, jedoch ist bei Langzeitanwendung die Kontrolle der Serumzinkspiegel empfohlen

Die Kombination mit Benzodiazepinen oder Opioiden reduziert die notwendige Dosis von Propofol. Sowohl Propofol wie auch Fentanyl weisen eine erhebliche pulmonale „First-pass“-Aufnahme auf. Über 30 % eines Propofolbolus werden bei der ersten Lungenpassage aus dem Plasma eliminiert. Erfolgt die Injektion von Propofol unmittelbar nach der Gabe von Fentanyl, konkurrieren beide Substanzen um diesen Metabolismus. Die effektive Initialdosis von Propofol erhöht sich hierdurch erheblich. Erfolgt die Injektion von Propofol frühestens 3min nach der Opioidgabe, so kann diese Überdosierung vermieden werden. Ist eine zeitgleiche Gabe erforderlich, so kann die Propofoldosis entsprechend reduziert werden [26].

Propofol ist wegen seiner günstigen Pharmakokinetik ein nahezu ideales Hypnotikum und vielseitig einsetzbar. Nach Einleitung einer Allgemeinanästhesie für kürzere Eingriffe wird ein mit Barbituraten vergleichbares Aufwach- und psychomotorisches Erholungsprofil erreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen nach einer Einleitung mit Propofol sind Schmerzen bei der Injektion und dosisabhängige hämodynamische Instabilität. Eine präemptive Infusionstherapie kann diese Blutdruckabfälle nicht immer verhindern. Muss ein Blutdruckabfall nach Narkoseeinleitung vermieden werden, sollte ein gut steuerbarer Vasopressor, z. B. Norepinephrin, zur Anwendung kommen. Propofol sollte möglichst langsam und nach Wirkung oder mittels Spritzenpumpe injiziert werden.

Propofol ist für die Verwendung in der Geburtshilfe nicht allgemein zugelassen, für die herstellerspezifischen Einschränkungen während der Schwangerschaft sei auf die Fachinformationen verwiesen. Die Anwendung von Propofol sowohl zur Anästhesie im Rahmen der Infertilitätsbehandlung als auch zur Sectio caesarea ist vielfach als sicher beschrieben worden.

Die Propofolgabe zur Narkoseeinleitung zwingt im Gegensatz zu früheren Empfehlungen nicht zu einem temporären Verzicht auf das Stillen. Nach Allgemeinanästhesie treten nur äußerst geringe Mengen an Propofol in die Muttermilch über [27, 28].

Alle in Deutschland erhältlichen Propofolpräparationen sind in 1 %iger Konzentration (10 mg/ml) für Kinder ab einem Alter von 1 Monat zur Narkoseeinleitung zugelassen (Stand: November 2015). Vorteile für die Verwendung von Propofol bei Kindern liegen in den guten Intubationsbedingungen, verbunden mit einer geringen Rate an Laryngospasmen und einer guten Steuerbarkeit.

Eine Unsicherheit bei der Verwendung von Propofol bei Kindern besteht durch Fallberichte, die Todesfälle nach Langzeitsedierung mit Propofol bei pädiatrischen Intensivpatienten beschreiben (Abschn. 3.3). Bisher gibt es, abgesehen von diesen Fallberichten, keinen Hinweis, dass Propofol bei Kindern nicht sicher zur Narkose eingesetzt werden könnte [29].

Propofol eignet sich sehr gut zur Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie. Aufgrund seiner Pharmakokinetik zeichnet sich Propofol verglichen mit Barbituraten durch eine bessere Steuerbarkeit und ein schnelleres Erwachen aus. Zu inhalativen Anästhetika bestehen meist nur geringe Unterschiede in der Aufwachdauer. Nach einer Einleitungsdosis von Propofol wird die Infusion mit Propofol fortgesetzt und die Infusionsrate an den individuellen Bedarf des Patienten und die Art des Eingriffs angepasst. Durch die Verwendung von Opioiden reduzieren sich die benötigten Propofoldosen zum Teil erheblich. Selbst bei hohen Opioidkonzentrationen sollte aber wegen der Gefahr der intraoperativen Wahrnehmung Propofol nicht unter 4mg /kgKG/h infundiert werden. Zur Narkoseaufrechterhaltung kann initial eine eher höhere Infusionsrate gewählt werden, die dann im Verlauf deeskaliert werden kann, da es sonst zu einem kontinuierlichen Anstieg der Propofolplasmakonzentration kommt.

Propofol kann auch als sog. „target controlled infusion“ (TCI) verabreicht werden. Im Gegensatz zur kontinuierlichen Dauerinfusion gelingt es mittels TCI konstante Plasmakonzententrationen zu erreichen. Die benötigte Wirkortkonzentration von Propofol beträgt hierbei 2– 5μg/ml. Bei ausreichender Opioidanalgesie ist im Allgemeinen eine Wirkortkonzentration von 2,5 μg/ml ausreichend. Da die meisten Personen bei einer Wirkortkonzentration von 1,5 μg/ml erwachen, ist nur eine ca. 50 % Abnahme der Propofolwirkortkonzentration notwendig, was das rasche Aufwachen nach Propofolanästhesien begünstigt.

Um die Dosierung von Propofol während totaler intravenöser Anästhesie zu verbessern werden derzeit verschiedene Ansätze verfolgt. Zum einen sind sog. computergesteuerte „Closed-loop“-Systeme in der Entwicklung, die aus einer Kombination von prozessierten EEG-Messungen (z. B. dem bispektralen Index) und einer „target controlled infusion“ bestehen [30, 31]. Ein weiterer Ansatz ist die Bestimmung von Propofol im Expirationsgas analog zur endtidalen Bestimmung von volatilen Anästhetika, da sich kleine Mengen von Propofol in der Ausatemluft nachweisen lassen [32, 33]. Die hier aufgeführten Verfahren stehen jedoch noch vor einer Einführung in die klinische Routine.

Art und Dosis des verwendeten Opioids beeinflussen das Erwachen nach Propofol wesentlich. Das Aufwachverhalten auch nach längerer Anwendung von Propofol ist in der Regel prompt und unproblematisch. Es zeichnet sich durch minimale postoperative Nebenwirkungen aus. Zusätzlich werden Propofol noch stimmungsaufhellende Eigenschaften zugeschrieben.

Propofol ist zur Langzeitsedierung von beatmeten Intensivpatienten geeignet. Die Tiefe der Sedierung lässt sich präzise an wechselnde Anforderungen im Rahmen therapeutischer, pflegerischer und diagnostischer Maßnahmen anpassen. Verglichen mit Midazolam ist Propofol besser steuerbar und ermöglicht kürzere Aufwachzeiten nach Langzeitsedierung. Wegen der Präparation in fetthaltiger Emulsion kann es durch Propofol zu Hypertriglyzeridämien kommen. Für die Langzeitsedierung werden deshalb 2 %ige Präparationen empfohlen.

Nach Fallberichten über pädiatrische Intensivpatienten wurden auch Todesfälle Erwachsener im Zusammenhang mit der hochdosierten Sedierung durch Propofol bekannt [34]. Für den dabei beobachteten Symptomenkomplex wurde der Begriff „Propofolinfusionssyndrom“ (PRIS) geprägt [35]. Er besteht aus metabolischer Azidose, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, meist bradykarden Herzrhythmusstörungen sowie progredientem Herzversagen mit hoher Mortalität. Als weitere Befunde können lipämisches Plasma und eine Hepatomegalie mit Anstieg der Transaminasen vorliegen.

Ursächlich ist wahrscheinlich eine Störung des mitochondrialen Stoffwechsels. Propofol ist hierfür möglicherweise als Triggersubstanz zu betrachten, da insbesondere schwer kranke Patienten mit erhöhten Kortisol- und Katecholaminspiegeln betroffen waren. Neben pädiatrischen Patienten mit Infektionen der oberen Atemwege können neurologisch-neurochirurgische Patienten ein Risikokollektiv darstellen.

Die kausale Therapie besteht in der Beendigung der Propofolinfusion. Eine hochdosierte Glukoseinfusion (6–8 mg/kgKG/min) wird empfohlen.

Aus prophylaktischen Erwägungen heraus ist Propofol nicht zur Sedierung von Kindern unter 16 Jahren zugelassen. Bei Erwachsenen soll eine Dosis von 4 mg/kgKG/h und ein Zeitraum von 7 Tagen nicht überschrittenen werden [36].

Bei Fospropofol handelt es sich um eine Prodrug von Propofol, die hepatisch zu Propofol metabolisiert wird. Pharmakokinetisch ist diese Substanz durch einen langsameren Wirkeintritt und eine längere Wirkdauer im Vergleich zu Propofol gekennzeichnet. Auf Grund seiner Eigenschaften erscheint Fospropofol insbesondere zur Sedierung bei diagnostischen endoskopischen Prozeduren geeignet. Für diese Indikation wurde 2008 in den USA eine Zulassung für diese Substanz erteilt. In Deutschland, Österreich und der Schweiz ist Fospropofol nicht zugelassen.

Etomidat ist ein carboxyliertes Imidazolderivat (Ethyl-1-(α-methyl-benzyl)-imidazolyl-5-carboxylat; Abb. 2). Es existieren 2 Isomere, aber nur das R(+)-Isomer ist hypnotisch aktiv. Die Substanz ist wasserunlöslich und instabil in neutraler Lösung. In Deutschland ist Etomidat in 2 verschiedenen Präparationen erhältlich: Entweder gelöst in Propylenglykol (Hypnomidate, Janssen-Cilag) oder gelöst in Sojabohnenöl und mittelkettigen Triglyzeriden (Etomidat-Lipuro, B. Braun).

Etomidat besitzt eine ausgeprägte hypnotische Wirkung ohne analgetische Effekte. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG tritt die Hypnose innerhalb 1 min ein. Die für eine ausreichende Hypnose notwendigen Plasmakonzentrationen sind abhängig von der Bewusstseinslage des Patienten vor Einleitung und der Komedikation. In der Regel erwachen Patienten, wenn der Plasmaspiegel unter 250 ng/ml abfällt. Die durch Etomidat ausgelösten EEG-Veränderungen entsprechen denen der Barbiturate.

Nach der Injektion einer Einleitungsdosis von Etomidat können während des Übergangs in die Narkose Myokloni im Sinne von unwillkürlichen Zuckungen einzelner Muskeln bis hin zu Bewegungen ganzer Gliedmaßen auftreten. Eine mögliche Erklärung für die Myokloni nach Etomidat ist eine zeitlich raschere oder stärkere Wirkung von Etomidat auf den Neokortex, was zu einer kurzzeitigen Enthemmung von untergeordneten motorischen Zentren führt. Diese Theorie wird dadurch unterstützt, dass durch eine Prämedikation mit Substanzen, die auf subkortikale Zentren hemmend wirken, wie z. B. Opioide oder Benzodiazepine, die Inzidenz von Myokloni nach Etomidat stark verringert werden kann. Das während eines Myoklonus abgeleitete EEG zeigt keine epileptogene Aktivität, sondern Tiefschlafstadien (Abb. 4). Da die Myokloni selbstlimitierend und nur von kurzer Dauer sind, führt eine Vertiefung der Narkose mit zusätzlichen Gaben von Etomidat eher zu kardiovaskulärer Instabilität als zu einer Beendigung der Myokloni.

Etomidat ist per se nicht epileptogen. Die Substanz kann jedoch – wie fast jede andere hypnotisch wirksame Substanz – bei Patienten mit entsprechender Prädisposition beim Durchlaufen der Exzitationsphase Anfälle auslösen. Entsprechend sollte bei solchen Patienten, unabhängig von der verwendeten Anästhesieform, immer eine Prämedikation mit Benzodiazepinen erfolgen.

Etomidat reduziert den zerebralen O₂-Verbrauch (CMRO₂) und den zerebralen Blutfluss (CBF), ohne den arteriellen Blutdruck und damit den zerebralen Perfusionsdruck (CPP) negativ zu beeinflussen. Etomidat reduziert den intrakraniellen Druck (ICP) bei Patienten mit bereits erhöhtem Hirndruck um bis zu 50 %, wenn es bis zum Auftreten von „burst suppression“ im EEG gegeben wird. Entsprechend wird auch der intraokuläre Druck um bis zu 60 % durch Etomidat gesenkt.

Etomidat hat im Vergleich zu Thiopental, Methohexital und Propofol die geringsten kardiovaskulären Effekte. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG kommt es bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankung zu keinem signifikanten Anstieg der Herzfrequenz oder Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks. Bei Patienten mit schweren kardialen Vorerkrankungen, wie Aortenklappen- oder Mitralvitien, kann dennoch eine Hypotension auftreten. Die geringen kardiovaskulären Effekte von Etomidat beruhen zum einen auf seiner nur sehr geringen negativ inotropen Wirkung auf das Myokard, zum anderen auf seiner geringen Wirkung auf die Barorezeptorfunktion und das sympathische Nervensystem.

Etomidat hat nur geringe Wirkung auf den Atemantrieb. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG Etomidat kommt es zu einem geringen Anstieg des arteriellen CO₂-Partialdrucks (von 37 auf 42 mmHg) ohne Abfall des arteriellen O₂-Partialdrucks. Eine kurze Apnoephase kann auftreten, deren Inzidenz und Dauer im Wesentlichen von der Prämedikation und Begleitmedikation abhängt. Im Gegensatz zu Barbituraten oder Propofol kann das Atemminutenvolumen nach Etomidat sogar ansteigen.

Im Tierversuch haben sich auch nach hochdosierter und längerer Gabe keine toxischen oder teratogenen Effekte gezeigt. Auch nach jahrelanger klinischer Erfahrung sind für Etomidat keine toxischen Wirkungen auf Leber oder Niere beschrieben.

Etomidat ist im Tiermodell in der Lage, das Schlüsselenzym der Porphyrinsynthese, die δ-Aminolaevulinsäure-Synthase zu aktivieren und ist deshalb bei Patienten mit Porphyrie als nicht sicher einzustufen.

Bei Etomidat muss unterschieden werden zwischen den Nebenwirkungen, die durch die hohe Osmolarität des jeweiligen Lösungsmittels entstehen und solchen, die durch die Substanz selbst ausgelöst werden. Zu den lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen gehören Schmerz bei der Injektion, Hämolyse und Histaminfreisetzung.

Etomidat ist wasserunlöslich und benötigt deshalb ein Lösungsmittel. Seit seiner Einführung in den 1970er-Jahren wurden verschiedene Präparationen hergestellt. Die in Deutschland erhältliche Präparation mit Polyethylenglykol (Hypnomidate, Janssen-Cilag) besitzt eine unphysiologisch hohe Osmolarität, die für die oben genannten lösungsmittelassozierten Nebenwirkungen verantwortlich ist. Die Einführung der Präparation mit MCT/LCT (Etomidat-Lipuro) hat die lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen eliminiert. Für diese Formulierung sind keine Schmerzen bei der Injektion, Hämolyse oder Histaminfreisetzung beschrieben.

Die Literaturangaben bezüglich postoperativer Übelkeit und Erbrechen nach Etomidat/Polyethylenglykol sind widersprüchlich. Die Inzidenz wird von einigen Autoren mit 30–40 % angegeben. Etomidat in MCT/LCT-Emulsion besitzt möglicherweise auch im Vergleich mit Propofol ein erhöhtes emetogenes Potenzial. Neben Myokloni ist die wesentliche Nebenwirkung der Substanz Etomidat die Hemmung der Kortisolsynthese. 1983 wurde über eine beinahe Verdoppelung der Letalität bei Intensivpatienten, die mit Etomidat sediert worden waren, berichtet. Erst nach dieser Beobachtung wurde festgestellt, dass Etomidat ein hochpotenter, reversibler Inhibitor der adrenalen 11β-Hydroxylase und, in geringerem Ausmaß, auch der 17α-Hydroxylase ist. Dabei handelt es sich um die Schlüsselenzyme der Kortisol- und Aldosteronsynthese ([37]; Abb. 5).

Perioperative Untersuchungen während elektiver Eingriffe ergaben, dass nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG die Kortisolwerte nicht wie in einer Kontrollgruppe ansteigen, sondern gering absinken (Abb. 6). Aber bereits 8 h nach Gabe von Etomidat sind die Kortisolwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe wieder unverändert [38]. Diese schnelle Normalisierung der Kortisolwerte wird durch einen kompensatorischen Anstieg der ACTH-Spiegel unterstützt, sodass die Kortisolwerte nach der Gabe von Etomidat nicht unter die Grenze für Normalwerte fallen. Aufgrund der Vielzahl an Untersuchungen zur Nebennierenrindensuppression an nichtkritisch Kranken, die keine negativen Ergebnisse erbrachten, wie auch der langen klinischen Erfahrung mit Etomidat kann man derzeit davon ausgehen, dass eine kurze Nebennierenrindesuppression durch Einleitungsdosen von Etomidat meist keine klinische Bedeutung hat.

Bei Patienten im septischen Schock mit potenzieller relativer Nebennierenrindeninsuffizienz jedoch war die Anwendung von Etomidat zur Intubation mit einer erhöhten Mortalität verbunden, die auch durch die Substitution von Hydrokortison nicht beeinflusst werden konnte. Die fehlende Wirksamkeit der Substitution könnte durch die relativ geringe mineralokortikoide Potenz von Hydrokortison sowie einen ebenfalls durch Etomidat induzierten Mangel an Aldosteron erklärt werden [39].

Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben.

Wegen seiner guten Verträglichkeit und kurzen Halbwertszeit ist Etomidat vielseitig einsetzbar. Wenn bei der Einleitung einer Anästhesie die hämodynamische Stabilität im Vordergrund steht, ist Etomidat wegen seiner geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen wahrscheinlich das geeigneteste derzeit verfügbare Hypnotikum. Wegen seiner hirndrucksenkenden Eigenschaften und den dabei geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen eignet sich Etomidat auch zur Narkoseeinleitung bei neurochirurgischen Patienten oder beim Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma.

Die Einleitungsdosis beträgt in der Regel 0,3 mg/kgKG Etomidat. Die Inzidenz von Myokloni kann durch eine Prämedikation mit Benzodiazepinen und/oder Opioiden oder durch eine sog. Priming-Dosis von 0,03–0,05 mg/kgKG, 1 min vor Gabe der eigentlichen Einleitungsdosis, reduziert werden.

Wegen seiner günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften von Etomidat ist eine Aufrechterhaltung der Narkose prinzipiell auch mit dieser Substanz möglich. Limitierend ist hierbei die Möglichkeit negativer Effekte durch eine Nebennierenrindensuppression.

Generell ist in diesem Zusammenhang anzumerken: Der Suppression der Nebennierenrinde wird durch einen Anstieg der ACTH-Spiegel gegengesteuert. Da Opioide die ACTH-Ausschüttung aus der Hypophyse hemmen, könnte die Kombination mit kurzwirksamen Opioiden wie z. B. Remifentanil in einer schnelleren Erholung der Kortisolspiegel resultieren. Weitergehende Studien fehlen aber, und Etomidat ist für diese Anwendung nicht zugelassen.

Es sind exzitatorische Phasen nach Etomidatnarkosen beschrieben. Das Aufwachverhalten nach Etomidat ist aber in der Regel unproblematisch.

Etomidat eignet sich wegen seiner Nebenwirkung auf Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsynthese nicht für die Langzeitsedierung.