Die Anästhesiologie
Autoren
Andreas Bayer und Cyrill Hornuß

Hypnotika in der Anästhesiologie: Barbiturate, Propofol, Etomidat

Hypnotika werden sowohl zur Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung im Rahmen einer totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) als auch zur Sedierung auf Intensivstationen eingesetzt. Entsprechend hoch ist ihr Stellenwert in der Anästhesie. Das Kapitel gibt einen Überblick über den grundsätzlichen Wirkmechanismus der Hypnotika sowie die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und die klinischen Anwendungsgebiete der einzelnen Hypnotika.
Einleitung
Hypnotika werden sowohl zur Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung im Rahmen einer totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) als auch zur Sedierung auf Intensivstationen eingesetzt. Entsprechend hoch ist ihr Stellenwert in der Anästhesie. Das Kapitel gibt einen Überblick über den grundsätzlichen Wirkmechanismus der Hypnotika sowie die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und die klinischen Anwendungsgebiete der einzelnen Hypnotika.

Wirkmechanismen und der GABAA-Rezeptor

Seit der ersten öffentlichen Demonstration einer Narkose durch William Morton 1846 im Massachusetts General Hospital in Boston sind über 150Jahre vergangen. Trotzdem ist auch heute noch nicht genau bekannt, wie Anästhetika ihre hypnotische Wirkung entfalten. Lange Zeit war man davon ausgegangen, dass Anästhetika über einen unspezifischen Effekt auf Membranlipide von Nervenzellen wirken (Meyer-Overton-Theorie).
Mittlerweile konnten im zentralen Nervensystem Bindungsstellen für Benzodiazepine, inhalative Anästhetika, Barbiturate, Propofol und Etomidat am γ-Aminobuttersäure-Rezeptor Typ A (GABAA) molekularbiologisch nachgewiesen werden [1]. Man geht derzeit davon aus, dass die zentrale Wirkung von Anästhetika wesentlich durch den GABAA-Rezeptor vermittelt wird [2].
Beim GABAA-Rezeptor handelt es sich um einen Chloridkanal, der zur Familie der neurotransmitteraktivierten Rezeptorkanäle gehört. Zu dieser Familie gehören auch der Glyzin-, der Serotonin-(5-HT3-) und der nikotinartige Azetylcholinrezeptor (Abb. 1).
Der GABAA-Rezeptor ist aus 5 Untereinheiten zusammengesetzt, die aus verschiedenen Glykoproteinen α1–6, β1–3, γ1–3, δ, ε, φ und π bestehen können. Niedrige Konzentrationen von Anästhetika potenzieren den Effekt von γ-Aminobuttersäure (GABA) an ihrem Rezeptor (modulierender Effekt), wohingegen hohe Konzentrationen den Rezeptor direkt aktivieren (aktivierender Effekt).
Eine Aktivierung des GABAA-Rezeptors erhöht die Chloridleitfähigkeit des Ionenkanals, was zu einer Hyperpolarisation der Zellen und damit zu einer verminderten Erregbarkeit der postsynaptischen Neuronen führt. Die Wirkung von Anästhetika ist dabei von der Anwesenheit verschiedener Subtypen der GABAA-Rezeptoruntereinheiten abhängig: So wird die sedierende und hypnotische Wirkung von Injektionsanästhetika über β2-GABAA-Rezeptoren, die Hemmung spinaler Reflexe über β3-GABAA vermittelt.
Folgerungen aus diesen Befunden sind erstens, dass verschiedene Bindungsstellen für die einzelnen Anästhetika existieren; und zweitens, dass durch eine regional unterschiedliche Expression der verschiedenen Subtypen der GABAA-Rezeptoruntereinheiten mit ihrer unterschiedlichen Affinität für verschiedene Anästhetika substanzspezifische Eigenschaften innerhalb des zentralen Nervensystems erklärt werden können (Konzept der multiplen Wirkmechanismen und Wirkorte).

Barbiturate

Pharmakokinetik

Chemische Struktur

Die am häufigsten gebrauchten Barbiturate sind Thiopental (Trapanal, Byk Gulden) und Methohexital (Brevimytal, Lilly). Barbiturate entstehen aus der pharmakologisch inaktiven Barbitursäure (2,4,6-Trioxohexahydropyrimidin) durch Substitutionen an Position 2 und 5. Die hypnotische Aktivität wird durch die angefügte Seitenkette an Position 5 hervorgerufen.
Thiopental trägt eine Schwefelgruppe an Position 2 (5-Äthyl-5-(l-Methyl-Butyl)-2-Thiobarbitursäure) und gehört deshalb zu den Thiobarbituraten (Abb. 2). Die Thiopentallösung enthält ein Razemat aus 2 Isomeren, wobei das L-Isomer hypnotisch doppelt so aktiv ist wie das R-Isomer.
Methohexital trägt eine O2-Gruppe an Position 2 (1-Methyl-5-Allyl-5-(l-Methyl-2-Pentynyl)-2-Barbitursäure) und ist damit ein Oxybarbiturat (Abb. 2). Es existieren 4 Stereoisomere des Moleküls mit unterschiedlicher hypnotischer Potenz. Das kommerziell erhältliche Methohexital enthält ein Razemat aus α-Isomeren, da die β-Isomere zu starke exzitatorische Nebenwirkungen haben.
Thiopental und Methohexital sind schwache Säuren (pKa-Wert Thiopental: 7,6; pKa-Wert Methohexital: 7,9). Der pH-Wert der gelösten Substanzen ist stark alkalisch (pH >10). Hieraus folgt eine Inkompatibilität mit den meisten im Rahmen einer Anästhesie eingesetzten Medikamenten. Weder Thiopental noch Methohexital sollten deshalb zusammen mit sauren Lösungen (z. B. Ringer-Laktat) oder anderen Pharmaka injiziert werden, da sie sonst ausfallen können. Nach der Injektion ist das Katheterlumen zu spülen, bei kontinuierlicher Infusion muss ein separates Lumen verwendet werden.
Der hohe, unphysiologische pKa-Wert führt auch dazu, dass sich bei einer akzidentellen paravasalen oder intraarteriellen Injektion Präzipitate bilden, die zu ausgeprägten Gewebeschäden führen können.

Verteilung, Metabolismus, Elimination

Verteilung
Thiopental und Methohexital gehören zu den ultrakurz wirksamen Barbituraten. Sie werden im Plasma an Albumin gebunden. Die Angaben zur Plasmaproteinbindung variieren zwischen 60 und 95 % für Thiopental bzw. 70 und 90 % für Methohexital. Eine Verminderung der Proteinbindung erhöht den hypnotisch aktiven Anteil im Plasma und führt so zu einer Wirkverstärkung. Eine Azidose hat aufgrund der hohen pka-Werte der Substanzen einen vergleichbaren Effekt. Nach einer intravenösen Bolusinjektion vermischen sich die Substanzen mit dem zentralen Blutpool und verteilen sich entsprechend des Blutflusses auf die einzelnen Gewebe ([3]; Abb. 3) Die maximale Aufnahme ins Gehirn ist bereits nach 30 s abgeschlossen. Entsprechend schnell setzt auch die hypnotische Wirkung ein.
Die rasche Erholung (Erwachen) nach Gabe von Thiopental oder Methohexital beruht nicht auf einer Inaktivierung oder Elimination der Substanzen aus dem Körper. Der schnelle Wirkverlust spiegelt vielmehr die Rückverteilung dieser Substanzen aus dem Gehirn in andere, gut durchblutete Gewebe wider.
Zunächst erfolgt eine Umverteilung in die Eingeweide und dann in die Muskulatur. Ein Gleichgewicht zwischen zentralem Blutpool und der Muskulatur stellt sich nach 15–30 min ein. Trotz ihrer Lipophilie werden beide Substanzen vom Fettgewebe wegen dessen geringer Durchblutung nur sehr langsam aufgenommen. Das Gleichgewicht zwischen zentralem Blutpool und Fettgewebe stellt sich erst nach über einer Stunde ein. Die eigentliche Inaktivierung und Elimination von Barbituraten aus dem Körper erfolgt nach Biotransformation in der Leber sowie durch die renale Ausscheidung der hydrophilen Metaboliten.
In niedriger Dosierung erfolgt der Wirkverlust von Thiopental und Methohexital unabhängig von deren Elimination durch Umverteilung. Wird Thiopental jedoch in sehr hohen Dosierungen, repetitiv oder als kontinuierliche Infusion verwendet, sättigen sich die Gewebe (Eingeweide, Muskel) auf (Kumulation). Dieser Vorgang reduziert die Kapazität für Rückverteilungsvorgänge, und der Wirkverlust von Thiopental wird unvorhersehbar, da er jetzt von der Aufnahme ins Fettgewebe und der Metabolisierungsrate abhängt.
Methohexital unterscheidet sich von Thiopental durch eine schnellere Rückverteilung und raschere Metabolisierung ([4]; Tab. 1).
Tab. 1
Pharmakokinetische Daten von Thiopental, Methohexital, Propofol, Etomidat. (Nach: [5, 6, 7])
 
Vc [l/kgKG]
Vdss [l/kgKG]
t 1/2α [min]
t 1/2β [min]
t 1/2γ [h]
Clearance [ml/kgKG/min]
Thiopental
0,38 ± 0,10
2,5 ± 1,0
8,5 ± 6,1
62,7 ± 30,4
11,6 ± 6,0
3,4 ± 0,5
Methohexital
0,35 ± 0,10
2,2 ± 0,7
5,6 ± 2,7
58,3 ± 24,6
3,9 ± 2,1
10,9 ± 3,0
Propofol
0,12 ± 0,07
3,4 ± 2,2
1,3 ± 0,8
30 ± 16
3,9 ± 2,8
28 ± 8
Etomidat
0,31 ± 0,15
4,5 ± 2,2
2,6 ± 1,3
28,7 ± 14,9
4,5 ± 2,2
11,7 ± 3,0
Angaben als Mittelwerte ± Standardabweichung; V c zentrales Verteilungsvolumen; V dss Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand; t 1/2α Verteilungshalbwertszeit; t 1/2β Rückverteilungshalbwertszeit; t 1/2γ Eliminationshalbwertszeit
Metabolismus
Die Inaktivierung von Barbituraten erfolgt durch Demethylierung, Desulfurierung und Oxydation im endoplasmatischen Retikulum der Leber. Die Metabolisierung der Oxybarbiturate (Methohexital) findet nur in der Leber statt, während Thiobarbiturate (Thiopental) zu einem geringen Anteil auch in anderen Geweben metabolisiert werden. Die Biotransformation erfolgt durch Oxidation am C5-Atom.
Elimination
Metaboliten der Barbiturate erscheinen als Glukuronide im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2γ) beträgt für Thiopental 11,6 h und Methohexital 3,9 h (Tab. 1).

Pharmakodynamik

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Thiopental und Methohexital sind Hypnotika ohne analgetische Effekte.
Cave
Subhypnotische Dosen von Thiopental führen sogar eine Hyperalgesie herbei.
Beide Barbiturate sind nach einer Einleitungsdosis rasch hypnotisch wirksam, supprimieren die elektrische Aktivität im ZNS und reduzieren so den zerebralen O2-Bedarf („cerebral metabolic rate for oxygen“, CMRO2).
Dosisabhängig reichen die Veränderungen im Elektroenzephalogramm (EEG) von langsamen δ- und τ-Wellen über sog. burst suppression“ bis zur Isoelektrizität. Das Burst-suppression-Muster im EEG signalisiert die submaximale, durch Thiopental erreichbare Reduktion der CMRO2, die bis zu 55 % beträgt.
Diese Senkung der CMRO2 vermindert den zerebralen Blutfluss (CBF) und senkt somit den intrakraniellen Druck (ICP). Der Abnahme des intrakraniellen Drucks steht jedoch eine potenzielle Abnahme des mittleren arteriellen Drucks gegenüber. Um also eine tatsächliche Verbesserung der zerebralen Perfusion zu erzielen, muss begleitend zum Einsatz von Barbituraten aktiv die kardiozirkulatorische Stabilität aufrecht erhalten werden [8].
Thiopental nimmt durch seine ausgeprägte Wirkung auf die CMRO2 eine Sonderstellung unter den Hypnotika ein und eignet sich besonders gut für den Einsatz bei neurochirurgischen Patienten.
Im Gegensatz zu Thiopental besitzt Methohexital prokonvulsive Eigenschaften (insbesondere die β-Isomere). Nach Gabe von Methohexital in sehr hohen Dosen oder bei Patienten mit Epilepsie sind Krampfanfälle beschrieben.
Barbiturate senken den intraokulären Druck.

Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System

Barbiturate führen zu einer Venodilatation und einem venösen Pooling in der Peripherie. In höheren Dosen wirken sie zusätzlich direkt negativ inotrop auf das Myokard. Sowohl bei Thiopental als auch bei Methohexital muss nach einer Einleitungsdosis, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypovolämie oder eingeschränkter myokardialer Pumpfunktion, mit einem Blutdruckabfall und einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz gerechnet werden.
Bei Patienten mit kritisch eingeschränkter Koronarversorgung kann es dadurch zu einer Verschlechterung des myokardialen O2-Angebots kommen.

Wirkung auf das respiratorische System

Thiopental und Methohexital führen abhängig von Injektionsgeschwindigkeit, Dosierung und Begleitmedikation zu einer dosisabhängigen Atemdepression. In der Regel tritt nach der Einleitungsdosis eine Apnoephase auf. Auch nach Wiedereinsetzen einer regelmäßigen Atmung ist die O2- und CO2-Atemantwort noch unterdrückt.
Die laryngealen und trachealen Reflexe werden durch normale Dosen von Barbituraten nur mäßig reduziert. Deshalb können bei der Intubation mit unzureichender Analgesie Laryngo- und Bronchospasmen auftreten. Im Vergleich zu Propofol kommt es nach Narkoseeinleitung mit Thiopental zu einem höheren Atemwegswiderstand. Daher empfiehlt sich bei Asthmatikern Propofol dem Thiopental zur Induktion vorzuziehen [9].

Wirkung auf andere Organsysteme

Die Leberfunktion wird durch Barbiturate nicht beeinträchtigt. Die langfristige Anwendung führt zu einer Induktion mikrosomaler Enzyme der Leber mit der Folge eines beschleunigten Abbaus von Barbituraten, Antiepileptika und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ. Diese Wirkung ist besonders für Phenobarbital bekannt, ein lang wirksames Barbitursäurederivat, das als Schlafmittel und Antikonvulsivum eingesetzt wird.
Cave
Barbiturate sind porphyrinogen, weil sie die Aktivität des Schlüsselenzyms der Porphyrinsynthese, der δ-Aminolävulinsäuresynthetase, induzieren. Damit können sie einen akuten Schub einer akuten intermittierenden Porphyrie oder einer Porphyria variegata induzieren, oder einen bestehenden Schub verstärken. Sie sind deshalb bei hepatischer Porphyrie kontraindiziert.
Thiopental kann möglicherweise die Urinausscheidung reduzieren. Durch die konsequente Vermeidung von Hypotension und Korrektur eines Volumenmangels lassen sich negative renale Effekte vermeiden. Nierenschäden nach der Anwendung von Barbituraten sind bisher nicht berichtet worden. Thiopental kann zu einem geringen Anstieg des Blutzuckers ohne Veränderung des Insulinspiegels führen.

Unerwünschte Effekte

Thiopental hat keine nachgewiesenen teratogenen Effekte. Thiopental kann zu einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung mit der Folge einer anaphylaktoiden Reaktion führen. Methohexital ist ein wesentlich schwächerer Histaminliberator als Thiopental.
Die extravasale oder intraarterielle Injektion von Barbituraten kann wegen des hohen pH-Werts der Lösung und der lokal entstehenden Präzipitate erhebliche Gewebeschäden hervorrufen. Die Folgen reichen von Schmerzen am Injektionsort bis zur Gangrän einer Extremität. Als Sofortmaßnahme ist die Verdünnung des Bolus oder Paravasats durch reichliche Nachinjektion von isotoner Kochsalzlösung erforderlich. Nach intraarterieller Injektion ist das therapeutische Ziel, die Durchblutung der betroffenen Extremität zu verbessern (z. B. Lidocaininjektion, Sympathikolyse durch Plexusblockade).
Thiopental besitzt, wie andere Injektionshypnotika auch, immunmodulierende Eigenschaften. Die hochdosierte, kontinuierliche Gabe von Thiopental im Rahmen der Hirndrucktherapie wurde als möglicher Risikofaktor für nosokomiale Pneumonien bei Intensivpatienten identifiziert.

Wechselwirkung mit anderen Anästhetika

α2-adrenerge Rezeptoragonisten, wie z. B. Clonidin oder Dexmedetomidin, reduzieren die Einleitungsdosis von Thiopental. Patienten mit chronischem Alkoholabusus aber ohne Leberfunktionsstörung benötigen höhere Einleitungsdosen von Thiopental. Patienten mit erniedrigtem Plasmaproteingehalt (z. B. bei Leberzirrhose oder Nierenerkrankungen) reagieren empfindlicher auf Thiopental, da mehr freies Thiopental vorliegt. Thiopental kann auch durch hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika oder Sulfonamide aus der Plasmaproteinbindung verdrängt werden. Die Gabe von Theophyllin reduziert die Wirkung von Thiopental.

Klinische Anwendung

Einleitung der Narkose

Die Einleitungsdosis für Thiopental liegt bei 3–5 mg/kgKG, für Methohexital bei 1–2 mg/kgKG. Barbiturate sollten nach Wirkung appliziert werden. Folgende Formel zur Dosierung von Thiopental wurde von Avram et al. [10] entwickelt, um der interindividuellen Variabilität der Barbituratwirkung besser gerecht zu werden:
Dosierung
Thiopentaldosis [mg] =350 (300 für Frauen) + Gewicht [kg] − (2× Alter [Jahre]) − 50
Für die Praxis sollten folgenden Faktoren für die Dosierung zur Narkoseeinleitung beachtet werden und die Dosis entsprechend angepasst werden:
  • Größe und Gewicht des Patienten: Bei der Dosierung orientiert man sich am aus der Körpergröße abgeleiteten Idealgewicht. Auch bei ausgeprägter Adipositas spielt wegen der geringen Durchblutung des Fettgewebes dessen Anteil nur eine relativ geringe Rolle.
  • Injektionsgeschwindigkeit: Je schneller injiziert wird, desto geringer ist der Anteil, der in der Zwischenzeit aus dem zentralen Kompartiment in andere Kompartimente umverteilt wurde. Je schneller man injiziert, desto stärker sind allerdings auch die kardiovaskulären Nebenwirkungen und das Risiko einer Histaminfreisetzung.
  • pH-Wert des Bluts: Je niedriger der pH-Wert, desto größer ist der nichtionisierte und hypnotisch aktive Anteil. Entsprechend führen eine Azidose zu einer Wirkverstärkung und eine Alkalose zu einer Wirkabschwächung. Dieser Effekt kann ausgenutzt werden, indem man durch eine geringe Hypoventilation während der Einleitung eine Wirkverstärkung erreicht.
  • Kreislaufsituation: Bei niedrigem Herzminutenvolumen, wie z. B. bei eingeschränkter kardialer Pumpfunktion, dauert es länger, bis das ZNS von der Einleitungsdosis erreicht wird. Man sollte also mit der Nachdosierung etwas länger als gewohnt warten. Im Schock ist der relative Anteil des Herzminutenvolumens, der das ZNS erreicht, durch die Zentralisation erhöht. Dies entspricht einer Wirkverstärkung.
  • Proteinbindung: Bei erniedrigter Plasmaproteinbindung, wie z. B. bei Leberzirrhose oder renalem Eiweißverlust, ist der Anteil des freien Medikaments erhöht. Dies entspricht einer Wirkverstärkung.
Dosierung
Methohexital: Narkoseeinleitung
  • Erwachsene: 1–2 mg/kgKG i.v.
  • Kinder: bis 2,5 mg/kgKG i.v.
Thiopental: Narkoseeinleitung
  • Erwachsene: 3–5 mg/kgKG i.v.
  • Kinder: bis 6 mg/kgKG i.v.
  • Neugeborene: 3 mg/kgKG i.v.
Auch in der Geburtshilfe kann Thiopental, z. B. für die Sectio caesarea, verwendet werden, dabei sollte jedoch die Dosis kleiner als 6 mg/kgKG bleiben. Erfolgt die Geburt innerhalb von 10 min, ist die Depression des Neugeborenen durch das Barbiturat minimal, da die Umverteilungsvorgänge in Plazenta und Fetus eine längere Latenzzeit haben. Thiopental eignet sich auch für nichtgeburtshilfliche Eingriffe in der Schwangerschaft, da es den Tonus der Uterusmuskulatur nicht beeinflusst.
In der Kinderanästhesie wird Thiopental vielfach eingesetzt. Neugeborene (3–5 mg/kgKG) benötigen im Vergleich zu Säuglingen (6–8 mg/kgKG) geringere Einleitungsdosen, da die Proteinbindung von Thiopental bei Neugeborenen deutlich geringer ist.
Säuglinge und Kinder metabolisieren Thiopental doppelt so schnell wie Erwachsene.

Aufrechterhaltung der Narkose

Aufgrund seiner hohen Lipophilie, dem großen Verteilungsvolumen und der niedrigen Clearance eignet sich Thiopental nicht für die Aufrechterhaltung der Narkose. Nach Aufsättigung der langsamen Kompartimente wird die Wirkdauer schwer vorhersagbar. Zwar ist Thiopental zur totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) verwendet worden, aber die Aufwachzeiten waren wesentlich länger als nach Propofol. Methohexital eignet sich aufgrund seiner günstigen Pharmakokinetik gut zur Aufrechterhaltung einer Narkose für kürzere Eingriffe.
Dosierung
Methohexital: Narkoseaufrechterhaltung
  • 2–5 mg/kgKG/h i.v.

Aufwachverhalten

Das Aufwachen nach einer normalen Einleitungsdosis von Thiopental oder Methohexital erfolgt in der Regel prompt, natürlich abhängig von der Begleitmedikation.

Langzeitsedierung

Aufgrund seiner hohen Lipophilie, dem großen Verteilungsvolumen und der niedrigen Clearance ist Thiopental zur Langzeitsedierung wenig geeignet.

Propofol

Pharmakokinetik

Chemische Struktur

Bei Propofol handelt es sich um ein lipidsubstituiertes Phenolderivat (2,6-Diisopropylphenol; Abb. 2). Die Substanz ist wasserunlöslich und wurde deshalb ursprünglich in Sojabohnenöl gelöst. Neuere Formulierungen enthalten zusätzlich mittelkettige Triglyzeride (MCT).

Verteilung, Metabolismus, Elimination

Verteilung
Propofol wird zu 98 % an Plasmaproteine gebunden. Nach initialer Verabreichung wird Propofol sehr rasch vom zentralen in periphere Kompartimente umverteilt. Diese Umverteilung führt zu einem raschen Wirkungsverlust nach Einmalgabe. Die Pharmakokinetik von Propofol lässt sich dabei am besten mit einem 3-Kompartimenten-Model beschreiben (Kap. Pharmakologische Grundlagen in der Anästhesiologie; [11, 12]). Die Verteilung, Umverteilung, Rückverteilung und Clearance von Propofol erfolgt insgesamt schneller bzw. ist höher als die der anderen Hypnotika ([13]; Tab. 3).
Geschlecht, Alter, Körpergröße und Gewicht beeinflussen die Pharmakokinetik von Propofol. So wachen z. B. Frauen schneller als Männer nach Propofolnarkosen auf [14].
Metabolismus
Propofol wird hauptsächlich (ca. 60–70 %) in der Leber durch Sulfatkonjugation und Glukuronidierung zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Im Vergleich mit Thiopental wird es etwa 10-mal schneller abgebaut. Zudem werden ca. 30 % des Propofols extrahepatisch eliminiert. An diesen extrahepatischen Stoffwechselwegen ist insbesondere die Niere beteiligt [15, 16]. Die Lungen scheinen hingegen keinen Anteil am Propofolabbau zu haben [15, 17].
Elimination
Die hypnotisch inaktiven Metaboliten von Propofol werden als Glukuronide und Sulfatkonjugate über die Niere ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3,9 h. Die Pharmakokinetik von Propofol wird durch eine Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion kaum beeinflusst.

Pharmakodynamik

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Propofol ist ein Hypnotikum ohne klinisch relevanten analgetischen Effekt. Die Substanz scheint psychotrope Eigenschaften zu besitzen. So wurde für die Aufwachphase von Patienten das Gefühl von Wohlbehagen, Halluzinationen, Träumen und sexuellen Phantasien beschrieben.
Die dosisabhängigen EEG-Veränderungen nach Propofol sind denen unter Barbituraten ähnlich. Nach dem Auftreten langsamer γ- und τ-Wellen wird in höheren Konzentrationen ein Burst-suppression-Muster beobachtet. Propofol hat keine hemmende Wirkung auf spinale Reflexe. Deshalb sind während Propofolanästhesien auch bei ausreichender Hypnosetiefe Spontanbewegungen möglich.
Propofol reduziert den zerebralen O2-Bedarf um bis zu 35 % und zeigt im Tierexperiment einen dem Thiopental vergleichbaren, neuroprotektiven Effekt. Propofol senkt den intrakraniellen Druck durch Reduktion des zerebralen Blutflusses und Blutvolumens, da es die zerebrovaskuläre Autoregulation nicht beeinflusst. Bei Patienten mit erhöhtem ICP ist die Reduktion des ICP aber, bedingt durch den parallelen Abfall des arteriellen Mitteldrucks, mit einer Abnahme des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) verbunden. Propofol besitzt, obwohl lange Zeit diskutiert und auch immer noch als Nebenwirkung in der Fachinformation vermerkt, keine sicheren prokonvulsiven Eigenschaften und kann bei Patienten mit Krampfneigung sicher eingesetzt werden. Propofol wurde zudem bereits vielfach zum Durchbrechen von Krampfanfällen eingesetzt.
Propofol senkt den intraokulären Druck bei der Narkoseeinleitung um 30–40 %.

Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System

Propofol ist, verglichen mit den Barbituraten und mit Etomidat, das Medikament mit der ausgeprägtesten Kreislaufwirksamkeit. Die kardiovaskulären Effekte der Substanz sind allerdings stark dosisabhängig. Nach einer Einleitungsdosis von Propofol kommt es normalerweise zu einem Abfall des mittleren Blutdrucks. Dieser Blutdruckabfall ist verursacht durch eine Kombination aus Absinken des peripheren Gefäßwiderstandes und einem negativ inotropen Effekt am Myokard. Gleichzeitig reduziert Propofol den Sympatikotonus und schwächt den Barorezeptorreflex ab. Es kann den pulmonalvaskulären Widerstand senken, beeinflusst aber die rechtsventrikuläre Funktion unvorhersehbar.
Cave
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kann Propofol durch einen Blutdruckabfall zur myokardialen Ischämie führen.
Die kontinuierliche Applikation ohne Bolusgabe hat wesentlich weniger kardiovaskuläre Nebenwirkungen und eignet sich auch gut für die Sedierung und Anästhesie bei kardiovaskulären Risikopatienten.
Die Herzfrequenz nach einer Einleitungsdosis von Propofol kann unverändert bleiben, ansteigen oder abfallen. Propofol besitzt aber keinen direkten Einfluss auf die Erregungsbildung im Sinusknoten oder die atrioventrikuläre Überleitung.

Wirkung auf das respiratorische System

Propofol reduziert die Ansprechbarkeit des Atemzentrums dosisabhängig gegenüber CO2. Nach einer Einleitungsdosis kommt es fast immer zu einer mehrere Minuten dauernden Apnoe. Die Atemdepression durch Propofol wird von Prämedikation bzw. Komedikation wie Benzodiazepinen oder Opiaten deutlich verstärkt. Die Reaktion des Atemantriebs auf Hyperkapnie und Hypoxie ist auch nach Wiedereinsetzen der Atmung deutlich vermindert. Im Vergleich zu Thiopental ist die Reagibilität des Atemzentrums nach Propofol ähnlich stark reduziert, dauert aber mit bis zu 20min deutlich länger an. Auch subhypnotische Dosen von Propofol vermindern die Ansprechbarkeit des Atemzentrums gegenüber CO2 und O2 deutlich.
Pharyngeale und laryngeale Reflexe werden durch Propofol besser unterdrückt als durch Thiopental. Propofol wirkt bronchodilatatorisch.

Wirkung auf andere Organsysteme

Propofol kann bei Leber- oder Niereninsuffizienz eingesetzt werden und kann auch Patienten mit Porphyrie komplikationslos verabreicht werden. Dennoch ist ein Anstieg der Porphyrine im Serum nachweisbar.
Propofol hat eine antiemetische Wirkung und kann, wenn für eine totale intravenöse Anästhesie verabreicht, die Inzidenz an postoperativer Übelkeit und Erbrechen gegenüber volatilen Anästhetika um 20 % reduzieren [18]. Der antiemetische Wirkmechanismus von Propofol ist noch nicht vollständig geklärt, es sind jedoch hemmende Einflüsse auf den serotinergen 5-HT3A-Rezeptor und stimulierende Wirkungen auf das Endocannabinoidsystem beschrieben worden [19, 20].
Die antiemetische Wirkung ist so ausgeprägt, dass Propofol bei therapierefraktärem Erbrechen im Aufwachraum und nach Chemotherapie eingesetzt werden kann [21].
Propofol ist genauso wirksam wie Naloxon gegen Pruritus nach intrathekaler Gabe von Opioiden und kann auch zur Behandlung von Pruritus bei Lebererkrankungen eingesetzt werden.

Unerwünschte Effekte

Schmerz bei der Injektion ist eine sehr unangenehme Nebenwirkung und tritt nach Propofol bei bis zu 80 % der Patienten auf [2224]. Verursacht wird der Schmerz durch freies Propofol in der wässrigen Phase des Injektats. Durch die hier aufgeführten einfachen Maßnahmen lässt sich der Injektionsschmerz jedoch deutlich reduzieren [23].
Möglichkeiten, die Intensität und die Inzidenz des Injektionsschmerzes zu vermindern (nach: [23])
  • Injektion in eine großlumige kubitale Vene
  • Vorgabe von 20–40 mg Lidocain; dieser Effekt kann durch eine Verlängerung der Einwirkzeit, z. B. durch eine kurzzeitige venöse Stauung oder Anhalten der Infusion, noch verstärkt werden
  • Beimischung von 20–40 mg Lidocain zur Propofolinjektionslösung
  • Vorgabe eines Opioids
  • Vorgabe eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums
  • Verwendung einer Zubereitung von Propofol mit MCT/LCT als Lösungsmittel. Durch die Verwendung einer Mischung mittelkettiger (MCT) und langkettiger (LCT) Triglyzeride als Lösungsmittel verringert sich der Anteil des freien Propofols in der wässrigen Phase der Lösung
Bei der längerfristigen Anwendung von Propofol, z. B. zur Sedierung auf der Intensivstation, kann es zu einem Anstieg der Triglyzeride im Serum kommen. Deshalb sollte die Infusion einer 2 %igen Propofollösung erfolgen.
Propofol wurde mit einer Verfärbung des Urins in den Farben weiß, grün oder rosa in Verbindung gebracht. Außerdem ist eine Grünverfärbung der Leber nach Langzeitsedierung mit Propofol beschrieben.
Die fetthaltige Präparation von Propofol ist ein sehr guter Nährboden für Bakterien und Pilze. Bereits mehrfach sind propofolassoziierte Infektionen mit teilweise letalem Ausgang beschrieben worden.
Beim Aufziehen von Propofol müssen deshalb streng aseptische Kautelen eingehalten werden, um Kontaminationen zu vermeiden [25]. Aufgezogenes Propofol muss sofort verbraucht werden.
Der Hersteller von Disoprivan hat aus diesem Grunde dem Präparat bakterizides EDTA beigefügt. Die Beimengung von EDTA hat keine klinisch relevanten Nebenwirkungen, jedoch ist bei Langzeitanwendung die Kontrolle der Serumzinkspiegel empfohlen

Wechselwirkung mit anderen Anästhetika

Die Kombination mit Benzodiazepinen oder Opioiden reduziert die notwendige Dosis von Propofol. Sowohl Propofol wie auch Fentanyl weisen eine erhebliche pulmonale „First-pass“-Aufnahme auf. Über 30 % eines Propofolbolus werden bei der ersten Lungenpassage aus dem Plasma eliminiert. Erfolgt die Injektion von Propofol unmittelbar nach der Gabe von Fentanyl, konkurrieren beide Substanzen um diesen Metabolismus. Die effektive Initialdosis von Propofol erhöht sich hierdurch erheblich. Erfolgt die Injektion von Propofol frühestens 3min nach der Opioidgabe, so kann diese Überdosierung vermieden werden. Ist eine zeitgleiche Gabe erforderlich, so kann die Propofoldosis entsprechend reduziert werden [26].

Klinische Anwendung

Einleitung der Narkose

Propofol ist wegen seiner günstigen Pharmakokinetik ein nahezu ideales Hypnotikum und vielseitig einsetzbar. Nach Einleitung einer Allgemeinanästhesie für kürzere Eingriffe wird ein mit Barbituraten vergleichbares Aufwach- und psychomotorisches Erholungsprofil erreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen nach einer Einleitung mit Propofol sind Schmerzen bei der Injektion und dosisabhängige hämodynamische Instabilität. Eine präemptive Infusionstherapie kann diese Blutdruckabfälle nicht immer verhindern. Muss ein Blutdruckabfall nach Narkoseeinleitung vermieden werden, sollte ein gut steuerbarer Vasopressor, z. B. Norepinephrin, zur Anwendung kommen. Propofol sollte möglichst langsam und nach Wirkung oder mittels Spritzenpumpe injiziert werden.
Aufgrund der potenten Blockade pharyngealer und laryngealer Reflexe werden mit Propofol im Vergleich zu Thiopental oder Etomidat bessere Bedingungen zur Anlage einer Larynxmaske erreicht.
Propofol ist für die Verwendung in der Geburtshilfe nicht allgemein zugelassen, für die herstellerspezifischen Einschränkungen während der Schwangerschaft sei auf die Fachinformationen verwiesen. Die Anwendung von Propofol sowohl zur Anästhesie im Rahmen der Infertilitätsbehandlung als auch zur Sectio caesarea ist vielfach als sicher beschrieben worden.
Die Propofolgabe zur Narkoseeinleitung zwingt im Gegensatz zu früheren Empfehlungen nicht zu einem temporären Verzicht auf das Stillen. Nach Allgemeinanästhesie treten nur äußerst geringe Mengen an Propofol in die Muttermilch über [27, 28].
Alle in Deutschland erhältlichen Propofolpräparationen sind in 1 %iger Konzentration (10 mg/ml) für Kinder ab einem Alter von 1 Monat zur Narkoseeinleitung zugelassen (Stand: November 2015). Vorteile für die Verwendung von Propofol bei Kindern liegen in den guten Intubationsbedingungen, verbunden mit einer geringen Rate an Laryngospasmen und einer guten Steuerbarkeit.
Eine Unsicherheit bei der Verwendung von Propofol bei Kindern besteht durch Fallberichte, die Todesfälle nach Langzeitsedierung mit Propofol bei pädiatrischen Intensivpatienten beschreiben (Abschn. 3.3). Bisher gibt es, abgesehen von diesen Fallberichten, keinen Hinweis, dass Propofol bei Kindern nicht sicher zur Narkose eingesetzt werden könnte [29].
Dosierung
Propofol: Narkoseeinleitung
  • Erwachsene: 1,0–2,5 mg/kgKG i.v.
  • Kinder: 2,5–4 mg/kgKG i.v.

Aufrechterhaltung der Narkose

Propofol eignet sich sehr gut zur Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie. Aufgrund seiner Pharmakokinetik zeichnet sich Propofol verglichen mit Barbituraten durch eine bessere Steuerbarkeit und ein schnelleres Erwachen aus. Zu inhalativen Anästhetika bestehen meist nur geringe Unterschiede in der Aufwachdauer. Nach einer Einleitungsdosis von Propofol wird die Infusion mit Propofol fortgesetzt und die Infusionsrate an den individuellen Bedarf des Patienten und die Art des Eingriffs angepasst. Durch die Verwendung von Opioiden reduzieren sich die benötigten Propofoldosen zum Teil erheblich. Selbst bei hohen Opioidkonzentrationen sollte aber wegen der Gefahr der intraoperativen Wahrnehmung Propofol nicht unter 4mg /kgKG/h infundiert werden. Zur Narkoseaufrechterhaltung kann initial eine eher höhere Infusionsrate gewählt werden, die dann im Verlauf deeskaliert werden kann, da es sonst zu einem kontinuierlichen Anstieg der Propofolplasmakonzentration kommt.
Propofol kann auch als sog. „target controlled infusion“ (TCI) verabreicht werden. Im Gegensatz zur kontinuierlichen Dauerinfusion gelingt es mittels TCI konstante Plasmakonzententrationen zu erreichen. Die benötigte Wirkortkonzentration von Propofol beträgt hierbei 2– 5μg/ml. Bei ausreichender Opioidanalgesie ist im Allgemeinen eine Wirkortkonzentration von 2,5 μg/ml ausreichend. Da die meisten Personen bei einer Wirkortkonzentration von 1,5 μg/ml erwachen, ist nur eine ca. 50 % Abnahme der Propofolwirkortkonzentration notwendig, was das rasche Aufwachen nach Propofolanästhesien begünstigt.
Dosierung
Propofol: Narkoseaufrechterhaltung
  • 4–10 mg/kgKG/h i.v.
Propofol: target controlled Infusion
  • Wirkortkonzentration 2,5–5 μg/ml

Neue Ansätze zur Steuerung von Propofolnarkosen

Um die Dosierung von Propofol während totaler intravenöser Anästhesie zu verbessern werden derzeit verschiedene Ansätze verfolgt. Zum einen sind sog. computergesteuerte „Closed-loop“-Systeme in der Entwicklung, die aus einer Kombination von prozessierten EEG-Messungen (z. B. dem bispektralen Index) und einer „target controlled infusion“ bestehen [30, 31]. Ein weiterer Ansatz ist die Bestimmung von Propofol im Expirationsgas analog zur endtidalen Bestimmung von volatilen Anästhetika, da sich kleine Mengen von Propofol in der Ausatemluft nachweisen lassen [32, 33]. Die hier aufgeführten Verfahren stehen jedoch noch vor einer Einführung in die klinische Routine.

Aufwachverhalten

Art und Dosis des verwendeten Opioids beeinflussen das Erwachen nach Propofol wesentlich. Das Aufwachverhalten auch nach längerer Anwendung von Propofol ist in der Regel prompt und unproblematisch. Es zeichnet sich durch minimale postoperative Nebenwirkungen aus. Zusätzlich werden Propofol noch stimmungsaufhellende Eigenschaften zugeschrieben.

Langzeitsedierung

Propofol ist zur Langzeitsedierung von beatmeten Intensivpatienten geeignet. Die Tiefe der Sedierung lässt sich präzise an wechselnde Anforderungen im Rahmen therapeutischer, pflegerischer und diagnostischer Maßnahmen anpassen. Verglichen mit Midazolam ist Propofol besser steuerbar und ermöglicht kürzere Aufwachzeiten nach Langzeitsedierung. Wegen der Präparation in fetthaltiger Emulsion kann es durch Propofol zu Hypertriglyzeridämien kommen. Für die Langzeitsedierung werden deshalb 2 %ige Präparationen empfohlen.
Nach Fallberichten über pädiatrische Intensivpatienten wurden auch Todesfälle Erwachsener im Zusammenhang mit der hochdosierten Sedierung durch Propofol bekannt [34]. Für den dabei beobachteten Symptomenkomplex wurde der Begriff „Propofolinfusionssyndrom“ (PRIS) geprägt [35]. Er besteht aus metabolischer Azidose, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, meist bradykarden Herzrhythmusstörungen sowie progredientem Herzversagen mit hoher Mortalität. Als weitere Befunde können lipämisches Plasma und eine Hepatomegalie mit Anstieg der Transaminasen vorliegen.
Ursächlich ist wahrscheinlich eine Störung des mitochondrialen Stoffwechsels. Propofol ist hierfür möglicherweise als Triggersubstanz zu betrachten, da insbesondere schwer kranke Patienten mit erhöhten Kortisol- und Katecholaminspiegeln betroffen waren. Neben pädiatrischen Patienten mit Infektionen der oberen Atemwege können neurologisch-neurochirurgische Patienten ein Risikokollektiv darstellen.
Werden unter Propofolinfusion die genannten Symptome beobachtet, muss differenzialdiagnostisch an ein Propofolinfusionssyndrom gedacht werden!
Die kausale Therapie besteht in der Beendigung der Propofolinfusion. Eine hochdosierte Glukoseinfusion (6–8 mg/kgKG/min) wird empfohlen.
Aus prophylaktischen Erwägungen heraus ist Propofol nicht zur Sedierung von Kindern unter 16 Jahren zugelassen. Bei Erwachsenen soll eine Dosis von 4 mg/kgKG/h und ein Zeitraum von 7 Tagen nicht überschrittenen werden [36].
Dosierung
Propofol: Sedierung
  • 1,5–4 mg/kgKG/h i.v.

Fospropofol

Bei Fospropofol handelt es sich um eine Prodrug von Propofol, die hepatisch zu Propofol metabolisiert wird. Pharmakokinetisch ist diese Substanz durch einen langsameren Wirkeintritt und eine längere Wirkdauer im Vergleich zu Propofol gekennzeichnet. Auf Grund seiner Eigenschaften erscheint Fospropofol insbesondere zur Sedierung bei diagnostischen endoskopischen Prozeduren geeignet. Für diese Indikation wurde 2008 in den USA eine Zulassung für diese Substanz erteilt. In Deutschland, Österreich und der Schweiz ist Fospropofol nicht zugelassen.

Etomidat

Pharmakokinetik

Chemische Struktur

Etomidat ist ein carboxyliertes Imidazolderivat (Ethyl-1-(α-methyl-benzyl)-imidazolyl-5-carboxylat; Abb. 2). Es existieren 2 Isomere, aber nur das R(+)-Isomer ist hypnotisch aktiv. Die Substanz ist wasserunlöslich und instabil in neutraler Lösung. In Deutschland ist Etomidat in 2 verschiedenen Präparationen erhältlich: Entweder gelöst in Propylenglykol (Hypnomidate, Janssen-Cilag) oder gelöst in Sojabohnenöl und mittelkettigen Triglyzeriden (Etomidat-Lipuro, B. Braun).

Verteilung, Metabolismus, Elimination

Verteilung
Die Pharmakokinetik von Etomidat lässt sich mit einem 3-Kompartiment-Modell beschreiben. Etomidat ist im Plasma zu über 70 % an Eiweiß gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 4,5 l/kgKG. Die initiale Verteilungszeit beträgt 2,6 min und die Rückverteilungszeit 29min. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4,5 h (Tab. 1). Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen für Etomidat verdoppelt, was zu einer Verdopplung der Eliminationshalbwertszeit führt. Bei älteren Patienten nehmen das Verteilungsvolumen und die Clearance von Etomidat ab.
Metabolismus
Etomidat wird in der Leber hauptsächlich durch Esterhydrolyse und zu einem geringen Teil durch N-Dealkylierung gespalten. Der hypnotisch inaktive Hauptmetabolit von Etomidat ist die entsprechende Karboxylsäure.
Elimination
Nur etwa 2 % von Etomidat werden unmetabolisiert ausgeschieden. Der Hauptanteil wird als Metabolit im Wesentlichen über die Niere (85 %) und nur zu einem geringen Anteil über die Galle (13 %) ausgeschieden.

Pharmakodynamik

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Etomidat besitzt eine ausgeprägte hypnotische Wirkung ohne analgetische Effekte. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG tritt die Hypnose innerhalb 1 min ein. Die für eine ausreichende Hypnose notwendigen Plasmakonzentrationen sind abhängig von der Bewusstseinslage des Patienten vor Einleitung und der Komedikation. In der Regel erwachen Patienten, wenn der Plasmaspiegel unter 250 ng/ml abfällt. Die durch Etomidat ausgelösten EEG-Veränderungen entsprechen denen der Barbiturate.
Nach der Injektion einer Einleitungsdosis von Etomidat können während des Übergangs in die Narkose Myokloni im Sinne von unwillkürlichen Zuckungen einzelner Muskeln bis hin zu Bewegungen ganzer Gliedmaßen auftreten. Eine mögliche Erklärung für die Myokloni nach Etomidat ist eine zeitlich raschere oder stärkere Wirkung von Etomidat auf den Neokortex, was zu einer kurzzeitigen Enthemmung von untergeordneten motorischen Zentren führt. Diese Theorie wird dadurch unterstützt, dass durch eine Prämedikation mit Substanzen, die auf subkortikale Zentren hemmend wirken, wie z. B. Opioide oder Benzodiazepine, die Inzidenz von Myokloni nach Etomidat stark verringert werden kann. Das während eines Myoklonus abgeleitete EEG zeigt keine epileptogene Aktivität, sondern Tiefschlafstadien (Abb. 4). Da die Myokloni selbstlimitierend und nur von kurzer Dauer sind, führt eine Vertiefung der Narkose mit zusätzlichen Gaben von Etomidat eher zu kardiovaskulärer Instabilität als zu einer Beendigung der Myokloni.
Analog zur Wirkung von Opioiden oder Benzodiazepinen kann auch die Vorgabe einer niedrigen Dosis von Etomidat, 1 min vor der eigentlichen Einleitungsdosis, die Inzidenz von Myokloni reduzieren.
Etomidat ist per se nicht epileptogen. Die Substanz kann jedoch – wie fast jede andere hypnotisch wirksame Substanz – bei Patienten mit entsprechender Prädisposition beim Durchlaufen der Exzitationsphase Anfälle auslösen. Entsprechend sollte bei solchen Patienten, unabhängig von der verwendeten Anästhesieform, immer eine Prämedikation mit Benzodiazepinen erfolgen.
Etomidat reduziert den zerebralen O2-Verbrauch (CMRO2) und den zerebralen Blutfluss (CBF), ohne den arteriellen Blutdruck und damit den zerebralen Perfusionsdruck (CPP) negativ zu beeinflussen. Etomidat reduziert den intrakraniellen Druck (ICP) bei Patienten mit bereits erhöhtem Hirndruck um bis zu 50 %, wenn es bis zum Auftreten von „burst suppression“ im EEG gegeben wird. Entsprechend wird auch der intraokuläre Druck um bis zu 60 % durch Etomidat gesenkt.

Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System

Etomidat hat im Vergleich zu Thiopental, Methohexital und Propofol die geringsten kardiovaskulären Effekte. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG kommt es bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankung zu keinem signifikanten Anstieg der Herzfrequenz oder Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks. Bei Patienten mit schweren kardialen Vorerkrankungen, wie Aortenklappen- oder Mitralvitien, kann dennoch eine Hypotension auftreten. Die geringen kardiovaskulären Effekte von Etomidat beruhen zum einen auf seiner nur sehr geringen negativ inotropen Wirkung auf das Myokard, zum anderen auf seiner geringen Wirkung auf die Barorezeptorfunktion und das sympathische Nervensystem.
Bei Patienten die bereits auf einen kompensatorisch erhöhten Sympatikotonus angewiesen sind (z. B. Herzinsuffizienz, Schock), kann die Narkoseeinleitung unabhängig vom verwendeten Hypnotikum erhebliche hämodynamische Konsequenzen haben.

Wirkung auf das respiratorische System

Etomidat hat nur geringe Wirkung auf den Atemantrieb. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG Etomidat kommt es zu einem geringen Anstieg des arteriellen CO2-Partialdrucks (von 37 auf 42 mmHg) ohne Abfall des arteriellen O2-Partialdrucks. Eine kurze Apnoephase kann auftreten, deren Inzidenz und Dauer im Wesentlichen von der Prämedikation und Begleitmedikation abhängt. Im Gegensatz zu Barbituraten oder Propofol kann das Atemminutenvolumen nach Etomidat sogar ansteigen.

Wirkung auf andere Organsysteme

Im Tierversuch haben sich auch nach hochdosierter und längerer Gabe keine toxischen oder teratogenen Effekte gezeigt. Auch nach jahrelanger klinischer Erfahrung sind für Etomidat keine toxischen Wirkungen auf Leber oder Niere beschrieben.
Etomidat ist im Tiermodell in der Lage, das Schlüsselenzym der Porphyrinsynthese, die δ-Aminolaevulinsäure-Synthase zu aktivieren und ist deshalb bei Patienten mit Porphyrie als nicht sicher einzustufen.

Unerwünschte Effekte

Bei Etomidat muss unterschieden werden zwischen den Nebenwirkungen, die durch die hohe Osmolarität des jeweiligen Lösungsmittels entstehen und solchen, die durch die Substanz selbst ausgelöst werden. Zu den lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen gehören Schmerz bei der Injektion, Hämolyse und Histaminfreisetzung.
Etomidat ist wasserunlöslich und benötigt deshalb ein Lösungsmittel. Seit seiner Einführung in den 1970er-Jahren wurden verschiedene Präparationen hergestellt. Die in Deutschland erhältliche Präparation mit Polyethylenglykol (Hypnomidate, Janssen-Cilag) besitzt eine unphysiologisch hohe Osmolarität, die für die oben genannten lösungsmittelassozierten Nebenwirkungen verantwortlich ist. Die Einführung der Präparation mit MCT/LCT (Etomidat-Lipuro) hat die lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen eliminiert. Für diese Formulierung sind keine Schmerzen bei der Injektion, Hämolyse oder Histaminfreisetzung beschrieben.
Die Literaturangaben bezüglich postoperativer Übelkeit und Erbrechen nach Etomidat/Polyethylenglykol sind widersprüchlich. Die Inzidenz wird von einigen Autoren mit 30–40 % angegeben. Etomidat in MCT/LCT-Emulsion besitzt möglicherweise auch im Vergleich mit Propofol ein erhöhtes emetogenes Potenzial. Neben Myokloni ist die wesentliche Nebenwirkung der Substanz Etomidat die Hemmung der Kortisolsynthese. 1983 wurde über eine beinahe Verdoppelung der Letalität bei Intensivpatienten, die mit Etomidat sediert worden waren, berichtet. Erst nach dieser Beobachtung wurde festgestellt, dass Etomidat ein hochpotenter, reversibler Inhibitor der adrenalen 11β-Hydroxylase und, in geringerem Ausmaß, auch der 17α-Hydroxylase ist. Dabei handelt es sich um die Schlüsselenzyme der Kortisol- und Aldosteronsynthese ([37]; Abb. 5).
Perioperative Untersuchungen während elektiver Eingriffe ergaben, dass nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kgKG die Kortisolwerte nicht wie in einer Kontrollgruppe ansteigen, sondern gering absinken (Abb. 6). Aber bereits 8 h nach Gabe von Etomidat sind die Kortisolwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe wieder unverändert [38]. Diese schnelle Normalisierung der Kortisolwerte wird durch einen kompensatorischen Anstieg der ACTH-Spiegel unterstützt, sodass die Kortisolwerte nach der Gabe von Etomidat nicht unter die Grenze für Normalwerte fallen. Aufgrund der Vielzahl an Untersuchungen zur Nebennierenrindensuppression an nichtkritisch Kranken, die keine negativen Ergebnisse erbrachten, wie auch der langen klinischen Erfahrung mit Etomidat kann man derzeit davon ausgehen, dass eine kurze Nebennierenrindesuppression durch Einleitungsdosen von Etomidat meist keine klinische Bedeutung hat.
Bei Patienten im septischen Schock mit potenzieller relativer Nebennierenrindeninsuffizienz jedoch war die Anwendung von Etomidat zur Intubation mit einer erhöhten Mortalität verbunden, die auch durch die Substitution von Hydrokortison nicht beeinflusst werden konnte. Die fehlende Wirksamkeit der Substitution könnte durch die relativ geringe mineralokortikoide Potenz von Hydrokortison sowie einen ebenfalls durch Etomidat induzierten Mangel an Aldosteron erklärt werden [39].
Bei kritisch kranken Patienten ist aufgrund der Suppression der Nebennierenrindenfunktion die Indikation für Etomidat kritisch zu stellen. Insbesondere im septischen Schock ist nach Etomidatgabe die Substitution von Hydrokortison erforderlich.

Wechselwirkung mit anderen Anästhetika

Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben.

Klinische Anwendung

Einleitung der Narkose

Wegen seiner guten Verträglichkeit und kurzen Halbwertszeit ist Etomidat vielseitig einsetzbar. Wenn bei der Einleitung einer Anästhesie die hämodynamische Stabilität im Vordergrund steht, ist Etomidat wegen seiner geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen wahrscheinlich das geeigneteste derzeit verfügbare Hypnotikum. Wegen seiner hirndrucksenkenden Eigenschaften und den dabei geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen eignet sich Etomidat auch zur Narkoseeinleitung bei neurochirurgischen Patienten oder beim Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma.
Die Einleitungsdosis beträgt in der Regel 0,3 mg/kgKG Etomidat. Die Inzidenz von Myokloni kann durch eine Prämedikation mit Benzodiazepinen und/oder Opioiden oder durch eine sog. Priming-Dosis von 0,03–0,05 mg/kgKG, 1 min vor Gabe der eigentlichen Einleitungsdosis, reduziert werden.
Dosierung
Etomidat Narkoseeinleitung:
  • Erwachsene: 0,3 mg/kgKG i.v.
Etomidat Priming-Dosis:
  • 0,03–0,05 mg/kgKG i.v.

Aufrechterhaltung der Narkose

Wegen seiner günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften von Etomidat ist eine Aufrechterhaltung der Narkose prinzipiell auch mit dieser Substanz möglich. Limitierend ist hierbei die Möglichkeit negativer Effekte durch eine Nebennierenrindensuppression.
Generell ist in diesem Zusammenhang anzumerken: Der Suppression der Nebennierenrinde wird durch einen Anstieg der ACTH-Spiegel gegengesteuert. Da Opioide die ACTH-Ausschüttung aus der Hypophyse hemmen, könnte die Kombination mit kurzwirksamen Opioiden wie z. B. Remifentanil in einer schnelleren Erholung der Kortisolspiegel resultieren. Weitergehende Studien fehlen aber, und Etomidat ist für diese Anwendung nicht zugelassen.

Aufwachverhalten

Es sind exzitatorische Phasen nach Etomidatnarkosen beschrieben. Das Aufwachverhalten nach Etomidat ist aber in der Regel unproblematisch.

Langzeitsedierung

Etomidat eignet sich wegen seiner Nebenwirkung auf Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsynthese nicht für die Langzeitsedierung.

Vergleichende Darstellung der Hypnotika

Thiopental wird nun seit über 70 Jahren im klinischen Alltag verwendet. Ein schneller und zuverlässiger Wirkungseintritt, geringe Nebenwirkungen und ein niedriger Preis machen es zu einem weitverbreiteten Standardmedikament. Methohexital ist ein ähnlich zuverlässiges Medikament wie Thiopental. Seine kürzere Wirkdauer machte es bis zur Einführung von Propofol besonders für die Anästhesie bei kurzen oder ambulanten Eingriffen attraktiv. Nachteilige Wirkungen von Methohexital sind seine exzitatorischen Effekte.
Propofol ist mittlerweile zu einem der beliebtesten Medikamente geworden. Verantwortlich hierfür sind seine gute Steuerbarkeit, die Möglichkeit zur Narkoseaufrechterhaltung, und die antiemetische Wirkung. Lediglich Schmerzen bei der Injektion, die ausgeprägte Kreislaufwirksamkeit und Dosisgrenzen bei der langdauernden Anwendung limitieren seinen Einsatz.
Etomidatzeichnet sich durch geringe hämodynamische Nebenwirkungen aus. Es ist ähnlich gut steuerbar wie Methohexital und Propofol. Wenn bei der Einleitung einer Anästhesie hämodynamische Stabilität im Vordergrund steht, ist Etomidat wegen seiner geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen ein geeignetes Hypnotikum. Nebenwirkungen von Etomidat sind Myokloni bei der Einleitung und die Hemmung der Kortisolsynthese. Jedoch sollte im Einzelfall die Indikation für Etomidat auf Grund der Nebennierenrindensuppression kritisch gestellt werden. Myokloni sind durch eine geeignete Prämedikation oder Priming-Technik vermeidbar. Für eine vergleichende Darstellung der Hypnotika Tab. 2 und 3
Tab. 2
Vergleichende Gegenüberstellung der Hypnotika Thiopental, Methohexital, Propofol und Etomidat
Hypnotikum
ArteriellerMitteldruck
Herzminutenvolumen
Atemdepression
CMRO2
Porphyrine
Thiopental
↓↓
↑↑
Methohexital
↓↓
↑↑
Propofol
↓↓
↓↓
Etomidat
o
o
o
↑↑ stark steigernde Wirkung, ↑ steigernde Wirkung, o kein Effekt, ↓ reduzierende Wirkung, ↓↓ stark reduzierende Wirkung. CMRO2 zerebraler O2-Bedarf, ICP intrakranieller Druck
Tab. 3
Vergleichende Gegenüberstellung der Hypnotika Thiopental, Methohexital, Propofol und Etomidat. Spezielle Eigenschaften und Nebenwirkungen
Hypnotikum
Spezielle Eigenschaften und Nebenwirkung
Thiopental
Überhang, Hyperalgesie, Nekrosen bei intraarterieller Injektion, porphyrogen
Methohexital
Hyperalgesie, Exzitation, Nekrosen bei intraarterieller Injektion, porphyrogen
Propofol
Schmerz bei Injektion, Blutdrucksenkung
Etomidat
Nebennierenrindensuppression, Myoklonus, potenziell porphyrogen
Literatur
1.
Franks NP, Lieb WR (1997) Inhibitory synapses. Anaesthetics set their sites on ion channels. Nature 389:334–335CrossRefPubMed
2.
Brown EN, Lydic R, Schiff ND (2010) General anesthesia, sleep, and coma. N Engl J Med 363:2638–2650CrossRefPubMedPubMedCentral
3.
Price HL (1960) A dynamic concept of the distribution of thiopental in the human body. Anesthesiology 21:40–45CrossRefPubMed
4.
Hudson RJ, Stanski DR, Burch PG (1983) Pharmacokinetics of methohexital and thiopental in surgical patients. Anesthesiology 59:215–219CrossRefPubMed
5.
Hempel V (1994) 60 years thiopental. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther: AINS 29:400–407
6.
Van Hamme MJ, Ghoneim MM, Ambre JJ (1978) Pharmacokinetics of etomidate, a new intravenous anesthetic. Anesthesiology 49:274–277CrossRefPubMed
7.
Vanlersberghe C, Camu F (2008) Etomidate and other non-barbiturates. Handb Exp Pharmacol 182:267–282CrossRef
8.
Roberts I (2000) Barbiturates for acute traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev (12):CD000033
9.
Eames WO, Rooke GA, Wu RS, Bishop MJ (1996) Comparison of the effects of etomidate, propofol, and thiopental on respiratory resistance after tracheal intubation. Anesthesiology 84:1307–1311CrossRefPubMed
10.
Avram MJ, Sanghvi R, Henthorn TK et al (1993) Determinants of thiopental induction dose requirements. Anesth Analg 76:10–17CrossRefPubMed
11.
Masui K, Upton RN, Doufas AG et al (2010) The performance of compartmental and physiologically based recirculatory pharmacokinetic models for propofol: a comparison using bolus, continuous, and target-controlled infusion data. Anesth Analg 111:368–379CrossRefPubMed
12.
Eleveld DJ et al (2014) A general purpose pharmacokinetic model for propofol. Anesth Analg 118(6):1221–1237. doi:10.1213/ANE.0000000000000165
13.
Smith I, White PF, Nathanson M, Gouldson R (1994) Propofol. An update on its clinical use. Anesthesiology 81:1005–1043CrossRefPubMed
14.
Hoymork SC, Raeder J (2005) Why do women wake up faster than men from propofol anaesthesia? Br J Anaesth 95:627–633CrossRefPubMed
15.
Hiraoka H, Yamamoto K, Miyoshi S et al (2005) Kidneys contribute to the extrahepatic clearance of propofol in humans, but not lungs and brain. Br J Clin Pharmacol 60:176–182CrossRefPubMedPubMedCentral
16.
Takizawa D, Hiraoka H, Goto F et al (2005) Human kidneys play an important role in the elimination of propofol. Anesthesiology 102:327–330CrossRefPubMed
17.
He YL, Ueyama H, Tashiro C et al (2000) Pulmonary disposition of propofol in surgical patients. Anesthesiology 93:986–991CrossRefPubMed
18.
Apfel CC, Korttila K, Abdalla M et al (2004) A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting. N Engl J Med 350:2441–2451CrossRefPubMedPubMedCentral
19.
Barann M, Linden I, Witten S, Urban BW (2008) Molecular actions of propofol on human 5-HT3A receptors: enhancement as well as inhibition by closely related phenol derivatives. Anesth Analg 106:846–857CrossRefPubMed
20.
Schelling G, Hauer D, Azad SC et al (2006) Effects of general anesthesia on anandamide blood levels in humans. Anesthesiology 104:273–277CrossRefPubMed
21.
Borgeat A, Wilder-Smith OH, Saiah M, Rifat K (1992) Subhypnotic doses of propofol possess direct antiemetic properties. Anesth Analg 74:539–541CrossRefPubMed
22.
Doenicke AW, Roizen MF, Rau J et al (1996) Reducing pain during propofol injection: the role of the solvent. Anesth Analg 82:472–474PubMed
23.
Jalota L, Kalira V, George E et al (2011) Prevention of pain on injection of propofol: systematic review and meta-analysis. BMJ 342:d1110CrossRefPubMed
24.
Picard P, Tramer MR (2000) Prevention of pain on injection with propofol: a quantitative systematic review. Anesth Analg 90:963–969CrossRefPubMed
25.
Bennett SN, McNeil MM, Bland LA et al (1995) Postoperative infections traced to contamination of an intravenous anesthetic, propofol. N Engl J Med 333:147–154CrossRefPubMed
26.
Matot I, Neely CF, Katz RY, Marshall BE (1994) Fentanyl and propofol uptake by the lung: effect of time between injections. Acta Anaesthesiol Scand 38:711–715CrossRefPubMed
27.
Nitsun M, Szokol JW, Saleh HJ et al (2006) Pharmacokinetics of midazolam, propofol, and fentanyl transfer to human breast milk. Clin Pharmacol Ther 79:549–557CrossRefPubMed
28.
Schmidt H (1998) Intubation anesthesia and nursing. Anaesthesist 47:81–82CrossRefPubMed
29.
Reinhold P, Kraus G, Schlüter E (1998) Propofol for anesthesia and short-term sedation. The final word on use in children under three years. Anaesthesist 47:229–237CrossRefPubMed
30.
De Smet T, Struys MM, Neckebroek MM et al (2008) The accuracy and clinical feasibility of a new bayesian-based closed-loop control system for propofol administration using the bispectral index as a controlled variable. Anesth Analg 107:1200–1210CrossRefPubMed
31.
Hemmerling (2013) Evaluation of a novel closed-loop total intravenous anaesthesia drug delivery system: a randomizedcontrolled trial. Br J Anaesth 110(6):1031–1039CrossRefPubMed
32.
Hornuss C, Praun S, Villinger J et al (2007) Real-time monitoring of propofol in expired air in humans undergoing total intravenous anesthesia. Anesthesiology 106:665–674CrossRefPubMed
33.
Takita A, Masui K, Kazama T (2007) On-line monitoring of end-tidal propofol concentration in anesthetized patients. Anesthesiology 106:659–664CrossRefPubMed
34.
Cremer OL, Moons KG, Bouman EA et al (2001) Long-term propofol infusion and cardiac failure in adult head-injured patients. Lancet 357:117–118CrossRefPubMed
35.
Bray RJ (1998) Propofol infusion syndrome in children. Paediatr Anaesth 8:491–499CrossRefPubMed
36.
Fudickar A, Bein B, Tonner PH (2006) Propofol infusion syndrome in anaesthesia and intensive care medicine. Curr Opin Anaesthesiol 19:404–410CrossRefPubMed
37.
Lamberts SW, Bons EG, Bruining HA, de Jong FH (1987) Differential effects of the imidazole derivatives etomidate, ketoconazole and miconazole and of metyrapone on the secretion of cortisol and its precursors by human adrenocortical cells. J Pharmacol Exp Ther 240:259–264PubMed
38.
Fragen RJ, Shanks CA, Molteni A, Avram MJ (1984) Effects of etomidate on hormonal responses to surgical stress. Anesthesiology 61:652–656CrossRefPubMed
39.
Cuthbertson BH, Sprung CL, Annane D et al (2009) The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality in patients with septic shock. Intensive Care Med 35:1868–1876CrossRefPubMed
40.
Fechner J, Ihmsen H, Jeleazcov C, Schuttler J (2009) Fospropofol disodium, a water-soluble prodrug of the intravenous anesthetic propofol (2,6-diisopropylphenol). Expert Opin Investig Drugs 18:1565–1571CrossRefPubMed
41.
Struys MM, Fechner J, Schuttler J, Schwilden H (2010) Erroneously published fospropofol pharmacokinetic-pharmacodynamic data and retraction of the affected publications. Anesthesiology 112:1056–1057CrossRefPubMed