Die Anästhesiologie
Autoren
Monika Loscar, Thorsten Annecke und Peter Conzen

Inhalationsanästhetika

Inhalationsanästhetika sind physikochemisch Gase (Lachgas oder Xenon) bzw. Dämpfe (volatile Anästhetika) und werden durch Einatmung in den Körper aufgenommen. Die sog. volatilen Anästhetika wie Halothan, Isofluran, Desfluran und Sevofluran liegen bei Raumtemperatur als Flüssigkeiten vor und müssen erst in den gasförmigen Zustand überführt werden, bevor sie klinisch eingesetzt werden können.
Einleitung
Inhalationsanästhetika sind physikochemisch Gase (Lachgas oder Xenon) bzw. Dämpfe (volatile Anästhetika) und werden durch Einatmung in den Körper aufgenommen. Die sog. volatilen Anästhetika wie Halothan, Isofluran, Desfluran und Sevofluran liegen bei Raumtemperatur als Flüssigkeiten vor und müssen erst in den gasförmigen Zustand überführt werden, bevor sie klinisch eingesetzt werden können.

Inhalationsanästhetika

Historische Entwicklung

Lachgas

Lachgas wurde im 18. Jahrhundert von Joseph Priestley synthetisiert. Humphry Davy beschrieb um 1800 die analgetische Wirkung. Erst ab Mitte des 19. Jahrhunderts wurde Lachgas jedoch im medizinischen Bereich eingesetzt. Der Zahnarzt Horace Wells führte seit 1844 Zahnextraktionen in Lachgasanästhesie durch. Ein missglückter öffentlicher Demonstrationsversuch verzögerte die allgemeine Akzeptanz als wirksames Analgetikum um viele Jahre. Lachgas besitzt moderate analgetische Eigenschaften und wird heute kaum noch klinisch im Rahmen kombinierter Anästhesieverfahren eingesetzt. Teilweise werden heute durch Nicht-Anästhesisten kommerziell erhältliche Lachgas-Sauerstoff-Systeme in Zahnarztpraxen und zur Analgesie in der Kinderchirurgie eingesetzt. Eine sichere Anwendung setzt hierbei eine gründliche Schulung und Sicherheitsvorkehrungen gemäß den aktuellen Empfehlungen der DGAI voraus.

Diäthyläther, Chloroform

Diäthyläther wurde erstmalig 1842 von Crawford E. Long zur Anästhesie während einer Operation eingesetzt, aber erst 1849 publiziert. So gilt als Geburtsstunde der modernen Anästhesie die erste erfolgreiche, öffentliche Demonstration einer Diäthylätheranästhesie am 16.10.1846 in Boston durch William T.G. Morton.
Chloroform fand seit 1847 Verwendung als Inhalationsanästhetikum.

Halogenierte Kohlenwasserstoffe

Auf der Suche nach alternativen Substanzen, die die Anforderungen an ein „ideales“ Inhalationsanästhetikum besser erfüllen konnten, wurde eine Vielzahl von Verbindungen mit anästhetischer Potenz synthetisiert. Hierzu zählen eine Reihe von halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Halothan, Enfluran und Isofluran. Im klinischen Alltag werden heute v. a. Sevofluran, Isofluran und Desfluran eingesetzt (Tab. 1).
Tab. 1
Klinische Einführung wichtiger Inhalationsanästhetika
1844
Lachgas
1846
Diäthyläther
1847
Chloroform
1956
Halothan
1972
Enfluran
1981
Isofluran
1990
Sevofluran
1992
Desfluran

Xenon

Das Edelgas Xenon ist derzeit noch Gegenstand intensiver Forschung. Die anästhetischen Eigenschaften von Xenon beim Menschen wurden bereits 1951 von Cullen beschrieben. Da Xenon nur in geringer Konzentration (0,08 ppm) in der Luft vorkommt, ist eine aufwändige Gewinnung erforderlich. Die anästhetische Potenz von Xenon ist gering, der Einsatz als Monoanästhetikum ist so im klinischen Alltag meist nicht möglich. Trotz vieler günstiger Eigenschaften fand Xenon bisher, bedingt durch die hohen Kosten, kaum Anwendung in der Anästhesie.

Klinisch relevante Inhalationsanästhetika

Pharmakologische Grundlagen

Ideales Inhalationsanästhetikum

Anforderungen an ein ideales Inhalationsanästhetikum
  • Keine Brennbarkeit oder Explosivität in Luft, Sauerstoff oder Lachgas
  • Dosierung über einfache Verdampfersysteme
  • Chemische Stabilität: lange Haltbarkeit ohne Zusatz von Konservierungsstoffen, keine UV-Lichtempfindlichkeit, keine Reaktion mit Metall, Gummi oder CO2-Absorberkalk
  • Keine Umweltschädigung
  • Kostengünstige, einfache Herstellung
  • Hohe anästhetische Potenz
  • Analgetische Eigenschaften
  • Niedrige Blutlöslichkeit: schnelle An- und Abflutung, gute Steuerbarkeit
  • Angenehmer, die Atemwege nicht irritierender Geruch
  • Minimale Nebenwirkungen auf Herz-Kreislauf, Lunge, Leber, Niere
  • Keine Biotransformation
  • Keine Toxizität
Diese Kriterien kann keines der derzeit verfügbaren volatilen Anästhetika vollständig erfüllen.

Chemische Struktur

Wichtige physikalisch-chemische Eigenschaften einiger Inhalationsanästhetika sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Physikalische und chemische Eigenschaften von Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran, Lachgas und Xenon. (Nach: [52, 60, 84, 92, 96, 98])
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
 
C2HClBrF3
C3H2OClF5
C3H2OClF5
C3H2OF6
C4H3OF7
N2O
Xe
Struktur
       
2-Bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoro‐äthan
2-Chloro-1,1,2-trifluoräthyl-difluoro-methyläther
1-Chloro-2,2,2-trifluoroäthyl-difluoro-methyläther
1-Fluoro-2,2,2-trifluoroäthyl-difluoro-‐methyläther
Fluoromethyl-2,2,2-trifluoro-1-(trifluoro-methylðther
Distickstoffoxid
 
Relative Molekülmasse
197,4
184,5
184,5
168,0
200,1
44,0
131,3
Siedepunkt [°C] bei 101,3 kPa/760 mmHg
50,2
56,5
48,5
22,8
58,5
−88,5
−107,1
Dampfdruck [kPa/mmHg] bei 20 °C
32,5/243
22,9/172
31,9/240
88,5/669
21,3/160
5200/39.000 (52 atm)
 
Konservierungsmittel
Thymol 0,01 %
nein
nein
nein
nein
nein
nein
Stabilität gegenüber
• Metall
reagiert
stabil
stabil
stabil
stabil
stabil
 
• Absorberkalk
reagiert
bedingt
bedingt
bedingt
reagiert
stabil
 
• UV-Licht
zerfällt
stabil
stabil
stabil
stabil
stabil
 
Explosivität
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
Brennbarkeit: minimale entflammbare Konzentration [%]
4,8 in 70 % N2O/30 % O2
5,8 in 70 % N2O/30 % O2
7,0 in 70 % N2O/30 % O2
 
11 in 100 % O2; 10 in 100% N2O
  
Geruch
angenehm
unangenehm
unangenehm
unangenehm
angenehm
angenehm
angenehm
Atemwegsirritation
nein
ja
ja
ja
nein
nein
nein
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
Halothan ist ein mit Brom, Chlor und Fluor halogeniertes Alkan. Als Konservierungsstoff wird 0,01 % Thymol zugesetzt, das Rückstände in den Verdampfern hinterlassen kann.
Enfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluransind Ätherderivate.
Enfluran und Isofluran sind strukturisomere chlorierte und fluorierte Methyläthyläther.
Desfluran und Sevofluran sind ausschließlich mit Fluor halogeniert. Desfluran unterscheidet sich von Isofluran in seiner chemischen Struktur nur durch Substitution von Chlor durch Fluor am α-Äthyl-Kohlenstoff.
Sevofluran ist ein fluorierter Methylpropyläther ohne asymmetrischen Kohlenstoff.
Anorganische Inhalationsanästhetika
Lachgas wird durch Erhitzen von Ammoniumnitrat hergestellt. Als Verunreinigungsprodukte entstehen die toxischen Verbindungen NO und NO2.
Xenon wird durch fraktionierte Destillation verflüssigter Luft gewonnen.

Physikalische Eigenschaften

Siedepunkt
Lachgas und Xenon sind bei Raumtemperatur unter normalen Druckbedingungen gasförmig, da ihre Siedepunkte deutlich unter 0 °C liegen. Sie können direkt über eine Dosiereinrichtung (Flowmeter) verabreicht werden. Für den klinischen Einsatz wird Lachgas in Stahlzylindern unter hohem Druck in großenteils flüssiger Form aufbewahrt.
Der Druck innerhalb der N2O-Flasche bleibt immer gleich, solange noch flüssiges N2O vorhanden ist. Der Füllungszustand einer N2O-Flasche lässt sich nur durch Wiegen bestimmen: 1 kg flüssiges N2O ergibt ca. 500 l Lachgas.
Wegen eines Siedepunkts um ca. 50 °C müssen Halothan, Enfluran, Isofluran und Sevofluran bei Zimmertemperatur erst durch spezielle Verdampfer in den dampfförmigen Zustand überführt werden. Der Siedepunkt von Desfluran hingegen liegt bei 22,8 °C. Um unkontrolliertes Sieden bei Raumtemperatur zu vermeiden, wird Desfluran in bruchsicheren Spezialflaschen mit besonderer Einfüllvorrichtung unter Überdruck geliefert und über eine spezielle Verdampfertechnologie mit elektrischer Heizung dosiert.
Dampfdruck
Bereits bei Temperaturen unterhalb des Siedepunkts verdampfen Flüssigkeiten bis zu einem Gleichgewicht zwischen flüssiger und gasförmiger Phase. Der Dampfdruck bezeichnet den Druck, der nach vollständiger Äquilibration zwischen Gas- und Flüssigkeitsphase in einem geschlossenen Behältnis gemessen werden kann. Er ist ausschließlich temperaturabhängig. Die Konzentration einer Substanz in der dampfförmigen Phase wird im Gleichgewichtszustand als Sättigungskonzentration bezeichnet.
Folgende Beziehungen sind zu beachten:
  • Je höher die Temperatur, desto höher der Dampfdruck.
  • Je höher der Dampfdruck, desto höher die Sättigungskonzentration.
Jedes Inhalationsanästhetikum zeichnet sich durch seinen eigenen, spezifischen Dampfdruck und eine zugehörige Sättigungskonzentration aus, die ausschließlich von der Temperatur, aber nicht vom Umgebungsdruck abhängig ist.
Zur korrekten Dosierung muss für jedes Gas ein speziell kalibrierter Verdampfer eingesetzt werden. Ansonsten kann es zu gefährlichen Fehldosierungen kommen.
Explosivität, Brennbarkeit
Die derzeit üblichen halogenierten Kohlenwasserstoffe sind, wie auch Xenon, in klinisch relevanten Dosierungen nicht brennbar oder explosibel. Auch Lachgas ist nicht explosiv, kann aber Brennvorgänge unterstützen.
Geruch
Der als unangenehm stechend empfundene Geruch von Enfluran, Isofluran und Desfluran kann Atemwegsirritationen verursachen. Halothan und Sevofluran zeichnen sich wegen ihres milden Geruchs durch eine gute Atemwegsverträglichkeit aus. Auch das geruchslose Lachgas oder Xenon reizen die Schleimhäute nicht.

Wirkmechanismen

Inhalationsanästhetika erzeugen eine reversible Bewusstlosigkeit. Analgesie und Muskelrelaxation sind je nach Substanz unterschiedlich stark ausgeprägt. Das Wissen um den genauen Wirkmechanismus ist noch sehr unvollständig. Es existieren derzeit mehrere Hypothesen, vieles ist noch unklar. Große strukturelle Unterschiede zwischen den einzelnen Inhalationsanästhetika machen einen gemeinsamen spezifischen Wirkort unwahrscheinlich. Infolge der eher unspezifischen Angriffsorte ist nicht nur eine Beeinflussung der Gehirnfunktion, sondern auch eine Veränderung der Funktionen anderer Organe anzunehmen.
Unspezifische Membranlipidwirkungen
Die lineare Korrelation zwischen anästhetischer Potenz und Lipidlöslichkeit (Meyer-Overton-Regel) lässt einen lipophilen Wirkort vermuten. Eine Interaktion mit Membranlipiden ist denkbar. Inhalationsanästhetika könnten eine Expansion der Lipidmembran verursachen, die Membranpermeabilität oder die Fluidität von Membranbestandteilen verändern. Der Meyer-Overton-Regel wird derzeit eine eher untergeordnete Bedeutung zugemessen.
Spezifische Proteinwirkungen
Wahrscheinlich beeinflussen Inhalationsanästhetika Membranproteine. Beobachtungen zur Stereoselektivität von Anästhetika bestätigen diese Hypothese [35]. Denkbare Wirkmechanismen sind:
  • direkte Bindung der Anästhetika an Membranproteine,
  • indirekte Wirkung durch Einfluss auf einen Kanal umgebende Lipide,
  • via „second messenger“.
Nicht nur die synaptische Transmission wird verändert, es gibt auch Hinweise auf nicht-Rezeptor-vermittelte Effekte an Ionenkanälen.
Wirkungen auf die Nervenleitung
Inhalationsanästhetika verändern die axonale Nervenleitung. Eine Amplitudenverringerung der Aktionspotenziale wurde beschrieben.
Synaptische Transmission
Veränderung der synaptischen Transmission durch Inhalationsanästhetika
  • Präsynaptische Neurotransmitterfreisetzung
  • Wiederaufnahme des Transmitters
  • Postsynaptische Bindung des Transmitters an den Rezeptor
  • Die der Rezeptoraktivierung folgenden Effekte: [77]
Wirkungen auf die postsynaptischen Membranen sind vielfach belegt. Das Ausmaß der präsynaptischen Effekte der Inhalationsanästhetika auf die synaptische Transmission hingegen ist schwer zu beurteilen.
Präsynaptische Veränderung der synaptischen Transmission durch Inhalationsanästhetika
Prinzipiell können inhibitorische Synapsen durch Inhalationsanästhetika verstärkt und/oder exzitatorische Synapsen gehemmt werden
  • GABA: Volatile Anästhetika potenzieren die inhibierenden Wirkungen von GABA am GABA(A)-Rezeptor-Kanal-Komplex [69]
  • Glycin: In ähnlicher Weise wird auch die Funktion des inhibitorischen Neurotransmitters Glycin an seinem Rezeptor moduliert [69]
  • Glutamat: Inhalationsanästhetika können präsynaptisch eine verminderte Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat und postsynaptisch eine Blockade des Glutamatrezeptors verursachen [27, 53, 98]
  • Acetylcholin: Die zerebrale Acetylcholinfreisetzung wird durch volatile Anästhetika reduziert [86]. Nikotinartige Acetylcholinrezeptorkanäle zeigen eine verminderte Erregbarkeit [78, 80]

Pharmakokinetik

Pulmonale Aufnahme

Grundprinzip
Inhalationsanästhetika werden den Atemgasen zugemischt und vom Patienten über die Lunge aufgenommen. Über Diffusion gleichen sich die pulmonalkapillären den alveolären Partialdrücken an. Die Inhalationsanästhetika gelangen physikalisch im Blut gelöst in das zentrale Nervensystem und in die anderen Gewebe. Diese nehmen Anästhetika bis zum Partialdruckausgleich zwischen Gewebe und Blut bzw. Alveolen auf.
Entscheidend für die Narkosetiefe ist der Partialdruck im zentralen Nervensystem.
Physikalische und biochemische Determinanten
Einflussfaktoren auf die pulmonale Aufnahme von Inhalationsanästhetika
  • Frischgasfluss
  • Verluste durch Aufnahme im Narkosesystem
  • Inspiratorische und alveoläre Konzentration
  • Konzentrationseffekt
  • Zweitgaseffekt
  • Alveolopulmonalkapilläre Partialdruckdifferenz
  • Blutlöslichkeit
Frischgasfluss
Bei Narkosesystemen mit Rückatmung ist die Verdünnung des Frischgases mit Exspirationsluft entscheidend für den Abfall der Anästhetikakonzentration vom Verdampfer bis zur Inspirationsluft.
Je niedriger der Frischgasfluss, desto höher muss die Konzentration am Verdampfer gewählt werden, um eine definierte Konzentration des Inhalationsanästhetikums in der Inspirationsluft zu erreichen. Zur genauen Überwachung sind daher Messungen der Konzentrationen in Ein- und Ausatemluft essenziell und auch nach DIN EN ISO 80601-2-55 vorgeschrieben.
Aufnahme im Narkosesystem
Aufbau und Materialien verschiedener Anästhesiekreisteile sind weitere, aber weniger bedeutsame Faktoren, die die inspiratorische Konzentration beeinflussen (z. B. Absorption an Gummi oder Atemkalk). Verglichen mit anderen halogenierten Anästhetika – wie Halothan, Enfluran oder Isofluran – sind Sevofluran und insbesondere Desfluran in Gummi oder Plastikmaterialien schlechter löslich [91].
Zu Wechselwirkungen mit Atemkalk Abschn. 2.4.
Inspiratorische und alveoläre Konzentration
Die über Verdampfer oder Flowmeter abgegebene Konzentration eines Anästhetikums unterscheidet sich teilweise erheblich von der inspiratorischen Konzentration. Während der Einleitungsphase sind mehrere Partialdruckgradienten zu beobachten.
Gaskaskade: pVerdampfer > pinspiratorisch > palveolär > parteriell > pZNS.
Je höher die vom Verdampfer verabreichte Konzentration, desto schneller kann im zentralen Nervensystem der zur Anästhesie notwendige Partialdruck erreicht werden.
Konzentrationseffekt
Die rasche Diffusion relevanter Anästhetikamengen aus den Alveolen ins Blut führt zu einer Verringerung des Volumens in den Alveolen. Das verbleibende Gas wird konzentriert. Das ins Blut aufgenommene Gas hinterlässt eine Art Vakuum. Durch eine Sogwirkung strömt zusätzlich Gas in die Alveolen, der Ausgleich zwischen inspiratorischem und alveolärem Partialdruck wird beschleunigt.
Je höher die inspiratorische Konzentration, desto schneller erfolgt der Anstieg der alveolären Konzentration.
Klinisch relevant wird der Konzentrationseffekt nur bei Anästhetika, die durch eine sehr hohe Blutlöslichkeit gekennzeichnet sind oder die in sehr hohen Konzentrationen verabreicht werden, wie z. B. Lachgas.
Zweitgaseffekt
Als „second gas effect“ oder Zweitgaseffekt bezeichnet man den schnelleren alveolären Konzentrationsanstieg eines volatilen Anästhetikums, wenn es mit einem anderen Gas, z. B. Lachgas, kombiniert wird. Die rasche Aufnahme von Lachgas bedingt einen Volumenverlust in den Alveolen. In dem verbleibenden, kleineren Volumen erhöht sich die alveoläre Konzentration des volatilen Anästhetikums [87].
Ein Teil des Zweitgaseffektes wird einem anderen Mechanismus zugeschrieben: Bei der schnellen Diffusion relevanter Lachgasmengen soll das beigemischte, zweite Gas regelrecht „mitgerissen“ werden [28].
Partialdruck
Die Inhalationsanästhetika werden als Gasgemisch zugeführt. Als Partialdruck wird der von einer Komponente ausgeübte Druck bezeichnet. Der Partialdruck entspricht dem Druck, den jedes Gas ausüben würde, wenn es allein im entsprechenden Raum vorhanden wäre.
Die Geschwindigkeit, mit der sich ein Gleichgewicht zwischen der Konzentration des Anästhetikums in den Alveolen und im Blut bzw. im Gehirn einstellt, ist vom Partialdruck abhängig.
Das Dalton-Gesetz besagt, dass in einem Gasgemisch der Gesamtdruck gleich der Summe der Partialdrücke aller im Gemisch vorhandenen Gase ist.
Alveolopulmonalkapilläre Partialdruckdifferenz
Je höher der Partialdruckgradient zwischen Alveole und Blut, desto größer ist die Menge des Anästhetikums, die pro Zeiteinheit ins Blut diffundiert. Aus dem Blut wird kontinuierlich Anästhetikum in die einzelnen Gewebe abgegeben und somit der Partialdruck im Blut erniedrigt. Erst wenn alle Kompartimente mit dem Inhalationsanästhetikum aufgesättigt sind, kommt es zu einem Ausgleich der Partialdrücke von Alveolen, Blut und Geweben. Im Äquilibrationszustand bestehen keine Partialdruckdifferenzen, kein Anästhetikum wird mehr in den Körper aufgenommen.
Löslichkeit
Die Inhalationsanästhetika diffundieren über die Alveolen ins Blut und erreichen physikalisch gelöst ihren Wirkungsort, das zentrale Nervensystem.
Nach dem Henry-Gesetz ist die physikalische Löslichkeit eines Gases in einer Flüssigkeit bei konstanter Temperatur direkt proportional dem Partialdruck in der Gasphase.
$$ C= p\times K $$
C
Konzentration des gelösten Gases
p
Partialdruck in der Gasphase
K
temperaturabhängiger Löslichkeitskoeffizient
Verteilungskoeffizient
Der Verteilungskoeffizient ist definiert als das Verhältnis der Anästhetikakonzentrationen in 2 miteinander im Gleichgewicht stehenden Phasen. Bei einem Blut-Gas-Verteilungskoeffizient von 2 ist die Konzentration der Substanz im Blut doppelt so hoch wie in den Alveolen.
Den Verteilungskoeffizient beeinflussende Faktoren
  • Chemische Charakteristika des Inhalationsanästhetikums
  • Beschaffenheit der Phasen (bessere Löslichkeit in Fett als in Wasser)
  • Temperatur (Steigerung der Löslichkeit bei Temperaturabnahme)
  • Alter (höhere Löslichkeit bei Erwachsenen als bei Neugeborenen oder Greisen; [61])
Unter den Verteilungskoeffizienten der Inhalationsanästhetika in den verschiedenen Geweben (Tab. 3) ist der Blut-Gas-Verteilungskoeffizient von besonderer Bedeutung.
Tab. 3
Verteilungskoeffizienten verschiedener Inhalationsanästhetika bei 37 °C. (Nach: [24, 52, 56, 89, 92, 101])
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
Blut/Gas
2,3
1,9
1,4
0,42
0,69
0,47
0,14
Öl/Gas
224,0
97
91
19
47
1,4
1,9
Gehirn/Blut
1,9
1,4
1,6
1,3
1,7
1,1
 
Herz/Blut
1,8
 
1,6
1,3
1,8
  
Leber/Blut
2,1
2,1
1,8
1,3
1,9
0,8
 
Niere/Blut
1,2
 
1,1
0,9
1,2
  
Muskel/Blut
3,4
1,7
2,9
2,0
3,1
1,2
 
Fett/Blut
51,0
36,0
45,0
27,0
48,0
2,3
 
Blut-Gas-Verteilungskoeffizient
Die Blutlöslichkeit lässt sich durch den Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten quantifizieren. Sie bestimmt wesentlich die Geschwindigkeit, mit der sich die fraktionelle Gaskonzentration in den Alveolen (FA) der inspiratorischen Konzentration (FI) annähert. Bei einer hohen Blutlöslichkeit wird eine große Menge des Inhalationsanästhetikums aus den Alveolen ins Blut aufgenommen, der alveoläre Partialdruck steigt also nur langsam. Im Blut wird viel Anästhetikum gespeichert.
In der Einleitungsphase einer Anästhesie erreicht nur wenig Anästhetikum das Gehirn, bevor das Blut nicht vollständig gesättigt ist. Der alveoläre Partialdruck gleicht sich nur langsam dem inspiratorischen Partialdruck an und nur langsam nähert sich der Partialdruck im ZNS dem alveolären Partialdruck.
Entsprechend wird in der Ausleitungsphase das Inhalationsanästhetikum nur allmählich aus dem Blut in die Alveolen abgegeben. Die Konzentration des Inhalationsanästhetikums im zentralen Nervensystem fällt langsam.
Je größer die Blutlöslichkeit, d. h. je höher der Blut-Gas-Verteilungkoeffizient eines Inhalationsanästhetikums, desto langsamer verlaufen Ein- bzw. Ausleitung der Narkose.
Durch den Austausch von Brom oder Chlor durch Fluor in teilhalogenierten Kohlenwasserstoffen sinkt die Blutlöslichkeit erheblich. Deshalb haben die nur mit Fluor halogenierten Anästhetika Desfluran und Sevofluran einen sehr niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten. Dies ermöglicht ein schnelles Anfluten bei Desfluran und Sevofluran im Vergleich zu Isofluran, Enfluran oder Halothan ([11, 71, 99, 100]; Abb. 1). 5 min nach Beginn der Anästhetikazufuhr erreicht die alveoläre Konzentration von Desfluran ca. 80 % der inspiratorischen Konzentration, die von Sevofluran erreicht über 70 %. Dieses Verhältnis stellt sich bei Isofluran erst nach ca. 30 min ein.
Auch Lachgas und insbesondere Xenon zeichnen sich durch eine äußerst geringe Blutlöslichkeit aus. Trotz vergleichbarer Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten übertrifft der FA/FI-Anstieg von Lachgas die Anflutkinetik von Desfluran. Dies lässt sich über den Konzentrationseffekt erklären: Lachgas wird in weit höherer Konzentration verabreicht als Desfluran. Für Xenon kann wegen des niedrigeren Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten eine noch günstigere Anflutungsphase erwartet werden [42].

Physiologische Determinanten

Auch physiologische Parameter beeinflussen die pulmonale Aufnahme eines Inhalationsanästhetikums. Diese sind:
  • alveoläre Ventilation,
  • funktionelle Residualkapazität,
  • Ventilations-Perfusions-Verhältnis,
  • Herz-Kreislauf-Funktion.
Alveoläre Ventilation
Bei einer Steigerung der alveolären Ventilation (Hyperventilation) wird der Lunge mehr Anästhetikum zugeführt, die alveoläre Konzentration rascher erhöht und der Partialdruckausgleich zwischen Inspirationsluft und Alveolen beschleunigt. Bei stark blutlöslichen Substanzen steigt der alveoläre Partialdruck bei normaler Atmung dagegen nur langsam. Insbesondere bei diesen Anästhetika ermöglicht eine vermehrte Ventilation eine raschere Erhöhung der alveolären Konzentration, die Narkoseeinleitung verläuft schneller.
Durch Hyperventilation kann der Ausgleich zwischen inspiratorischem und alveolärem Partialdruck beschleunigt werden.
Funktionelle Residualkapazität
In der Einleitungsphase wird das eingeatmete Inhalationsanästhetikum im Volumen der funktionellen Residualkapazität (FRC) verteilt und so die Konzentration weiter erniedrigt. Bei geringer FRC (extreme Adipositas, Gravidität u. a.) gleicht sich daher der inspiratorische Partialdruck rascher an den alveolären an.
Ventilations-Perfusions-Verhältnis
Störungen des normalen Ventilations-Perfusions-Verhältnisses – z. B. durch einen vermehrten Rechts-links-Shunt (bei Atelektasen, Ein-Lungen-Ventilation oder Herzvitien) – verzögern den arteriellen Konzentrationsanstieg und verlangsamen die Anflutung.
Herz-Kreislauf-Funktion
Veränderungen des Herzzeitvolumens können die Anstiegsgeschwindigkeit der alveolären Konzentration in der Narkoseeinleitungsphase modifizieren. Bei Zunahme des pulmonalen Blutflusses wird mehr Anästhetikum über das Blut abtransportiert, deshalb steigt der alveoläre Partialdruck langsamer an als bei normalem Herzzeitvolumen. Je blutlöslicher ein Anästhetikum ist, desto mehr gewinnt dieser Effekt an Bedeutung.
Andererseits wird infolge eines erhöhten Herzminutenvolumens eine größere Menge des Inhalationsanästhetikums zu den Geweben transportiert. Dies beschleunigt eine Äquilibration in den Geweben und lässt die venöse Anästhetikakonzentration ansteigen.
Insgesamt beeinflussen somit Veränderungen des Herzzeitvolumens die Kinetik der Gleichgewichtseinstellung nur wenig.

Verteilung, Metabolismus, Elimination

Verteilung
Die Verteilung der Inhalationsanästhetika im Körper ist abhängig von:
  • Löslichkeit im Gewebe,
  • Durchblutung der Gewebe,
  • Partialdruckdifferenz zwischen Blut und Gewebe.
Löslichkeit im Gewebe
Die Löslichkeit der einzelnen Inhalationsanästhetika in den Geweben ist unterschiedlich (Tab. 3). So besteht nach vollständiger Äquilibration in allen Kompartimenten der gleiche Partialdruck, die Konzentrationen sind jedoch infolge der unterschiedlichen Löslichkeit verschieden. Die Gewebe-Blut-Verteilungskoeffizienten für Gehirn, Herz, Leber und Niere liegen für alle derzeit üblichen Substanzen bei Werten um 1–2. Im Muskelgewebe sind die halogenierten Inhalationsanästhetika ungefähr 2- bis 3-mal besser löslich als im Blut. Das Fettgewebe bietet eine große Speicherkapazität für Anästhetika. Im Gleichgewichtszustand liegen die Konzentrationen von Desfluran, Enfluran, Isofluran, Sevofluran und Halothan ungefähr 30- bis 50-mal höher als im Blut. Nur Lachgas ist mit einem Fett-Blut-Verteilungskoeffizienten von 2,3 deutlich schlechter fettlöslich.
Gewebeperfusion
Nach der Aufnahme über die Alveolen wird das Inhalationsanästhetikum über das Blut entsprechend der Perfusionsrate (Tab. 4) in die verschiedenen Gewebe transportiert. Stark perfundierte Organe wie Gehirn, Herz, Niere und Leber erhalten trotz ihres geringen Anteils an der Gesamtkörpermasse 75 % des Herzzeitvolumens. Trotz großer Masse werden Muskulatur, Haut und Fettgewebe nur mit weniger als 25 % des Herzzeitvolumens versorgt.
Tab. 4
Perfusion und Anteil an der Gesamtkörpermasse verschiedener Gewebe
 
Anteil am HZV [%]
Anteil an der Gesamtkörpermasse [%]
Gefäßreiche Gewebe
75
10
Muskelgewebe
18
50
Fettgewebe
5
20
Gefäßarme Gewebe
2
20
Je höher die Durchblutung eines Gewebes, desto schneller steigen Partialdruck und Konzentration im Gewebe an.
Partialdruckdifferenz zwischen Blut und Gewebe
Der entscheidende Parameter für die Aufnahme eines Inhalationsanästhetikums aus dem Blut ins Gewebe bzw. die Abgabe aus dem Gewebe ins Blut ist die Partialdruckdifferenz zwischen den beiden Kompartimenten. Je höher die Partialdruckdifferenz, desto schneller erfolgt die Diffusion. So verläuft bei Beginn der Anästhetikazufuhr der Konzentrationsanstieg in den Geweben rascher als im weiteren Verlauf, wenn der Gewebepartialdruck bereits angestiegen und die Partialdruckdifferenz geringer ist.
Die Geschwindigkeit der Partialdruckveränderung wird wesentlich von der Organperfusion und der Löslichkeit der Anästhetika in den Geweben beeinflusst. Umverteilungsvorgänge zwischen Geweben mit schneller und langsamer Aufsättigung machen eine kontinuierliche Anästhetikazufuhr notwendig, um den alveolären bzw. zerebralen Partialdruck aufrechtzuerhalten.
Gefäßreiche Gewebe
In den gefäßreichen Organen (Gehirn u. a.) gleicht sich der Partialdruck infolge hoher Perfusionsrate rasch an den arteriellen bzw. alveolären Partialdruck an. Nach weniger als 10 min ist die Äquilibration weitgehend abgeschlossen.
Muskelgewebe
Wegen ihrer geringeren Durchblutung werden Muskulatur und Haut erst bis zu 4 h nach Beginn der Anästhetikazufuhr aufgesättigt.
Fettgewebe
Infolge der niedrigen Perfusion und der hohen Speicherkapazität für Inhalationsanästhetika dauert es bei Lachgas deutlich über 1 h, bei Sevofluran oder Halothan sogar ca. 30 h, bis im Fettgewebe die Hälfte des Blutpartialdrucks erreicht ist.
Während einer üblichen Anästhesie erfolgt also keine vollständige Aufsättigung des Fettgewebes mit halogenierten Inhalationsanästhetika.
Gefäßarme Gewebe
Gefäßarme Gewebe wie Bänder, Sehnen oder Knorpel nehmen wegen ihrer geringen Perfusion kaum Anästhetika auf.
Diffusion in gasgefüllte Hohlräume
Im Blut gelöste Gase diffundieren bis zum Partialdruckausgleich auch in gasgefüllte Hohlräume. Dieser Effekt ist insbesondere bei Lachgas infolge der hohen verabreichten Konzentrationen bedeutsam.
Stickstoff (Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten: 0,015) kann wegen seiner gegenüber Lachgas um den Faktor 34 schlechteren Blutlöslichkeit nur deutlich langsamer aus einem luftgefüllten Kompartiment abtransportiert werden, als Lachgas in den Hohlraum diffundiert. In der Folge entsteht in dem gasgefüllten Raum ein Volumen- bzw. Druckanstieg, der zu ernsten Komplikationen führen kann.
Die Diffusion von Lachgas in luftgefüllte Hohlräume ist insbesondere zu beachten bei:
  • Cuff von Endotrachealtuben (Cuffdruckkontrolle zur Vermeidung von Trachealschäden),
  • undrainiertem Pneumothorax,
  • Pneumenzephalus,
  • Luftembolien (sofortige Unterbrechung der N2O-Zufuhr),
  • Dysfunktion der Tuba Eustachii.
Metabolismus
Halogenierte Inhalationsanästhetika sind nicht organtoxisch und werden nach Beendigung der Narkose größtenteils in unveränderter Form wieder abgeatmet. Ihren Metaboliten, entstanden im Rahmen der Biotransformation oder beim Abbau im Atemkalk (Abschn. 2.4), wird jedoch teilweise ein organtoxisches Potenzial zugeschrieben. Hier sind insbesondere Trifluoressigsäure und Fluorid zu nennen, die mit einer Hepato- bzw. Nephrotoxizität assoziiert werden. Der im Körper abgebaute, prozentuale Anteil eines Inhalationsanästhetikums ist je nach Substanz äußerst unterschiedlich (Tab. 5).
Tab. 5
Metabolisierungsraten der Inhalationsanästhetika
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
Metabolisierungsrate in %
20–45
2,5–8,5
<1
<0,1
3–5
0,004
0
Halothan
Halothan weist unter den Inhalationsanästhetika die höchsten Metabolisierungsraten auf (20–45 %; [10]). Über eine Enzyminduktion durch z. B. Phenobarbital wird der Anteil, der hepatisch abgebaut wird, noch gesteigert. Größtenteils wird in der Leber durch oxidative Biotransformation im Cytochrom-P450-System zunächst das reaktive Intermediärprodukt Trifluoroacetylchlorid und daraus Trifluoressigsäure gebildet (Abb. 2). Deren Natriumsalz wird zusammen mit Br und Cl im Urin ausgeschieden. Daneben entstehen, bevorzugt unter hypoxischen Bedingungen, über einen reduktiven Stoffwechselweg geringe Mengen an Difluoroäthylen, Trifluorochloroäthan, Bromid und Fluorid [85].
Enfluran
Enfluran wird zu 2,5–8,5 % hepatisch metabolisiert. Durch eine oxidative Dehalogenierung am Kohlenstoffatom mit der Fluorochloromethylgruppe werden nach Hydrolyse eines reaktiven Intermediärprodukts neben Fluorid und Chlorid auch Difluoromethoxydifluoressigsäure gebildet, welche im Urin nachgewiesen werden kann (Abb. 3). Da nur unwesentliche Mengen an Fluorochloressigsäure gefunden werden können, spielt vermutlich die Oxigenierung des anderen Kohlenstoffatoms, der Difluoromethylgruppe, nur eine untergeordnete Rolle.
Isofluran
Isofluran wird oxidativ zu Trifluoressigsäure, Kohlendioxid, Fluorid und Chlorid abgebaut (Abb. 4; [47]). Da die Metabolisierungsrate von Isofluran deutlich unter 1 % liegt, fallen auch nur sehr geringe Mengen an Trifluoressigsäure an.
Desfluran
Desfluran erweist sich gegenüber einer hepatischen Biotransformation als äußerst stabil. Beim Desfluranabbau entsteht neben Fluorid und Kohlendioxid auch Trifluoressigsäure (Abb. 5), allerdings nur in minimaler Konzentration und 10-fach niedriger als bei Isofluran. Die Veränderungen des Serumfluoridspiegels liegen unterhalb der Nachweisgrenze der meisten Tests [55].
Sevofluran
Anhand im Urin nachgewiesener Abbauprodukte wird die Biotransformationsrate von Sevofluran mit 3–5 % angegeben. Sevofluran wird nahezu ausschließlich hepatisch über das Cytochrom P450 zu Hexafluoroisopropanol, anorganischem Fluorid und Kohlendioxid metabolisiert (Abb. 6). Hexafluoroisopropanol, das chemisch weit weniger reaktiv ist als Trifluoressigsäure, wird großenteils rasch glukuronidiert und im Urin ausgeschieden.
Lachgas und Xenon
Eine relevante direkte Biotransformation in menschlichen Geweben ist für Lachgas oder Xenon nicht beschrieben. Durch anaerobe Bakterien im menschlichen Darm kann ein sehr geringer Anteil des Lachgases zu Stickstoff abgebaut werden (Abb. 7).
Elimination
Die Aufwachzeit aus einer Anästhesie wird durch den Partialdruckabfall im zentralen Nervensystem bestimmt. Wird kein Anästhetikum mehr zugeführt, diffundiert es aus dem Gewebe ins Blut und von da in die Alveolen. Die derzeit üblichen Inhalationsanästhetika werden nahezu ausschließlich über die Lunge ausgeschieden. Perkutane Elimination oder Metabolisierung haben auf die Eliminationskinetik einen untergeordneten Einfluss.
Pulmonale Elimination
Nach Beendigung der Narkosegaszufuhr diffundiert das Anästhetikum entlang des Partialdruckgradienten vom Blut in die Alveolen. Faktoren, die die pulmonale Aufnahme beeinflussen, bestimmen auch die Geschwindigkeit der pulmonalen Elimination. Die initial schnelle Abnahme der alveolären Konzentration wird insbesondere von der Blutlöslichkeit und der alveolären Ventilation bestimmt. Im weiteren Verlauf folgt eine langsamere Eliminationsphase, die außer von der Blutlöslichkeit hauptsächlich von der Dauer der Anästhesie abhängt.
Blutlöslichkeit
Inhalationsanästhetika mit einem niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten – wie Desfluran oder Sevofluran – fluten zunächst ungefähr doppelt so schnell ab wie Isofluran, Enfluran oder Halothan ([11, 71, 99, 100]; Abb. 8). Dies korreliert mit kürzeren Aufwachzeiten aus der Narkose. Die günstigste Eliminationskinetik zeigt Xenon. Bereits nach ungefähr 6 min liegt das Verhältnis der aktuellen alveolären Xenonkonzentration (FA) zur alveolären Konzentration bei Beendigung der Xenonzufuhr (FA0) unter 0,15 [42].
Eine geringe Blutlöslichkeit beschleunigt auch die komplette Elimination des Anästhetikums aus dem Körper. 5 Tage nach der Anästhesie ist die noch verbliebene Desflurankonzentration weit niedriger als die Konzentrationen von Sevofluran, Isofluran, Enfluran oder Halothan ([11, 99, 100]; Abb. 9).
Je geringer die Blutlöslichkeit, desto schneller verläuft die pulmonale Elimination.
Alveoläre Ventilation
Die alveoläre Ventilation mit Frischgas fördert die pulmonale Ausscheidung der Inhalationsanästhetika. Wird das alveoläre Gas vermehrt mit inhalationsanästhetikafreiem Gas vermischt, sinkt der alveoläre Partialdruck des Anästhetikums schneller. Die sich so ergebende größere Partialdruckdifferenz zwischen Blut und Alveolen ermöglicht eine raschere Diffusion des Anästhetikums in die Alveolen. Letztlich verkürzt sich die Aufwachzeit.
Je größer die alveoläre Ventilation, desto schneller verläuft die Elimination.
Anästhesiedauer
Werden während einer langen Narkose Muskel- und Fettspeicher mit großen Anästhetikamengen aufgefüllt, verlängert die verzögerte Entleerung dieser Speicher die Aufwachzeiten.
Je länger eine Anästhesie mit gut löslichen Anästhetika dauert, desto langsamer verläuft das Erwachen.
Diffusionshypoxie
Anästhetika mit niedrigem Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten, die in hohen Konzentrationen verabreicht werden wie Lachgas oder Xenon, können in den ersten Minuten nach Unterbrechung der Zufuhr durch einen dem Konzentrationseffekt entgegengesetzten Mechanismus eine Diffusionshypoxie auslösen. Bei Beginn der Narkoseausleitung verdünnen große Mengen von Lachgas oder Xenon, die schnell aus dem Blut in die Alveolen strömen, die alveoläre O2-Konzentration.
Zur Vermeidung einer Hypoxie sind in der ersten Zeit der Narkoseausleitung den Patienten hohe inspiratorische O2-Konzentrationen anzubieten.
Perkutane Elimination
Anästhetikaverluste über die Haut und viszerale oder pleurale Oberflächen bei abdominellen bzw. thorakalen Eingriffen sind zwar vorhanden, aber relativ zur pulmonalen Abgabe klinisch bedeutungslos.
Metabolisierung
Die Biotransformation der Inhalationsanästhetika in der Leber und anderen Organen trägt in unterschiedlichem Ausmaß zur Ausscheidung bei. Bei Halothan fördert die hohe hepatische Metabolisierungsrate von 20–45 % eine rasche Elimination. Dies könnte im Vergleich zu Enfluran (Metabolisierungsrate 2,5–8,5 %) die kürzeren Aufwachzeiten von Halothan trotz höherer Blutlöslichkeit erklären [11, 71].

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Bewusstsein
Halogenierte Inhalationsanästhetika erhöhen in niedriger Konzentration (bis ca. 0,4 MAC) die mittleren Frequenzen und die Amplitude des EEG. Bei höheren Dosierungen ist eine Verschiebung der dominierenden EEG-Aktivität in anteriore Hirnareale zu beobachten. Dies wird als Übergang vom Wachzustand zur Bewusstlosigkeit interpretiert. Bei Konzentrationen über 1 MAC zeigt sich eine dosisabhängige Verminderung der EEG-Aktivität in einer Abnahme der mittleren Frequenzen bis hin zu einem „Burst-suppression“-Muster. Das EEG wird isoelektrisch bei Applikation von 1,5–2 MAC Desfluran sowie ab ca. 2 MAC Isofluran oder Sevofluran [25, 26]. Ähnliche EEG-Veränderungen zeigen sich auch unter Lachgas oder Xenon [40].
Unter Enfluran können insbesondere bei höheren Konzentrationen Krampfpotentiale beobachtet werden [1], deren Häufigkeit durch Hypokapnie oder akustische Reize erhöht wird. Myokloni, Dyskinesien sowie tonisch-klonische Krämpfe sind beschrieben. So sollte bei Patienten mit bekannter Epilepsie auf Enfluran verzichtet werden. Für die anderen Inhalationsanästhetika sind im Rahmen der Anästhesieaufrechterhaltung keine prokonvulsiven Eigenschaften bewiesen [79, 81].
Stoffwechsel
Inhalationsanästhetika reduzieren den Stoffwechsel des zentralen Nervensystems dosisabhängig bis zum Vorliegen eines isoelektrischen EEG. Die hiermit verbundene Senkung des zerebralen O2-Verbrauchs ist bei Desfluran und Sevofluran ähnlich wie bei Isofluran [54, 63, 81]. Halothan vermindert den O2-Bedarf des Gehirns weniger als Isofluran ([93]; Tab. 6). Die unter Enflurananästhesie beobachteten Krampfpotenziale können die stoffwechselsenkende Wirkung von Enfluran aufheben.
Tab. 6
Wirkung der Inhalationsanästhetika auf das zentrale Nervensystem (1 MAC)
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
Zerebraler O2-Verbrauch
– –
– –
– –
– –
 
Zerebraler Gefäßwiderstand
– – –
– –
–/0
Zerebraler Blutfluss
+++
++
+
+
0
+
+
Intrakranieller Druck
+++
++
+
+/++
+
+
+
– geringe, – – mäßige, – – – starke Reduktion; + geringe, ++ mäßige, +++ starke Steigerung; 0 unwesentliche Veränderung gegenüber dem Wachwert
Durchblutung
Trotz verminderten O2-Verbrauchs des Gehirns bewirken alle volatilen Anästhetika eine zerebrale Vasodilatation. Das zerebrale Blutvolumen nimmt ab ca. 1 MAC zu (Tab. 6). Die größte vasodilatatorische Potenz im Gehirn wird dem Halothan zugeschrieben. Bei Enfluran ist die Abnahme des zerebralen Gefäßwiderstands weniger ausgeprägt, am geringsten ist sie unter Isofluran, Desfluran und Sevofluran [81, 93, 94]. Auch Lachgas oder Xenon können über eine Abnahme des Gefäßwiderstands im Gehirn die zerebrale Perfusion erhöhen.
Insgesamt scheinen die Unterschiede zwischen den einzelnen halogenierten Inhalationsanästhetika nach neueren Untersuchungen geringer zu sein als früher angenommen. Durch kontrollierte Hyperventilation kann der Anstieg des zerebralen Blutvolumens vermindert bzw. verhindert werden.
Autoregulation
Halothan und Enfluran können die Autoregulation des zerebralen Blutflusses aufheben und eine lineare Abhängigkeit der Hirndurchblutung vom Perfusionsdruck bewirken [70]. In Dosierungen bis 1 MAC beeinträchtigen Isofluran und Sevofluran die Autoregulation nicht relevant [2, 22, 54], erst in höheren Konzentrationen (>1,5 MAC) muss mit einer nennenswerten Beeinflussung gerechnet werden. Für Desfluran ist auch bei niedrigen Dosierungen (0,5 MAC) eine Beeinträchtigung der zerebralen Autoregulation beschrieben [88].
CO2-Reaktivität
Die metabolische Kopplung der zerebralen Perfusion scheint durch Halothan [83] und Enfluran [70] stärker beeinträchtigt zu werden als durch Isofluran. Die CO2-Reagibilität ist bei allen halogenierten Anästhetika erhalten [54, 75].
Intrakranieller Druck
Die zerebrale Vasodilatation mit Zunahme des zerebralen Blutvolumens kann bei Patienten mit beeinträchtigter intrakranieller Compliance den intrakraniellen Druck (ICP) steigern. Die ICP-Erhöhung ist am ausgeprägtesten unter Halothan, schwächer bei Enfluran und am geringsten bei Isofluran sowie Sevofluran ([50, 82]; Tab. 6). Die Befunde für Desfluran sind uneinheitlich. Daher sollte Desfluran bei neurochirurgischen Patienten nur unter sorgfältiger Beachtung des ICP verwendet werden. Lachgas muss bei erhöhtem Hirndruck oder reduzierter intrakranieller Compliance vermieden werden, da es einen erheblichen ICP-Anstieg bewirken kann. Auch für Xenon liegen Hinweise auf eine mögliche Hirndrucksteigerung vor. So sollte Xenon bei entsprechend gefährdeten Patienten nur unter ICP-Monitoring eingesetzt werden [40].
Bei erhöhtem Hirndruck sollten Inhalationsanästhetika nicht in höheren Konzentrationen (>1 MAC) und nur unter entsprechendem Neuromonitoring eingesetzt werden.

Das MAC-Konzept

Minimale alveoläre Konzentration (MAC)
Der alveoläre Partialdruck eines Narkosegases kann als indirektes Maß für die zerebrale Konzentration herangezogen werden, weil beide Partialdrücke im Gleichgewichtszustand identisch sind. Um die anästhetische Potenz verschiedener Inhalationsanästhetika quantifizieren zu können, wurde der Begriff der minimalen alveolären Konzentration, abgekürzt MAC, eingeführt.
MAC50-Definition
Der MAC50-Wert ist die alveoläre Konzentration eines Inhalationsanästhetikums, die bei 50 % der Patienten Abwehrbewegungen auf einen definierten Schmerzreiz (Hautinzision) unterdrückt.
Je höher der MAC-Wert, desto geringer ist die Wirkungsstärke eines Inhalationsanästhetikums.
Nach der Meyer-Overton-Regel besteht eine Proportionalität zwischen der Lipophilie und der anästhetischen Potenz eines volatilen Anästhetikums. Zwischen den Öl-Gas-Verteilungskoeffizienten (Tab. 3) und den MAC-Werten besteht eine lineare Korrelation (Abb. 10; [90]). Unter den Inhalationsanästhetika besitzt Halothan den höchsten Öl-Gas-Verteilungskoeffizienten und zeichnet sich so als potentestes Anästhetikum durch den niedrigsten MAC-Wert aus. Mit abnehmender Wirkstärke, d. h. mit steigenden MAC-Werten folgen Isofluran, Enfluran, Sevofluran und Desfluran (Tab. 7).
Tab. 7
MAC50-Werte verschiedener Inhalationsanästhetika für Patienten mittleren Alters ohne und mit Lachgasbeimischung
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
MAC50-Werte in O2 [Vol.-%]
0,8
1,7
1,2
6,0
2,0
115,0
71,0
MAC50-Werte in 60–70 % N2O [Vol.-%]
0,3
0,6
0,5
2,8
0,7
  
Mit einem MAC-Wert von 115 Vol.-% (unter Überdruckbedingungen ermittelt) weist Lachgas als alleiniges Anästhetikum eine unzureichende Wirksamkeit auf. Bei Kombination mit anderen Anästhetika ist eine additive Wirkung zu beobachten. So lassen sich mit einer Beimischung von 60 % Lachgas (ca. 0,5 MAC) die MAC-Werte der anderen Inhalationsanästhetika um ca. 50 % reduzieren (Tab. 7, [90, 91, 97]).
Beeinflussung des MAC-Werts
Die MAC-Werte dienen als Orientierungshilfe, sind aber keine vorgeschriebenen Verdampfereinstellungen. Die Dosis ist stets individuell an den Schmerzreiz und den Patienten anzupassen. Keinen Einfluss auf den MAC-Wert haben Narkosedauer, Geschlecht, Größe oder Gewicht des Patienten. Eine Vielzahl von Faktoren modifiziert die MAC der einzelnen Inhalationsanästhetika.
MAC-beeinflussende Faktoren
  • MAC-reduzierende Faktoren
    • Zunehmendes Lebensalter
    • Schwangerschaft
    • Hypotension
    • Schwere Hypoxie
    • Zentral wirksame Medikamente z. B. Opioide, Sedativa, andere Narkotika
  • MAC-erhöhende Faktoren
Erweiterte MAC-Definitionen
Zur besseren Anpassung der Anästhesietiefe an die jeweiligen Stimuli wurde die herkömmliche MAC-Definition (MAC50) um einige Begriffe erweitert.
Die Verhinderung einer motorischen Reaktion muss kein ausschließliches Maß der Anästhesietiefe darstellen, da Bewegungen auch durch Reflexbögen, etwa auf spinaler Ebene, ausgelöst werden können.
Definitionen einzelner MAC-Werte
  • MAC 95 – Mit der MAC95 lassen sich bei 95 der Patienten Abwehrreaktionen bei einem Hautschnitt unterdrücken
  • MAC EI – Die MAC EI50 bzw. MAC EI95 lässt 50 % bzw. 95 % der Patienten eine endotracheale Intubation ohne Abwehrbewegungen, Husten oder Pressen tolerieren. Die MAC EI50 liegt ungefähr um den Faktor 1,5 höher als die MAC50.
  • MAC BAR – Bei der MAC BAR50 erfolgt eine Blockade adrenerger kardiovaskulärer Reaktionen auf eine Hautinzision bei 50 % der Patienten, bei der MAC BAR95 entsprechend bei 95 % der Patienten. Die MAC BAR50 liegt im Allgemeinen höher als die MAC50.
  • MAC Awake – Entspricht die alveoläre Konzentration der MAC Awake, öffnen 50 % der Patienten auf Ansprache die Augen. Die MAC Awake beträgt ungefähr 50 % der MAC50.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Herzfrequenz
Die Effekte der Inhalationsanästhetika auf die Herzfrequenz (Tab. 8) werden im klinischen Alltag von anderen Einflussfaktoren überlagert. Unter Halothan bleibt die Herzfrequenz unverändert oder nimmt ab. Dies beruht auf einer Dämpfung der kardialen Sympathikusaktivität oder auch auf einer direkten Verlangsamung von Sinusknotendepolarisation und Impulsleitung im Reizleitungsgewebe des Herzens. Sinusbradykardien, Knotenrhythmen oder Reentryphänomene werden begünstigt. Bei Enfluran oder Sevofluran kann ein geringfügiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet werden. Bei Isofluran und insbesondere bei Desfluran sind teilweise erhebliche Herzfrequenzsteigerungen möglich. Diese gehen insgesamt mit einer gesteigerten sympathischen Aktivität einher. Lachgas und Xenon verändern die Frequenz kaum.
Tab. 8
Wirkung der Inhalationsanästhetika auf das Herz-Kreislauf-System
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
Herzfrequenz
0/–
+
++
++
+
0
0
Arrhythmie
+++
++
+
+
+
0
0
Myokardiale Kontraktilität
– –
– –
0/–
0
Koronarer Gefäßwiderstand
– –
– – –
– –
– –
  
Peripherer Gefäßwiderstand
0
– –
– – –
– – –
– –
+
0
Mittlerer arterieller Druck
– – –
– –
– –
– –
+
0
Schlagvolumen
– –
– –
0
 
Herzminutenvolumen
– –
– –
0/–
0/–
0/+
 
– geringe, – – mäßige, – – – starke Reduktion; + geringe, ++ mäßige, +++ starke Steigerung; 0 unwesentliche Veränderung gegenüber dem Wachwert
Baroreflex
Der Baroreflex wird durch Halothan dosisabhängig stark abgeschwächt [23]. Isofluran dämpft den Baroreflex weniger als Halothan oder Enfluran [58], eine Hypovolämie wird unter Isofluran leichter toleriert.
Sympathoadrenerges System
Bei raschen Konzentrationssteigerungen kann unter Desfluran eine Aktivierung des sympathoadrenergen Systems mit passageren Tachykardien auftreten, in geringerem Ausmaß auch unter Isofluran.
Sensibilisierung gegenüber Katecholaminen
Halogenierte Kohlenwasserstoffe sensibilisieren das Myokard gegenüber endogen (flache Narkose, Phäochromozytomoperation) oder exogen zugeführten Katecholaminen (intravenöse Katecholamintherapie, adrenalinhaltige Lokalanästhetika). Das Auftreten schwerer Tachyarrhythmien wird am häufigsten bei Halothan, seltener bei Enfluran beobachtet. Bei den neueren Inhalationsanästhetika tritt keine klinisch relevante Myokardsensibilisierung auf.
Myokardiale Kontraktilität, arterieller Blutdruck und Herzzeitvolumen
Die Kontraktilität des Myokards wird konzentrationsabhängig reversibel durch die halogenierten Inhalationsanästhetika vermindert (Tab. 8). Aus der Hemmung des langsamen Kalziumeinstroms durch die Zellmembran und einer Funktionsbeeinträchtigung des sarkoplasmatischen Retikulums ergibt sich eine Reduktion des für die Kontraktion zur Verfügung stehenden Kalziums. Die negative Inotropie ist bei Halothan und Enfluran am stärksten ausgeprägt, sodass vom Gebrauch dieser Anästhetika bei Patienten mit Myokardinsuffizienz abgesehen werden sollte. Bei Isofluran, Desfluran oder Sevofluran [64, 68] kann das Schlagvolumen besser aufrechterhalten werden.
Infolge negativ inotroper und peripher vasodilatierender Eigenschaften senken die halogenierten Inhalationsanästhetika dosisabhängig den mittleren arteriellen Blutdruck (Tab. 8). Bei Halothan beruht der Blutdruckabfall hauptsächlich auf einer Beinträchtigung der myokardialen Kontraktilität. Unter Isofluran, Desfluran und Sevofluran ist v. a. die Abnahme des peripheren Widerstands für die Verminderung des mittleren arteriellen Drucks verantwortlich. Bei Enfluran spielen beide Mechanismen eine Rolle. Trotz leichter negativ inotroper Wirkung von Lachgas kann die Erhöhung des vaskulären Widerstands einen geringen Blutdruckanstieg bewirken. An Patienten mit deutlich verminderter myokardialer Pumpfunktion allerdings kann Lachgas einen Abfall des Herzminutenvolumens induzieren. Xenon verursacht keine Depression der myokardialen Kontraktilität.
Myokardiale Durchblutung
Inhalationsanästhetika beeinträchtigen sowohl die Autoregulation als auch die lokale metabolische Bedarfsanpassung der Koronarperfusion. Die metabolische Kopplung ist zwar nicht völlig aufgehoben, aber verschoben in Richtung einer Vasodilatation [12]. Inhalationsanästhetika reduzieren die Inotropie, den peripheren Gefäßwiderstand und damit auch den myokardialen O2-Verbrauch. Trotzdem sinkt die Perfusion der Herzkranzgefäße nicht oder nur wenig. Die ausgeprägtesten koronardilatierenden Wirkungen sind für Isofluran und Desfluran beschrieben (Tab. 8). Insbesondere für Isofluran wurde bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ein „Coronary-steal“-Phänomen diskutiert. Nach heutiger Kenntnis gibt es bei Patienten keine Hinweise für eine klinisch relevante Bedeutung solcher Durchblutungsumverteilungen.

Wirkungen auf das respiratorische System

Die Allgemeinanästhesie induziert unabhängig von der Art des Anästhetikums charakteristische Veränderungen der Lungenfunktion wie eine Abnahme der funktionellen Residualkapazität oder eine Zunahme der alveoloarteriellen O2-Partialdruckdifferenz. Diese sind zu unterscheiden von spezifischen Effekten der Inhalationsanästhetika.
Atemmechanik
Inhalationsanästhetika vermindern – bei erhaltener Spontanatmung – während der Anästhesie konzentrationsabhängig das Atemzugvolumen und erhöhen meist die Atemfrequenz. In der Summe ist das Atemminutenvolumen gleich oder leicht reduziert. Aus der schnellen und oberflächlichen Atmung resultiert eine deutliche Zunahme der Totraumventilation mit ausgeprägter alveolärer Hypoventilation und Hyperkapnie. Sevofluran reduziert im Tierexperiment die Zwerchfellkontraktilität [25]. Insgesamt erscheint jedoch unter Sevofluran in einer Dosis von 1 MAC v. a. wegen geringeren Anstiegs der Atemfrequenz und geringerer Abnahme des Atemzugvolumens die Atemmechanik nur wenig verändert [57].
Atemantrieb
Inhalationsanästhetika dämpfen dosisabhängig die Neurone des Atemzentrums bis hin zur Apnoe und vermindern den CO2- sowie den hypoxieinduzierten Atemantrieb. Neben direkten Wirkungen auf das Atemzentrum kommt es auch zu einer Hemmung der durch die Typ-1-Zellen im den Glomera carotica vermittelten Antwort auf akute Hypoxie. Diese hält u. U. sogar über mehrere Stunden nach Narkoseende an. Chirurgische Stimulation schwächt die atemdepressorische Wirkung in begrenztem Umfang ab. Im Hinblick auf das Ausmaß der Atemdepression unterscheiden sich die halogenierten Inhalationsanästhetika nur wenig. Enfluran wirkt etwas stärker atemdepressiv als Halothan. Isofluran nimmt eine Mittelstellung ein. Die postoperative Atemdepression klingt nach Anästhesie mit Desfluran oder Sevofluran infolge der schnelleren Elimination rascher ab als nach anderen halogenierten Kohlenwasserstoffen. Die respiratorischen Nebenwirkungen von Lachgas sind gering.
Mukoziliare Funktion
Es gibt Hinweise auf eine Beeinflussung der Zilienfunktion des Bronchialepithels mit Verminderung des Sekrettransportes durch die Inhalationsanästhetika Halothan, Enfluran und Lachgas [33, 34, 76]. Inwieweit diesen Befunden – im Vergleich zu den anderen wesentlichen Einflussgrößen im Rahmen der Überdruckbeatmung – pathophysiologische Bedeutung zukommt, ist derzeit jedoch unklar.
Atemwegswiderstand
Der im Normalzustand niedrige Ruhetonus der Bronchialmuskulatur wird durch Inhalationsanästhetika nicht wesentlich beeinflusst. Dagegen lässt sich ein erhöhter Atemwegswiderstand bei obstruktiven Lungenerkrankungen durch halogenierte Inhalationsanästhetika senken. Die bronchodilatatorischen Effekte von Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluran unterscheiden sich in äquipotenter Dosierung nicht wesentlich [24]. Nur in niederer Konzentration ist die relaxierende Wirkung von Halothan stärker als die von Isofluran [7]. Insbesondere bei Halothan besteht das Risiko von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen unter antiasthmatischer Therapie mit Sympathomimetika und Theophyllin.
Xenon besitzt im Vergleich zu Lachgas eine höhere Dichte und Viskosität. Eine relevante Erhöhung der pulmonalen Resistance durch Xenon ist daher denkbar, bisher jedoch nicht bewiesen.
Atemwegsirritation
Wegen ihres stechenden Geruchs können Desfluran, Isofluran und Enfluran zu Atemwegsirritationen (Atemanhalten, Husten, Sekretsteigerungen und Laryngospasmus) führen. Im Gegensatz dazu reizen Halothan, Sevofluran sowie Lachgas und Xenon die Atemwege nicht. Sevofluran ist daher gut zur inhalativen Einleitung geeignet.
Pulmonale Perfusion
Halogenierte Kohlenwasserstoffe haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf den pulmonalen Vasotonus. Dagegen führt Lachgas zu einer α-adrenergen Stimulation mit Vasokonstriktion. Die Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands erfordert kompensatorisch eine Steigerung der rechtsventrikulären Pumpfunktion und kann insbesondere bei vorbestehender Rechtsherzbelastung eine rechtsventrikuläre Dysfunktion auslösen.
Hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion (HPV)
Alle derzeit üblichen halogenierten Inhalationsanästhetika können die Effektivität der HPV vermindern [3], den intrapulmonalen Rechts-links-Shunt erhöhen und so eine Abnahme des arteriellen O2-Partialdrucks bewirken. In Konzentrationen bis zu 1 MAC hat dies klinisch wohl keine Relevanz. Prinzipiell können daher alle volatilen Anästhetika bei Einlungenventilation verwendet werden.

Wirkungen auf die Leber

Durchblutung
Portaler Blutfluss
Halogenierte Inhalationsanästhetika können dosisabhängig den Perfusionsdruck im Splanchnikusstromgebiet reduzieren und in der Folge über einen niedrigeren portalvenösen Fluss den hepatischen Blutfluss vermindern. Im Tierversuch an Hunden sinken portaler und hepatischer Blutfluss bei 1 MAC Isofluran und Sevofluran um ca. 15–20 %, bei Halothan und Enfluran um ca. 30–40 % [39]. Desfluran bewirkt eine ähnliche Reduktion wie Isofluran.
Leberarterieller Blutfluss
Inhalationsanästhetika reduzieren den Widerstand im arteriellen Lebergefäßbett, Isofluran stärker als Enfluran oder Halothan. Hiermit scheint unter Isofluran der hepatisch-arterielle Blutfluss aufrecht erhalten evtl. sogar gesteigert zu werden [4]. Infolge der dominierenden Rolle des portalen Blutflusses sinkt jedoch auch bei Isofluran die Gesamtdurchblutung der Leber, allerdings in geringerem Ausmaß als bei Halothan oder Enfluran [39]. Unter Desfluran und Sevofluran nimmt konzentrationsabhängig der hepatische Blutfluss ebenfalls ab, im Wesentlichen sind die Ergebnisse mit Isofluran vergleichbar [5, 14, 68].
Aufgrund der speziesspezifischen Unterschiede können die teilweise uneinheitlichen tierexperimentellen Befunde nicht unkritisch auf den Menschen übertragen werden. Insgesamt scheinen sich Substanzen mit größerem vasodilatatorischem Potenzial, wie Isofluran, vorteilhafter zu erweisen [44]. Hierbei muss jedoch die Druckabhängigkeit der Splanchnikusperfusion beachtet werden, d. h. der mittlere arterielle Blutdruck sollte, um einen ausreichenden hepatischen Blutfluss zu gewährleisten, nicht in hypotensive Bereiche abfallen.
Oxygenierung der Leber
Der O2-Bedarf der präportalen Organe und der Leber ist auch während der Anästhesie nahezu unverändert. Volatile Anästhetika führen daher durch einen verminderten Gesamtblutfluss im Pfortadergebiet mit gesteigerter O2-Extraktion zu einer Erniedrigung des portalvenösen sowie auch des lebervenösen O2-Gehalts. Bei Hypotension ergaben sich Hinweise auf eine Verschlechterung der hepatischen Gewebeoxygenierung [95].
Der Aufrechterhaltung normaler hämodynamischer Parameter kommt somit eine größere Bedeutung zu als substanzspezifischen Unterschieden zwischen den Inhalationsanästhetika.
Leberfunktion
Inzidenz und Ausmaß von postoperativen Leberdysfunktionen durch Inhalationsanästhetika sind schwer bestimmbar. Viele andere Faktoren wie maschinelle Beatmung, insbesondere mit PEEP, chirurgische Manipulationen oder Hypotension und Hypoxie können eine Leberdysfunktion verursachen.
Nach Halothan oder Enfluran sind vorübergehende Leberzellschäden mit passageren Enzymerhöhungen von hepatischer Glutathion-S-Transferase, Transaminasen u. a. häufiger zu erwarten als nach Isofluran [48]. Bei prolongierter Halothanexposition kann sich die hepatische Syntheseleistung, z. B. der Gerinnungsfaktoren, in messbarem Umfang verschlechtern [49]. Diese Effekte sind am wahrscheinlichsten hypoxisch bedingt.
Isofluran, Desfluran und Sevofluran beeinträchtigen die Leberfunktion nicht klinisch relevant. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung verschlechterte weder Isofluran noch Desfluran oder Sevofluran die hepatische Funktion [38, 102].
Lachgas oder Xenon scheinen keine negativen Auswirkungen auf die Leber zu haben.
Hepatotoxizität
Halothan
Halothan wird häufig mit leichten, passageren Leberdysfunktionen in Verbindung gebracht. Diese könnten durch Hypoxie und hepatotoxische Intermediärprodukte der Biotransformation, insbesondere reaktive Moleküle des reduktiven Halothanstoffwechsels, verursacht sein. Daneben kommt es selten, mit einer Inzidenz von 1:35.000, Stunden oder Tage nach Halothanapplikation zu schwersten akuten Leberschäden („Halothanhepatitis“) mit ausgedehnten Nekrosen und hoher Letalität.
Die schwere Verlaufsform einer Halothanhepatitis ist von folgenden Symptomen begleitet:
  • erheblicher Anstieg der Transaminasen,
  • schwerer Ikterus.
Pathogenetisch wird eine Reaktion mit Beteiligung des Immunsystems diskutiert. Produkte des oxidativen Halothanmetabolismus werden nach kovalenter Bindung an Proteine oder Lipoproteine in der Zellmembran der Hepatozyten als Antigen erkannt. In diesem Zusammenhang wird Trifluoroacetylchlorid genannt, das zu Trifluoressigsäure umgewandelt wird. Trifluoroacetylierte Proteinverbindungen werden vom Immunsystem als antigene Determinante identifiziert. Eine gegen die Hepatozyten gerichtete Autoimmunantwort wird ausgelöst, eine antikörpervermittelte Zerstörung der Hepatozyten folgt. Bei Patienten mit schwerer Halothanhepatitis können häufig halothanassoziierte Antikörper nachgewiesen werden [46, 65].
Als prädisponierende Faktoren für eine Halothanhepatitis gelten:
  • wiederholte Halothanexposition,
  • weibliches Geschlecht,
  • mittleres Lebensalter.
Weitere Inhalationsanästhetika
Theoretisch ist für alle Anästhetika, bei deren Abbau Trifluoressigsäure oder andere Intermediärprodukte mit Haptencharakter entstehen (Tab. 9), eine dem Halothan vergleichbare hepatische Schädigung denkbar. Vereinzelt ist auch nach Anästhesie mit Enfluran oder Isofluran über schwere Leberdysfunktionen berichtet worden, eine gesicherte kausale Beziehung gibt es jedoch nicht. Obwohl auch bei der Metabolisierung von Desfluran Trifluoressigsäure gebildet wird, ist wegen der minimalen Biotransformationsrate kein hepatotoxisches Potenzial zu erwarten. Fallberichte liegen jedoch sowohl für Isofluran als auch für Desfluran vor. Beim Abbau von Sevofluran entstehen weder Trifluoressigsäure noch ähnlich reaktive Verbindungen, immunologisch vermittelte Leberschäden sind daher unwahrscheinlich.
Tab. 9
Abbauprodukte der Inhalationsanästhetika bei der Biotransformation. (Metabolite in Klammern sind nur in minimaler Konzentration zu finden)
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
Potenziell hepatotoxisch
Trifluoressigsäure
Difluoressigsäure
Trifluoressigsäure
(Trifluoressigsäure)
   
Potenziell nephrotoxisch
(Fluorid)
Fluorid
(Fluorid)
(Fluorid)
Fluorid
  

Wirkungen auf die Niere

Durchblutung
Unabhängig von der Art des Anästhetikums wird die renale Durchblutung in Narkose durch viele andere Faktoren wie Blutvolumen, Flüssigkeitsbilanz oder Sympathikusaktivität modifiziert. Halogenierte Inhalationsanästhetika verursachen gleichermaßen konzentrationsabhängig eine signifikante Einschränkung des renalen Blutflusses, insbesondere bei niedrigen Perfusionsdrücken. In Konzentrationen zwischen 0,75–1,25 MAC kann der renale Plasmafluss auf bis zu 70–80 % des Ausgangswerts sinken.
Nierenfunktion
Inhalationsanästhetika können die glomeruläre Filtrationsrate und Urinausscheidung reversibel vermindern. Bei nierengesunden Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen nachgewiesen. Lachgas oder Xenon beeinflussen die Nierenfunktion nicht nachteilig.
Nephrotoxizität
Fluorid
Bei der hepatischen Metabolisierung von halogenierten Kohlenwasserstoffen kann anorganisches Fluorid im Körper entstehen (Tab. 9). Fluoridionen in höherer Konzentration können zu Nierenschäden sowie zu gastrointestinalen und kardialen Symptomen führen. Seit den Erfahrungen mit methoxyfluraninduziertem polyurischen Nierenversagen in den frühen 1970er-Jahren galten lange Zeit Fluoridkonzentrationen über 50 μmol/l als nephrotoxisch. Nach heutiger Einschätzung ist diese Schwelle jedoch nicht auf andere Inhalationsanästhetika übertragbar.
Halothan
Anorganisches Fluorid fällt im Rahmen der Halothanmetabolisierung nur im reduktiven Stoffwechselweg an. Dieser ist gegenüber der oxidativen Biotransformation von untergeordneter Bedeutung. Eine Nephrotoxizität tritt üblicherweise nicht auf.
Enfluran
Enfluran verursacht relevante Erhöhungen der Fluoridkonzentration, insbesondere nach Enzyminduktion. Spitzenspiegel werden 4–8 h nach der Anästhesie gemessen und liegen etwas tiefer als bei vergleichbarer Sevofluranexposition. Die Fluoridkonzentrationen fallen jedoch langsamer ab als nach Sevofluran, sodass die Gesamtbelastung des Organismus („area under the curve“) gleich ist (Abb. 11). Bei prolongiertem Einsatz mit über 9 MAC-Stunden trat eine geringgradige, reversible Verschlechterung der Urinkonzentrierfähigkeit auf, weitere Nierenfunktionsparameter blieben jedoch unbeeinflusst [37, 66]. Bei niereninsuffizienten Patienten verschlechterte sich allerdings postoperativ nach Enfluran die renale Funktion nicht [67].
Isofluran
Die Defluoridierung von Isofluran ist geringer als die von Enfluran oder Sevofluran. Nur bei sehr langen Narkosen bzw. bei Verwendung von Isofluran zur Sedierung im Rahmen der Intensivtherapie sind pathologische Fluoridspitzenspiegel zu messen, allerdings ohne renale Dysfunktion.
Desfluran
Desfluran ist ausschließlich mit Fluor halogeniert. Infolge der minimalen Biotransformationsrate fallen trotzdem keine signifikanten Mengen an anorganischem Fluorid an. Eine Nephrotoxizität ist nicht zu erwarten.
Sevofluran
Sevofluran wird zu 3–5 % in der Leber metabolisiert. Neben Hexafluoroisopropanol wird anorganisches Fluorid freigesetzt. Unmittelbar postoperativ nach Sevoflurangabe werden meist Fluoridspitzenkonzentrationen zwischen 20–30 μmol/l gemessen, selten jedoch auch Werte über 50 μmol/l. Jedoch fanden sich weder bei nierengesunden [37] noch bei niereninsuffizienten Patienten [13] stichhaltige Hinweise auf eine relevante Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch Sevofluran. Reversible subklinische Störungen der Tubulusfunktion scheinen möglich. Nach Sevoflurananästhesie von im Mittel 14 MAC-Stunden war bei chirurgischen Patienten die maximale Konzentrierfähigkeit der Niere statistisch nicht signifikant vermindert [42].
Wesentliche Unterschiede zwischen Methoxyfluran und Sevofluran könnten erklären, warum bei Sevofluran und auch anderen halogenierten Inhalationsanästhetika trotz gelegentlich über 50 μmol/l liegender Serumfluoridspiegel keine relevante Nierenschädigung beobachtet wird.
Unterschiede zwischen Methoxyfluran und Sevofluran
  • Höhere Metabolisierung von Methoxyfluran gegenüber Sevofluran
  • Langsamere pulmonale Elimination von Methoxyfluran
  • Verzögerte Ausscheidung von Methoxyfluran infolge guter Gewebelöslichkeit
  • Höhere Gesamtbelastung mit Fluorid nach Methoxyfluran
  • Erhebliche renale Fluoridabspaltung bei Methoxyfluran
Spitzenspiegel von anorganischem Fluorid treten bei Sevofluran innerhalb der ersten Stunden nach der Anästhesie auf, Basalwerte werden innerhalb der ersten 48 h erreicht. Die höchsten plasmatischen Fluoridspiegel lassen sich demgegenüber 2–3 Tage nach Methoxyfluranexposition finden, die Ausgangswerte werden erst nach mehr als 6 Tagen erreicht. Selbst nach sehr langen Narkosen mit Sevofluran von über 9 MAC-Stunden erreicht die Gesamtbelastung an Fluorid nur einen Bruchteil der Werte von Methoxyfluran (Abb. 11). Die Fluoridabspaltung erfolgt bei Methoxyfluran nicht nur hepatisch, sondern in erheblichem Umfang auch renal im proximalen Tubulussystem. So können intrarenale Fluoridkonzentrationen vielfach über den Serumspiegeln liegen und direkt das Nierenparenchym schädigen. Die renale Metabolisierung von Sevofluran ist dagegen nur minimal.
Abbauprodukte im Atemkalk
Siehe auch Tab. 10.
Tab. 10
Abbauprodukte der Inhalationsanästhetika im Atemkalk. (Degradationsprodukte in Klammern sind nur in minimaler Konzentration zu finden)
 
Halothan
Enfluran
Isofluran
Desfluran
Sevofluran
Lachgas
Xenon
Potenziell nephrotoxisch
BCDFE
Compound A
Toxisches Gas
(CO)
CO
CO
CO
(CO)
BCDFE 2-Bromo-2-chloro-1,1-difluoroäthylen
Halothan: BCDFE
Halothan ist im alkalischen Milieu des Atemkalks nicht vollständig stabil. Es kommt zur Bildung eines als 2-Bromo-2-chloro-1,1-difluoroäthylen (BCDFE) bezeichneten Abbauprodukts (Abb. 12). Die Exposition von Ratten mit BCDFE ergab Hinweise auf eine Nephrotoxizität. Da die renale β-Lyase, ein an der Metabolisierung von BCDFE beteiligtes Enzym, im menschlichen Körper nur 10 % der bei Ratten gefundenen Aktivität aufweist, sind die Ergebnisse des Tiermodells nicht uneingeschränkt übertragbar. Beim Menschen liegen bisher keine Hinweise auf ein nephrotoxisches Potenzial von BCDFE vor.
Sevofluran: Compound A
Bei Verwendung von natrium-, kalium- oder bariumhydroxidhaltigen CO2-Absorbern entsteht durch Abspaltung von Fluorwasserstoff aus Sevofluran ein als Compound A bezeichnetes Haloalken (Abb. 13). Untersuchungen an Ratten weisen auf eine mögliche Schädigung der Nieren durch Compound A hin. Nachgewiesen wurden:
  • proximale tubuläre Nekrosen,
  • Freisetzung von Enzymen aus den Tubuluszellen,
  • Glukosurie,
  • Albuminurie.
Dies ist jedoch nicht unbedingt auf den Menschen übertragbar: Im Rahmen der Metabolisierung von Compound A entstehen intermediäre Cysteinkonjugate, die durch das Enzym β-Lyase zu hochreaktiven Thioacylhaliden transformiert werden können. Die renale β-Lyase ist im menschlichen Körper weit weniger aktiv als bei der Ratte. Daneben wird Compound A beim Menschen in höherem Anteil als bei der Ratte über einen alternativen Stoffwechselweg oxidativ entgiftet. So ergibt sich für den Einsatz beim Menschen eine viel größere Sicherheitsbreite als im Tierversuch. Bisher konnte beim Menschen keine Veränderung der Nierenfunktion anhand der Standardparameter Serumharnstoff und Kreatinin nachgewiesen werden. Auch hinsichtlich empfindlicherer Parameter, wie der Ausscheidung von Enzymen aus dem renalen Tubulussystem (n-Acetyl-β-D-Glukosaminidase, α- oder π-GST), zeigten sich bei Patienten keine Unterschiede gegenüber Isofluran. Dies gilt ebenso für Niedrigflussbedingungen.

Wirkungen auf das endokrine System

Glukosestoffwechsel
Volatile Inhalationsanästhetika beeinträchtigen die Glukosetoleranz. Teilweise wird dies durch eine verminderte Insulinsekretion bedingt. In vitro konnte für Isofluran eine dosisabhängige, reversible Reduktion der Insulinsekretion aus den Langerhans-Zellen nachgewiesen werden [16]. Die Seruminsulinkonzentrationen waren bei einem Glukosetoleranztest während einer Isoflurannarkose gegenüber den Wachwerten vermindert [19].
Hormonelle Stressantwort
Während einer Anästhesie mit Inhalationsanästhetika bleiben vor Beginn der Operation die meisten Stressparamenter konstant oder sind im Vergleich zum Wachwert vermindert, mit Operationsbeginn steigen sie an.
Inhalationsanästhetika scheinen die hormonelle Stressantwort während großer chirurgischer Eingriffe nicht effektiv verhindern zu können [9, 16].

Wirkungen auf die Muskulatur

Quergestreifte Muskulatur
Die muskelrelaxierenden Eigenschaften halogenierter Inhalationsanästhetika beruhen auf einer Dämpfung zentraler Neurone und auf direkten Effekten an der motorischen Endplatte. Das Ausmaß der motorischen Blockade ist bei Halothan deutlich geringer als bei Enfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluran. Die Wirkungen nichtdepolarisierender Muskelrelanxanzien werden von den halogenierten Inhalationsanästhetika verstärkt: Sie verringern den Dosisbedarf und verlängern die Wirkdauer.
Glatte- und Gefäßmuskulatur
Die glatte Muskulatur der Gefäße wird ebenfalls durch volatile Inhalationsanästhetika relaxiert (Abschn. 2.2).
Volatile Anästhetika senken den vaskulären Widerstand am Uterus und verringern die myometriale Kontraktilität. In Konzentrationen bis zu ca. 1 MAC ist jedoch während geburtshilflicher Eingriffe keine relevante Beeinträchtigung des Uterustonus zu erwarten. So sind bei der Sectio caesarea weder der Blutverlust vergrößert noch das mütterliche oder kindliche Wohlbefinden nachteilig beeinflusst. Bei Verwendung in der Schwangerschaft, kann die uterusrelaxierende Wirkung das unerwünschte Auslösen von vorzeitigen Wehen verhindern.
Maligne Hyperthermie (MH)
Die maligne Hyperthermie ist eine seltene, lebensbedrohliche Komplikation einer Allgemeinanästhesie (Kap. Maligne Hyperthermie). Sie entsteht durch einen genetisch bedingten Zusammenbruch der intrazellulären Kalziumkontrolle, der durch Applikation verschiedener Pharmaka verursacht werden kann. Ein exzessiver, dauerhafter Anstieg der myoplasmatischen Kalziumkonzentration führt zu einer erhöhten, unkontrollierten Skelettmuskelaktivität.
Eine akute Episode einer malignen Hyperthermie kann bei entsprechender genetischer Disposition durch einen ausreichend potenten Trigger ausgelöst werden.
Trigger einer MH
  • Alle halogenierten Inhalationsanästhetika
  • Succinylcholin
  • Zahlreiche andere Medikamente
  • Psychischer Stress
Lachgas gilt als relativ sichere Substanz. Durch Xenon konnte bei MH-empfindlichen Schweinen keine Hyperthermie ausgelöst werden [41].

Organprotektion

Anästhetikainduzierte Präkonditionierung (APC)
Präkonditionierung
Ischämische Präkonditionierung (IPC) beschreibt einen Schutzmechanismus, der durch kurze Ischämiephasen die Resistenz der Zellen gegenüber folgenden, länger dauernden Ischämien erhöht. An manchen Geweben können auch volatile Anästhetika einen der IPC in der Effektivität vergleichbaren Schutzmechanismus induzieren. In erster Linie sind hier Myokard und ZNS zu erwähnen, Hinweise gibt es auch für eine Protektion weiterer Organe wie Leber, Niere, Lunge und Darm.
Memory-Phase und zweites Fenster
Eine Präkonditionierung kann auch noch nachgewiesen werden, wenn zwischen dem präkonditionierenden Stimulus (z. B. der Applikation von Anästhetika) und dem Zeitpunkt der Ischämie eine bestimmte Zeitspanne vergeht. Protektive Effekte sind nach einem frühen ersten Fenster, das im Großtierversuch meist nicht über 30 min ausgedehnt wurde, auch nach einem späten zweiten Fenster, das bis Tage nach der Exposition andauern kann (1 MAC Desfluran 24–72 h nach der Gabe bei Kaninchen), nachgewiesen.
Mechanismen
Mit Ausnahme von Lachgas konnte für alle klinisch relevanten volatilen Anästhetika ein kardioprotektiver Effekt tierexperimentell nachgewiesen werden. Neben einer verbesserten O2-Bilanz wird die kardioprotektive Wirkung auch durch die Aktivierung verschiedener Signaltransduktionswege vermittelt. Eine Beteiligung an der intrazellullären Signalkaskade wurde für bestimmte G-Proteine, Proteinkinase C, freie Sauerstoffradikale, Stickstoffmonoxid, Cyclooxygenase 2 sowie mitochondriale und sarkolemmale KATP-Kanäle, meist bisher nur im Tiermodell, nachgewiesen [8, 51].
Im Gehirn scheinen ähnliche Vorgänge mit Beteiligung von KATP-Kanälen aktivierbar zu sein. Ergebnisse zu eventuellen Unterschieden zwischen den halogenierten Inhalationsanästhetika in der Wirkstärke der anästhetikainduzierten Präkonditionierung und der Dauer der Memory-Phase sind noch uneinheitlich. Modulierend können ein Diabetes mellitus oder eine akute Hyperglykämie sowie eine Therapie mit oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe) die Präkonditionierung abschwächen oder ganz verhindern. Die Mechanismen der APC sind aufgrund ihrer Komplexität bisher nur teilweise geklärt.
Reperfusionsschaden
Tierexperimentell konnte eine Abmilderung eines Ischämiereperfusionsschadens auch erreicht werden durch eine Applikation von volatilen Anästhetika nur während der Reperfusionsphase, also nach der Ischämie. Spezies- und substanzbedingte Unterschiede sind noch nicht abschließend geklärt.
Klinische Daten
Klinisch konnten bisher positive Effekte für kardiochirurgische Patienten in Bezug auf kardiale Funktions- und Laborparameter gezeigt werden [8, 15]. Besonders effektiv scheint eine Verwendung sowohl vor- als auch nach einer Ischämie zu sein. Der wissenschaftliche Arbeitskreis Kardioanästhesie empfiehlt mittlerweile die durchgehende Verwendung volatiler Anästhetika bei herzchirurgischen Eingriffen.

Hämatologische Wirkungen

Knochenmarkdepression durch Lachgas
Unter dem Einfluss von Lachgas wird das Kobaltatom des Vitamins B12 oxidiert. Diese irreversible Inaktivierung reduziert die Aktivität Vitamin-B12-abhängiger Enzyme, z. B. die Methioninsynthetase. Daraus können sich gravierende Störungen des Folsäurestoffwechsels und der DNA-Synthese ergeben. Da im Knochenmark der Stoffwechsel der Zellkerne besonders aktiv ist, wird bei einer Lachgasexposition in erster Linie die Blutbildung nachteilig beeinflusst. Megaloblastäre Knochenmarkveränderungen, eine Depression der Erythro- und Granulopoese mit megaloblastärer Anämie, Thrombo- und Leukozytopenie lassen sich nach mehrstündiger N2O-Belastung beobachten. Auch degenerative Rückenmarkschäden traten auf. Bei normalem präoperativem Vitamin-B12-Vorrat gilt Lachgas jedoch als sicheres Anästhetikum.
Cave
Ein möglicher Vitamin-B12-Mangel ist jedoch u. a. bei Patienten nach Gastrektomie oder Ileumresektionen, bei chronischem Alkoholismus sowie streng vegetarischer Lebensweise zu bedenken (Kap. Anästhesie bei Patienten mit schwerer Mangelernährung).
Thrombozytenfunktion
Volatile Anästhetika – insbesondere Halothan und Sevofluran [21] – können die Plättchenaggregation reduzieren. Isofluran scheint in vivo die Thrombozytenaggregation nicht nachteilig zu beeinflussen [21].

Mutagene Wirkungen

Für die derzeit üblichen Inhalationsanästhetika ist eine mutagene Wirkung beim Menschen bisher nicht nachgewiesen. Allerdings ist eine reversible Inhibition von Mitose und Zellteilung für die Inhalationsanästhetika beschrieben [73]. Trotz Raumluftkontamination mit Inhalationsanästhetika durch Undichtigkeiten an Beatmungssystemen und postoperatives Abatmen durch die Patienten ist die chronische Arbeitsplatzbelastung infolge suffizienter Klimaanlagen und leistungsfähiger Narkoseabsaugsysteme heutigen Standards minimiert. Negative Effekte sind daher durch berufliche Anästhetikaexposition nicht zu erwarten.
Kanzerogenität
Eine erhöhte Inzidenz an malignen Erkrankungen konnte für beruflich exponierte Personen bisher nicht nachgewiesen werden.
Teratogenität
Mögliche Mechanismen der Teratogenität sind eine direkte Beeinflussung durch genetische Schädigung oder Mitosehemmung sowie eine indirekte Beeinflussung durch maternale Hypoxie, Hyperkapnie und gestörten uterinen Blutfluss.
Chronische Exposition gegenüber niedrigen Konzentrationen oder kürzere Expositionen gegenüber anästhesierelevanten Konzentrationen der verschiedenen Inhalationsanästhetika können in Tierversuchen zu vielfältigen abnormen Reaktionen des Fetus führen. Am Menschen wurden bisher jedoch keine teratogenen Effekte von halogenierten Kohlenwasserstoffen nachgewiesen. Die im Tierversuch nachgewiesene lachgasinduzierte Teratogenität scheint in erster Linie mit erniedrigten Methioninspiegeln infolge Vitamin-B12-Inaktivierung in Verbindung zu stehen [43]. Für Xenon sind bisher keine fetotoxischen Effekte beschrieben [40, 59].
Fertilität
Bei chronischer Belastung mit Inhalationsanästhetika werden eine verminderte Fertilität und erhöhte Abortrate diskutiert, eindeutige Beweise fehlen jedoch.

Wechselwirkungen mit Atemkalk

Bei Rückatmungsnarkosesystemen wird zur Absorption von Kohlendioxid „Atemkalk“ eingesetzt, welcher neben verschiedenen anderen Hydroxiden auch Kalium-, Natrium- oder Bariumhydroxid enthalten kann. Bei Kontakt von Inhalationsanästhetika mit diesen Bestandteilen des Atemkalks können verschiedene Abbauprodukte mit organtoxischem Potenzial gebildet werden. Alternativ wurden auch hydroxidfreie Absorbenzien entwickelt.

Natriumhydroxid

Unter den alkalimetallhydroxidhaltigen Absorbern wird heute üblicherweise ein kaliumhydroxidfreier Natriumkalk eingesetzt, der weniger reagibel mit Inhalationsanästhetika ist als der früher gebrauchte kaliumhydroxidhaltige Natriumkalk. Auch bei normalem Wassergehalt reagiert der kaliumhydroxidfreie Natriumkalk mit Sevofluran, in völlig trockenem Zustand stark auch mit allen anderen halogenierten volatilen Anästhetika, insbesondere aber mit Sevofluran und Desfluran (Tab. 10).
Halothan: BCDFE
Als Abbauprodukt von Halothan kann im alkalischen Milieu des Absorberkalks 2-Bromo-2-chloro-1,1-difluoroäthylen (BCDFE) gebildet werden (Abb. 12).
Sevofluran: Compound A–E
Weder durch Erhitzen noch bei Anwesenheit starker Säuren lassen sich für Sevofluran Abbauprodukte nachweisen. Kontakt mit starken Basen hingegen verursacht eine Degradation von Sevofluran.
Compound A
Im Atemkalk entsteht zunächst durch Abspaltung von Fluorwasserstoff ein als Compound A bezeichnetes Haloalken (Abb. 13).
Die Bildungsrate von Compound A wird begünstigt durch:
  • niedrigen Feuchtigkeitsgehalt im CO2-Absorberkalk,
  • hohe Sevoflurankonzentrationen,
  • geringen Frischgasfluss,
  • höhere Temperaturen im Atemkalk (starke CO2-Absorption erhöht Absorbertemperatur),
  • Zusammensetzung des Atemkalks (Bariumkalkabsorber: höhere Compound-A-Konzentrationen).
Im Tierversuchen wirkt Compound A in hohen Konzentrationen (z. B. 114 ppm), die im klinischen Alltag üblicherweise nicht erreicht werden, nephrotoxisch. Weder umfangreiche Studien noch die bisherigen Erfahrungen aus der Klinik geben Hinweise auf eine organspezifische Toxizität beim Menschen. In Deutschland ist Sevofluran zur Low-flow- und Minimal-flow-Anästhesie ohne zeitliche Begrenzung zugelassen.
Compound B
Weitere Abbauprodukte von Sevofluran hingegen entstehen nur in messbarem Umfang, wenn Sevofluran mit wasserarmem Atemkalk in Kontakt kommt. Aus Formaldehyd, das bei alkalischer Hydrolyse von Sevofluran oder von Compound A entstehen soll, könnte über die sog. Cannizzaro-Reaktion Methanol gebildet werden. Die Bindung von Methanol an Compound A oder eine Methanolübertragung aus einer aktivierten Sevofluranfluormethanolgruppe soll zu Compound B führen (Abb. 13; [32]). Toxische Wirkungen von Compound B auf den Menschen sind bisher nicht beschrieben.
Weitere Abbauprodukte
Weitere Abbauprodukte, die durch erneute Fluoridabspaltung von Compound B im alkalischen Milieu entstehen, sind ohne toxikologische Relevanz (Compound C , D, E und andere noch nicht identifizierte Verbindungen).
Enfluran, Isofluran und Desfluran: CO-Bildung
Auch bei Interaktion der anderen Inhalationsanästhetika mit Atemkalk treten Degradationsprodukte auf. Zunehmend wird auf die Gefahr einer Kohlenmonoxidbildung hingewiesen [29].
Kohlenmonoxid entsteht bei Kontakt von Halothan und Sevofluran mit trockenem Atemkalk nur in außerordentlich niedrigen, toxikologisch vernachlässigbaren Konzentrationen. Mit Anästhetika, die eine CHF2-Gruppe enthalten – wie Enfluran, Isofluran und Desfluran – können jedoch bei Kontakt mit trockenem Atemkalk erhebliche Mengen an Kohlenmonoxid entstehen. Unter Enfluran wurden höhere CO-Konzentrationen gemessen als unter Isofluran. Desfluran besitzt das größte Potenzial zur Kohlenmonoxidbildung.
Die CO-Bildung wird begünstigt durch:
  • ausgetrocknete CO2-Absorber,
  • hohe Narkosegaskonzentrationen,
  • hohe Absorbertemperaturen.
Bei Atemkalk mit normalem Feuchtigkeitsgehalt (14–18 % H2O) entstehen keine potenziell toxischen CO-Konzentrationen. Um eine CO-Intoxikation zu vermeiden, sind die Vermeidung einer Austrocknung und der regelmäßige Wechsel des Absorberkalks entscheidend.
Klinische Zeichen beim Kontakt von Inhalationsanästhetika mit ausgetrocknetem Atemkalk:
  • Verzögerung der Einleitung bzw. des Anstiegs der endexspiratorischen Narkosegaskonzentration,
  • starke Erwärmung und Verfärbung des Atemkalks.

Alternativen zu bisherigem Atemkalk

Auf der Suche nach einem Kohlendioxidabsorbens, welches gegenüber halogenierten Inhalationsanästhetika stabil ist, wurden verschiedene Produkte getestet.
Kalziumhydroxid
Als kalium- und natriumfreier Absorber wurde Amsorb entwickelt, das hauptsächlich Kalziumhydroxid, daneben in geringer Menge Kalziumchlorid, Kalziumsulfat und Polyvinylpyrrolidin enthält. Die CO2-Absorptionskapazität des neuen Produkts ist um 10–30 % geringer als die von Natriumkalk. Bezüglich der Stabilität gegenüber Inhalationsanästhetika ist es bisherigen Absorbern deutlich überlegen. In vitro fand sich bei Kontakt mit verschiedenen Inhalationsanästhetika keine relevante Compound-A- bzw. Kohlenmonoxidbildung [72].
Lithiumhydroxid
LiOH übertrifft den bisherigen Atemkalk in der Kapazität zur Kohlendioxidabsorption. Daneben zeichnet es sich durch eine hohe Stabilität gegenüber Inhalationsanästhetika aus. Bei Verwendung von wasserfreiem Lithiumhydroxid ließ sich im Inspirationsgas bei Sevoflurananästhesie nur eine minimale Menge von Compound A nachweisen [31]. Erste Untersuchungen ergaben bei Kontakt von Desfluran mit trockenem LiOH keine Hinweise auf eine CO-Bildung. Weiterführende Studien stehen noch aus. Nachteile von LiOH sind sein weit höherer Preis sowie seine erschwerte Handhabung. Lithiumhydroxid ist ätzend, sein Staub löst Hustenreiz aus.

Klinische Anwendung

Einleitung der Narkose

Bei einer Maskeneinleitung per inhalationem ist die Anlage einer Venenverweilkanüle nicht zwingend erforderlich. Die Venenpunktion wird sogar bei unkooperativen und sehr ängstlichen Patienten durch die nach dem Bewusstseinsverlust auftretende venöse Vasodilatation erleichtert. So ist die Maskeneinleitung insbesondere in der pädiatrischen Anästhesie verbreitet. Eine Induktion per inhalationem erfordert eine gute Atemwegsverträglichkeit des Inhalationsanästhetikums.
Unter den derzeit verwendeten halogenierten Kohlenwasserstoffen ist dies nur bei Halothan oder Sevofluran erfüllt. Der günstige Blut-Gas-Verteilungskoeffizient ermöglicht darüber hinaus bei Sevofluran im Gegensatz zu Halothan eine kurze Einleitungszeit. Abhängig von der Wahl der Einleitungstechnik (Ruheatmung, Single-Breath-Induction, tiefe Atemzüge), der inspiratorischen Sevoflurankonzentration und der Zumischung von Lachgas liegen die Induktionszeiten gewöhnlich zwischen 40 s bis 2 min. Während Sevofluranmaskeneinleitung ohne Lachgas können Exzitationsreaktionen beobachtet werden.
Bei geringer Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen erscheint Sevofluran besonders empfehlenswert für eine Einleitung per inhalationem.
Desfluran zeichnet sich zwar infolge eines niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten ebenfalls durch eine schnelle Anflutung aus. Während einer Maskenleitung treten bei Desfluran allerdings häufig unerwünschte respiratorische Effekte wie Atemanhalten, Husten, starke Sekretion oder Laryngospasmus auf. Desfluran ist daher für eine Anästhesieinduktion per inhalationem nicht geeignet.

Aufrechterhaltung der Narkose

Zur Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie können alle Inhalationsanästhetika sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern eingesetzt werden. Eine gute Kontrolle und Steuerbarkeit der Anästhesietiefe, entsprechend wechselnder chirurgischer Stimuli, bedeuten eine größere Sicherheit für den Patienten. Das Verhältnis der vom Verdampfer bzw. vom Flowmeter abgegebenen Konzentration (FD) zur Konzentration in den Alveolen (FA) dient als Maß für die Steuerbarkeit. Idealerweise nimmt der Quotient FD/FA den Wert 1 an. Je geringer die Aufnahme des Anästhetikums und je geringer die Rückatmung, d. h. je höher der Frischgasfluss, desto rascher nähert sich FD/FA dem optimalen Wert.
Auch hier sind Inhalationsanästhetika mit geringem Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten vorteilhaft. Bei Desfluran oder Sevofluran erreicht die alveoläre Konzentration rasch nahezu die am Verdampfer eingestellten Werte (Abb. 14; [25]).

Aufwachverhalten

Aufgrund günstiger pharmakokinetischer Eigenschaften erwachen Patienten nach einer Anästhesie mit Desfluran oder Sevofluran schneller als bei Isofluran, Enfluran oder Halothan. Neben kürzeren Aufwachzeiten ist nach Desfluran und Sevofluran auch eine bessere postoperative Vigilanz zu beobachten [30, 36, 62]. Mit zunehmender Bedeutung der ambulanten Chirurgie brachte die klinische Einführung von besser steuerbaren und kürzer wirksamen Anästhetika wie Desfluran und Sevofluran wesentliche Verbesserungen.

Sedierung in der Intensivmedizin

Die Weiterentwicklung der Applikationstechnologien ermöglicht heute auch die praktikable Anwendung von volatilen Anästhetika zur Sedierung in der Intensivmedizin mit herkömmlichen Intensivrespiratoren. Meistens wird hierzu Isofluran verwendet. Auch in der aktuellen S3-Leitlinie Analgesie, Sedierung und Delirmanagement ist die Möglichkeit einer inhalative Sedierung explizit als wirksame Alternative zu den intravenösen Verfahren bei beatmeten Patienten erwähnt. Allerdings besteht formell derzeit noch für kein volatiles Anästhetikum eine Zulassung für diese Indikation. Neben kurzen Aufwachzeiten sind auch die potenziellen organprotektiven Effekte von Interesse. Diese Zusammenhänge werden derzeit intensiv wissenschaftlich untersucht.

Lachgasanwendung zur Analgesie

Nachdem Lachgas praktisch vollständig aus den Operationssälen verschwunden ist, erfolgt seine kommerzielle Vermarktung mittlerweile vor allem in Form fest eingestellter Dosierungssysteme (50 % Sauerstoff/50 % Lachgas). Die Anwendung erfolgt häufig durch Nichtanästhesisten z. B. zur inhalativen Analgesie in der Zahnheilkunde. Auch im Bereich der geburtshilflichen Analgesie wird es gelegentlich eingesetzt. Neben einer sorgfältigen Schulung der Anwender und Beachtung der Kontraindikationen ist eine Überwachung mittels Pulsoxymetrie nach den Empfehlungen der DGAI zu fordern. Der analgetische Nutzen von Lachgas zur wirksamen Behandlung des Wehenschmerzes ist nicht hinreichend belegt. Darüber hinaus besteht ein nicht unbeträchtliches Nebenwirkungspotenzial und es fehlen qualitativ hochwertige kontrollierte Studien über eine mögliche Schädigung von Mutter und Neugeborenem. Auch die Datenlage über die gesundheitliche Belastung des Personals ist noch uneinheitlich.

Umweltbelastung durch Inhalationsanästhetika

Treibhauseffekt

In den unteren Schichten der Atmosphäre (Troposphäre) verursachen bestimmte Gase eine verstärkte Absorption der von der erwärmten Erdoberfläche ausgesandten Strahlung mit Umsetzung in Wärmeenergie. Die wesentlichen Ursachen für den Treibhauseffekt liegen in der Belastung der Atmosphäre mit Kohlendioxid und Methan. Daneben tragen auch Lachgas, Fluorkohlenwasserstoffe (FKW) und Fluorchlorkohlenwasserstoffe zur Erwärmung bei. Der Anteil von Lachgas am Treibhauseffekt wird auf ca. 5 % geschätzt. Nur ca. 1 % des global freigesetzten Lachgas stammt jedoch aus der Anästhesie, der Rest hauptsächlich aus der Landwirtschaft. Die halogenierten Inhalationsanästhetika dürften für die Entstehung des Treibhauseffekts eine untergeordnete Rolle spielen.

Zerstörung der Ozonschicht

Lachgas, das durch seine lange atmosphärische Lebensdauer von über 100 Jahren sehr problematisch ist, und insbesondere vollhalogenierte Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) zerstören die Ozonschicht. Die Verbindungen dringen über mehrere Jahre unverändert durch die Troposphäre. Erst in der Stratosphäre werden sie durch das kurzwelligere UV-Licht zerstört (Photolyse). Stickoxide bzw. Halogene (Fluor, Chlor, Brom) werden freigesetzt und reagieren mit Ozon. Das ozonabbauende Potenzial von Brom ist um ein Vielfaches größer als das von Chlor. Fluor kommt beim Ozonabbau nur eine untergeordnete Rolle zu.
Auch teilhalogenierte Fluorchlorkohlenwasserstoffe (H-FCKW), wie volatile Anästhetika können die Ozonschicht schädigen. Da Halothan neben Chlor und Fluor auch mit Brom halogeniert ist, erscheint es für die Ozonschicht deutlich gefährlicher als Enfluran oder Isofluran. Sevofluran und Desfluran tragen als ausschließlich mit Fluor halogenierte Kohlenwasserstoffe allenfalls marginal zur Zerstörung der Ozonschicht bei. Insgesamt ist der durch Inhalationsanästhetika verursachte Anteil am Ozonabbau nur minimal. Dennoch sollte jegliche atmosphärische Verschmutzung durch Anästhesiegase reduziert bzw. vermieden werden. Auch in diesem Zusammenhang sei auf die Vorteile von Niedrigflussnarkosen hingewiesen. Die Rückgewinnung von Inhalationsanästhetika ist eine wünschenswerte Perspektive für die Zukunft.
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