Die Anästhesiologie

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Publiziert am: 10.05.2017

Ketamin in der Anästhesiologie

Verfasst von: Sabine Himmelseher und Wolfram Wilhelm

Ketamin nimmt unter den klinisch verwendeten Anästhetika einen besonderen Platz ein: Es wirkt bereits in geringer Menge antihyperalgetisch oder „Opioidtoleranzphänomene reduzierend“ und mit zunehmender Dosis analgetisch. Ketamin induziert in anästhetischer Dosierung einen Zustand „dissoziativer“ Anästhesie, in dem der Patient in Narkose „von der Umwelt abgetrennt“ oberflächlich schläft. Psychomimetische Nebenwirkungen treten ab einem analgetischen Dosierungsbereich auf, wobei ihre Inzidenz mit steigender Dosierung zunimmt. Ketamin führt zu einer Steigerung von Herzfrequenz und Blutdruck, vorausgesetzt, es bestehen keine Einschränkung der sympathischen Reserve und kein Volumenmangel. Laryngopharyngeale Schutzreflexe bleiben nach Ketamingabe weitgehend erhalten.

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Ketamin und S(+)-Ketamin

Einleitung

Ketamin und S(+)-Ketamin

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Eigenschaften

Ketamin [2-(O-Chloro-Phenyl)-Methylamino-Zyklohexanon] hat ein Molekulargewicht von 238 und einen p_Ka-Wert von 7,5. Es weist ein chirales Zentrum am zweiten Kohlenstoffatom auf (Abb. 1) [43]. Es gibt 2 Enantiomere: Bis vor wenigen Jahren war Ketamin nur als razemisches Gemisch in äquimolarer Dosis erhältlich, seit 1997 ist das rechtsdrehende S(+)-Ketamin („Esketamin“) in Deutschland klinisch verfügbar. Ketamin ist bei Raumtemperatur als klare, farblose Lösung in Wasser (pH-Wert 3,5–5,5) stabil.

Wirkmechanismen

NMDA-Rezeptor-abhängige Wirkungen

Ketamin blockiert nichtkompetitiv den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor der exzitatorischen Aminosäure Glutamat (Abb. 2).

Es verschließt konzentrationsabhängig die Kanalöffnung durch Bindung an die Phenzyklidin (PCP)-Stelle. Dabei hat S(+)-Ketamin eine 4-fach höhere Affinität zur PCP-Bindung als R(−)-Ketamin. NMDA-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle innerhalb der Signaltransduktionswege synaptischer Plastizität, des Lernens und Gedächtnisses. Außerdem gelten sie als Schlüsselstellen bei der Induktion synaptischer Potenzierung und damit von Prozessen wie Einleitung und Aufrechterhaltung von Schmerzsensibilisierung [30].

Nicht-NMDA-Rezeptor-abhängige Wirkungen

Ketamin wirkt an Nicht-NMDA-Rezeptoren, die nach Agonisten wie α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäure (AMPA) benannt sind. Es verringert die Produktion von NO und c-GMP. Ketamin hemmt die cholinerge Übertragung an nikotinergen und muskarinergen Rezeptoren. Darüber hinaus beeinflusst es das System der γ-Aminobuttersäure (GABA), z. B. durch Begünstigung GABA-erger Effekte im Hippocampus. Es besitzt auch geringe Wirkung an μ- und κ-Opioidrezeptoren und hat lokalanästhetikaähnliche Eigenschaften, v. a. durch Blockade neuronaler Natrium- und Kaliumkanäle. Ketamin inhibiert die synaptische Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin und kann kortikale synaptische Defizite in Tiermodellen zu chronischem Stress und Depression reversieren [12, 30]. Es wirkt außerdem antiinflammatorisch.

Die Blockade des NMDA-Rezeptors gilt als entscheidender Mechanismus, dem viele der klinischen Effekte von Ketamin zugrunde liegen.

Pharmakokinetik

Applikationsformen

Intravenös

Bei einmaliger i.v.-Gabe erreicht Ketamin innerhalb von 1 min maximale Plasmakonzentrationen (Tab. 1).

Tab. 1

Pharmakokinetik und -dynamik von Ketamin nach alleiniger, einmaliger intravenöser Verabreichung von Ketaminrazemat (275 ± 25 mg) oder S(+)-Ketamin (140 ± 21 mg) über einen Zeitraum von 5–7 min bei Probanden (angegeben als MW ± SD). (Mod. nach [26])

	Ketaminrazemat	S(+)-Ketamin
Verteilungsvolumen [l/kgKG]	1,0 ± 0,4	1,6 ± 0,7
Metabolismus	Hepatisch	Hepatisch
Clearance [ml/kgKG/min]	16,1 ± 4,6	21,3 ± 1,6
Elimination	Überwiegend renal	Überwiegend renal
Halbwertszeit [min]	132 ± 32	158 ± 45
Klinischer Wirkbeginn	Sekunden nach Injektionsbeginn	Sekunden nach Injektionsbeginn
Wirkmaximum erreicht nach [min]	3 ± 1	3 ± 1
Wirkdauer [min]
Anästhesie	6 ± 2	6 ± 2
Zeitdauer bis Orientierung zu Person, Ort, Zeit wiedergekehrt ist	45 ± 10	21 ± 2
Zeitdauer bis „Symbol-Zahlen-Testergebnis“ wie vor Injektion	178 ± 19	122 ± 29

Andere Zufuhrwege

Ketamin kann intramuskulärer, nasal, oral oder auch rektal appliziert werden, wobei die Zeitdauer bis zum Wirkeintritt und die Bioverfügbarkeit vom jeweiligen Applikationsort abhängen.

Nach intramuskulärer Injektion wird Ketamin bei stabilen Kreislaufverhältnissen rasch resorbiert und liegt innerhalb von 4 min im Plasma mit einer Bioverfügbarkeit von 93 % vor.

Bei intranasaler Gabe wird teilweise unkontrollierbar geschluckt; der maximale Effekt wird bei 50 % Bioverfügbarkeit nach 20 min erreicht.

Orales Ketamin hat eine Anschlagszeit von 35 min bei präoperativer Nüchternheit und rektales von 45 min nach präoperativem Abführen. Aufgrund des First-pass-Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ca. 20 % und nach rektaler ca. 25 %.

Verteilung, Metabolismus und Elimination

Ketamin hat eine hohe Lipidlöslichkeit und eine geringe Plasmaproteinbindung. Ein offenes 2-Kompartiment-Modell (Kap. Pharmakologische Grundlagen in der Anästhesiologie) kann die Verteilung nach i.v.-Gabe beschreiben: Die Eliminationshalbwertszeit der schnellen α-Phase ist wenige Minuten lang und die der langsamen β-Phase 2–3 h [34]. Für die Wirkdauer ist die Umverteilung aus dem ZNS in weniger gut vaskularisierte Gewebe entscheidend.

Ketamin wird in der Leber durch mikrosomale Enzyme zu Nor- und zu Dehydronorketamin metabolisiert. Norketamin ist bereits 3 min nach i.v.-Gabe im Plasma nachweisbar und besitzt nur noch geringe Wirkung. Anschließend wird Norketamin hydroxyliert und durch Wärme dehydriert oder nach Konjugation mit Glukuronsäure in wasserlöslicher Form renal ausgeschieden. Nach 5 Tagen haben 90 % der i.v.-applizierten Menge den Organismus verlassen. Die fäkale Exkretion beträgt ca. 3 %. Die Anwendung von Ketamin bei Patienten mit Porphyrie gilt als „wahrscheinlich sicher“ [24].

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

In elektroenzephalographischen Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass bei einmaliger Verabreichung von S(+)-Ketamin nur etwa die Hälfte der Ketaminrazematdosierung benötigt wird, um vergleichbarer Effekte zu erzielen; zudem ist S(+)-Ketamin etwas besser steuerbar [34].

Für die klinische Dosierung gilt: Bei einmaliger Bolusgabe wird von S(+)-Ketamin etwa die Hälfte der Ketaminrazematdosis benötigt; bei kontinuierlicher Verabreichung werden von S(+)-Ketamin etwa 65–70 % der Ketaminrazematdosis gegeben [21].

Sedierung, Anästhesie

Wird Ketaminrazemat i.v. in subanästhetischer Dosierung (0,25–1 mg/kgKG) verabreicht, so tritt dosisabhängig eine Sedierung bei erhaltener Spontanatmung ein. Es entsteht ein Zustand, in dem der Patient mit offenen Augen von der Umwelt abgekoppelt (dissoziiert) vor sich hin döst. Elektrophysiologisch zeigt sich eine Hemmung thalamoneokortikaler Bahnen bei Stimulierung des limbischen Systems. Die Funktionen des Gehirnstamms, die Reflexe des Pharynx und Larynx sowie die akustische Reizverarbeitung bleiben erhalten.

Bei i.v.-Gabe von Ketaminrazemat in anästhetischer Dosierung (2 mg/kgKG) tritt innerhalb von 1 min eine Bewusstlosigkeit von 10–15 min Dauer ein, die nach S(+)-Ketamin (1 mg/kgKG) etwa um \( {\scriptscriptstyle {1}\left/ {3}\right.} \) kürzer ist.

Analgesie

Ketamin kann bereits in sehr geringer Dosis „antihyperalgetisch“ oder „akute Opioidtoleranzphänomene reduzierend“ wirken (0,06–0,3 mg/kgKG/h; [23]). Diese vorteilhaften Effekte können oftmals nicht über die Höhe erreichter Blutplasmaspiegel erklärt werden, scheinen aber auf der Beteiligung des NMDA-Rezeptors an der synaptischen Übertragung akuter und einiger chronischer Schmerzreize zu beruhen [11]. In subanästhetischer Dosierung wirkt Ketamin zusätzlich direkt analgetisch, wobei es noch nicht geklärt ist, ob eine präemptive Gabe vor Beginn der schmerzhaften Stimulation einer ersten Verabreichung nach erfolgtem Schmerzreiz bei adäquater wiederholter oder kontinuierlicher intraoperativer Anwendung zur Schmerzprävention überlegen ist [16].

Bei chirurgischen Eingriffen mit erwartungsgemäß großen Schmerzen kann die Gabe von Ketamin in der postoperativen Phase oftmals bereits in sehr geringer Dosis günstig für die Schmerztherapie und langfristige Schmerzprävention sein und dazu beitragen, den Bedarf an Opioiden zu reduzieren [27, 47]. Dies lässt sich z. T. auch auf die Beteiligung von NMDA-Rezeptoren an der Ausbildung eines „Schmerzgedächtnisses“ und neuraler Übererregbarkeit zurückführen [16]. Wird Morphin zur Therapie akuter Schmerzen mit Ketamin kombiniert, so erzielen ca. \( {\scriptscriptstyle {1}\left/ {4}\right.}-{\scriptscriptstyle {2}\left/ {3}\right.} \) der sonst benötigten Morphindosen eine bessere Schmerzreduktion als alleinige Morphingaben, wobei es zu weniger Übelkeit und Erbrechen sowie verbesserter Wachheit kommt [10].

Psychomimetische Wirkung

Psychotische Effekte wie visuelle, akustische und propriozeptive Halluzinationen, teilweise krankhaften Inhalts, treten bei <3 % bis zu >30 % der Patienten nach Ketamingabe auf und sind dosisabhängig. Sehr niedrig dosierte Infusionen (<0,15 mg/kgKG/h) beeinträchtigten die kognitiven Funktionen nicht [12], in analgetischer Dosierung (0,2–0,5 mg/kgKG) können Vigilanz, Gedächtnisfunktion und folgerichtiges Denken verringert werden. Bei steigender Dosis (>0,5 mg/kgKG) ändert sich das seelische Befinden. Es kommt zu Sinnestäuschungen, Vergiftungsgefühlen und Dysphorie. Auch S(+)-Ketamin hat solche Effekte, wenngleich diese weniger unangenehm und von kürzerer Dauer sein sollen.

Wird Ketamin allein verwendet, dann kann die Traumqualität durch positive Suggestion offensichtlich erheblich verbessert werden, z. B. durch den Satz „Nach Gabe dieses Medikaments werden Sie sehr schöne Träume haben.“ [7]. Bei Ketaminkombinationsanästhesien sollte immer erst das Hypnotikum oder Sedativum verabreicht werden und anschließend Ketamin. Unerwünschte Wirkungen von Ketamin werden so reduziert. Zudem vermindert eine ruhige, freundliche Atmosphäre ihr Auftreten und sollte während des Aufwachens des Patienten garantiert sein. Bei der Anwendung von Ketamin unter Notfallbedingungen gilt allerdings:

Unter Notfallbedingungen sollte dann auf die gleichzeitige Anwendung eines Hypnotikums oder Sedativums verzichtet werden, wenn dies eine ausreichende Atmung oder die Kreislaufsituation des Notfallpatienten gefährden könnte!

Neuroprotektion

Heute geht man davon aus, dass Ketamin neuroprotektive oder sogar neuroregenerative Effekte besitzt und im Tiermodell bei adäquater Verabreichung das neurologische Endergebnis, z. B. nach zerebraler Ischämie, verbessern kann [17, 18]. Auch gibt es erste klinische Belege für zerebral protektive Effekte wie ein verringertes Auftreten sich ausbreitender Depolarisationen („spreading depolarizations“) nach Gabe von S(+)-Ketamin bei akuten zerebralen Schädigungen [32] und eine verringerte Inzidenz an postoperativem Delir oder neurokognitiver Dysfunktion bei kardiochirurgischen Eingriffen nach Verabreichung von razemischem Ketamin [19], [20].

Neurotoxizität

Bei der Diskussion um potenziell neurotoxische Effekte von Anästhetika scheint insbesondere Ketamin angeklagt, nachteilige Auswirkungen auf das sich entwickelnde fetale und kindliche zentrale Nervensystem mit anhaltenden neurofunktionellen Einschränkungen ausüben zu können. Die überwiegend in Tiermodellen der Ratte und Maus gewonnenen Daten können aber angesichts erheblicher Speziesunterschiede nicht direkt auf die klinische Situation angewendet werden, außerdem zeigen auch Studien an Rhesusaffen uneinheitliche Resultate [29, 42, 49]. Es gilt deshalb unverändert, dass die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf klinische Szenarien offen bleibt [5], auch wenn erste vorläufige klinische Beobachtungen nahe legen, dass wiederholte Ketaminnarkosen im Kindesalter möglicherweise die neurokognitive Entwicklung negativ beeinträchtigen können [46]. Es scheint sich außerdem herauszukristallisieren, dass die neurotoxischen Effekte nicht nur von der Dosis und der Häufigkeit der Ketaminexposition abhängig sind, sondern auch von der Intensität schmerzhafter Reize [45]. Die wiederholte Verabreichung von Ketamin kann möglicherweise ein unreifes Gehirn ohne das Vorhandensein von Schmerzen schädigen, wohingegen Ketamin während einer Stimulation durch starke Schmerzen neuroprotektiv wirken kann.

Antidepressive Wirkung

In jüngerer Zeit hat Ketamin auch bei der Behandlung akuter schwerer oder therapieresistenter Depressionen Aufmerksamkeit erlangt, wobei der rasche Beginn seines therapeutischen Effekts relativ einzigartig unter den klinisch verfügbaren Antidepressiva ist. Bestmögliche Verabreichungsschemata und langfristige Wirksamkeit der antidepressiven Effekte sind aber nicht geklärt [35].

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Ketamin hat kardiovaskuläre Effekte, die denen einer sympathischen Aktivierung mit Steigerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks ähneln [38]. Bei Gabe größerer Mengen innerhalb kurzer Zeit steigert Ketamin den pulmonalen Gefäßwiderstand. Bei ausgeschöpfter sympathischer Reserve oder Volumenmangel kann es jedoch negativ inotrop und kardiozirkulatorisch depressiv wirken.

Wirkungen auf das respiratorische System

Ketamin hat folgende Wirkungen auf das respiratorische System:

Ketamin wirkt bronchospasmolytisch. Dieser Effekt kann klinisch beim Status asthmaticus genutzt werden [15].
In subanästhetischer Dosis beeinträchtigt Ketamin die Atemfunktion gering. Eine milde Hyperkapnie kann entstehen [34]. Bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma kann Ketamin eingesetzt werden; dies setzt allerdings eine kontrollierte Beatmung voraus [3].
Eine potenziell atemdepressive Wirkung hängt neben der injizierten Dosis von der Injektionsgeschwindigkeit ab: Bei rascher Bolusinjektion von 2 mg/kgKG Ketaminrazemat kommt es unter Spontanatmung zu einem paO₂-Abfall für 5–10 min, während dies durch eine langsame Injektion weitgehend verhindert werden kann [43].
Ketamin steigert die Speichel- und Bronchialsekretion, weshalb eine prophylaktische Atropin- oder Glykopyrrolatgabe sinnvoll sein kann.

Wechselwirkungen mit anderen Anästhetika

Ketamin verstärkt zumindest additiv die sedierende und amnestische Wirkung anderer Anästhetika [34]; bei zusätzlicher Ketamingabe ist oft eine verringerte Dosis anderer Medikamente ausreichend. Der analgetische Effekt von Opioiden wird selbst durch sehr kleine Dosen von Ketamin bei verminderten Opioidnebenwirkungen verstärkt (Tab. 2; [16, 27, 47]).

Tab. 2

Pharmakodynamik von Ketaminrazemat und S(+)-Ketamin

	Ketaminrazemat	S(+)-Ketamin
Wirkungen
Zentrales Nervensystem	Analgesie, Sedierung, Narkose	Analgesie, Sedierung, Narkose
∙ Relative Potenz	1	2
∙ EEG-„Slowing“	δ-Wellen-EEG (R(−)-Ketamin: τ-Wellen-EEG)	δ-Wellen-EEG
Nebenwirkungen
∙ Psychomimetische Effekte	Eher unangenehm	Weniger unangenehm
∙ Herz-Kreislauf-System	Steigerung von Herzfrequenz und Blutdruck	Steigerung von Herzfrequenz und Blutdruck
∙ Bronchospasmolyse	Stärker	Schwächer
∙ Steigerung der Speichel- und Bronchialsekretion	Stärker	Schwächer
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
∙ Verstärkung von Amnesie, Analgesie, Sedierung und Narkose bei Kombination mit anderen Anästhetika und Analgetika
∙ Steigerung der Wirkung von Muskelrelaxanzien

Kontraindikationen

Aus den o. g. Wirkungen und Nebenwirkungen ergeben sich auch die Kontraindikationen für einen Einsatz von Ketamin, die aber im Wesentlichen dosisabhängig sind:

Kardiovaskuläre Erkrankungen: instabile Angina pectoris, kürzlich abgelaufener Myokardinfarkt, pulmonale Hypertension oder andere Situationen, bei denen eine unkontrollierte Tachykardie und Hypertension problematisch sind,
zentralnervöse Erkrankungen: Subarachnoidalblutung mit einem unversorgten intrakraniellen Aneurysma, Schädel-Hirn-Trauma ohne kontrollierte Beatmung (s. o.),
thyreotoxische Krise,
(Prä)eklampsie,
psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie oder schwere Depression,
bekannte abnorme Reaktionen oder Allergie auf Ketamin.

Klinische Anwendung

Aufgrund der genannten Wirkungen und Nebenwirkungen sowie des pharmakologischen Profils kann der klinische Einsatz von Ketamin heute folgendermaßen bewertet werden:

Notfall- und Katastrophenmedizin

Wegen seines kreislaufstabilisierenden Effekts ist Ketamin in Notfall- und Katastrophensituationen gut zur alleinigen Analgesie oder in Kombination mit einem Hypnotikum zur Narkoseeinleitung geeignet. Darüber hinaus kann Ketamin auch als Bestandteil der weiteren Narkoseführung verwendet werden. In Katastrophensituationen kann Ketamin auch notfalls i.m. injiziert werden, die Spontanatmung bleibt dosisabhängig weitgehend erhalten. Außerdem fällt es nicht unter die Betäubungsmittelverordnung.

Ketamin bei akut schwer verletzten erwachsenen Patienten

(Dosierung ggf. situativ anpassen, Kontraindikationen der Einzelsubstanzen beachten!)

Narkoseeinleitung
- 1–2 mg/kgKG Ketaminrazemat
- Hypnotikum, z. B. 20 mg Etomidat
- 1,5 mg/kgKG Succinylcholin
Narkoseführung
- Dann 0,5-1 mg/kgKG Ketaminrazemat etwa alle 10 min
- Zur Hypnose 2–5 mg Midazolam nach Kreislaufsituation, ggf. wiederholen

Von S(+)-Ketamin die Hälfte der angegebenen Ketaminrazematdosis verwenden

Vorteilhaft ist die kreislaufstabilisierende Wirkung von Ketamin insbesondere bei schwerverletzten Patienten (mit oder ohne Schädel-Hirn-Trauma), wobei eine kontrollierte Beatmung zur Vermeidung von Hypoxie und Hyperkapnie durchgeführt werden muss [3, 17]. In Notfallszenarien wie Einklemmung oder schwerem Schockzustand des Patienten muss aber auf die Verabreichung eines Hypnotikums oder Sedativums verzichtet werden, wenn dies die Atemwege oder die Kreislaufsituation des Notfallpatienten gefährden könnte!

Elektiveingriffe

Die Ketaminmonoanästhesie besitzt heute für Elektiveingriffe keinen Stellenwert mehr, da die möglichen psychomimetischen Nebenwirkungen bei Routinenarkosen – auch in Anbetracht der vielen gut verträglichen Alternativen – als inakzeptabel gelten. Darüber hinaus sind moderne Anästhesieverfahren auch teilweise deutlich besser steuerbar als Narkosen mit Ketamin. Trotzdem gibt es in der klinischen Anästhesiologie weiterhin eine Reihe von Indikationen, bei denen Ketamin verwendet werden kann:

Bei der Einleitung einer Narkose für eine Sectio caesarea trägt die Verabreichung von Ketamin (0,5–1 mg/kgKG Ketaminrazemat oder 0,25–0,5 mg/kgKG S(+)-Ketamin) in Kombination mit einem Hypnotikum zur Stabilisierung der Herz-Kreislauf-Verhältnisse und damit der uteroplazentaren Perfusion bei. Ketamin führt in dieser Dosierung zu keiner direkten Beeinträchtigung der uteroplazentaren Durchblutung oder des Feten [9].

Ketamin kann in analgetischer Dosierung bei schmerzhaften (diagnostischen) Eingriffen, bei Verbandswechseln oder zur Supplementierung von Regionalanästhesien bei nicht ausreichender Blockade eingesetzt werden. So empfiehlt das American College of Emergency Physicians (ACEP) Ketamin zur Analgosedierung bei schmerzhaften Maßnahmen bei Kindern; im Erwachsenenalter wird Ketamin als Möglichkeit benannt [14].

Auch konnte gezeigt werden, dass bei Anwendung von Ketamin durch Nichtanästhesisten in der Notaufnahme eine deutlich geringere Inzidenz an Hypoxie und Apnoe (1 %) als z. B. mit Midazolam (12 %) oder Propofol (17 %) zu verzeichnen war [40].

Bei Verbrennungspatienten werden Verbandswechsel vielfach in Spontanatmung und Analgosedierung mit Ketamin durchgeführt [13, 37]. Hierbei wird folgendes Vorgehen angegeben: z. B. S(+)-Ketamin (i.v.-Bolus 0,25–0,5 mg/kgKG) mit Midazolam (i.v.-Bolus 2–3 mg) oder Propofol (1–3 mg/kgKG/h; [13]).

Die Verwendung von Ketamin im Rahmen der Elektrokrampfbehandlung wird beschrieben [31].

Pädiatrie

Bei Kindern wird Ketamin aktuell als (möglicher) Bestandteil der Prämedikation genannt; es wird z. B. S(+)-Ketamin bei Säuglingen >6 Monate, Kleinkindern und Schulkindern mit einer Dosis von 2 mg/kgKG oral oder rektal, 1–2 mg/kgKG nasal oder 0,25 mg/kgKG i.v., jeweils in Kombination mit Midazolam, vorgeschlagen [4].

Darüber hinaus kann Ketamin auch im Kindesalter zur i.v.-Anästhesieeinleitung verwendet werden. Als Dosierung werden Ketaminrazemat bzw. S(+)-Ketamin in einer Menge von 2–3 bzw. 1–1,5 mg/kgKG i.v. angeführt. Für diese Indikation werden auch insbesondere Kinder mit vorbestehender Herzerkrankung oder im Schock genannt [4].

In Ausnahmesituationen kann Ketamin auch gut zur intramuskulären Narkoseeinleitung verwendet werden, z. B. bei (unkooperativen) Kindern mit kardialen Vitien, wobei eine Dosierung von 5 mg/kgKG i.m. als gute Alternative zur Inhalationseinleitung mit Sevofluran beschrieben wurde [38].

Regionalanästhesie

Ketaminrazemat und S(+)-Ketamin sind weder für die spinale noch für die epidurale Applikation zugelassen. Bei spinaler Gabe im Kaninchenmodell wirkte eine Verabreichung von S(+)-Ketamin über 7 aufeinanderfolgende Tagen toxisch auf das Rückenmark [41]. Epidural dürfen – wenn überhaupt – nur Ketaminpräparate ohne Konservierungsstoffe verwendet werden, da gerade die verwendeten Konservierungsmittel neurotoxische Effekte besitzen. Zusammenfassend sind die Autoren der Ansicht, dass Ketamin bei rückenmarknaher Regionalanästhesie nicht angewandt werden sollte – Ausnahmen könnten die epidurale Anwendung innerhalb von Studien und bei anderweitig nicht beherrschbaren Schmerzen im Sinne eines individuellen Heilversuchs darstellen.

Ketamin kann darüber hinaus auch als Adjuvans zu Lokalanästhetika peripher oder intraartikulär verabreicht werden, wobei immer mit Resorption und systemischen Wirkungen zu rechnen ist.

Perioperative Schmerztherapie

Da Ketamin – neben den Opioiden und den gängigen Nichtopioiden wie NSAID und Paracetamol – mit dem NMDA-Rezeptorantagonismus einen eigenständigen analgetischen Wirkmechanismus besitzt, lag es nahe, Ketamin als Komponente einer multimodalen Schmerztherapie einzusetzen. Inzwischen gibt es in der Literatur hinlänglich Evidenz (einschließlich eines Cochrane Reviews: [6]), dass durch intraoperative Ketamingabe Menge und Nebenwirkungen der anderen Analgetika reduziert und/oder die Analgesiequalität verbessert werden können [2, 6, 16, 23, 39, 47]. Da eine additive intraoperative Ketamingabe die Aufwachzeiten bei Narkoseausleitung verlängern kann [28], sollte die letzte intraoperative Verabreichung oder Infusion von S(+)-Ketamin ca. 30 min bzw. bei Ketaminrazemat ca. 45 min vor Operationsende abgeschlossen sein.

Bei erwartungsgemäß starken postoperativen Schmerzen kann die fortführende Verabreichung von Ketamin in der postoperativen Phase oftmals bereits in sehr geringer Dosis i.v. oder als Bestandteil einer PCA günstig für die Schmerztherapie sein und den Bedarf an Opioide reduzieren [27, 36]. Darüber hinaus kann Ketamin eine opioidinduzierte Hyperalgesie vermindern und wird zur Therapie einer Opioidtoleranz eingesetzt [1, 23, 44].

In der klinischen Praxis kann exemplarisch folgendermaßen vorgegangen werden:

Intraoperative Anwendung von Ketamin

Zur Verbesserung der postoperativen Analgesie und zur Verringerung chronischer postoperativer Schmerzen bei einem erwartungsgemäß schmerzhaften Eingriff:

Patient erhält die übliche Anästhesieeinleitung
Unmittelbar vor OP-Beginn Bolus von 0,5 mg/kgKG Ketaminrazemat oder 0,25 mg/kgKG S(+)-Ketamin
Dann Infusion von 0,5–0,75 mg/kgKG/h Ketaminrazemat oder 0,4–0,6 mg/kgKG/h S(+)-Ketamin oder auch Verabreichungen von Boli alle 20–30 min (Vorsicht Kumulationsgefahr)
Die Ketamingabe erfolgt zusätzlich zur üblichen Anästhesieführung, wobei die anderen Anästhetika in der Regel um ca. 20 % reduziert werden können
Die Infusion von S(+)-Ketamin sollte 30 min bzw. bei Ketaminrazemat 45 min vor dem erwarteten Operationsende beendet werden, um eine deutliche Verlängerung der Aufwachzeiten zu vermeiden

Wenn die Entwicklung chronischer postoperativer Schmerzphänomene und opioidassoziierte Nebenwirkungen verringert werden sollen, ist es ratsam, Ketamin in der postoperativen Phase in sehr niedriger Dosierung über wenigstens 48 h innerhalb eines multimodalen Schmerzregimes beizubehalten. Weiterhin kann Ketamin als „Rescue“-Medikation zur Schmerztherapie im Aufwachraum oder als „Hintergrundinfusion“ zur Schmerztherapie auf der Intensivstation eingesetzt werden. In der Regel ist eine Dosierung von <10 mg/h nicht mit (schweren) psychomimetischen Nebenwirkungen verbunden. Eine weitere deutliche Steigerung der Ketamindosis beim wachen Patienten ist nicht sinnvoll.

Postoperative Schmerztherapie mit Ketamin

Als „Rescue“-Medikation im Aufwachraum zur sofortigen Analgesie bei (sehr) starken Schmerzen können 10–25 mg Ketaminrazemat als langsame Bolusinjektion oder i.v.-Kurzinfusion verabreicht werden. Dies kann im Abstand von ca. 10 min (auch mehrfach) wiederholt werden
In Abhängigkeit von der Situation und der verabreichten Ketaminmenge müssen die Auswirkungen dieser Therapie durch einen Anästhesisten (unmittelbar) überwacht werden. Eine verlängerte Aufenthaltsdauer im Aufwachraum ist zu erwarten
Auf der Intensivstation kann eine analgetische „Hintergrundinfusion“ mit 0,1–0,2(−0,3) mg/kgKG/h Ketaminrazemat sinnvoll sein
Von S(+)-Ketamin die Hälfte der angegebenen Ketaminrazematdosis verwenden

Analgosedierung auf der Intensivstation

Ketamin kann als Komponente der Analgosedierung des Intensivpatienten eingesetzt werden, z. B. als analgetischer Bestandteil einer Kombination mit Propofol oder Midazolam oder in einem Mehrfachregime. Bei älteren Patienten, Langzeitsedierung und/oder Tachyphylaxie kann es vorteilhaft sein, das Opioid oder Benzodiazepin zu reduzieren oder wegzulassen und dafür (oder auch zusätzlich) Ketamin einzusetzen. Wird Ketamin beim Intensivpatienten mit Opioiden kombiniert, so kann deren Verbrauch gesenkt und die Motilität des Magen-Darm-Trakts gesteigert werden [16]. Außerdem kann Ketamin durch seine hämodynamisch stabilisierenden Effekte dazu beitragen, exogen zugeführte Katecholamine z. B. bei septischen Patienten einzusparen oder auch aufgrund seiner antiinflammatorischen Wirkung eine Wiederansprechbarkeit von z. B. β-Adrenozeptoren zu erreichen. In der aktuellen S3-Leitlinie „Analgesie, Sedierung und Delirmanagement in der Intensivmedizin“ der DGAI wird Ketamin folgendermaßen beurteilt [8]:

Ketamin kann in Abhängigkeit von der Schmerzsituation und den potenziellen Nebenwirkungen der anderen Analgetika alternativ oder adjuvant eingesetzt werden.
Bei Brandverletzten sollte Ketamin zur Minderung der sekundären Hyperalgesie und zur Reduktion eines hohen Opioidbedarfs verwendet werden.
Bei brandverletzten Kindern sollte Ketamin gegenüber Opioiden bevorzugt eingesetzt werden.
Ketamin kann bei polytraumatisierten Patienten in Kombination mit Midazolam und/oder Propofol für Kurzeingriffe benutzt werden.
Bei Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma und/oder intrakranieller Hypertension kann durch Ketamin mit seiner sympathomimetischen Wirkung und Gewährleistung einer hämodynamischen Stabilität eine klinisch relevante Reduktion von arteriellem Blutdruck und zerebralem Perfusionsdruck vermieden werden.
Ketamin kann bei kontrollierter, p_aCO₂-konstanter Beatmung und additiver Sedierung mit GABA-Rezeptoragonisten (zur Unterdrückung der exzitatorischen Komponente) auch bei Schädel-Hirn-traumatisierten Patienten mit intrakranieller Hypertension eingesetzt werden; es erhöht den intrakraniellen Druck nicht [48].

Ketamin zur Analgosedierung beim Intensivpatienten

z. B. in Kombination mit Propofol oder Midazolam:

1 Ampulle Ketaminrazemat enthält 10 ml = 500 mg
Perfusorspritze mit 5 Ampullen Ketaminrazemat (50 ml = 2500 mg) pur aufziehen
Die Ketaminrazematkonzentration in der Perfusorspritze beträgt dann 50 mg/ml
Dosierung 0,5–3 mg/kgKG/h, das sind beim 80-kg-Patienten etwa 1–5 ml/h
Weitere Dosisanpassung nach Bedarf und Analgosedierungsziel
Alternativ kann auch S(+)-Ketamin in angepasster Dosierung verwendet werden, wobei erfahrungsgemäß etwa \( {\scriptscriptstyle {1}\left/ {3}\right.} \) bis \( {\scriptscriptstyle {3}\left/ {4}\right.} \) der Dosis von Ketaminrazemat benötigt werden

Therapie chronischer Schmerzphänomene

Ketamin wird auch zur Behandlung chronischer Schmerzsyndrome, insbesondere mit neuropathischer Komponente, eingesetzt. Gerade bei anderweitig nicht beherrschbaren Schmerzen tritt oftmals eine vorübergehende Besserung nach Ketamingabe ein [25]. Um herauszufinden, ob ein Patient mit chronischen Schmerzen ein „Responder“ ist, kann zunächst mit einer Infusion von 0,1–0,5 mg/kg Ketamin über eine Stunde getestet werden, ob es zu einer Schmerzreduktion kommt; manchmal müssen diese Infusionen über mehrere Tage intermittierend durchgeführt werden. Bei Patienten mit komplexen regionalen Schmerzsyndromen (CRPS) können Ketamininfusionen über eine längere zeitliche Periode von Tagen zu einer Schmerzreduktion über Wochen führen, was als „Zurücksetzen“ sensibilisierter nozizeptiver Schaltkreise interpretiert wird [30]. Ketamin wird auch topisch oder peripher als lokale Injektion eingesetzt [33]. Für alle Indikationen bei chronischen Schmerzen gilt, dass die Ketamindosen nach schmerzreduzierenden Effekten und Nebenwirkungen titriert und individuell abgestimmt eingesetzt werden müssen.

Palliativmedizin

Ketamin wird in der Palliativmedizin z. B. zum Management schwierig zu beherrschender Schmerzen, zur Verringerung eines hohen Opioidbedarfs sowie bei Opioidtoleranz, zur Therapie von Depressionen und Ängsten [22] oder auch zur Sedierung in Hospizen eingesetzt. Wie bei allen anderen Anwendungen müssen natürlich auch hier die beschriebenen unerwünschten Effekte bedacht werden.

Literatur

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