Die Anästhesiologie
Autoren
Frank Schuster, Martin Anetseder und Norbert Roewer

Maligne Hyperthermie

Die maligne Hyperthermie (MH) ist eine metabolische Myopathie, die durch volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxanzien ausgelöst wird. Durch unkontrollierte intramuskuläre Kalziumfreisetzung kann sich innerhalb von Minuten bis Stunden eine lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisung entwickeln (sog. MH-Krise). Anlageträger für eine maligne Hyperthermie sind im alltäglichen Leben nicht erkennbar. Frühzeitige Diagnose und Therapie einer MH-Krise entscheiden über das Schicksal des Patienten.
Einleitung
Die maligne Hyperthermie (MH) ist eine metabolische Myopathie, die durch volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxanzien ausgelöst wird. Durch unkontrollierte intramuskuläre Kalziumfreisetzung kann sich innerhalb von Minuten bis Stunden eine lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisung entwickeln (sog. MH-Krise). Anlageträger für eine maligne Hyperthermie sind im alltäglichen Leben nicht erkennbar. Frühzeitige Diagnose und Therapie einer MH-Krise entscheiden über das Schicksal des Patienten.

Historie

Schon zu Zeiten der Äther- und Chloroformnarkosen wurde über „Hitzschlag“ und „Ätherkrämpfe“ berichtet [14]. Erst 1960 stellten Denborough und Lovell bei einer Familie mit zehn anästhesiebedingten Todesfällen den Zusammenhang zwischen MH-Veranlagung und Anästhesie her [9]. Seitdem gilt die maligne Hyperthermie als eine eigenständige, pharmakogenetische Krankheit. Eine kausale Therapie wurde mit der Entdeckung von Dantrolen zur Therapie der MH-Krise bei Schweinen im Jahr 1975 möglich. Der Nachweis von koffein- und halothaninduzierten Kontrakturen in exzidiertem Skelettmuskel von Patienten mit MH führte 1983 zur Einführung eines Kontrakturtests zur Diagnose einer MH-Veranlagung, der heute einheitlich in Europa [24] und in ähnlicher Form in Nordamerika angewendet wird [21]. Mit dem Nachweis von maligne Hyperthermie assoziierten Mutationen auf dem Gen des skelettmuskeltypischen sarkoplasmatischen Kalziumkanals besteht seit 2001 die Möglichkeit einer begrenzten, nichtinvasiven, genetischen Diagnostik einer MH-Veranlagung [39].

Epidemiologie

Die Inzidenz der malignen Hyperthermie variiert abhängig von der Prävalenz in der Bevölkerung sowie dem Einsatz der Triggersubstanzen. Gesichert ist, dass eine maligne Hyperthermie sich unabhängig von Geschlecht, Alter und Rasse entwickeln kann. Bei einer geschätzten genetischen Prävalenz von 1:2000–1:3000 in der deutschen Bevölkerung, wird eine klinische Inzidenz von 1:20.000 Allgemeinanästhesien vermutet [41]. Fulminante MH-Krisen sind deutlich seltener. Durch die Einführung von Dantrolen wurde die Letalität der malignen Hyperthermie, zuvor eine der häufigsten anästhesiebedingten Todesursachen, von 70–80 % auf unter 10 % gesenkt. Mit verbesserter Ausbildung, Patientenüberwachung und dem Verzicht auf potente Triggerkombinationen, wie ältere volatile Anästhetika (v. a. Halothan) und Succinylcholin scheinen Inzidenz und Letalität fulminanter MH-Krisen abzunehmen.

Pathogenese

Charakteristika der malignen Hyperthermie:
  • durch bestimmte Anästhetika ausgelöste pharmakogenetische Krankheit,
  • Veranlagung zur malignen Hyperthermie autosomal-dominant vererbt,
  • Mutationen im Ryanodinrezeptor (Kalzium-(Ca2+)-Kanal des sarkoplasmatischen Retikulums [SR]), Chromosom 19q13.2 sowie im sarkolemmalen Dihydropyridinrezeptor, Chromosom 1q32.1,
  • unkontrollierte Ca2+-Freisetzung über den SR-Ca2+-Kanal in das Zytosol,
  • unphysiologische Aktivierung kontraktiler Fasern und des zellulären Stoffwechsels,
  • klinische Symptome: muskuläre Rigidität, Hyperkapnie, Hypoxie, Laktatazidose, Hyperthermie und Rhabdomyolyse.

Physiologischer Erregungs-Kontraktions-Ablauf

Das Aktionspotenzial der Skelettmuskelfaser wird an der motorischen Endplatte durch Acetylcholin ausgelöst und entlang der Muskelmembran bis in die T-Tubuli fortgeleitet. Hier trifft das Sarkolemm auf die Membran des sarkoplasmatischen Retikulums, die sog. Triade (Abb. 1). Eine Ladungsverschiebung am sarkolemmalen Ca2+-Kanal, dem sog. Dihydropyridinrezeptor, öffnet den benachbarten SR-Ca2+-Kanal, auch Ryanodinrezeptor genannt. Dieser SR-Ca2+-Kanal kommt im Skelettmuskel ausschließlich als Isoform RYR1 vor. Kalzium strömt durch diesen Kanal entlang dem Konzentrationsgradienten aus dem SR in das Zytosol und gibt durch die Bindung an Troponin das Ineinandergleiten der Aktin- und Myosinfilamente frei. Der Skelettmuskel kontrahiert. Mit der aktiven Wiederaufnahme von Kalzium in das SR mit Hilfe der Ca2+-ATPase relaxiert der Muskel wieder [29].

Pathophysiologie der MH

Die primären pathophysiologischen Veränderungen einer MH-Krise finden in der Skelettmuskulatur statt. Zahlreiche intrinsische und extrinsische Faktoren beeinflussen die Ca2+-Freisetzung über den SR-Ca2+-Kanal sowie die physiologische Leckage der SR-Membran. Intrazelluläres Kalzium, volatile Inhalationsanästhetika, MH-Disposition, Inositoltriphosphat u. a. verstärken die Ca2+-Freisetzung, wohingegen Magnesium und Dantrolen diese hemmen. Übersteigt die Ca2+-Freisetzung die maximale Aufnahme in das SR, so steigt die Ca2+-Konzentration im Zytosol an.
MH-Disposition, volatile Inhalationsanästhetika und weitere Faktoren (Fieber, Stress) im Zusammenspiel erhöhen die Ca2+-Konzentration im Zytosol so anhaltend, dass die kontraktilen Filamente unter dem Verbrauch energiereicher Phosphate aktiviert werden. Eine generalisierte Kontraktion der Skelettmuskulatur mit dem klinischen Bild der muskulären Rigidität resultiert.
Gleichzeitig induziert Kalzium eine Steigerung des muskulären Stoffwechsels; erst aerob und schließlich anaerob. Exzessiv erhöhter O2-Verbrauch sowie stark gesteigerte Kohlendioxid-, Laktat- und Wärmeproduktion führen in kurzer Zeit zu intramuskulärer Hypoxie, Hyperkapnie, Laktatazidose und Hyperthermie. Die eingeschränkte Perfusion als Folge der persistierenden skelettmuskulären Kontraktion verstärkt diese Symptome zusätzlich. Zellulärer Energieverlust und Sistieren energieabhängiger Membranvorgänge führen letztlich zu Muskelödem und Rhabdomyolyse. Aus dieser ubiquitären muskulären Stoffwechselentgleisung entwickelt sich aufgrund der großen Skelettmuskelmasse das klinische Bild der malignen Hyperthermie [22].

Genetische Grundlagen der MH

Bei ca. 70 % aller MH-Familien findet sich eine von mehr als 300 bisher bekannten Punktmutationen auf dem langen Arm des Chromosoms 19 im Gen des Ryanodinrezeptors [13, 27]. Weitere MH-assoziierte Veränderungen wurden auf Genen des sarkolemmalen Dihydropyridinrezeptors (CACNA1S) [23] und anderen Gensequenzen nachgewiesen [41]. Für 34 dieser Mutationen ist der ursächliche Zusammenhang zwischen Mutation und MH-Disposition gesichert [45]. Allerdings ist zu erwarten, dass die Zahl der kausalen Mutationen in den nächsten Jahren weiter zunehmen wird. Bisher wurden MH-assoziierte Genloci auf sechs verschiedenen Chromosomen nachgewiesen [32].

Pharmakologie

Kontraindiziert bei MH-Disposition

Triggersubstanzen

Volatile Inhalationsanästhetika verstärken die Ca2+-Freisetzung aus dem SR bereits im normalem Skelettmuskel [19]. Hat der Patient jedoch gleichzeitig eine MH-Veranlagung, so kommt es zusammen mit volatilen Anästhetika zu einer unkontrollierten Ca2+-Freisetzung. Zwar können alle volatilen Inhalationsanästhetika eine MH-Krise auslösen, allerdings manifestieren sich die klinischen Zeichen einer malignen Hyperthermie bei den zurzeit klinisch eingesetzten Substanzen zum Teil mit einer deutlichen Latenz verglichen mit Halothan [40].
Lachgas und Xenon [4] besitzen dagegen keine Triggerpotenz.
Das depolarisierende Muskelrelaxans Succinylcholin kann in Kombination mit volatilen Anästhetika den Verlauf einer MH-Krise explosionsartig beschleunigen [40] und auch selbst eine MH auslösen [30]. Der Pathomechanismus ist vermutlich eine verstärkte intrazelluläre Kalziumfreisetzung während der Depolarisation nach Gabe von Succinylcholin. In vitro induziert Succinylcholin jedoch keine Kontraktur.
Bei okkulter Myopathie , wie z. B. der Muskeldystrophie Duchenne im Kleinkindesalter, droht ein hyperkaliämischer Herzstillstand nach Succinylcholin ohne Zusammenhang zu einer MH-Veranlagung [7].
Cave
Nicht-anästhetikaassoziierte Faktoren wie physischer und psychischer Stress können für die Auslösung einer malignen Hyperthermie eine wichtige Rolle spielen und wurden in seltenen Fällen sogar als alleinige Ursache beschrieben (akute Krankheit, körperliche Belastung, Angst).
Wiederholt wurden Fallberichte publiziert, die auf die Existenz von Triggersubstanzen in unserer Umwelt hinweisen. So kam es bei MH-veranlagten Personen nach akzidenteller Inhalation von halogenierten Kohlenwasserstoffen und Benzin zu akuten Rhabdomyolysen, nach exzessivem Alkoholgenuss sogar zur fulminanten und letalen MH-Krise [3].

Experimentell eingesetzte Substanzen

Neben Halothan erhöhen Koffein, Ryanodin sowie Chlorokresol die intrazelluläre Ca2+-Freisetzung in exzidierten MH-Muskeln bereits in niedriger Konzentration. Dies wird in diagnostischen und experimentellen Kontrakturtests ausgenutzt [32]. Durch Nahrungsaufnahme von Koffein bzw. durch Gabe chlorokresolhaltiger Medikamente, wie z. B. Insulin oder Heparin, ist aufgrund der geringen Konzentration keine Gefährdung zu erwarten [1]. Für das Serotoninsystem als auch für den Inositolphosphatkreislauf wird eine modulierende Funktion auf die Kalziumfreisetzung angenommen [43].

Klinik und Diagnostik

Klinische Verlaufsformen der MH
  • Fulminante MH-Krise
  • Abortive und moderate MH-Verläufe
  • Masseterspasmus
  • Alleinige postoperative Rhabdomyolyse
Die variable Ausprägung einer malignen Hyperthermie stellt hohe diagnostische Anforderungen. Augenscheinliche, initiale Symptome einer malignen Hyperthermie müssen Anlass sein, umgehend eine MH-Krise durch die Suche nach weiteren Symptomen und durch diagnostische Maßnahmen zu bestätigen oder zu widerlegen. EKG, Blutdruck, Pulsoxymetrie, Kapnometrie, Blutgasanalyse, Elektrolyt- und Kreatinkinasebestimmung, Temperaturmessung sowie ein bierbrauner Urin sind oft wegweisend. Klinisch präsentiert sich die MH in 60 % der Fälle durch respiratorische (Hyperkapnie, Tachypnoe) und muskuläre (Masseterspasmus, muskuläre Rigidität) Symptome, in weiteren 20 % durch eine zusätzliche metabolische Entgleisung [20]. Bereits die Verdachtsdiagnose einer malignen Hyperthermie muss zu einer sofortigen Therapie führen.
Kapnometrie, eine Blutgasanalyse und das klinische Bild sind die sichersten Parameter zur frühzeitigen Diagnose einer malignen Hyperthermie und zur Kontrolle des Therapieerfolgs.
Klinische Zeichen einer malignen Hyperthermie
Inzidenz maligner hyperthermieassoziierter Symptome bei 255 MH-Zwischenfällen [20]:
  • Früh zeichen
    • Sinustachykardie (73 %)
    • Hyperkapnie (92 %) oder Tachypnoe (27 %)
    • Erythem, später Zyanose (9 %)
    • muskuläre Rigidität (41 %), Masseterspasmus (27 %)
    • Respiratorische Azidose (99 %), metabolisch-respiratorische Azidose (26 %)
    • Hypoxie
  • Spätzeichen
    • Kardiale Arrhythmien (ventrikuläre Arrhythmien 4 %)
    • Steiler Temperaturanstieg (65 %), erhöhte Temperatur (52 %)
    • Hypotension
    • Profuses Schwitzen (18 %)
    • Hyperkaliämie
    • Rhabdomyolyse, bierbrauner Urin (14 %)

Fulminante maligne Hyperthermie

Die fulminante MH-Krise präsentiert sich am deutlichsten. Einmal in Gang gekommen, entwickelt sie sich rasant mit einem arteriellen pCO2 > 60 mmHg, einem Basendefizit >5 mval/l und einem Temperaturanstieg >1 °C/5 min.
Das klinische Bild ist eindeutig, es bleibt jedoch nur wenig Zeit, um schwerwiegende Schäden bis hin zum Tod abzuwenden. Neben der generalisierten muskulären Rigidität führt die exzessive muskuläre Stoffwechselsteigerung zu Tachykardie, Hyperkapnie, Hypoxämie, respiratorischer sowie metabolischer Azidose und in der Folge zur Hyperthermie mit rapidem Temperaturanstieg. Selbst bei ausreichender intravasaler Oxygenierung kann sich aufgrund des extrem erhöhten muskulären O2-Bedarfs eine zelluläre Hypoxie entwickeln. Dem Verbrauch muskulärer Energiereserven und der Störung der zellulären Homöostase folgt eine Rhabdomyolyse mit Anstieg von Kalium, Kreatinkinase und Myoglobin im Serum. Bei einem Anstieg der Kreatinkinase über 5000–10.000 U/l droht ein akutes Nierenversagen.
Ausgelöst durch den Hypermetabolismus des Skelettmuskels kann sich initial eine hyperdyname, sympathoadrenerge Kreislaufreaktion mit Anstieg der Herzfrequenz, des Blutdrucks, der Myokardkontraktilität, des Herzzeitvolumens und einer erheblichen Zunahme des myokardialen O2-Verbrauchs entwickeln. Gleichzeitig führt der periphere O2-Bedarf zur systemischen Vasodilatation und zu einer Bedarfstachykardie.
Hypoxie, Azidose und sympathoadrenerge Überstimulation sind für eine zunehmende Kreislaufdepression mit Tachyarrhythmie, Blutdruckabfall und myokardialer Ischämie verantwortlich. Dies mündet schließlich, zusammen mit einer Hyperkaliämie, in ein Herz-Kreislauf-Versagen [28]. Ein perakuter Verlauf kann sogar zum unmittelbaren Herz-Kreislauf-Versagen ohne ausgeprägte systemische Hyperkapnie und Azidose führen.
Häufige Komplikationen sind ein Kompartmentsyndrom aufgrund der Muskelschwellung, ein Hirnödem mit Anstieg des Hirndrucks, ein akutes Nierenversagen sowie eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung durch Freisetzung von Gewebethromboplastin [10].

Abortive und moderate maligne Hyperthermie

Schwieriger zu diagnostizieren, klinisch jedoch weitaus häufiger sind abortive oder moderate Verlaufsformen mit nur mäßigem Hypermetabolismus, larviertem Beginn und protrahiertem Verlauf. Einzelne Symptome wie Tachykardie, mäßige metabolische Azidose, geringe Hyperkapnie oder postoperative Myoglobinurie lassen oft nur eine abortive MH vermuten, z. B. wenn der MH-Trigger nach kurzer Narkosedauer wieder entfernt wurde. In seltenen Fällen wird eine maligne Hyperthermie erst Stunden später im Aufwachraum apparent. Larvierte Verläufe können aber auch innerhalb kurzer Zeit exazerbieren.
Cave
Anpassung des Atemminutenvolumens oder verstärkte Spontanatmung kann eine Hyperkapnie maskieren.

Masseterspasmus

Beim Masseterspasmus handelt es sich um eine starke und anhaltende Kontraktur der Kaumuskulatur, die eine Öffnung des Mundes außerordentlich erschwert oder sogar unmöglich macht. Der Masseterspasmus nach Succinylcholin kann ein Hinweis für eine drohende MH-Krise sein. Die Hälfte der betroffenen Patienten zeigt eine MH-Disposition im In-vitro-Kontrakturtest [31].

Rhabdomyolyse

Eine dunkelbraune Verfärbung des Urins als Zeichen einer Myoglobinurie weist gelegentlich als einziges Symptom auf eine Muskelschädigung hin, wenn Triggersubstanzen bei MH-Disposition oder anderen Myopathien verwendet wurden. Mit dem Grad der postoperativen Rhabdomyolyse und dem damit verbundenen Aktivitätsanstieg der Kreatinkinase steigt die Wahrscheinlichkeit einer zugrunde liegenden MH-Veranlagung.

Differenzialdiagnose

Mögliche Differenzialdiagnosen der malignen Hyperthermie sind:
Differenzialdiagnostische Überlegungen müssen eine Reihe von wesentlich häufigeren Problemen mit einbeziehen. Dabei bilden die Symptome, wie sie bei einer malignen Hyperthermie auftreten, die gemeinsame Endstrecke metabolischer Entgleisungen zahlreicher anderer Krankheitsbilder, ohne dass eine genetische Veranlagung zur malignen Hyperthermie vorliegt.
Die nachfolgenden Fallberichte dokumentieren verschiedene Verlaufsformen der malignen Hyperthermie:
  • Ein 21-jähriger Patient entwickelt nach Narkoseeinleitung u. a. mit Succinylcholin und 3-stündiger Sevofluraninhalationsanästhesie plötzlich einen raschen Anstieg des etCO2 auf 85 mmHg und einen Abfall der SpO2 auf 93 %. Zudem fallen eine Rötung von Kopf und Thorax und ein Anstieg der Herzfrequenz bis 100/min auf. Es lässt sich keine metabolische Azidose nachweisen. Nach Unterbrechung der Triggerzufuhr und 2-maliger Gabe von 240 mg Dantrolen normalisiert sich die etCO2-Konzentration. Postoperativ bestehen starke Myalgien in den Beinen und im Rücken mit einem Anstieg der Kreatinkinaseaktivität auf 21.000 U/l und einem Serumkaliumwert bis 6,4 mmol/l. Der Koffein-Halothan-Kontrakturtest sichert den MH-Verdacht. Besonderheiten: Als Kind waren zwei Allgemeinanästhesien mit Halothan anamnestisch unauffällig verlaufen. Schwester und Bruder des Großvaters sind während einer Narkose verstorben.
  • Bei einer 19-jährigen Patientin fällt bei der Narkoseeinleitung zur Notsektio mit Thiopental und Succinylcholin bereits ein mäßiger Masseterspasmus auf. Unter Aufrechterhaltung der Narkose mit Isofluran und Fentanyl entwickeln sich innerhalb 5 min nach Induktion eine persistierende Tachykardie von >140/min und ein Anstieg des etCO2 auf >60 mmHg. Trotz Hyperventilation mit 18 l Sauerstoff/min tritt keine Besserung ein, und es kommt zu einem Temperaturanstieg auf 39,2 °C. In der Blutgasanalyse aus periphervenösem Blut wird eine kombinierte Azidose mit einem pH-Wert von 7,22, einem pCO2 von 56 mmHg und einem pO2 von 17 mmHg (!) gemessen. Es erfolgt ein Wechsel von Isofluran auf Midazolam, außerdem eine Dantrolengabe (2-mal 200 mg). Daraufhin ist die Tachykardie rückläufig und etCO2 und Temperatur normalisieren sich. Postoperativ kommt es zu einem Anstieg der Kreatinkinase auf 22.000 U/l. Die MH-Diagnostik weist eine kausale MH-Mutation nach [37].
Durch die zunehmende Verbreitung inhalativer Sedierungssysteme wird die maligne Hyperthermie auch für Intensivmediziner relevant:
  • Bei einem 59-jährigen beatmeten Patienten mit respiratorischer Insuffizienz aufgrund einer Influenzapneumonie wurde am 4. Beatmungstag die Analgosedierung um die inhalative Applikation von Sevofluran erweitert. Fünf Stunden nach Beginn der Sevofluransedierung kam es bei dem Patienten zu einer Sinustachykardie >110/min sowie zu einem Abfall des systolischen Blutdruckes <80 mmHg. In der arteriellen Blutgasanalyse fiel eine metabolische-respiratorische Azidose mit einem pH-Wert von 7,17, einem paCO2 > 70 mmHg sowie einen negativen Base-Exzess von −9,8 auf. Die Körperkerntemperatur stieg rapide auf 40,7 °C. Laborchemisch imponierte eine Kreatinkinase >3000 U/l. Bei Verdacht auf maligne Hyperthermie wurde die Sevofluransedierung beendet, 225 mg Dantrolen intravenös appliziert und der Patient hyperventiliert. Hierauf normalisierte sich die metabolische und respiratorische Situation zügig. Die MH-Veranlagung des Patienten konnte mittels In-vitro-Kontrakturtest bestätigt werden [34].

Therapie

Entscheidend für die Therapie der malignen Hyperthermie sind die folgenden Faktoren.
Therapiestrategie
  • Sofortige Entfernung des Triggers
  • Schnelle und ausreichende Gabe von Dantrolen
  • Aufrechterhaltung einer suffizienten systemischen Oxygenierung und Perfusion
  • Prophylaxe von Komplikationen (eingetretene Komplikationen sind schwierig zu behandeln)
Dabei erfordert die kausale und symptomatische Therapie bei fulminanter MH-Krise einen beträchtlichen organisatorischen und personellen Aufwand.

Therapie der fulminanten MH

Therapie der fulminanten MH-Krise
  • Triggersubstanzen entfernen, Anästhesie mit Opioiden und Hypnotika vertiefen, Muskelrelaxation mit einem nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans
  • O2-Beatmung (100 %) bei maximalem Frischgasfluss (>10 l/min), Erhöhung des Atemminutenvolumens auf das 2- bis 4-fache
  • Dantrolen mit 2,5 mg/kgKG i.v. als Bolus, nach Wirkung wiederholen (etCO2, BGA) danach kontinuierlich 10 mg/kgKG/24 h
  • Volumensubstitution, Noradrenalin und Natriumbikarbonat oder TRIS-Puffer nach Bedarf
  • Laboranalyse von Blutgasen, Elektrolyten, Kreatinkinase, Myoglobin und Laktat sofort und nach Verlauf, z. B. nach 30 min, 1 h, 4 h, 12 h, 24 h
  • Antiarrhythmische Therapie primär durch Korrektur der Azidose, Hyperkapnie und Elektrolytstörungen; evtl. Antiarrhythmika wie Amiodaron
  • Äußere und innere Kühlung: z. B. Oberflächenkühlung, Magen- und Blasenspülung
  • Invasive Überwachung: arterielle Kanüle, zentraler Venenkatheter, Blasenkatheter
  • Forcierte Diurese (>1,5 ml/kgKG/h)
  • Ggf. Beendigung der Operation
  • Postoperative Intensivüberwachung zur Prophylaxe und Therapie von Rhabdomyolyse, Hyperkaliämie, akutem Nierenversagen, disseminierter Verbrauchskoagulopathie, Hirnödem und einem erneuten Aufflammen der MH
  • Aufklärungsgespräch und Überweisung an ein Zentrum für MH-Diagnostik
Kausale Therapie
Als erste Maßnahme wird die Zufuhr aller Triggersubstanzen beendet, der Vapor mit volatilem Anästhetikum entfernt und die Beatmungsschläuche sowie der Atemkalk werden gewechselt. Ein Wechsel des Beatmungsgeräts ist zeitaufwändig und nicht erforderlich [26].
Die kontrollierte Beatmung mit reinem Sauerstoff und maximalem Frischgasfluss verbessert die Oxygenierung und verhindert die Rückatmung von exhalierten Anästhesiegasen. Dabei wird das Atemminutenvolumen zum Ausgleich der respiratorischen Azidose entsprechend dem endtidalen pCO2 auf das 2- bis 4-fache erhöht.
Dantrolen als kausales Therapeutikum wird sofort mit 2,5 mg/kgKG i.v. appliziert und nach Wirkung wiederholt (kumulative Dosis bis 10 mg/kgKG und mehr). Da die Rigidität der Skelettmuskulatur die muskuläre Perfusion zunehmend einschränkt, ist die Therapie umso wirkungsvoller, je früher diese begonnen wird. Eine verzögerte Dantrolengabe erhöht die Rate der MH-assoziierten Komplikationen und kann zum Tode des Patienten führen [30].
Dantrolen hemmt im Skelettmuskel die Ca2+-Freisetzung über den sarkoplasmatischen Ca2+-Kanal allerdings ohne die Wiederaufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum zu steigern [25] und unterbricht damit den auslösenden Mechanismus für die Stoffwechselsteigerung in der MH-Krise. Zügig bilden sich Tachykardie, Hyperkapnie und metabolische Azidose zurück. Während der klinischen Wirkdauer von 5–8 Stunden kann eine protrahierte muskuläre Atemschwäche auftreten, die jedoch in der Regel keine Beatmung erforderlich macht. Bei Extravasation des alkalischen Dantrolens drohen Nekrosen; längerfristig sollte es über einen zentralen Venenkatheter infundiert werden. Bei Anwendung in der Gravidität, bei Neugeborenen und bei Kindern wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet [38].
Das schwer lösliche Dantrolen enthält diuretisch wirksames Mannit (3 g pro 20 mg Dantrolen) und wird in 60 ml Aqua ad inj. aufgelöst. Bereits die Initialdosis von 2,5 mg/kgKG besteht bei einem Erwachsenen aus 8–12 Flaschen Dantrolen à 20 mg; die 3-fache Menge wird für eine maximale Therapie innerhalb von 60 min verbraucht. Dantrolen muss in jedem operativen Bereich sofort und ausreichend zur Verfügung stehen. An dieser Stelle muss eindringlich vor dem aktuell zu beobachtenden Trend gewarnt werden, auf die Bevorratung von Dantrolen aus ökonomischen Gründen zu verzichten.
Tritt unter Therapie mit Dantrolen (bis 20 mg/kgKG über 30 min) keine Besserung ein, sollte die Diagnose neu überdacht werden [10].
2014 wurde Ryanodex, eine nanokristalline hydrophile Suspension von Dantrolennatrium, durch die Food and Drug Administration für die Therapie der malignen Hyperthermie in den USA zugelassen. Im Vergleich zu Dantrolen ist die Präparation und Applikation von Ryanodex deutlich weniger zeitaufwändig und könnte daher eine vielversprechende Alternative darstellen [15].
Symptomatische Therapie
Zu den symptomatischen Maßnahmen gehören die Aufrechterhaltung der Anästhesie mit triggerfreien Anästhetika sowie bei Bedarf die Gabe nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien. Der Mechanismus für deren günstigen Effekt bei intrinsischer Muskelrigidität ist möglicherweise die neuromuskuläre Blockade der physiologischen Impulsfrequenz. Der Kreislauf wird durch Volumensubstitution und Vasopressoren stabilisiert. Die metabolische Azidose wird durch Natriumbikarbonat nach BGA oder „blind“ (1–2 mval/kgKG i.v.) kompensiert. Alternativ kann TRIS-Puffer eingesetzt werden, um eine Exazerbation der Hyperkapnie zu vermeiden. Oberflächenkühlung, eisgekühlte Infusionen sowie Blasen- oder Magenspülung mit kalter Lösung wirken dem rasanten Anstieg der Körpertemperatur entgegen. Eine Auskühlung des Patienten sollte jedoch unbedingt vermieden werden.
Neben EKG, Blutdruck, Pulsoxymetrie, Kapnometrie und Temperaturmessung wird die Überwachung des Patienten um die Messung des arteriellen Drucks sowie der Urinausscheidung erweitert, um kardiozirkulatorische und renale Komplikationen effektiver behandeln zu können [10, 12].
Prophylaxe und Therapie von Komplikationen
Kardiale Arrhythmien bessern sich in der Regel unter Dantrolen, Steigerung der Ventilation und Korrektur der Azidose [36]. Kardiozirkulatorische Störungen werden nach Bedarf mit Katecholaminen, Volumengabe und Antiarrhythmika wie Amiodaron oder Esmolol therapiert. Die negativ chrono- und inotrope Wirkung der β-Blocker kann jedoch bei fulminanter MH eine Bedarfstachykardie unterdrücken und ein Herz-Kreislauf-Versagen auslösen. Andererseits können Tachyarrhythmien, die selbst das Herzminutenvolumen mindern, durch β-Blocker behandelt werden. Digitalisglykoside sind in der akuten Phase der MH kontraindiziert [10].
Cave
Kalziumantagonisten sind in der Therapie der MH unwirksam und können unter Dantrolentherapie zu ausgeprägter Hyperkaliämie und myokardialer Depression führen [33].
Eine ausgeprägte Rhabdomyolyse geht mit einem Muskelödem und der Gefahr der Entwicklung eines Kompartmentsyndroms einher. Durch Myoglobinurie und Hypotonie droht ein akutes Nierenversagen, das durch eine adäquate Volumen- und Katecholamintherapie sowie Diuresesteigerung und Alkalisierung verhindert wird. Einer disseminierten intravasalen Verbrauchskoagulopathie wird durch eine niedrigdosierte Heparinprophylaxe (50–70 IU/kgKG i.v. alle 8 h) entgegengewirkt. Hypoxisches Hirnödem und irreversible zerebrale Schädigung sind die Folge von inadäquater zerebraler Perfusion und Oxygenierung.
In Absprache mit dem Operateur sollte die Operation zügig beendet oder abgebrochen werden. Der MH-Patient wird nach Therapie und Stabilisierung mindestens 24 h auf einer Intensivstation überwacht. Ziel ist es, Sekundärkomplikationen zu behandeln und ein Wiederaufflammen der MH-Krise durch enge metabolische Überwachung zu erkennen und durch fortgesetzte Dantrolentherapie zu verhindern. Nach einer retrospektiven Auswertung von MH-Verdachtsfällen aus dem US-amerikanischen MH-Register kam es bei bis zu 20 % der Patienten zu einem erneuten Auftreten von MH-Symptomen [8].

Therapie bei abortiver MH, bei Masseterspasmus und bei postoperativer Rhabdomyolyse

Die Ausprägung und der zeitliche Verlauf klinischer und metabolischer Symptome bestimmen, wie umfangreich ein Patient mit MH-Verdacht behandelt werden muss. In jedem Fall muss die Anästhesie umgehend auf triggerfreie Anästhetika umgestellt oder beendet werden. Intra- und postoperativ sollten klinische und metabolische Zeichen einer MH, einer Hyperkaliämie sowie einer Rhabdomyolyse mit Anstieg der Kreatinkinase und Myoglobinurie engmaschig überwacht werden. Bei nur geringer Hyperkapnie und Azidose oder bei alleinigem Masseterspasmus kann auf Dantrolen verzichtet werden, wenn die initialen Symptome zügig reversibel sind. Im Zweifel wird die abortive MH-Krise wie eine fulminante MH behandelt. Bei ausschließlich postoperativer Rhabdomyolyse kommt die Therapie mit Dantrolen zu spät; wichtig ist es hier, ein akutes myoglobinurisches Nierenversagen zu verhindern.

Maßnahmen im weiteren Verlauf

Der Patient mit MH-Verdacht wird über den Zwischenfall, die mögliche MH-Veranlagung und deren Bedeutung für ihn und seine Blutsverwandten informiert, mit einem Attest ausgestattet und an ein Zentrum für MH-Diagnostik überwiesen. Eine genaue Dokumentation der MH-Krise erleichtert die spätere Einschätzung des Verlaufs.

Anästhesie bei Verdacht auf MH-Veranlagung

Für jeden Patienten mit Verdacht auf eine MH-Veranlagung stehen heute jederzeit Medikamente für eine sichere Prämedikation, Anästhesie und postoperative Schmerztherapie zur Verfügung [42].
Sichere Medikamente bei MH-Verdacht
Phenothiazine, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva und Butyrophenone sollten vermieden werden, um ein malignes neuroleptisches Syndrom differenzialdiagnostisch besser abgrenzen zu können.
Prämedikationsvisite
Im Prämedikationsgespräch werden Komplikationen bei früheren Narkosen, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen und Urinverfärbungen sowie Muskelerkrankungen in der Familie erfragt.
Cave
Eine unauffällige Allgemeinanästhesie mit Triggersubstanzen in der Vergangenheit oder normale Kreatinkinasewerte schließen eine MH-Veranlagung keinesfalls aus.
Erhöhte Kreatinkinasewerte können auf eine Myopathie hinweisen; eine erneute Kontrolle sowie eine klinisch-neurologische Untersuchung sollten erfolgen. Regional- und triggerfreie Allgemeinanästhesien können gleichermaßen durchgeführt werden. Da psychischer Stress als Kofaktor die Auslösung einer MH begünstigt, ist eine wirkungsvolle Anxiolyse, z. B. mit Benzodiazepinen, wichtig. Eine präoperative Prophylaxe mit Dantrolen ist dagegen unnötig, wie die jahrelange Erfahrung bei triggerfreien Anästhesien zur MH-Diagnostik zeigt.
Bei Verdacht auf eine MH-Veranlagung: triggerfreie Anästhesie!
Vor Narkosebeginn werden alle Triggersubstanzen einschließlich des Verdampfers vom Arbeitsplatz entfernt, Atemkalk und Atemschläuche ausgetauscht und das Kreissystem mindestens 30 min lang mit 10 l/min Frischgasfluss gespült. Dantrolen muss unmittelbar verfügbar sein.
Die standardmäßige Überwachung von Blutdruck, EKG, Pulsoxymetrie, Kapnometrie und Temperatur ist für elektive Eingriffe ausreichend. Eine Regional- oder Allgemeinanästhesie kann bei Verzicht auf die bekannten Triggersubstanzen mit allen anderen Anästhetika und Analgetika durchgeführt werden. Eine großlumige venöse Kanüle ermöglicht intra- und postoperativ die Blutabnahme für eine Blutgas-, Säure-Basen-, Kreatinkinase- und Elektrolytbestimmung. Notfalleingriffe und Operationen mit größeren Volumen- und Temperaturänderungen sollten unter erweiterter Überwachung des arteriellen Drucks und der Urinausscheidung durchgeführt werden.
Moderne Anästhesiegeräte benötigen teilweise bis zu 104 min Auswaschzeiten für Narkosegase aufgrund eines größeren Anteils von internen Plastik- und Gummianteilen, um Gaskonzentrationen unterhalb von 5 ppm zu erreichen [16].
Aufwachphase
Der Patient sollte stressarm und schmerzfrei aufwachen. Abhängig vom jeweiligen Eingriff wird der Patient nach einer unauffälligen triggerfreien Anästhesie mindestens 2 h postoperativ überwacht. Ambulante Operationen sind prinzipiell möglich, allerdings sollte eine 2-stündige Überwachung nach dem Eingriff sichergestellt sein [46]. Bei Anzeichen eines gesteigerten Stoffwechsels sind die Durchführung von Blutgasanalysen und Bestimmungen von Elektrolyten und Kreatinkinase wegweisend für die Diagnose einer MH.

Diagnostik der MH-Veranlagung

Die Indikation zur MH-Diagnostik besteht
  • nach einem Narkosezwischenfall mit MH-verdächtigen klinischen Symptomen, auch nach Masseterspasmus oder alleiniger Rhabdomyolyse,
  • bei Verdacht auf familiäre MH-Veranlagung und
  • bei Patienten mit ungeklärten myopathischen Symptomen, z. B. bei persistierender Kreatinkinaseerhöhung.
Der In-vitro-Kontrakturtest zur Diagnose einer MH-Veranlagung ist ein validiertes, gut standardisiertes Verfahren mit hoher Sensitivität [29].
In ca. 50 % der Familien mit gesicherter MH-Veranlagung kann heute durch eine Genanalyse aus dem Blut die Diagnose gesichert werden. Muskelbioptische wie genetische MH-Diagnostik und langfristige Betreuung sollten von einem erfahrenen MH-Labor durchgeführt werden.
Neue Ansätze für diagnostische Verfahren sind die Stimulation der Ca2+-Freisetzung und die Bestimmung der Adenosinkonzentration in B-Lymphozyten, die über den gleichen Ryanodinrezeptor wie der Skelettmuskel verfügen [6, 11] sowie die minimalinvasive Messung der metabolischen Aktivität (CO2 und Laktat) nach lokaler, intramuskulärer Gabe einer MH-Triggersubstanz [2, 35].

Muskelbiopsie und Halothan-Koffein-Kontrakturtest

In einem ambulanten Eingriff wird eine Muskelbiopsie am M. vastus lateralis in Leitungs- oder triggerfreier Allgemeinanästhesie durchgeführt. Muskelbündel werden in physiologischer Lösung und an einem Kraftaufnehmer hängend elektrisch stimuliert. Eine Kontraktur der Muskelbündel unter Halothan (2 Vol.-%) bzw. Koffein (2 mmol/l) erlaubt die Erkennung von MH-Anlageträgern. Die Diagnose wird klassifiziert in MH-gefährdet (MHS: „MH-susceptible“) oder normal (MHN: „MH-nonsusceptible“). Muskelbündel von etwa 10 % der Patienten reagieren nur auf eine der beiden Testsubstanzen mit einer Kontraktur (MHE: „MH-equivocal“). MHE- und MHS-Patienten werden klinisch als MH-gefährdet eingestuft. In der geplanten Revision der diagnostischen Empfehlungen durch die Europäische MH Gruppe, werden daher diese beiden Patientengruppen zukünftig unter der Diagnose „MH-susceptible“ zusammengefasst.
Der Kontrakturtest verfügt bei einer Spezifität von 94 % über eine Sensitivität von 99 % [24] und ist damit ein sehr verlässliches, wenn auch invasives und aufwändiges Verfahren zur Diagnose einer MH-Veranlagung. Aus Gründen der muskulären Regeneration sollten zwischen MH-Zwischenfall und Muskelbiopsie drei Monate liegen.
Aus psychosozialen Gründen und aufgrund einer möglichen Altersabhängigkeit im Kontrakturtest befürworten wir eine Muskelbiopsie frühestens ab dem Schulkindesalter und 20 kg Körpergewicht.

Genetische Diagnostik

Bei hochgradigem klinischem Verdacht auf eine MH-Krise oder im Kontrakturtest gesicherter MH-Disposition ist ein Screening auf eine MH-Mutation im Blut sinnvoll. Wird eine kausale MH-assoziierte Mutation im Blut nachgewiesen können mit diesem nichtinvasiven Verfahren alle Mutationsträger innerhalb dieser Familie detektiert werden. Kann die Mutation nicht nachgewiesen werden, ermöglicht nur die zusätzliche Durchführung des In-vitro-Kontrakturtests einen zuverlässigen Nachweis oder den Ausschluss einer MH-Veranlagung [39].

Histopathologische Untersuchung

Im histopathologischen Schnitt finden sich gehäuft unspezifische myopathische Veränderungen wie Faserhypertrophie, -atrophie, zentrale Kerne und myofibrilläre Nekrosen. Weiterhin kann die histopathologische und biochemische Untersuchung des Muskelgewebes andere Myopathien, wie z. B. eine Dystrophie oder Myositis, aufdecken.

Myopathie und maligne Hyperthermie

Bei MH-veranlagten Patienten liegt häufig eine subklinische Myopathie vor, auch Evans-Syndrom genannt. Gelegentlich besteht eine persistierende CK-Erhöhung und es treten muskelspezifische Symptome wie Krämpfe, Schmerzen nach Belastung, Schwäche und Atrophie oder Hypertrophie auf.
Die sehr seltenen Myopathien „central core disease“ (CCD) und das King-Denborough-Syndrom sind fast regelmäßig mit einer MH-Veranlagung assoziiert.
Die CCD verläuft inapparent oder mit langsam fortschreitender Muskelschwäche, Muskelhypotonie, Verzögerung der motorischen Entwicklung und Kreatinkinaseerhöhung. Der Name entspringt dem histologischen Bild eines scheinbar „zentralen Kerns“, der durch den Untergang zentraler Mitochondrien entsteht.
Das King-Denborough-Syndrom ist durch multiple Missbildungen wie Kleinwuchs, Kryptorchismus, Wirbelsäulenfehlstellung, hohen Gaumen und dysmorphe Facies gekennzeichnet. Bei zahlreichen neuromuskulären Krankheiten können MH-ähnliche Symptome – ausgelöst durch Inhalationsanästhetika oder depolarisierende Muskelrelaxanzien – auftreten, ohne dass eine MH-Disposition vorliegt, z. B. bei Muskeldystrophien, Myotonien oder beim malignen neuroleptischen Syndrom [5, 18].

Anhang

Weiterführende Informationen für Patienten und Ärzte
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