Die Anästhesiologie
Autoren
Manfred Blobner, Heidrun Lewald und Raimund Busley

Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten

Muskelrelaxanzien verhindern die neuromuskuläre Übertragung und werden routinemäßig in der Anästhesie eingesetzt, um die Skelettmuskulatur vorübergehend schlaff zu lähmen. Sie stellen neben Hypnotika und Analgetika eine der drei elementaren Säulen der balancierten Anästhesie dar. Indem sie unwillkürliche Bewegungen und motorische Reflexe verhindern, erleichtern sie die endotracheale Intubation, vermindern das Risiko von Stimmbandschäden, verringern den Gebrauch an Narkotika und ermöglichen gute chirurgische Operationsbedingungen.
Einleitung
Muskelrelaxanzien verhindern die neuromuskuläre Übertragung und werden routinemäßig in der Anästhesie eingesetzt, um die Skelettmuskulatur vorübergehend schlaff zu lähmen. Sie stellen neben Hypnotika und Analgetika eine der drei elementaren Säulen der balancierten Anästhesie dar. Indem sie unwillkürliche Bewegungen und motorische Reflexe verhindern, erleichtern sie die endotracheale Intubation, vermindern das Risiko von Stimmbandschäden, verringern den Gebrauch an Narkotika und ermöglichen gute chirurgische Operationsbedingungen.

PharmakologischeGrundlagen

Neuromuskuläre Übertragung

Der französische Physiologe Claude Bernard (1811–1878) entdeckte, dass das indianische Pfeilgift Curare, das aus der Pflanze Chondodendron tomentosum gewonnen wird, eine schlaffe Lähmung der quergestreiften Muskulatur auslöst, dabei jedoch die Nerven leitfähig bleiben und die Muskulatur direkt stimuliert werden kann [1, 2]. Damit legte er die Grundlage zur Entdeckung der Verbindungsstelle zwischen Nerv und Muskel, der neuromuskulären Synapse. Sie wird wegen ihres Aussehens auch motorische Endplatte genannt (Abb. 1).
Die neuromuskuläre Endplatte besteht aus dem präsynaptischen Nevenende, dem synaptischen Spalt sowie der postsynaptischen Muskeloberfläche. Durch die anatomisch unterschiedlichen Strukturen sowie dem synaptischen Spalt ist eine direkte Impulsweiterleitung nicht möglich. Botenstoffe (Transmitter) übersetzen das Nervenaktionspotenzial in ein Muskelaktionspotenzial: Depolarisiert ein Aktionspotenzial das präsynaptische Nervenende, fusionieren Azetylcholin enthaltende Vesikel mit der präsynaptischen Membran und entleeren Azetylcholin in den synaptischen Spalt. Azetylcholin diffundiert über den synaptischen Spalt und bindet an postsynaptische nikotinische Azetylcholinrezeptoren auf der Muskeloberfläche. Diese Rezeptorproteine sind transmembranöse kanalbildende Ionophoren, die sich nach Aktivierung durch Azetylcholin öffnen und durch den dadurch initiierten Ionenstrom ein postsynaptisches Aktionspotenzial (Endplattenpotenzial) auslösen. Durch die nachfolgende Kasakade an zellulären Prozessen kommt es zur Kontraktion des Muskels.

Präsynaptische Physiologie und Pharmakologie

Axonale Erregungsleitung

Das Axon eines motorischen Nerven und die von ihm innervierten Muskelfasern werden als motorische Einheit bezeichnet. Alle Muskelfasern einer motorischen Einheit reagieren synchron auf die Erregung ihres gemeinsamen Neurons. Unmittelbar vor der Endplatte verlieren die Axone ihre Myelinscheide und teilen sich in mehrere Hauptäste auf. Diese verzweigen sich weiter in feine Fasern mit kolbenartig verdickten Enden. Jeder Muskelfaser ist in der Regel genau eine motorische Endplatte zugeordnet, die sich im mittleren Drittel der Faser befindet. Die Nervenenden sind reich an Mitochondrien, Kapillaren und Vesikeln. Diese Vesikel liegen in einer Zahl von einigen 100.000 pro Nervenende vor, werden im Soma gebildet und anschließend nach peripher zur präsynaptische Membran transportiert. Neben Proteinen und Nukleotiden enthalten die Vesikel in hoher Konzentration Azetylcholin.
Im 20–50 nm schmalen synaptischen Spalt befindet sich die extrazelluläre Matrix. Diese aus Proteoglykanen, Glykoproteinen und Fasern bestehende Matrix fixiert die neuromuskuläre Synapse gegen Verschiebung und stellt so sicher, dass Azetylcholin an die hochspezialisierte postsynaptische Membran gelangt. Die extrazelluläre Matrix enthält zusätzlich die Azetylcholinesterase.

Synthese von Azetylcholin

Azetylcholin wird durch die Cholinazetyltransferase in den terminalen Nervenendigungen aus Cholin und Azetylkoenzym A gebildet und in Vesikeln gespeichert. In einem Vesikel befinden sich jeweils einige Tausend Azetylcholinmoleküle. Cholin wird direkt nach Abspaltung durch die Azetylcholinesterase im synaptischen Spalt über die präsynaptische Membran wieder aufgenommen. Der Azetylrest geht in den Zellstoffwechsel ein und erscheint im terminalen Nervenende erneut an Koenzym A gebunden.

Freisetzung von Azetylcholin

Erreicht ein Erregungsimpuls das Ende des Axons, so wird die Adenylatzyklase aktiviert und zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) gebildet. Dies bedingt in Verbindung mit der Potenzialänderung die Öffnung von Kalziumkanälen in der Membran der Nervenendigung. Dabei sind zwei Typen von Kalziumkanälen zu unterscheiden, ein „schneller“ und ein „langsamer“ Kanal. Die Öffnung des schnellen Kanals ist eine Reaktion auf die Depolarisation, die des langsamen Kanals wahrscheinlich die Folge des Anstiegs der cAMP-Konzentration.
Verschiedene Medikamente können den Kalziumeinstrom und damit die neuromuskuläre Transmission vermindern und so die Wirkung von Muskelrelaxanzien verstärken: Magnesium (z. B. zur Prophylaxe eines eklamptischen Anfalls gegeben) verhält sich kompetitiv zum Kalziumeinstrom, Kalziumantagonisten und Aminoglykoside können den Kanal blockieren.
Nach Öffnung der Kanäle strömt Kalzium entlang des Konzentrations- und Ladungsgefälles vom Extrazellulärraum in die präsynaptischen Nervenendigungen. Vermittelt durch mehrere kalziumbindende Proteine an der Vesikeloberfläche (Synaptotagmin, Synaptobrevin) und der terminalen Axonmembran (SNAP-25, Syntaxin) verschmelzen schließlich präsynaptische Azetylcholinvesikel mit aktiven Zentren der Zellmembran und schütten Azetylcholin in den synaptischen Spalt aus (Abb. 2; [4, 5]).
Cave
Bei starker extrazellulärer Erniedrigung der Kalziumkonzentration kann die chemisch-synaptische Übertragung unterbrochen werden [4].
Auch ohne Erregungsimpuls entleeren sich einzelne Vesikel (Quanten) spontan und setzen dabei 7000–12.000 Azetylcholinmoleküle frei [6]. Mit einer Frequenz von etwa 1/s werden so kleine lokale Potenzialänderungen ausgelöst. Die Amplitude dieser spontanen Miniaturendplattenpotenziale (MEPP) beträgt ca. 0,5 mV. Erreicht jedoch ein Aktionspotenzial die präsynaptische Membran, steigt die Rate der freigesetzten Quanten kurzzeitig um ein Vielfaches (>100 Quanten/ms). Das Endplattenpotenzial steigt auf 40 mV.
Das so freigesetzte Azetylcholin erzeugt kurz eine Konzentration von 1 mM und damit einen hohen Gradienten über die neuromuskuläre Synapse. Für das Azetylcholinmolekül gibt es drei Optionen: es verbleibt im synaptischen Spalt, bindet an die Azetylcholinesterase, wo es hydrolysiert wird, oder es bindet an den Azetylcholinrezeptor. Das Verhältnis von Bindung an die Azetylcholinesterase versus Azetylcholinrezeptor beträgt 1:10. Die Katalyserate von Azetylcholinesterase ist jedoch 104×s−1. Studien und theoretische Berechnungen lassen die Annahme zu, dass maximal 50 % des Azetylcholins bei der Diffusion über den synaptischen Spalt hydrolysiert werden, sodass ein Großteil an die Azetylcholinrezeptoren bindet.

Der präsynaptische Azetylcholinrezeptor

Nikotinische Azetylcholinrezeptoren werden ebenfalls an der präsynaptischen Membran exprimiert. Ihre Zusammensetzung ist 2α32. Nach Aktivierung durch Azetylcholin fördern sie im Sinne einer positiven Rückkopplung eine vermehrte Bereitstellung und Ausschüttung von Azetylcholinvesikeln. Bei steigender Impulsrate der motorischen Nerven wird so eine vorzeitige Erschöpfung der Transmitterausschüttung verhindert [7].
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien blockieren nicht nur die postsynaptischen Azetylcholinrezeptoren, sondern auch die beschriebenen präsynaptischen Rezeptoren. Dadurch wird der positive Rückkopplungsmechanismus unterbrochen. Bei hoher Impulsrate können die synaptischen Azetylcholinspeicher nicht mehr ausreichend rasch ersetzt werden. Klinisch kommt es zur Ermüdung (Fading) der neuromuskuläre Übertragung. Dies kann nach repetitiver Nervenstimulation mit mindestens 2 Hz (Train-of-four-Modus) mittels neuromuskulärem Monitoring beobachtet werden (Abschn. 2.1). Succinylcholin bindet nicht an präsynaptische Azetylcholinrezeptoren und führt daher nicht zu einem Fading [8].

Postsynaptische Physiologie und Pharmakologie

Der postsynaptische nikotinische Azetylcholinrezeptor

Adulte nikotinische Azetylcholinrezeptoren sind pentamerische Glykoproteine, die sich aus zwei α- und je einer β-, δ- und ɛ-Untereinheit zusammensetzen [2(α11δɛ-Rezeptor] und in der Mitte einen Ionenkanal bilden, der als Ionophore bezeichnet wird. Beide α-Untereinheiten besitzen je eine Bindungsstelle für Azetylcholin, die gleichzeitig besetzt sein müssen, damit sich die Ionophore öffnet und für Kationen durchlässig wird (Abb. 3). Entsprechend ihrem Konzentrationsgradienten strömen Natrium- und Kalziumionen in die Muskelzelle und vermindern damit das Ruheendplattenpotenzial von ca. −90 mV. Werden so viele Ionenkanäle geöffnet, dass das Endplattenschwellenpotenzial von −65 mV erreicht wird, öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle. Diese bewirken einen raschen Einstrom von Natiumionen und die Depolarisation der Membran. Durch diese Depolarisation entsteht an der Skelettmuskelfaser ein Aktionspotenzial, das sich auf der Muskelmembran ausbreitet und zur Kontraktion des Muskels führt. In der Regel wird wesentlich mehr Azetylcholin freigesetzt, als nötig ist, um von den ca. 5.000.000 Rezeptoren pro Endplatte ca. 10 % zu öffnen, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials genügen. Die neuromuskuläre Übertragung besitzt somit eine große Sicherheitsreserve („margin of safety“; [9]).
Azetylcholin trennt sich in der Regel in weniger als einer Millisekunde vom Rezeptor. Der geöffnete Ionenkanal schließt sich wieder, wenn sich mindestens ein Molekül Azetylcholin vom Rezeptor löst. Natrium-Kalium-ATPasen stellen die ursprünglichen Ionenkonzentrationen wieder her.
Im gesunden, innervierten Muskel sind die Azetylcholinrezeptoren in ihrer Verteilung auf der Muskeloberfläche streng auf die neuromuskuläre Endplatte begrenzt. Kommt es jedoch zu einer Abnahme neuronaler Reize, wie z. B. bei einer Denervierung, Verbrennung, langandauernder Immobilisation oder Sepsis, beginnt der Muskel sog. „juvenile“ oder „embryonale“ Rezeptoren zu synthetisieren, bei denen die ɛ-Untereinheit durch eine γ-Untereinheit ersetzt wird [1013]. Zusätzlich zum Wechsel der Untereinheiten gruppieren sich die Rezeptoren entlang der gesamten junktionalen und extrajunktionalen Oberfläche des Muskels. Dies entspricht der Rezeptorkonfiguration in der Frühphase der embryonalen Entwicklung.
Die Veränderung einer Untereinheit führt zu bedeutsamen physiologischen und metabolischen Unterschieden zwischen beiden Rezeptortypen. Im Gegensatz zu den adulten Azetylcholinrezeptoren mit einer metabolischen Halbwertszeit von ca. 14 Tagen weisen embryonale Azetylcholinrezeptoren nur eine metabolische Halbwertszeit von 24 Stunden auf. Zusätzlich besitzen adulte Rezeptoren eine erhöhte Einzelkanalleitfähigkeit und eine verkürzte Einzelkanalöffnungszeit. Neben den beschriebenen adulten (α1)2β1δɛ-Azetylcholinrezeptoren wurden weitere Azetylcholinrezeptoren mit anderen α- (α1 bis α9) oder β- (β1 bis β4) Untereinheiten entdeckt, die größtenteils im Gehirn lokalisiert sind.

Blockade des postsynaptischen Azetylcholinrezeptors

Die Lähmung der Muskulatur durch Muskelrelaxanzien wird durch die Blockade postsynaptischer (α1)2β1δɛ-Azetylcholinrezeptoren bewirkt. Grundsätzlich wird eine kompetitive Hemmung der Rezeptoren durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien von einer nichtkompetitive Hemmung durch depolarisierende Muskelrelaxanzien unterschieden (Abb. 4).
Kompetitive Blockade
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien sind Antagonisten am Azetylcholinrezeptor. Sie binden wie Azetylcholin an die α-Untereinheiten der Azetylcholinrezeptoren. Es reicht jedoch, wenn eine der beiden Bindungsstellen durch das nichtdepolarisierende Muskelrelaxans besetzt ist, um den betroffenen Rezeptor zu hemmen. Da nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien keine intrinsische Aktivität besitzen, ändern sie weder die Konfiguration des Rezeptors, noch öffnen sie den Ionenkanal. Es kommt zu einer kompetitiven Rezeptorblockade, bei der Azetylcholinmoleküle und Relaxans um eine Bindungsstelle konkurrieren: Ob an eine α-Untereinheit des Rezeptors Azetylcholin oder das nichtdepolarisierende Muskelrelaxans bindet, hängt von der Konzentration der beiden Substanzen und ihrer Affinität zum Rezeptor ab. Wenn die Substanz wieder aus dem synaptischen Spalt diffundiert, steigt die Wahrscheinlichkeit für Azetylcholin, an den Rezeptor zu binden und die Wirkung des nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans am Rezeptor nimmt ab.
Wegen der hohen Sicherheitsreserve der neuromuskulären Überleitung müssen Muskelrelaxanzien mehr als 90 % der Rezeptoren einer motorischen Einheit blockieren, um sie vollständig zu lähmen. Erste klinische Zeichen einer Relaxierung sind erst ab ca. 75 % blockierter Azetylcholinrezeptoren zu beobachten. Klinisch ist nur die „Spitze des Eisbergs“ zu sehen („Eisbergphänomen“) (Abb. 5; [14]).
Cave
Aus dem Fehlen einer klinisch erfassbaren Relaxierung kann also nicht geschlossen werden, dass sämtliche Azetylcholinrezeptoren frei von Muskelrelaxanzien sind.
Nichtkompetitive Blockade
Succinylcholin ist das einzige klinisch verwendete depolarisierende Muskelrelaxans. Es konkurriert mit dem Azetylcholin um die Bindung an der α-Untereinheit. Succinylcholin ist ein Partialagonist am Azetylcholinrezeptor. Nach Bindung an mindestens eine α-Untereinheit des Rezeptors öffnet sich der Azetylcholinrezeptor (agonistische Komponente). Die zweite Bindungsstelle am Rezeptor kann entweder auch durch Succinylcholin oder aber durch Azetylcholin besetzt sein. Wird das Schwellenpotenzial überschritten, löst Succinylcholin eine Kontraktion der Muskulatur aus. Davon sind alle quergestreiften Muskeln betroffen, da Succinylcholin systemisch appliziert an die Endplatten aller Muskel gelangt. Solange Succinylcholin am Azetylcholinrezeptor gebunden ist, wirkt es jedoch als Antagonist, da es eine physiologische Bindung von Azetylcholin verhindert (antagonistische Komponente). Ein Teil der unerwünschten Wirkungen des Succinylcholins beruhen auf der agonistischen Komponente sowie auf einer Wirkung an anderen Azetylcholinrezeptorsubtypen.
Azetylcholin wird innerhalb von 1 ms im synaptischen Spalt von der Azetylcholinesterase hydrolysiert. Es entsteht damit ein hoher Diffusionsgradient vom Rezeptor weg. Im Gegensatz hierzu kann Succinylcholin nur im Plasma und nur von der Pseudocholinesterase abgebaut werden. Succinylcholin muss also aus dem synaptischen Spalt ins Plasma zurück diffundieren, um hydrolysiert zu werden. Dieser Prozess ist langsamer als die Hydrolyse des Azetylcholins im synaptischen Spalt, weshalb Succinylcholin länger in wirksamer Konzentration im synaptischen Spalt vorhanden ist und repetitiv an weitere Azetylcholinrezeptoren binden kann. Die muskelrelaxierende Wirkung von Succinylcholin beruht wahrscheinlich auf einer Desensitierung der Azetylcholinrezeptoren, Inaktivierung der spannungabhängigen Natriumkanäle und Zunahme der Kaliumleitfähigkeit der umliegenden Membranen [15]. Die übrige Zellmembran repolarisiert und die Muskulatur entspannt sich.
Dualblock und Phase-II-Block
Ein Dualblock kann nach hohen Einzel- oder Kumulativdosen eines depolarisierenden Muskelrelaxans (Succinylcholin 2–4 mg/kgKG) beobachtet werden. Auch übliche Succinylcholindosierungen (1–1,5 mg/kgKG) können einen Dualblock auslösen, wenn wegen eines Mangels oder einer Funktionsstörung der Pseudocholinesterase Succinylcholin nicht abgebaut wird und damit relativ überdosiert ist.
Wenn Succinylcholin vermindert metabolisiert wird, kommt es zu einer relativen Überdosierung des Relaxans im synaptischen Spalt. Der initiale depolarisierende (oder Phase-I-)Block geht in einen nichtdepolarisierenden (oder Phase-II-)Rezeptorblock über [16]. Diese Umwandlung in den sog. Phase-II-Block ist dosis- und zeitabhängig. Der genaue molekulare Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Zu hohe Dosen von Succinylcholin hemmen vermutlich die präsynaptischen α3β2-Azetylcholinrezeptoren und dies führt zu einer nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockade (Phase-II-Block; [15]). Anderweitige Einflussfaktoren können jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Klinische Beobachtungen beim Dualblock:
1.
Nach repetitiver Nervenstimmulation kann bei einem Dual-block ein Fading der Muskelantwort beobachtet werden, wie es bei einer inkompletten neuromuskulären Blockade mit nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien typisch ist.
 
2.
Unter Inhalationsanästhesie tritt ein Dualblock schon bei wesentlich niedrigeren Succinylcholindosen auftritt als unter intravenöser Anästhesie.
 
Im Gegensatz zum depolarisierenden Phase-I-Block kann der Phase-II-Block mit Azetylcholinesterasehemmern antagonisiert werden, sodass sehr hohe Azetylcholinkonzentrationen eine Wiederherstellung der neuromuskuläre Signaltransduktion ermöglichen.
Desensitisationsblock
Im Zustand der Desensitisierung befinden sich Azetylcholinrezeptoren in einer Konfiguration, in der sie noch Azetylcholin binden können, sie jedoch nicht mehr aktiviert werden können. Desensitisierung reduziert damit die Anzahl funktionsfähiger Azetylcholinrezeptoren, vermindert so die Sicherheitsbreite der neuromuskulären Überleitung und steigert die Empfindlichkeit gegenüber Muskelrelaxanzien.
Wahrscheinlich ist der desensitisierte Zustand eines Azetylcholinrezeptors ein physiologischer Zustand, in dem sich desensitierte und erregbare Formen im Equilibrium befinden, um eine überschießende Muskelantwort auf extreme neuronale Stimulation zu vermeiden. Eine Zunahme der Anzahl desensitisierter Rezeptoren kann durch eine unphysiologisch hohe Konzentration von Agonisten im synaptischen Spalt ausgelöst werden, so z. B. durch hohe Azetylcholinkonzentrationen nach Hemmung der Azetylcholinesterase oder durch hohe Succinylcholinkonzentrationen nach wiederholter Gabe oder beeinträchtigtem Abbau. Der genaue Pathomechanismus ist nicht vollständig geklärt.
Nachdem Succinylcholin seine agonistische Wirkung entfaltet, desensitiert es ebenfalls den Azetylcholinrezeptor. Eine Desensitisierung des Azetylcholinrezeptors kann aber auch durch Inhalationsanästhetika, Thiopental, Chlorpromazin, Kalziumantagonisten vom Verapamiltyp, viele Lokalanästhetika, Äthanol, Polymyxin B, sowie durch Cholinesteraseinhibitoren ausgelöst werden. Eine allosterische Bindung an Stellen unabhängig von der Bindung des Agonisten wäre eine mögliche Erklärung [17, 18].
Bei einer Desensitisierung durch Succinylcholin bleibt die Zahl der erregbaren Rezeptoren noch vermindert und verhindert dadurch die neuromuskuläre Überleitung, obwohl die Substanz aus dem synaptischen Spalt diffundiert ist. Durch Azetylcholinesterasehemmer lässt sich die Azetylcholinkonzentration steigern und eine Erregungsübertragung wahrscheinlicher machen. Möglicherweise beruht auf diesem Mechanismus auch die Antagonisierbarkeit des Dualblocks nach hohen Dosen von Succinylcholin.
Kanalblock
Lagern sich Moleküle in der Ionophore des Azetylcholinrezeptors an, so verändert sich dessen Konfiguration. Die Bindung von Azetylcholin an die α-Untereinheit des Rezeptors wird so vermindert. Diese Form der Blockade wird als Kanalblock bezeichnet.
Der Funktionszustand des Azetylcholinrezeptors zum Zeitpunkt der Blockade und die Größe des blockierenden Moleküls entscheiden, ob der offene oder der geschlossene Kanal blockiert werden oder ob offener und geschlossener Kanalblock ständig hin- und herwechseln („flickering“). Azetylcholin aber auch die Muskelrelaxanzien Succinylcholin, Dexamethonium, d-Tubocurarin und Pancuronium können die durch Azetylcholin oder Succinylcholin geöffnete Ionophore blockieren, ebenso auch einige der Medikamente, die mit Muskelrelaxanzien interagieren (Abschn. 4.6).
Cave
Kanalblöcke sind v. a. dann zu befürchten, wenn tiefe neuromuskuläre Restblockaden mit Cholinesteraseinhibitoren antagonisiert werden.
Die vermehrten Azetylcholinmoleküle verdrängen die Muskelrelaxansmoleküle von der Bindungsstelle an der α-Untereinheit des Azetylcholinrezeptors. Wenn sich der Kanal dadurch öffnet, können die noch immer in hoher Konzentration vorliegende Muskelrelaxansmoleküle oder die Cholinesteraseinhibitoren selbst in den offenen Kanal eindringen und ihn länger blockieren, als es am α-Protein der Fall gewesen wäre.
Succinylcholin hält die Rezeptorionophore nicht nur durch Bindung an ihre α-Untereinheiten, sondern auch durch direkte Blockade des einmal geöffneten Kanals offen. Es wird vermutet, dass dieser Mechanismus die Dauerdepolarisation der Ionophore während des Phase-I-Blocks mit bedingt [19, 20].

Azetylcholinesterase

Physiologische Wirkung

Das Enzym Azetylcholinesterase wird unter der postsynaptischen Endplattenmembran synthetisiert. Im synaptischen Spalt spaltet es Azetylcholin innerhalb einer Millisekunde zu Cholin und Azetat. Beide Metabolite zeigen keine intrinsische Aktivität am adulten oder juvenilen Azetylcholinrezeptor. Am α7-Azetylcholinrezeptor, der unter bestimmten pathologischen Bedingungen exprimiert wird, wirkt Cholin agonistisch. Cholin wird z. T. wieder von der Nervenendigung aufgenommen und steht dort für die Neusynthese von Azetylcholin zur Verfügung. Azetat geht in den Zellstoffwechsel ein. Die Azetylcholinesterase ist eines der schnellsten Enzymsysteme im Körper und ermöglich dadurch die schnelle repetitive neuromuskuläre Übertragung. Obendrein wird dadurch der Wirkort streng auf die neuromuskuläre Synapse beschränkt.

Hemmung der Azetylcholinesterase

Die Azetylcholinesterase kann durch spezifische Inhibitoren in ihrer Aktivität gehemmt werden. Klinisch findet dies Anwendung bei der Antagonisierung der Wirkung kompetitiv wirksamer nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien (Abschn. 5). Durch Hemmung der Azetylcholinesterase erhöht sich die Konzentration von Azetylcholin gegenüber dem Muskelrelaxans im synaptischen Spalt, sodass die neuromuskuläre Funktion wieder hergestellt wird. Im Gehirn kann durch Hemmung der Azetylcholinesterase ein zentrales anticholinerges Syndrom antagonisiert und die Hirnleistungsfähigkeit bei der Alzheimer-Erkrankung verbessert werden. Die Enzymhemmung hat an den cholinergen Rezeptoren autonomer Ganglien eine Steigerung der vagalen Aktivität zur Folge. Eine irreversible Hemmung der Azetylcholinesterase tritt durch Pflanzenschutzmittel (z. B. E 605) oder Nervenkampfstoffe (z. B. Sarin) auf [13].

Chemische Struktur und spezielle Eigenschaften von Muskelrelaxanzien

Die chemische Struktur des indianischen Pfeilgifts Curare, das aus der im Amazonasgebiet beheimateten Pflanze Chondodendron tomentosum gewonnen wird, klärte King 1935 auf. 1942 setzten Griffith und Johnson ein Curarepräparat, das Benzylisochinolin-d-Tubocurarin (Curare) erstmals während einer Äthernarkose beim Menschen ein [21]. Neun Jahre später wurde Succinylcholin, das bereits 1906 erstmals synthetisiert worden war [22], in die klinische Anwendung eingeführt [23, 24]. Bovet erkannte, dass Succinylcholin und d-Tubocurarin unterschiedliche Wirkungsmechanismen haben, was schließlich zur Einteilung in depolarisierende und nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien führte [25]. Abgeleitet von einer in Zentralafrika beheimateten Pflanze, Malouetia bequaertiana, wurde 1967 mit dem Steroidabkömmling Pancuronium die zweite bis heute gebräuchliche Gruppe nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien in die Klinik eingeführt [26].

Struktur-Wirkung-Beziehung

Alle Muskelrelaxanzien haben wie das Azetylcholin als aktives Zentrum mindestens ein quarternäres Amin, das die Bindungsstelle zur α-Untereinheit des nikotinischen Azetylcholinrezeptors darstellt. Succinylcholin wird durch Aneinanderkettung zweier Azetylcholinmoleküle an den endständigen Methylgruppen gewonnen (Diazethylcholin; Abb. 6). Dadurch bleibt zwar die depolarisierende, agonistische Eigenschaft der Muttersubstanz erhalten, allerdings kann diese Bindung nicht durch die Azetylcholinesterase gespalten werden, sondern erst nach Diffusion aus dem synaptischen Spalt durch die Pseudo- (oder Plasma-)cholinesterase. Der gegenüber Azetylcholin verzögerte Abbau des Succinylcholins ermöglicht eine höhere Konzentration und längere Verweildauer im synaptischen Spalt. Dadurch bindet Succinylcholin hochfrequent und repetitiv an den Azetylcholinrezeptor und blockiert solange die neuromuskuläre Transmission.
Auch fast alle nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien besitzen zwei Aminzentren. Nicht in allen Fällen handelt es sich jedoch um bisquarternäre Amine. Bei physiologischem pH liegen d-Tubocurarin (Curare), Vecuronium und Rocuronium monoquarternär vor, da das zweite Amin protoniert ist und deshalb ungeladen als tertiäres Amin vorliegt (Abb. 7). Nur Gallamin hat eine trisquarternäre Grundstruktur. Die bisquarternäre Struktur der Steroidmuskelrelaxanzien ebenso wie die trisquarternäre Struktur des Gallamin begünstigen die Blockade postganglionärer muskarinischer Azetylcholinrezeptoren und somit eine vagolytische Wirkung. Bei den monoquarternären Substanzen ist diese Wirkung dagegen sehr viel schwächer ausgeprägt.
Auch stereochemische Aspekte tragen zur Struktur-Wirkungs-Beziehung bei. Benzylisochinoline neigen zu histaminergen Nebenwirkungen. Diese unerwünschte Wirkung ist jedoch nicht bei allen Stereoisomeren gleich ausgeprägt. Das R-cis,-R’-cis-Isomer des Atracuriums weist im Gegensatz zu den anderen 15 möglichen Stereoisomeren des Razemats in klinischen Dosierungen keine histaminergen Nebenwirkungen mehr auf (Abb. 8).
Für die Anschlaggeschwindigkeit eines Muskelrelaxans ist die Affinität zum nikotinischen Azetylcholinrezeptor bedeutsam [27].
Muskelrelaxanzien mit niedrigerer Affinität müssen höher dosiert werden, um eine komplette neuromuskuläre Blockade zu erzielen. Eine höhere Dosis bedingt nach Bolusgabe aber ein größeres Konzentrationsgefälle zwischen zentralem Kompartiment und Wirkorten. Dadurch diffundiert das Muskelrelaxans rascherer zum Rezeptor. In äquipotenter Dosis haben relativ wenig potente Muskelrelaxanzien daher eine kürzere Anschlagzeit [27, 28]. Dieses Prinzip wurde für die Entwicklung des Rocuroniums aus dem Vecuronium genutzt (Abb. 9).

Nebenwirkungen an Rezeptoren des zentralen und autonomen Nervensystems

Azetylcholinrezeptoren sind nicht nur an der neuromuskulären Synapse lokalisiert. Im zentralen Nervensystem ist der α4β2 der häufigste Subtyp, α3β2 sowie der α7-Subtyp sind auch vorhanden. In autonomen Ganglien werden hauptsächlich α3β2, aber auch α3β2 und α7-Azetylcholinrezeptoren exprimiert. Auch wenn sie sich in der Zusammensetzung der Untereinheiten unterscheiden, haben alle Subtypen α-Untereinheiten als Bindungsstelle. Daher können Muskelrelaxanzien auch diese Rezeptoren stimulieren oder blockieren [8]. Daraus ergibt sich ein weites Spektrum von denkbaren zentralen, muskarinergen und ganglienblockierenden Nebenwirkungen. Die meisten Muskelrelaxanzien haben allerdings eine hohe Spezifität für die α1-Untereinheit des Rezeptors, die fast ausschließlich am nikotinischen Azetylcholinrezeptor des Skelettmuskels vorkommt.
Autonome Ganglien
Die Ganglien des autonomen Nervensystems verschalten entweder sympathische oder parasympathische Signale. In beiden Fällen fungiert Azetylcholin als Transmitter. Succinylcholin stimuliert sowohl sympathische als auch parasympathische Ganglien, in der Regel überwiegt der sympathische herzfrequenzsteigernde Effekt. Nichtdepolarisierende Substanzen haben in klinischer Dosierung keinen Effekt auf autonome Ganglien (Tab. 1).
Tab. 1
Wirkung von Muskelrelaxanzien am autonomen Nervensystem und auf die Histaminausschüttung: Als Maß für die Sicherheit wird die Dosis angegeben bei der mit der jeweiligen unerwünschten Wirkung (NW) mit einer 50 %-igen Wahrscheinlichkeit gerechnet werden muss (ED50NW). Diese Dosis wird zum besseren Vergleich unter den Substanzen auf die Dosis bezogen, die für eine 95 %-ige neuromuskuläre Blockade nötig ist (ED95NMB). Je größer der in der Tabelle angegebene Quotient ED50NW/ED95NMB ist, desto sicherer ist die Substanz. Werte unter 3 werden in der Regel als zu klein eingestuft. Der Quotient sagt jedoch nichts über das Ausmaß der Wirkung aus
 
Ganglienblockadea
Vagolysea
Histaminfreisetzungb
Steroide
Pancuronium
>100
3
Keine
Rocuronium
ø
3
Keine
Vecuronium
>100
20
Keine
Benzylisochinoline
Mivacurium
>100
>50
≈3
Atracurium
40
16
≈2,5
Cisatracurium
>50
>50
Keine
ageschätzt aus klinischen Zeichen der Histaminwirkung
bKatzen
Muskarinerge Wirkungen
Muskarinerge Azetylcholinrezeptoren gehören der Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren an. Sie übertragen hauptsächlich Signale parasympathischer Ganglien auf den Sinusknoten des Herzens sowie auf viszerale Organe und modulieren über Querverbindungen zum sympathischen Nervensystem die Sympathikusaktivität.
Succinylcholin stimmuliert die muskarinerger Rezeptoren am Sinusknoten des Herzens und weist dadurch bradykarde Wirkung auf. Ob diese sympathische oder aber die parasympathische Wirkung am autonomen Nervensystem überwiegt, hängt hauptsächlich von der vorbestehenden Stimulation ab. So haben Kinder meist einen erhöhten Vagotonus und reagieren deshalb häufig mit Bradykardie oder Arrhythmie auf die Succinylcholingabe, wenn der muskarinerge Rezeptor nicht zuvor prophylaktisch mit Atropin blockiert wurde.
Von den heute klinisch gebräuchlichen nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien blockieren in klinisch relevanter Dosierung nur Pancuronium muskarinerge M2-Rezeptoren. Zusätzlich kommt es zu einer indirekten Stimulation β-adrenerger Rezeptoren [29]. Rocuronium und Vecuronium müssen gegenüber der Norm 5-fach höhere Plasmaspiegel aufweisen, um diesen klinischen Effekt auszulösen [29]. In der Praxis kann die Blockade der Übertragung vagaler Signale zum Herzen am Anstieg der Herzfrequenz kurz nach Injektion von Pancuronium erkannt werden.
Zentrale Wirkungen
Bei längerfristiger Anwendung und bei gestörter Blut-Hirn-Schranke wird auch eine zentrale Wirkung der Muskelrelaxanzien diskutiert [30]. Die akzidentelle oder tierexperimentelle intrathekale Applikation von Muskelrelaxanzien kann zerebrale Krampfanfälle auslösen [31, 32]. Für Atracurium und seinen Hauptmetaboliten Laudanosin konnten experimentell in sehr hohen Konzentrationen sowohl agonistische als auch antagonistische Wirkungen an zentralen nikotinischen Azetylcholinrezeptoren nachgewiesen werden [33, 34].

Histaminausschüttung und Anaphylaxie

Eine Histaminausschüttung aus Mastzellen wird entweder durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion im Rahmen einer Anaphylaxie (IgE) oder Komplementreaktion (IgG oder IgM) ausgelöst oder aber durch direkte Wirkung von Substanzen auf die Mastzelloberfläche. Zwei Arten von Mastzellen werden unterschieden: mukosale (Bronchialsystem, Darm) und serosale (Gefäßwände, Haut, Bindegewebe) [35].
Direkte Wirkung auf Mastzellen
Die quarternäre Ammoniumstruktur der Muskelrelaxanzien wirkt an der Oberfläche der Mastzellen im Vergleich zu tertiären Aminen (z. B. Morphin) nur schwach histaminerg. Klinische Zeichen sind Erythem, Quaddelbildung, Tachykardie und gelegentlich Blutdruckabfall [36]. In klinischer Dosierung können Succinylcholin und die Benzylisochinoline (Atracurium, Mivacurium) durch direkte Wirkung auf die serosalen Mastzellen Histamin freisetzten. Das R-Cis-R’-Cis-Stereoisomer des Atracurium (Cisatracurium) hingegen hat keine direkte histaminerge Wirkung [37], ebenso alle gebräuchlichen Steroidmuskelrelaxanzien (Pancuronium, Vecuronium, Rocuronium).
Die direkte Wirkung auf die Mastzelloberfläche unterliegt einer Tachyphylaxie, d. h. durch langsame, fraktionierte oder repetitive Applikation der Substanz nimmt die histaminerge Wirkung ab (Abb. 10; [38]). Mit der prophylaktischen Gabe von Histaminrezeptorblockern (H1 und H2) kann die klinische Wirkung einer Histaminausschüttung unterdrückt werden [39].
Anaphylaktische Reaktionen
Anaphylaktische Reaktionen auf Muskelrelaxanzien treten mit einer Inzidenz von 1:3000 bis 1:110.000 auf und haben eine hohe länderspezifische Variabilität [40, 41]. Von allen, im Rahmen einer Narkose verwendeten Medikamenten haben Muskelrelaxanzien die höchste Wahrscheinlichkeit, eine IgE-vermittelte Hypersensitivität oder anaphylaktische Reaktionen auszulösen. Diese stehen wahrscheinlich in keinem Zusammenhang mit einer anderen Medikamentenallergie, einer atopischen Disposition oder einer Empfindlichkeit für die direkte Mastzellwirkung einzelner Substanzen.
Anaphylaktische Reaktionen wurden auch bei Erstkontakt mit Muskelrelaxanzien beobachtet, bei 84 % aller Patienten liegen Kreuzallergien zwischen verschiedenen Relaxanzien vor [42]. Mehr als 40 % der Patienten zeigen nach Prick-Testung mit Rocuronium und Vecuronium eine allergische Hautreaktion [43]. Eine anaphylaktische Reaktion auf Muskelrelaxanzien tritt häufiger bei Frauen auf (w:m = 2,5:1). Ein Zusammenhang mit vermehrtem Kontakt zu Putzmitteln und Kosmetika, die ebenfalls eine quarternäre Ammoniumstruktur besitzten, wird diskutiert [44]. Klinisch sollte eine anaphylaktische Reaktion während der Anästhesie mittels postoperativer Allergietestung abgeklärt werden, um das Risiko für zukünftige Narkosen besser abschätzen zu können [45].
Cave
Die Inzidenz anaphylaktischer Reaktonen ist nach Succinylcholin etwa 3-mal so hoch wie nach nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (Tab. 1; [46]).

Pharmakokinetik der Muskelrelaxanzien

Kenngrößen der neuromuskulären Blockade

Für pharmakologische Untersuchungen wird die prozentuale Kontraktionsantwort eines Skelettmuskels (z. B. Hypothenar) auf supramaximale Stimulation des assoziierten motorischen Nerven (z. B. N. ulnaris) während verschiedener Blockadestadien bestimmt, wobei die 100 %ige Antwort dem Referenzwert vor Einsetzen der neuromuskulären Blockade entspricht und bei 0 % keine Kontraktionsantwort mehr messbar ist (Kap. „Neuromuskuläres Monitoring“). Obwohl große interindividuelle Unterschiede bei der Wirkung von Muskelrelaxanzien bestehen, werden die einzelnen Substanzen durch die folgenden Kenngrößen an größeren Patientenkollektiven charakterisiert (Abb. 5):
  • Die neuromuskulär blockierende Potenz eines Relaxans wird durch seine jeweilige Dosis-Wirkungs-Beziehung beschrieben: die ED95 ist die „effektive“ Dosis, die für eine 95 %ige Unterdrückung der Kontraktionsantwort erforderlich ist.
  • Die Anschlagzeit (onset) bezeichnet das Intervall von der Injektion des Relaxans bis zur Ausprägung der maximalen neuromuskulären Blockade.
  • Als klinische Wirkdauer (dur25) wird das Intervall (duration) von der Injektion des Relaxans bis zur Erholung der Kontraktionsantwort auf 25 % des Ausgangswerts bezeichnet.
  • Der Erholungsindex (recovery index, R.I.) ist das Intervall von der 25 %igen bis zur 75 %igen Erholung der Kontraktionsantwort und beschreibt die Abklinggeschwindigkeit der neuromuskulären Blockade
  • Die Gesamtwirkdauer der neuromuskulären Blockade wird am zuverlässigsten durch das Intervall von der Injektion bis zum Erreichen eines TOF-Quotient von 0,9 in der Vierfachreizung mit 2 Hz (Train-of-four-Modus) beschrieben [47].

Aufnahme nach unterschiedlicher Applikation

Muskelrelaxanzien werden in der Regel intravenös zugeführt, um eine schnelle Verteilung und ein rasches Anfluten an der neuromuskulären Endplatte zu erzielen. Demgegenüber ist die erwünschte, muskelrelaxierende Wirkung nach s.c.- oder i.m.-Applikation, wie sie auch über die curarebenetzten Pfeilspitzen der Amazonasindianer erfolgte, nur nach sehr hohen Dosen von Muskelrelaxanzien zu erreichen und die Pharmakokinetik im Einzelfall wenig vorhersehbar. Nur in Ausnahmefällen (z. B. beim Laryngospasmus ohne i.v.-Zugang) scheint daher eine i.m.-Applikation von Muskelrelaxanzien gerechtfertigt [48]. Enteral werden Muskelrelaxanzien nicht aufgenommen, sodass die mit Curare erlegte Jagdbeute gefahrlos verzehrt werden konnte.

Pharmakokinetische Modelle

Die Pharmakokinetik der Muskelrelaxanzien wird meist mit einem 2-Kompartiment-Modell beschrieben: Nach der Injektion verteilt sich das Relaxans rasch im ersten, „zentralen“ Kompartiment, bevor es von dort in das zweite, „periphere“ Kompartiment umverteilt wird und gleichzeitig die Metabolisierung und Elimination einsetzt. Als pharmakokinetische Kenngrößen werden das Verteilungsvolumen (Vd) nach Konzentrationsausgleich der Substanz im zentralen und peripheren Kompartiment im „steady-state“ bestimmt sowie die Plasmaclearance (CL) und die Eliminationshalbwertszeit (t½β) ermittelt. Der Begriff der kontextsensitiven Halbwertszeit beschreibt die Pharmakokinetik nach kontinuierlicher oder repetitiver Applikation.
In einem kombinierten pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modell wird häufig ein weiteres Kompartiment definiert: die „Biophase“. Es bezeichnet den Wirkort der neuromuskulären Blockade, die neuromuskuläre Endplatte (Abb. 11).
Diese Modellvorstellung ist zur Berechnung pharmakokinetischer Kenngrößen von Aminosteroidmuskelrelaxanzien geeignet, nicht jedoch für die Benzylisochinoline Atracurium, Cisatracurium und Mivacurium sowie das depolarisierende Succinylcholin, da diese in der Nähe des Effektkompartiments selbst durch spontanen Zerfall oder enzymatische Spaltung inaktiviert werden.

Elimination und Metabolisierung

Die neuromuskuläre Wirkung nach einem Einzelbolus eines Muskelrelaxans wird primär durch Umverteilung von der Biophase und dem zentralen Kompartiment in das periphere Kompartiment terminiert. Nach mehrfacher Repetition oder kontinuierlicher Infusion ist die Umverteilung erschöpft und aktive Muskelrelaxanzien und ggf. aktive Metabolite werden zurückverteilt. Die neuromuskuläre Erholung wird dann durch ihre Elimination bestimmt.

Elimination

Renale Elimination
Alle Muskelrelaxanzien werden von der Niere ausgeschieden. Bei physiologischem pH-Wert liegen sie nahezu vollständig als quarternäre Amine vor. Menschen mit unauffälliger Nierenfunktion können Relaxanzien mit einer Filtrationsrate von 1–2 ml/kgKG/min eliminieren, was etwa der normalen glomerulären Filtrationsrate entspricht. Eine Rückresorption aus dem Tubuluslumen findet nicht statt.
Cave
Bei eingeschränkter oder fehlender Nierenfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit des überwiegend renal ausgeschiedenen Muskelrelaxans Pancuronium verlängert. Nicht alle Muskelrelaxanzien sind jedoch ausschließlich von der Niere als alleiniges Ausscheidungsorgan abhängig (Tab. 2; [49]).
Tab. 2
Metabolismus und Elimination der Muskelrelaxanzien
 
Metabolisation
Renale Elimination
Biliäre Elimination
Succinylcholin
98–99 % (Plasmacholinesterase)
<2 %
_
Mivacurium
95–99 % (Plasmacholinesterase)
<5 % (Metabolite)
_
Atracurium
ca. 40 % (Hofmann-Elimination und Esterasen)
10–30 % (Laudanosin)
(Laudanosin)
Cisatracurium
ca. 80 % (Hofmann Elimination und Esterasen)
10–30 % (Laudanosin)
(Laudanosin)
Vecuronium
30–40 % (hepatisch)
ca. 40 % (Metabolite)
10–20 % (Metabolite)
Pancuronium
10–20 % (hepatisch)
60–80 %
10 %
Rocuronium
Wenig (hepatisch)
30–40 %
ca. 60 %
Hepatische Elimination
Rocuronium, Vecuronium und Pancuronium werden nicht nur renal, sondern zusätzlich hepatisch eliminiert. Die hepatische Elimination verläuft bei Vecuronium und Rocuronium schneller als die renale Elimination, jedoch geringfügig langsamer als die Umverteilung. Dadurch werden die Wirkungszeiten von Reptitionsboli, nachdem die Umverteilung erschöpft ist, länger oder die Repetitionsdosen für eine definierte neuromuskuläre Blockade geringer.

Metabolisierung

Esterhydrolyse
Succinylcholin und Mivacurium werden mittels enzymatischer Spaltung durch die Plasmacholinesterase inaktiviert, solange sich die Moleküle im zentralen Kompartiment befinden oder aus dem synaptischen Spalt dorthin zurückdiffundieren (Abb. 12; [50]).
Atypische Plasmacholinesterasen
Eine verlängerte Apnoe nach Gabe von Succinylcholin hat den Begriff der „postanesthesia apnea“ im Jahre 1957 geprägt. Von Kalow u. Genest [51] konnten eine verminderte Aktivität der Plasmacholinesterase als Ursache identifizieren. In dem von Ihnen eingeführten Dibucaintest wird die im Plasma enthaltene Plasmacholinesterase in vitro durch das Amidlokalanästhetikum Dibucain gehemmt. Dibucain hemmt normale Plasmacholinesterase stärker als atypische Formen. Die prozentuale Hemmung der Plasmacholinesterase wird als „Dibucainzahl“ bezeichnet (Tab. 3).
Tab. 3
Atypische Pseudocholinesterase, Dibucainzahl. Neuromuskuläre Erholung nach Succinylcholin und Mivacurium
Dibucainzahl
Plasmacholinesterase
Neuromuskuläre Erholung
Häufigkeit
≥70
Normal
  
35–65
Heterozygot atypisch
Klinisch kaum verlängert
1:480
≤30
Homozygot atypisch
um Stunden verlängert
1:3.200
Durch die Hemmung mit Flouriden kann zusätzlich die „Flouridzahl“ bestimmt werden [52]. Nachteil dieser biochemischen Analyse ist, dass zwar eine verminderte Plasmacholinesteraseaktivität nachgewiesen werden kann, sie aber nicht in der Lage ist, angeborene von erworbenen Ursachen zu differenzieren.
Bei heterozygoter Bildung von atypischen Plasmacholinesterasen ist die Wirkung beider Muskelrelaxanzien nur wenig verlängert, während sie bei der homozygoten Form mehrere Stunden andauern kann. Es werden verschiedene Genotypen der Plasmacholinesterase unterschieden, die in hetero- oder homozygoter Form vorliegen können und entweder eine funktionelle (Aktivität) oder quantitative (Plasmakonzentration) Verminderung der Plasmacholinesteraseaktivität zur Folge haben. Durch die Entdeckung des Gens für die Plasmacholinesterase auf dem langen Arm von Chromosom 3 von 3q26.1-26.2 [53] ist eine präzise Genotypisierung möglich (Tab. 4). Pharmakogenetisch konnten bereits über 60 verschiedene Polymorphismen differenziert werden, die zu einer verminderten Wirkung der Plasmacholinesterase führen [54].
Tab. 4
Plasmacholinesterasegenotypen
Name
Abkürzung
Mutation
Allelhäufigkeit
Plasmacholinesterase
Usual
U
 
0,85
Normal
Atypical
A
A209G
0,018
Verminderte Aktivität, dibucainresistent
Flouridresistent
F
C728T, G1169T
0,002
Verminderte Aktivität, fluoridresistent
Silent
S
Multiple Mutationen
?
Keine Aktivität
H
H
G424A
?
Ca. 10 % verminderte Plasmakonzentration, aber normale Aktivität
J
J
A1490T
0,002
Ca. 33 % verminderte Plasmakonzentration, aber normale Aktivität
K
K
G1615A
0,128
Ca. 60 % verminderte Plasmakonzentration, aber normale Aktivität
Erworbener Cholinesterasemangel
Eine Verminderung der Plasmacholinesteraseaktivität auf Werte um 500 IU/L verlängert die neuromuskuläre Erholung nach Succinylcholin oder Mivacurium auf das 1,5- bis 2,5-fache.
Unterschiedliche Faktoren können die Plasmacholinesterase beeinflussen.
Faktoren, die die Aktivität oder Konzentration der Plasmacholinesterase reduzieren
  • Leberinsuffizienz (Abschn. 4.4)
  • Schwangerschaft [55]
  • Medikamente
    • Cholinesterasehemmer (Abschn. 5)
    • Muskelrelaxanzien (Pancuronium [56, 57])
    • Antihistaminika (Bambuterol [58])
    • Antiemetika (Metoclopramid [59])
    • Augentropfen (Ecothiopat [60])
Nichtenzymatischer Zerfall (Hofmann-Elimination)
Atracurium und sein Stereoisomer Cisatracurium werden durch spontanen Zerfall im Rahmen der sog. „Hofmann-Elimination“ inaktiviert, bei der die unwirksamen Metaboliten Laudanosin und Monoacrylate entstehen.
Dieser Vorgang findet gleichermaßen im Effektkompartiment sowie im zentralen und peripheren Kompartiment statt. Atracurium und zu einem geringeren Anteil Cisatracurium werden darüber hinaus durch Esterhydrolyse zu einer monoquarternären Säure und einem monoquarternären Alkohol gespalten [49]. Die Esterhydrolyse spielt bei der Gesamtelimination jedoch nur eine untergeordnete Rolle [61].
Im Gegensatz zu den Benzylisochinolinen entstehen bei der Desazetylierung der Steroidmuskelrelaxanzien in Position 3 bzw. 17 Metabolite, die ihrerseits unterschiedliche neuromuskulärblockierende Wirkungen haben und gegenüber der Ausgangssubstanz verzögert eliminiert werden. Klinische Bedeutung erlangt diese verzögerte Elimination im Rahmen der längerfristigen Anwendung von Muskelrelaxanzien auf der Intensivstation, bei der es zur Kumulation der Metabolite und dadurch zur erheblichen Erholungsverzögerung kommen kann.

Einflussfaktoren auf die Pharmakokinetik

Verteilungsvolumen

Alle Muskelrelaxanzien haben mindestens eine positiv geladene quarternäre Ammoniumgruppe, die unabhängig vom pH-Wert ionisiert bleibt. Durch die positive Ladung ist es für Muskelrelaxanzien kaum möglich, Lipidmembranen zu überwinden, sodass sie sich fast ausschließlich im Extrazellulärraum ausbreiten können. Dementsprechend liegt das Verteilungsvolumen der meisten Muskelrelaxanzien zwischen 0,2 und 0,5 l/kgKG. Werden Muskelrelaxanzien kontinuierlich oder repetitiv über einen längeren Zeitraum (>24 h) appliziert, so gewinnt die Umverteilung in weniger perfundierte Gewebe (z. B. Bindegewebe) zunehmend an Bedeutung, sodass das Verteilungsvolumen bis auf das 10-fache ansteigen kann [62].

Plasmaproteinbindung

Muskelrelaxanzien binden im Plasma v. a. an α1-saures Glykoprotein [63]. α1-saures Glykoprotein ist ein Akut-Phase-Protein, welches bei systemischer Inflammation, Sepsis, Verbrennungen, malignen Tumorerkrankungen aber auch postoperativ vermehrt gebildet wird. Durch Bindung der Relanxanzien an α1-saures Glykoprotein vermindert sich der freie, und damit muskelrelaxierend wirkende Anteil. Pharmakodynamisch ist dies als Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkung-Kurve zu sehen, im Sinne einer Resistenz gegenüber Muskelrelaxanzien. Man benötigt daher mehr Muskelrelaxans um den gleichen Grad an neuromuskulärer Blockade zur erzielen [64]. Welches Ausmaß die Resistenz erreicht, ist nur mit neuromuskulärem Monitoring festzustellen.

Pharmakologische Potenz

Die pharmakologische Potenz der Muskelrelaxanzien wird durch ihre jeweilige Affinität für den Azetylcholinrezeptor charakterisiert. Für viele Relaxanzien konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Potenz in reziprokem Verhältnis zur Anschlagzeit der Substanzen steht. Bei niedriger Affinität ist eine hohe Medikamentendosis (z. B. ED95) nötig, um eine definierte neuromuskuläre Blockade zu erreichen. Nach einem Bolus mit hoher Dosis ist das Konzentrationsgefälle zwischen zentralem Kompartiment und Biophase groß und ein Austausch entlang dem Gradienten schneller als bei höherer Affinität und konsekutiv niedrigerer ED95 [27]. Obwohl sich nicht alle Relaxanzien in diesem Sinne verhalten [27], hat sich die pharmakologische Forschung bei der Synthese von Muskelrelaxanzien (Rocuronium) an diesem Postulat orientiert.

Injektionsgeschwindigkeit

Eine schnelle Injektion von Muskelrelaxanzien bewirkt einen erhöhten Konzentrationsgradienten zwischen zentralem Kompartiment und Biophase und beschleunigt auf diese Weise die Anschlagzeit. Allerdings steht bei den Benzylisochinolinen, v. a. bei Atracurium und Mivacurium, der schnellen Injektion das Risiko histaminerger Nebenwirkungen entgegen [38].

Blutfluss

Die intravenös verabreichten Muskelrelaxanzien müssen mit dem Blutstrom zu der neuromuskulären Endplatte transportiert werden. Ist das Herzzeitvolumen vermindert, so etabliert sich die neuromuskuläre Blockade verzögert [65]. Zusätzlich unterscheiden sich verschiedene Muskelgruppen abhängig von ihrer Lokalisation und Perfusion im Bezug auf das Einsetzen, die maximale Blockadeintensität und die Blockadedauer (Diaphragma ≤ Larynx < M. orbicularis oculi < Adductor pollicis; Abb. 13; [66, 67]).

Adipositas

Bei adipösen Patienten ist der Anteil des Fettgewebes am Gesamtkörpergewicht erhöht. Die polare Ladung der Muskelrelaxanzien verhindert jedoch weitgehend, dass sie ins Fettgewebe aufgenommen werden. Daher ist das gewichtsbezogene Verteilungsvolumen und die gewichtsbezogene Clearance bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten deutlich reduziert, während die Eliminationshalbwertszeit nahezu unverändert bleibt [3, 68].

Alter

Das Verteilungsvolumen für Muskelrelaxanzien ist bei Kindern gegenüber Erwachsenen vergrößert, sodass meist eine höhere Dosis zur Erzielung der maximalen neuromuskulären Blockade appliziert werden muss. Das erhöhte Verteilungsvolumen hat allerdings bei den Aminosteroidabkömmlingen auch eine verlängerte Wirkdauer und Elimination zur Folge [69]. Dagegen ist die Clearance der Benzylisochinoline wegen einer hohen Enzymaktivität beschleunigt, sodass keine verlängerte Wirkung auftritt [70]. Die Anschlagzeit der neuromuskulären Blockade ist bei Kindern wegen des hohen Herzzeitvolumens kürzer als bei Erwachsenen.
Die physiologischen Veränderungen des Alters beinhalten eine Verminderung des Gesamtwassergehalts, der fettfreien Körpermasse und der Albuminkonzentration. Dadurch ist das Verteilungsvolumen typischerweise reduziert [49]. Zusätzlich ist der synaptische Spalt verbreitert und die Dichte der Azetylcholinrezeptoren reduziert. Dies hätte eine verringerte ED95 zur Folge. Verzögert hingegen ist häufig die Verteilungs- und Eliminationskinetik. Hierfür ist allerdings weniger das hohe Lebensalter an sich, sondern vielmehr die Einschränkung der Organfunktionen von Herz, Leber und Niere verantwortlich. Besonders betroffen sind Aminosteroidmuskelrelaxanzien wegen ihrer organabhängigen Metabolisierung und Elimination (Tab. 5; [71]).
Tab. 5
Pharmakokinetische Kenndaten in verschiedenem Lebensalter
 
Plasmaclearance (ml/kgKG/min)
Verteilungsraum (ml/kgKG)
Eliminationshalbwertszeit (min)
 
Kinder
Erwachsene
Alte
Kinder
Erwachsene
Alte
Kinder
Erwachsene
Alte
Atracurium
5,1–9,1
5,0–6,2
5,4–6,5
113–210
100–140
150–190
14–20
17–23
22–23
Cisatracurium
 
4,1–6,5
  
110–180
  
19–25
 
Mivacurium
 
40–120
54
 
120–410
290
 
1–3
2
Vecuronium
2,8–5,9
4,2–6,3
2,6–3,7
130–360
210–280
180–440
28–123
50–90
58–125
Rocuronium
11,4–13,5
2,2–3,5
3,4
220–300
140–220
620
38–56
70–106
137
Pancuronium
1,7
1,0–2,0
0,8–1,2
200
100–280
220–320
103
115–155
151–204

Schwangerschaft

Schwangerschaft verändert die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Muskelrelaxanzien kaum. Mit einer verstärkten und verlängerten Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien ist allerdings bei der präpartalen Anwendung von Magnesium zur Behandlung von vorzeitigen Wehen oder im Rahmen der Präeklampsie zu rechnen.
Die ionisierte Form der Muskelrelaxanzien bei physiologischem pH verhindert weitgehend ihren Übertritt über die Plazentarschranke. Im Allgemeinen passieren weniger als 20 % der mütterlichen Plasmakonzentration die Plazentarschranke [49].
Nur bei längerer präoperativer Anwendung, z. B. im Rahmen einer Beatmungstherapie auf der Intensivstation, treten potenziell atemdepressive Wirkstoffspiegel auch beim Neugeborenen auf.

Temperatur

Hypothermie verlängert die Wirkung neuromuskulär blockierender Substanzen durch eine verminderte Plasmaclearance.
Das betrifft sowohl die hepatische und renale Elimination [72], als auch im Falle von Atracurium und Cisatracurium die „Hofmann-Elimination“ [73]. Auch die muskuläre Kontraktionskraft selbst sowie die Freisetzung von Azetylcholin nimmt in Hypothermie deutlich ab [49, 74], sodass muskuläre und pharmakokinetische Effekte der Hypothermie nicht klar zu trennen sind. Eine Ausnahme bildet möglicherweise Mivacurium, das durch die Plasmacholinesterase weitgehend temperaturunabhängig abgebaut wird [75].

Pharmakodynamik der Muskelrelaxanzien

Succinylcholin

Succinylcholin, das einzige klinisch gebräuchliche depolarisierende Muskelrelaxans, wurde 1906 erstmals von Hunt an curarisierten Tieren verwendet, seine relaxierende Wirkung blieb dabei jedoch unbemerkt [22].
Erst 40 Jahre später entdeckten Bovet et al. die neuromuskulären Wirkungen [25]. In die Klinik wurde Succinylcholin in Europa 1951 durch Brücke et al. und in den USA 1952 durch Foldes et al. eingeführt [76, 77]. Seit mehr als 50 Jahren wird Succinylcholin nun in der klinischen Anästhesie und Notfallmedizin verwendet, und ist immer noch eines der am häufigsten verwendeten Muskelrelaxanzien [12, 78].
Succinylcholin ist der Bischolinester der Bernsteinsäure: zwei Moleküle Cholin sind verbunden durch ein Molekül Bernsteinsäure (Abb. 6). Das Molekül ist wesentlich kleiner als nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien. Die beiden Stickstoffatome sind quarternär (d. h. positiv geladen), somit polar und dadurch gut wasserlöslich bzw. weitgehend fettunlöslich. Der pH-Wert der 2 %igen Lösung liegt bei 2–3. Der gebrauchsfertigen Lösung sind meistens noch Stabilisatoren und Puffer beigefügt (Benzylalkohol, Benzoate, NaCl), die evtl. für einige der geringeren Nebenwirkungen verantwortlich sind (Abschn. 3.1.2; Übersicht).
Succinylcholin wird v. a.für die Notfallintubationen, die sog. „rapid sequence induction“ bei nichtnüchternen Patienten oder bei Ileussymptomatik eingesetzt. Bei anderweitig nicht zu durchbrechendem Laryngospasmus kann es als letzte Option gelten.

Dosis-Wirkungs-Beziehung

Nach intravenöser Injektion wird Succinylcholin bei normaler Aktivität der Plasmacholinesterase bereits zu 90 % in den sehr viel geringer potenten Metaboliten Succinylmonocholin und Cholin gespalten. Nach einmaliger Gabe erreicht daher nur ein kleiner Teil unverändert innerhalb von 20–40 s die neuromuskuläre Endplatte. Innerhalb der ersten Minute nach Injektion zeigen sich als Korrelat der Depolarisation generalisierte Muskelfaszikulationen, denen eine Erschlaffungsphase folgt. Die ED95 für Succinylcholin liegt je nach Untersuchung zwischen 0,2–0,3 mg/kgKG. Klassischerweise wird im Rahmen einer „rapid sequence induction“ eine 3- bis 4-fache ED95 (0,8–1,0 mg/kgKG) injiziert. Klinische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass auch mit geringeren Dosierungen (0,5–0,6 mg/kgKG) innerhalb von 60 s gute Intubationsbedingungen vorliegen [79]. Die neuromuskuläre Erholung setzt ein, nachdem Succinylcholin aus dem synaptischen Spalt zurück diffundiert und von der Plasmacholinesterase hydrolisiert worden ist.
Als Alternative zu Succinylcholin steht Rocuronium in einer Dosierung von 1,2 mg/kgKG bei identischen Intubationsbedingungen nach 60 s zur Verfügung [80]. Eine ähnlich kurze Wirkdauer wie Succinylcholin hat Mivacurium. Dennoch ist Succinylcholin das einzige Relaxans, das schnell (Anschlagszeit <1 min) und gleichzeitig nur sehr kurz (5–10 min) wirkt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen des Succinylcholins
  • Stimulation muskarinartiger ACh-Rezeptoren des Sinusknotens
  • Bradykardie
  • AV-Knotenrhythmus
  • Ventrikuläre Arrhythmien
  • Depolarisation der motorischen Endplatte
  • Erhöhter intrakranieller Druck
  • Erhöhter intraokularer Druck
  • Erhöhter intragastraler Druck
  • Freisetzung intrazellulären Kaliums
  • Myalgie
  • Masseterspasmus
  • Triggersubstanz für Maligne Hyperthermie
  • Allergische Reaktionen
Wirkungen an Ganglien und muskarinergen Rezeptoren
Die Wirkungen von Succinylcholin auf das Herz-Kreislauf-System sind vielfältig, da es an alle cholinergen Rezeptoren des autonomen Nervensystems bindet. Die Stimulation der muskarinischen Rezeptoren des Sinusknotens löst eine Bradykardie aus. Besonders häufig wird sie beobachtet nach repetitiver Gabe von Succinylcholin, bei bereits vorbestehendem erhöhten Vagotonus bei Kindern oder bei vagalen Reizen wie der Laryngoskopie. Wird über diesen Mechanismus die Sinuserregung vollständig unterdrückt, kann ein Ersatzrhythmus des atrioventrikulären Knotens die Schrittmacherfunktion des Herzens übernehmen. Durch Prämedikation mit Atropin können zwar Bradyarrhythmien vermieden werden, andererseits entwickeln sich häufiger ventrikuläre Arrhythmien und Tachykardien.
Histaminfreisetzung und allergische Reaktionen
Muskelrelaxanzien und insbesondere Succinylcholin sind die häufigsten Auslöser anaphylaktischer Reaktionen im Rahmen einer Anästhesie. Beim Auftreten schwerer kardiopulmonaler Komplikationen nach Succinylcholin sollte daher auch eine allergische Reaktion differenzialdiagnostisch erwogen und adäquat behandelt werden (Abschn. 1.5). Postoperativ sollte eine Allergietestung erfolgen.
Wirkungen an der motorischen Endplatte
Succinylcholin depolarisiert die postsynaptischen Azetylcholinrezeptoren und löst so eine einmalige Kontraktion aller quergestreiften Muskeln aus. Sichtbare Zeichen dieser Wirkung sind Faszikulationen unmittelbar nach der Injektion von Succinylcholin. Mit diesen Faszikulationen werden einige Komplikationen in Verbindung gebracht, ohne dass jedoch im Einzelnen ein kausaler Zusammenhang gesichert ist.
Die Erhöhung des intrakraniellen Drucks wird derzeit mit einer Steigerung der Hirndurchblutung als Folge der Zunahme afferenter Erregungen im Rahmen der generalisierten Muskelfaszikulationen erklärt.
Im Rahmen einer adäquaten Narkose erhöht Succinylcholin nicht den intraokulären Druck [81].
Die bisher formulierte Kontraindikation für den Gebrauch von Succinylcholin bei Patienten mit offenen Augenverletzungen ist wissenschaftlich nicht belegt [82]. Faktoren wie inadäquate Narkosetiefe zur Intubation sowie Husten des Patienten bei der endotrachealen Intubation haben einem viel größeren Einfluss auf den intraokulären Druck.
Succinylcholin erhöht vorübergehend die Kaliumkonzentration im Serum [83]. Die Dauer und das Ausmaß hängen davon ab, wie rasch Succinylcholin hydrolisiert wird, wie hoch der Kaliumausstrom aus der Muskulatur ist und wie schnell Kalium in die Zellen zurücktransportiert wird. Durchschnittlich steigen die Plasmakaliumspiegel um 0,5–1,0 mmol/l an. Neuromuskuläre Erkrankungen mit einer Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren (Abschn. 4.5) sind häufig von einer vermehrten Kaliumausschüttung nach Succinylcholingabe begleitet. Eine Hyperkaliämie tritt unter diesen Umständen durch Verlängerung der Kanalöffnungsdauer der Azetylcholinrezeptoren und konsekutiv vermehrtem Kaliumausstroms auf und kann lebensbedrohliche Ausmaße annehmen [12].
Bei bereits bestehender Hyperkaliämie muss der Einsatz von Succinylcholin kritisch abgewogen werden. Dabei ist es schwierig, eine genaue Grenze anzugeben, ab der in jedem Fall auf Succinylcholin verzichtet werden muss. Die Kaliumkonzentration im Blut gibt nur bedingt das Potenzial der Kaliumfreisetzung nach Depolarisation der Muskulatur mit Succinylcholin wieder. Diese Problematik verliert im klinischen Alltag jedoch v. a. durch die Möglichkeit der Gabe von Rocuronium mit einer zeitlich äquivalenten Anschlagszeit an Bedeutung. Schließlich ist Succinylcholin neben den volatilen Anästhetika potentester Auslöser einer malignen Hyperthermie.
Therapie und Prophylaxe der unerwünschten Wirkungen
Aus den Nebenwirkungen ergeben sich auch Kontraindikationen für Succinylcholin (Übersicht). Deshalb wurde versucht, die unerwünschten Wirkungen zu verhindern bzw. abzuschwächen. Am weitesten verbreitet ist dafür die Präkurarisierung, mit der das generalisierte Faszikulieren der Muskulatur und die darauf beruhenden Wirkungen vermieden werden sollen.
Kontraindikation für Succinylcholin
  • Neuromuskuläre Erkrankungen (Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Myopathien“ und Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Myasthenia gravis“)
  • Denervierung (ab 2 Tagen)
  • Immobilisierung (ab 3 Tagen)
  • Verbrennungen (ab 3 Tagen)
  • Disposition zur malignen Hyperthermie
  • Allergie gegen Succinylcholin
  • Homozygot atypische Pseudocholinesterase
Präkurarisierung
Dazu wird ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans in einer Dosis vorab appliziert, die einen Großteil der nikotinischen Azetylcholinrezeptoren besetzt, ohne jedoch klinisch wirksam zu werden. Dabei macht man sich die große Sicherheitsreserve der neuromuskulären Übertragung zunutze (sog. „Eisbergphänomen“; Abb. 5; [84]). Dieses Vorgehen wird jedoch in mehrfacher Hinsicht kontrovers diskutiert. Die Gabe eines Antagonisten vor der eines Agonisten macht pharmakologisch wenig Sinn. Präkurarisieren schwächt zwar das Faszikulieren und, unabhängig davon, postoperative Myalgien ab [85]. Da eine große interindividuelle Variabilität in der Sicherheitsreserve der neuromuskulären Übertragung vorliegt, zeigen bis zu 80 % Patienten Zeichen der Anrelaxierung [86]. Dies ist mit dem Risiko von Atemnot und Schluckstörungen mit Aspirationsgefahr verbunden.
Beim Präkurarisieren wird eine 0,1- bis 0,2-fache ED95 eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans verabreicht. Aufgrund des sehr geringen Konzentrationsgradienten zur neuromuskulären Endplatte muss das Intervall bis zur Injektion von Succinylcholin daher bis zu 6 Minuten betragen [86]. Um dann äquipotente Wirkungen von Succinylcholin zu erreichen, muss dann wiederum die Succinylcholindosis nach Präcurarisierung um 50–80 % erhöht werden, um weiterhin eine rasche und tiefe neuromuskuläre Blockade zu erreichen [85]. Dadurch nehmen die Faszikulationen jedoch wieder zu. Daher wird dieses Verfahren zunehmend zu Gunsten niedrigerer Succinylcholindosierungen verlassen. Zur Behandlung der Myalgien eignen sich Natriumkanalblocker (Lidocain) vorder Gabe von Succinylcholin sowie postoperativ die Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (Ibuprofen, Diclofenac; [85]).

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien können nach ihrer klinischen Wirkungdauer in kurz, mittellang und lang wirkende Substanzen, nach ihrer historischen Entwicklung oder nach ihrer Substanzgruppe in Benzylisochinoline, Aminosteroide und andere unterteilt werden (Tab. 6). Die Einteilung nach Substanzgruppen hat den Vorteil, dass sich viele pharmakokinetische Daten und das Nebenwirkungsspektrum innerhalb der Gruppe stark ähneln. In diesem Buchkapitel wurden die nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien nach Substanzgruppen gegliedert. Wesentliche Eigenschaften der Substanzgruppen wurden oben bereits geschildert.
Tab. 6
Einteilung der nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien. In der Literatur werden die nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien nach ihrer Potenz (ED95), Wirkungszeit, chemischen Substanzgruppe oder historisch eingeteilt, je nachdem welche Eigenschaft für die Gliederung vordergründig erscheint
 
ED95 (mg/kgKG)
Klinische Einführung
Chemische Substanzgruppe
Wirkungszeit
Rocuronium
0,3
1992
Aminosteroid
Mittellang
Vecuronium
0,05–0,06
1980
Aminosteroid
Mittellang
Pancuronium
0,06–0,07
1960
Aminosteroid
Lang
Mivacurium
0,08
1997
Benzylisochinolin
Kurz
Atracurium
0,25
1980
Benzylisochinolin
Mittellang
Cisatracurium
0,05
1995
Benzylisochinolin
Mittellang
Zur speziellen Pharmakologie der im deutschsprachigen Raum verwendeten nichtdepolarsierenden Muskelrelaxanzien: Tab. 7.
Tab. 7
Anschlag und Wirkungszeiten von Muskelrelaxanzien
 
Anschlagzeit (min)
Dur25 (min)
Wirkungszeit bis ToF >0,9 (min)
Erholungsindex (min)
Rocuronium
1,5–2,5
35–50
55–80
10–15
Vecuronium
2–3
30–40
50–80
10–20
Pancuronium
3,5–6
70–120
130–220
30–50
Mivacurium
2,5–4,5
15–20
25–40
5–9
Atracurium
2–3
35–50
55–80
10–15
Cisatracurium
3–6
40–55
60–90
10–15

Klinische Anwendung

Intubation

Routineintubation

Ein wesentliches Ziel der Relaxierung der Muskulatur bei der Narkoseeinleitung ist es, die atraumatische und zügige endotracheale Intubation zu erleichtern. Voraussetzung dafür ist es, dass die Muskulatur des Mundbodens, des Masseters, des Larynx, der Bauchdecken und des Zwerchfells vollständig relaxiert und der Patient ausreichend anästhesiert ist. Klinisch wird dem neuromuskulären Monitoring zur Bestimmung des optimalen Intubationszeitpunkts wenig Bedeutung beigemessen. Die meisten Anästhesisten warten mit dem Beginn der Intubation solange, bis gemäß ihrer klinischen Einschätzung und Erfahrung eine adäquate Anästhesietiefe und eine ausreichende neuromuskuläre Blockade etabliert sind.
Idealerweise würde der Intubationszeitpunkt bei einer vollen Relaxierung (T1=0) anhand eines kalibrierten neuromuskulären Monitorings bestimmt werden. Klinisch wird üblicherweise eine 2- bis 3-fache ED95 eines Muskelrelaxans injiziert und nach der theoretischen Anschlagzeit des jeweiligen Muskelrelaxans (Tab. 7) intubiert.

Rapid Sequence Induction („Ileuseinleitung“)

Bei erhöhter Aspirationsgefahr muss es das Ziel einer Narkoseeinleitung sein, die Atemwege nach Verlust der Schutzreflexe so schnell wie möglich durch die endotracheale Intubation zu sichern. Deshalb wird das Muskelrelaxans unmittelbar nach dem Hypnotikum injiziert, ohne vorher zu prüfen, ob der Patient mit einer Maske beatmet werden kann. Innerhalb von 60 s nach Injektion des Hypnotikums soll der Patient intubiert werden. Dazu wird derzeit am häufigsten Succinylcholin verwendet [78]. Wenn Kontraindikationen gegen Succinylcholin vorliegen (Übersicht in Abschn. 3.1), müssen Alternativen mit nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien in Betracht gezogen werden (Tab. 8). Nach Injektion von 1,2 mg/kgKG Rocuronium bestehen nach 60 s identische Intubationsbedingungen wie nach Gabe von Succinylcholin [80]. Ein beschleunigter Wirkeintritt kann durch schnelle Injektion des nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans und anschließender Spülung der Infusionsleitung erzielt werden [87].
Tab. 8
Muskelrelaxanzien zur Blitzintubation. Primäres Ziel einer Blitzintubation („rapid sequence induction“) ist es, den Patienten spätestens 1 min nach Einleitungsbeginn zu intubieren
 
„Priming“-Dosis (mg/kgKG)
Intubationsdosis (mg/kgKG)
Vollständige Erholung (min)
Succinylcholin
Keine
0,8–1,0
5–10
Succinylcholin
Präkurarisierung
1,0–1,5
5–10
Rocuronium
Keine
0,6–1,0
60–120
Vecuronium
0,01
0,15–0,4
90–180
Mivacurium
0,02
0,25
25–40
Atrcurium
0,05
0,7–0,8
60–90
Cisatracurium
0,01
0,2–0,4
75–120
Nach den in der Tabelle angegebenen Dosierungen und Techniken ist das mehr oder weniger gut möglich. Für die Blitzintubation wurde die Wirkungszeit des Verfahrens nicht definiert. Die sehr langen Zeiten bis zur vollständigen Erholung müssen jedoch in die differenzialtherapeutische Entscheidung mit einfließen
Alle anderen nichtdepolarisiernden Muskelrelaxanzien schaffen im Vergleich dazu jedoch weniger rasch akzeptable Intubationsbedingungen.
Eine Möglichkeit, die Anschlagzeit nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien zu verkürzen, bietet das „Priming-Prinzip“. Dazu wird eine kleine, subparalytische Dosis des nichtdepolarisiernden Muskelrelaxans ca. 3 min vor der eigentlichen Intubationsdosis appliziert (Tab. 8). Der Rest der Intubationsdosis wird dann wie üblich nach dem Hypnotikum verabreicht. Dadurch ist es möglich, Anschlagzeiten im Bereich einer Minute zu erzielen. Die Risiken für den Patienten bei dieser Technik sind die gleichen wie beim Präkurarisieren.
Schließlich kann noch mit einer Erhöhung der Dosis versucht werden, die Anschlagzeit eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans zu verkürzen (sog. Megadosis). Dabei erhöht sich jedoch auch die Gefahr unerwünschter Wirkungen z. B. am Herz-Kreislauf-System und allergische Reaktionen.
Alle Verfahren mit nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien haben jedoch deutlich längere Wirkungs- und Erholungszeiten als solche mit Succinylcholin (Tab. 8). Da die Möglichkeit der Maskenbeatmung nicht geklärt ist und besonders beim Notfall schwierige Intubationsbedingungen häufiger vorkommen, entscheiden sich viele Anästhesisten beim Fehlen von Kontraindikationen deshalb primär weiterhin für die Narkoseeinleitung mit Succinylcholin im Rahmen der „rapid sequence induction“. Mit Sugammadex steht allerdings ein Medikament zur Verfügung, das bei entsprechend hoher Dosierung die Aufhebung einer tiefen, nichtdepolarisierenden Relaxierung bereits 2 Minuten nach Rocuroniumapplikation ermöglicht, falls ein Patient nicht ausreichend beatmet werden kann (Abschn. 5.2).

Anpassung der neuromuskulären Blockade an die operativen Bedürfnisse

Nur wenige Operationen erfordern eine dauerhaft tiefe neuromuskuläre Blockade. Daher ist es in vielen Fällen nach der Intubation nicht mehr nötig, weiter zu relaxieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Häufigkeit postoperativer respiratorischer Komplikationen mit der applizierten Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien zunimmt [88, 89]. Während einer zu flachen Narkose können sich Patienten jedoch bewegen oder husten. Falls das vermieden werden muss (z. B. Augen-/Neurochirurgie, Laparaskopie), bietet es sich neben der repetitiven Gabe an, nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien zu infundieren. Die nötige Infusionsrate wird von der Clearance im Fließgleichgewicht („steady state“) und dem Verteilungsvolumen bestimmt (Tab. 5), variiert jedoch stark (Tab. 9).
Tab. 9
Infusionsraten für eine kontinuierliche neuromuskuläre Blockade und Erholungszeiten nach kontinuierlicher Infusion
 
IR90-IR95 (μg/kgKG/min)
Erholungszeit bis T1/T4 >0,9 (min)
Mivacurium
3–15
10–20a
Atracurium
4–12
30–70a
Cisatracurium
0,4–4
30–70a
Rocuronium
3–12
30–90b
IR 90 Infusionsrate für eine 90 %-ige neuromuskuläre Blockade; IR 95 Infusionsrate für eine 95 %-ige neuromuskuläre Blockade; Erholungszeit bis T1/T4 >0,9 (min) Zeit ab Ende der Infusion bis vollständige Erholung
aunabhängig von der Infusionszeit
bbei Infusionszeiten bis zu 2 h signifikante Verlängerung im Vergleich zu einem einmaligen Bolus
Bei repetitiver oder kontinuierlicher Gabe von Relaxanzien wird eine kontinuierliche Überwachung der Blockadetiefe mit neuromuskulärem Monitoring dringend empfohlen.
Am häufigsten werden Mivacurium oder (Cis)atracurium für eine Infusion verwendet, weil diese drei Substanzen überwiegend durch direkte Metabolisierung in Wirkortnähe inaktiviert werden und deshalb auch nach mehrfacher Repetition oder Infusion weder kumulieren noch ihre Erholungsindizes verlängert sind. Alternativ hierzu kann Rocuronium repetitiv appliziert werden, um eine tiefe neuromuskuläre Blockade bis zum OP-Ende zu gewährleisten. Eine Aufhebung der Blockade zur unmittelbaren Wiederherstellung der neuromuskulären Übertragung und raschen Extubation kann durch den spezifischen Reversor Sugammadex (Abschn. 5.2) erreicht werden [90].

Neuromuskuläre Erholung

Die klinische Erholung der Muskelrelaxanzien wird mit dem Erholungsintervall beschrieben. Die Werte sind an der Unterarmmuskulatur bestimmt und daher nicht auf andere Muskeln übertragbar. Sie dienen eher dem Vergleich der Substanzen (Tab. 7). Ein ToF >0,9 beschreibt eine vollständige Erholung der durch Muskelrelaxanzien induzierten neuromuskulären Blockade [91], wird jedoch in der klinischen Praxis ohne die Anwendung von entsprechendem neuromuskulärem Monitoring zum Zeitpunkt der Extubation häufig nicht erreicht [9294].

Anpassung der Relaxation an Organfunktionsstörungen und besondere Patientengruppen

Nierenversagen

Bei eingeschränkter oder fehlender Nierenfunktion ist die renale Elimination von Muskelrelaxanzien verlängert. Da die neuromuskuläre Wirkung eines Bolus bis zur 3-fachen ED95 eines Muskelrelaxans jedoch im Wesentlichen durch Umverteilung terminiert ist, verlängert eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate bis zu solchen Dosierungen die Erholungszeiten nicht.
Cave
Nach mehrfacher Repetition oder kontinuierlicher Infusion verlängert die verminderte renale Clearance die klinische Wirkung besonders solcher Muskelrelaxanzien, die primär renal eliminiert werden.
Die extrarenalen Eliminationswege von (Cis)atracurium, Mivacurium, Rapacuronium, Rocuronium und Vecuronium machen deren terminale Elimination von der Nierenfunktion weitgehend unabhängig. Doch auch diese primär von der Nierenfunktion unabhängigen Eliminationswege sind durch Folgeerkrankungen oft eingeschränkt (Tab. 10). So ist die Aktivität der Pseudocholinesterase bei niereninsuffizienten Patienten reduziert, wenn zu große Dialysefilter verwendet werden oder ihre Synthese im Rahmen einer urämischen Hepatopathie vermindert ist. Das verlängert dann die Wirkung von Succinylcholin und Mivacurium [95, 96]. Darüber hinaus verändern die wechselnde Flüssigkeitszufuhr und -retention sowie die Dialyse die Verteilungsvolumina von Muskelrelaxanzien, sodass ihre Wirkung schlecht vorhergesehen werden kann. Zusätzlich beeinflussen Störungen im Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt die Wirkung der Muskelrelaxanzien.
Tab. 10
Pharmakokinetische Kenndaten bei Patienten mit Leber- oder Nierenversagen im Vergleich zu diesbezüglich gesunden Patienten
 
Plasmaclearance (ml/kgKG/min)
Verteilungsraum (ml/kgKG)
Eliminationshalbwertszeit (min)
Normal
Organversagen
Normal
Organversagen
Normal
Organversagen
 
Nieren
Leber
 
Nieren
Leber
 
Nieren
Leber
Atracurium
6,8
5,5–7,0
6,5–8,0
172
140–220
200–280
21
18–25
20–25
Cisatracurium
4,3–5,3
3,8
6,6
195
161
161
22–30
25–34
24
Mivacurium
1,8
1,8
0,9
112
112
124
1–3
Vecuronium
3,0–5,3
2,5–4,5
2,4–4,3
200–510
240–470
210–250
50–110
80–150
49–98
Rocuronium
2,9
3
3
175
260
320
87
97
97
Pancuronium
1,8
0–0,9
1,1–1,5
274
210–260
310–430
132
240–1050
208–270
Die Reversierung einer rocuroniuminduzierten neuromuskulären Blockade mit Sugammadex ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min nicht zugelassen.

Lebererkrankungen

Eine Leberinsuffizienz ist häufig mit einem sekundären Hyperaldosteronismus assoziiert und vergrößert so das Verteilungsvolumen von Muskelrelaxanzien. Folglich muss eine höhere Dosis verabreicht werden als bei lebergesunden Patienten, um den erwünschten Blockadegrad zu erzielen. Im Gegensatz dazu ist die Wirkung von Muskelrelaxanzien bei Patienten mit hepatobiliären Erkrankungen häufig verlängert. Während bei einer einmaligen Gabe die Eliminationshalbwertzeiten wegen der Umverteilung der Substanzen für die klinischen Wirkdauer noch von untergeordneter Bedeutung sind, kumulieren nach repetitiver oder kontinuierlicher Anwendung Vecuronium, Rocuronium und Pancuronium.
Mivacurium wird bei einer erniedrigten Pseudocholinesteraseaktivität vermindert esterhydrolisiert.
Für Atracurium und Cisatracurium ist die Eliminbationshalbwertzeit auch im Leberversagen unverändert. Jedoch werden die Abbauprodukte beider Substanzen hepatisch eliminiert. Da Cisatracurium wegen seiner höheren Potenz niedriger dosiert werden muss, fallen relevant geringere Mengen an Laudanosin an. Der bei höhergradiger Leberinsuffizienz (Child B und C) auftretende Proteinmangel erhöht die Konzentration des freien Muskelrelaxans.

Anwendung von Muskelrelaxanzien bei neuromuskulären Erkrankungen

Für die Entwicklung, Erhaltung und Funktion der neuromuskulären Endplatte spielt die Funktion der präsynaptischen Strukturen, v. a. die elektrische Aktivität des Axons eine bedeutende Rolle [97]. Aber auch die Funktion des Muskels hat einen Einfluss auf die neuromuskuläre Übertragung. Neuromuskuläre Erkrankungen beeinflussen daher unabhängig von ihrer Genese die neuromuskuläre Übertragung. Neuropathien können so die Wirkungsweise von Muskelrelaxanzien verändern und beeinflussen daher die Wahl der Substanzen (ggf. auch den Verzicht auf die Anwendung) und ihre individuelle Dosierung (Abb. 14; [13, 98]). Eine ausführliche Darstellung dieser Krankheiten enthält: Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Myopathien“ und Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Myasthenia gravis“.

Krankheiten mit einer Vermehrung der Azetylcholinrezeptoren auf der Muskeloberfläche

Bei Störungen entlang der motorischen Einheit beginnt der Muskel neben adulten Azetylcholinrezeptoren im Bereich der neuromuskulären Endplatte zusätzlich juvenile Azetylcholinrezeptoren im peri- und extrajunktionalen Bereich zu exprimieren (Hochregulation). Pharmakologisch bestehen entscheidende Unterschiede zwischen beiden Rezeptortypen (Abschn. 1.3). Zur Depolarisation des juvenilen Rezeptoren sind, verglichen mit dem adulten Azetylcholinrezeptoren, nur ein Zehntel bis ein Hundertstel der Menge eines Agonisten wie Azetylcholin oder Succinylcholin nötig. Sie zeigen also eine erhöhte Sensitivität gegenüber Rezeptoragonisten oder Partialagonisten.
Hinsichtlich nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien zeigen Patienten mit einer erhöhten Anzahl an Azetylcholinrezeptoren eine Resistenz [12, 64, 99]. Die Ursache dafür ist, dass für eine ausreichende neuromuskuläre Transmission ca. 25 % aller Azetylcholinrezeptoren eines Gesunden ausreichen („margin of safety“, Sicherheitsreserve der neuromuskulären Übertragung; [9]). Nimmt daher die Anzahl der Azetylcholinrezeptoren zu, blockiert eine gegebene Konzentration eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans zwar dieselbe Anzahl an Rezeptoren, die Anzahl nicht blockierter Azetylcholinrezeptoren reicht jedoch für eine neuromuskuläre Überleitung aus. Zur Blockade der Azetylcholinrezeptoren sind höhere Konzentrationen eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans nötig. Pharmakodynamisch spricht man von einer Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve [100102].
Die erhöhte Sensitivität gegenüber Agonisten bedeutet, dass Succinylcholin dann an bedeutend mehr und sensitivere Azetylcholinrezeptoren mit verlängerten Kanalöffnungszeiten bindet. Dies erhöht den transmembranösen Ionenstrom und damit den extrazellulären Kaliumspiegel [12, 13, 103, 104].
Die Gabe von Succinylcholin kann bei Patienten mit hochregulierten Azetylcholinrezeptoren (Abb. 14) eine Hyperkaliämie induzieren, die bei entsprechendem Ausmaß der betroffenen Muskulatur lebensgefährlich werden kann [83, 105]. Diese erhöhte Sensitivität gegenüber Succinylcholin kann bereits 3–4 Tage z. B. nach Denervierung auftreten und erreicht nach 7–8 Tagen ein kritisches Ausmaß [13, 106]. Succinylcholin kann jedoch auch bei zentralen neurologischen Läsionen wie Paraplegien [107], zerebralen Blutungen [108] und Schädel-Hirn-Traumata mit oder ohne Paresen, peripheren Nervenläsionen und Polyneuropathien ohne komplette Durchtrennung des Nerven Hyperkaliämien induzieren [100, 107, 109].
Das gleiche gilt für länger andauernde Immobilisationen, sei es einer Extremität im Rahmen eines Gipses oder bei kompletter Immobilisierung im Rahmen einer intensivmedizinischen Therapie. Dabei handelt es sich nicht nur um eine Erkrankung der jeweils betroffenen Extremität, sondern auch nichtimmobilisierte Muskeln der betroffenen Patienten können entsprechende Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte zeigen [99]. Obwohl eine Immobilisation bereits zu einer vermehrten Expression postsynaptischer Azetycholinrezeptoren führt, kann diese durch zusätzliche Faktoren wie die gleichzeitige Gabe von Muskelrelaxanzien oder Magnesiumsulfat verstärkt werden. In diesem Zusammmenhang muss bereits zu einem früheren Zeitpunkt mit dem Risiko einer Hyperkaliämie bei diesen Patienten gerechnet werden.
Chronische Ischämien (peripher arterielle Verschlusskrankheit, pAVK), Nierenversagen und Diabetes mellitus können Neuropathien in Abhängigkeit von der Schwere und Dauer der Erkrankung verursachen. Daher besteht auch bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für succinycholininduzierte Hyperkaliämien [13].
Über welchen Zeitraum die Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren klinisch manifest bleibt, ist ungeklärt. Obwohl sich die hochregulierten, junktionalen und extrajunktionalen Azetylcholinrezeptoren im Allgemeinen drei Wochen nach Denervierung wieder zurückbilden, gibt es Fallberichte von Patienten, bei denen die Gabe von Succinylcholin mehr als 7 Jahren nach Denervierung eine Hyperkaliämie verursacht hat [108, 110].
Verbrennungen führen zur Vermehrung von Azetylcholinrezeptoren mit der Expression extrajunktionaler embryonaler Azetylcholinrezeptoren auf der Muskeloberfläche [101]. Dies ist vermutlich auf eine durch die Verbrennung verursachte Inflammation sowie auf eine direkte physikalische oder chemische Denervierung des Muskels zurückzuführen. Inwieweit freigesetzte Mediatoren [13] oder eine Inhibition zellulärer Signalprozesse [111] bei dem Prozess der Hochregulation eine Rolle spielen, ist unklar. Eine zusätzliche Immobilisation des Patienten durch die Bettruhe oder Analgosedierung kann die Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren verstärken [101]. Großflächige drittgradige Verbrennungen der Haut führen nicht nur in dem betroffenen Hautareal zu einer Vermehrung der Azetylcholinrezeptoren, sondern auch in der übrigen Muskulatur [13, 101]. Es genügt bereits die Verbrennung einer Extremität (8–9 % KOF), um eine relevante Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren zu induzieren [104]. Dagegen korrelieren die Dichte der Azetylcholinrezeptoren und das Ausmaß der Hyperkaliämie nach Succinylcholingabe miteinander [112].
Cave
Die Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren nach Verbrennung verläuft langsamer als nach Denervierung. Bis 48 Stunden nach einer Verbrennung sind die Azetylcholinrezeptoren nicht kritisch vermehrt exprimiert. Daher kann bis zu diesem Zeitpunkt Succinylcholin wahrscheinlich ohne Bedenken eingesetzt werden. Zu späteren Zeitpunkten ist die Indikation äußerst kritisch zu stellen [99].
Entzündungen oder Infektionen beeinflussen das Wirkungsverhalten von depolarisierenden und nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien [12, 64]. Clostridiale Infektionen wie Botulismus, die zunehmend bei Drogenabhängigen und bei Patienten nach Lappenplastiken beobachtet werden, hemmen die Ausschüttung von Azetylcholin im synaptischen Spalt und verursachen dadurch langandauernde Muskellähmungen mit einer nachfolgender Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren bis zu 128 Tage nach Infektion. In diesem Zeitintervall muss bei den betroffenen Patienten mit dem Risiko einer succinylcholininduzierten Hyperkaliämie gerechnet werden. Aufgrund der präsynaptischen Wirkung von Botulinumtoxin besteht trotz Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren eine chronisch andauernde erhöhte Sensitivät gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien wie Atracurium [103]. Auch für die klinische und kosmetische Anwendung von Botulinumtoxin (Botox) wurden diese Beobachtungen bestätigt.
Im Rahmen einer Polyneuropathie bei kritisch kranken Patienten muss ebenfalls mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Succinylcholin mit Hyperkaliämien gerechnet werden [105]. Die hier beobachtete Resistenz gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien [113115] kann zusätzlich mit einem veränderten Metabolismus und einer erhöhten Proteinbindung durch saure Akut-Phase-Proteine erklärt werden [64, 116]. Mit einer klinisch bedeutsamen Resistenz gegen nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien ist bei einer schweren systemischen Inflammation bei einer Krankheitsdauer von mehr als 4 Tagen zu rechnen. Die Gefahr einer succinylcholininduzierten Hyperkaliämie besteht erst nach einer Krankheitsdauer von mehr als einer Woche [13]. Meist zeigen die betroffenen Patienten aufgrund einer langandauernden Intensivtherapie eine multifaktorielle Krankengeschichte mit zusätzlicher Immobilisation und Medikamentengabe. Immobilisation und Inflammation führen jedoch unabhängig voneinander zu einer Hochregulation postsynaptischer Azetylcholinrezeptoren. Eine Kombination beider Faktoren kann daher eine Potenzierung der Effekte begünstigen.

Krankheiten mit einer Abnahme von Azetylcholinrezeptoren auf der Muskeloberfläche

Die Muskelschwäche bei Myasthenia gravis beruht auf einer Störung der neuromuskulären Transmission, die durch eine Abnahme der postsynaptischen Azetylcholinrezeptoren (Downregulation) und eine Verbreiterung des synaptischen Spalts charakterisiert ist [13]. Ursache ist meistens eine Autoimmunerkrankung (Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Myasthenia gravis“). Die funktionelle und morphologische Zerstörung der neuromuskulären Endplatte macht Patienten mit Myasthenie sensibel gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien. Wegen der reduzierten Anzahl funktionsfähiger Azetylcholinrezeptoren sind höhere Konzentrationen des Partialagonisten Succinylcholin nötig, um die Endplatte zu depolarisieren [117]. Für eine rapid sequence induction (siehe 4.1.2.) sollte daher die Dosis auf 1,5–2,0 mg/kgKG erhöht werden. Zu bedenken ist, dass die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Cholinesterasehemmer auch die Plasmacholinesterase hemmen, weshalb Succinylcholin verzögert hydrolysiert und dessen neuromuskuläre Wirkung verstärkt und verlängert wird [118]. Der klinische Einsatz ist daher sorgfältig abzuwägen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen können im Wesentlichen nach drei Prinzipien eingeteilt werden.

Pharmakokinetische Ursachen der Wechselwirkungen

Die Anschlagzeit von Muskelrelaxanzien kann durch hämodynamische Effekte anderer Medikamente beeinflusst werden, was besonders bei der „rapid sequence induction“ wichtig ist. Wenn Medikamente das Herz-Zeit-Volumen oder die Muskeldurchblutung vermindern, muss mit einer verlängerten Anschlagzeit gerechnet werden. So werden nach Etomidat im Vergleich mit den anderen i.v.-Hypnotika schnellere Anschlagzeiten für Muskelrelaxanzien und bessere Intubationsbedingungen beschrieben, die in Zusammenhang mit den stabileren Herz-Kreislauf-Verhältnissen standen [119, 120].
Eine Beeinflussung des Metabolismus nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien ist v. a. für die Steroidmuskelrelaxanzien beobachtet worden. Medikamente, die das Cytochrom-P 450 -Enzymsystem inhibieren oder die Leberdurchblutung vermindern (z. B. Cimetidin), verlangsamen die hepatische Elimination und verlängern die klinische Wirkung der Muskelrelaxanzien, wenn sie nach wiederholter Repetition oder Infusion über einer Gesamtmenge von 3–4 ED95 dosiert wurden [121]. Umgekehrt wird die hepatische Elimination durch Medikamente, die das Cytochrom-P450 induzieren, wie z. B. die meisten Antiepileptika, beschleunigt [122, 123].

Wechselwirkungen bei der neuromuskuläreTransmission

Die neuromuskuläre Übertragung kann sowohl prä- als auch postsynaptisch von anderen Medikamenten beeinflusst werden. Präsynaptisch sind bislang drei verschiedene Wirkungsprinzipien beobachtet worden, die letztlich alle die Freisetzung von Azetylcholin vermindern. Zur Synthese von Azetylcholin benötigt das Axon cAMP und ATP. Medikamente, die deren Synthese inhibieren (z. B. Furosemid), vermindern damit auch die präsynaptische Azetylcholinsynthese. Inhalationsanästhetika blockieren präsynaptische Azetylcholinrezeptoren und vermindert so die Verfügbarkeit von Azetylcholin an der synaptischen Membran bei repetitiver Stimulation. Zusätzlich vermindern sie die Azetylcholinfreisetzung über eine Blockade präsynaptischer Kalziumkanäle. Dieser Mechanismus liegt auch der Wechselwirkung der Muskelrelaxanzien mit Aminoglykosidantibiotika [124], Kalziumantagonisten und Magnesium [125, 126] zu Grunde.
Postsynaptisch blockieren viele Medikamente, wie Inhalationsanästhetika [127], Aminoglykosidantibiotika [128], Chinidin [129], trizyklische Antidepressiva [130], Ketamin [131], Midazolam [132] und Barbiturate [133], dosisabhängig den Azetylcholinrezeptor. Daneben blockieren sie häufig zusätzlich den Azetylcholinrezeptorkanal oder desensitisieren die Azetylcholinrezeptoren. Derzeit ist unklar, welche dieser Wirkungen in klinischer Dosierung die wesentlichste Ursache für Wechselwirkung mit den Muskelrelaxanzien ist.

Muskuläre Wechselwirkungen

Mit Dantrolen werden die maligne Hyperthermie, aber auch zentral bedingte Spastiken behandelt. Es hemmt die Freisetzung und Wiederaufnahme von Kalzium ins sarkoplasmatische Retikulum der Muskelzelle. Dantrolen verstärkt somit die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien auf muskulärer Ebene [134], nicht jedoch die Hemmung der neuromuskulären Transmission. Daher können die Effekte des Dantrolens mit mechanomyographischen Techniken nachgewiesen werden, jedoch nicht mit Hilfe der Elektromyographie.

Einsatz von Muskelrelaxanzien in der Intensivmedizin

Der Einsatz von Muskelrelaxanzien bei kritisch kranken Patienten wird aufgrund vorbestehender Organdysfunktionen und Veränderungen am Azetylcholinrezeptor kontrovers diskutiert. Potenziellen Vorteilen wie Synchronisierung der Beatmung, Verbesserung der Lungencompliance, Verminderung von Atelektasenbildung und Hyperinflation, Reduzierung des O2-Verbrauchs und Reduktion proinflammatorischer Mediatoren [135] stehen uneinheitliche Ergebnisse bei Beatmungsdauer, Intensivbehandlungszeit sowie Mortalität beim ARDS gegenüber [136138]. Ob bei persistierendem Status asthmaticus, erhöhtem intrakraniellem oder intrabadominellem Druck oder im Rahmen der Hypothermiebehandlung nach kardiopulmonaler Reanimation eine neuromuskuläre Blockade indiziert ist, muss im Einzelfall abgewogen werden; generell sollte die induzierte Paralyse nur so lange wie unbedingt nötig andauern [139].

Reversierung der neuromuskulären Blockade

Neuromuskuläre Restblockaden kommen nach Allgemeinanästhesie trotz des vorwiegenden Einsatzes mittellang wirkender Muskelrelaxanzien in Europa und Nordamerika mit einer Inzidenz von bis zu 69 % vor [9294]! Wird die postoperative Restcurarisierung („PORC“) nicht rechtzeitig erkannt und behandelt, besteht ein erhöhtes Risiko für Muskelschwäche und Hypoventilation [140] sowie für Schluckstörungen und Aspiration [141]. Restblockaden können zu vermehrten postoperativen respiratorischen Störungen bis hin zur Pneumonie führen, insbesondere bei alten Patienten nach Oberbaucheingriffen [142]. Sowohl Akzeleromyographie als auch Elektromyographie zeigen zuverlässig an, ob Patienten am Anästhesieende in einem Ausmaß noch „anrelaxiert“ sind, das sie gefährden könnte. Sollte am Ende der Operation die neuromuskuläre Überleitung eingeschränkt sein (Kap. „Neuromuskuläres Monitoring“), kann die neuromuskulären Restblockade durch Reversierung behandelt werden. Eine „indirekte“ Antagonisierung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien kann über die Hemmung der Azetylcholinestererase erreicht werden, eine „direkte“ durch den für das Rocuronium- und das Vecuroniummolekül spezifischen Reversor Sugammadex. Weitere direkte Antagonisten befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung [143].

Indirekte Antagonisten

Wirkmechanismus

Eine neuromuskulären (Rest)blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien wird bisher fast ausschließlich über eine Hemmung der Azetylcholinesterase antagonisiert. Dadurch steigt die Konzentration von Azetylcholin im synaptischen Spalt an und somit auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein freier Azetylcholinrezeptor mit seinem Agonisten besetzt wird. Die Weiterleitung des Aktionspotenzials wird wieder wahrscheinlicher. Es steigt aber auch der Anteil der Muskelrelaxansmoleküle, die nicht mehr an Azetylcholinrezeptoren gebunden sind. Damit entsteht für das jeweilige Muskelrelaxans ein Konzentrationsgefälle weg von den Wirkorten, weshalb sie vermehrt metabolisiert bzw. ausgeschieden werden können.
Am häufgsten verwendet wird derzeit Pyridostigmin (30–70 μg/kgKG) und Neostigmin (20–70 μg/kgKG). Edrophonium wird wegen seiner kurzen Halbwertszeit nur selten verwendet und findet Anwendung in der Diagnose der Myasthenia gravis. Die erforderliche Dosis hängt vom Ausmaß der neuromuskulären Restblockade, der erwünschten Geschwindigkeit der neuromuskulären Erholung und dem Erholungsintervall des zu antagonisierenden Muskelrelaxans ab.
Weiterhin ist beim Einsatz von Azetylcholinesterasehemmern zu beachten, dass eine Reversierung erst möglich ist, wenn eine partielle neuromuskuläre Erholung eingesetzt hat. Dies kann im neuromuskulären Monitoring an einer Erholung der Einzelreizantwort auf ca. 10 % festgestellt werden. Eine effektive Antagonisierung eines „tiefen“ neuromuskulären Blocks ist mit den verfügbaren Antagonisten nicht möglich, da Azetylcholinesteraseinhibitoren einen „Ceiling-Effekt“ haben. Ist alle Cholinesterase medikamentös gehemmt, bewirkt eine Dosisteigerung keinen größeren Effekt. Daher ist bei unerwarteten Beatmungs- und/oder Intubationsschwierigkeiten („cannot intubate, cannot ventilate“) nach Applikation eines Muskelrelaxanzes die Reversierung der neuromuskulären Blockade mit indirekten Antagonisten nicht ausreichend schnell wirksam, um eine Spontanatmung des Patienten zu ermöglichen.
Eine Besonderheit stellt eine Restblockade durch Mivacurium dar, weil mit den Azetylcholinesterasehemmern nicht nur die Azetylcholinesterase, sondern auch die Plasmacholinesterase gehemmt wird. Trotzdem beschleunigen Pyridostigmin oder Neostigmin vermutlich wegen ihrer höheren Affinität zur Azetylcholinesterase die Erholung einer mivacuriuminduzierten neuromuskulären Blockade.
Wenn eine neuromuskuläre Restblockade auf einer Wechselwirkung mit vorwiegend präsynaptischem Charakter beruht, kann Kalzium die Synthese und Freisetzung von Azetylcholin fördern und so ebenfalls antagonistisch wirken.

Unerwünschte Wirkungen

Da es sich bei den indirekte Antagonisten um nichtselektiv wirkende Azetylcholinesteraseinhibitoren handelt, wirken diese sowohl an den muskarinergen Azetylcholinrezeptoren des parasympatischen Nervensystems wie auch an den nikotinergen Azetylcholinrezeptoren der autonomen Ganglien und der glatten Muskulatur, v. a. im Respirations- und im Gastrointestinaltrakt. Damit verbunden ist eine Reihe von unerwünschten Wirkungen wie Atelektasenbildung, Behinderung des Gasaustauschs und konsekutiver Zunahme respiratorischer Komplikationen [89, 144]. Zur Reduktion dieses Nebenwirkungsspektrums werden Azetylcholinesteraseinhibitoren in der anästhesiologischen Praxis zumeist mit muskarinergen Azetylcholinrezeptorantagonisten (z. B. Atropin 10–35 μg/kgKG oder Glykopyrrolat 10 μg/kgKG) kombiniert, um so die unerwünschten muskarinen Effekte zu reduzieren. Die Dosis richtet sich nach der Dosis der Azetylcholinesterasehemmer. Unglücklicherweise können aber gerade diese zur Nebenwirkungsminimierung eingesetzten Substanzen erneut eine Reihe an Nebenwirkungen verursachen (z. B. Tachykardie, Mundtrockenheit, etc.).
Unerwünschte Wirkungen von Pyridostigmin und Neostigmin
  • Herzkreislaufsystem
    • Bradykardie
    • Hypotonie (Vasodilatation)
  • Respiratorisches System
    • Bronchokonstriktion
  • zentrales Nervensystem
    • gesteigerte postoperative Übelkeit und Erbrechen
  • Gastrointestinalsystem

Pharmakokinetik

Die Azetylcholinesterasehemmer sind ionisierte, wasserlösliche Substanzen, die renal eliminiert werden. Daher werden sie bei niereninsuffizienten Patienten verzögert ausgeschieden (Tab. 11). Pyridostigmin wirkt geringfügig länger als Neostigmin.
Tab. 11
Pharmakokinetik der Azetylcholinesterasehemmer bei Niereninsuffizienz
 
Plasmaclearance (ml/kgKG/min)
Verteilungsraum (ml/kgKG)
Eliminationshalbwertszeit (min)
 
Normal
Normal
Nierenversagen
Normal
Nierenversagen
Neostigmin
9,1
7,8–4,8
700
1600
80
180
Pyridostigmin
8,6
2,1–3,1
1100
1200
110
380
Cave
Bei Störungen des Säure-Basen- und des Elektrolythaushalts ist nicht nur die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien verlängert, sondern auch die Wirkung der Cholinesterasehemmer eingeschränkt [145, 146].
Pancuronium hat eine längere Halbwertszeit als Pyridostigmin und Neostigmin. Daher besteht die Gefahr, dass eine erfolgreich antagonisierte neuromuskuläre Blockade sich erneut ausbildet („Rekurarisierung“).

Sugammadex

Wirkmechanismus

Sugammadex ist der erste Vertreter der Substanzklasse der steroidalen Muskelrelaxanzenkapsulatoren. Pharmakologisch handelt es sich um ein Cyclodextrin. Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide aus unterschiedlich vielen Glukoseuntereinheiten. Man unterscheidet dabei α-, β- und γ-Cyclodextrine, welche entsprechend aus sechs, sieben oder acht Glukosemolekülen bestehen. Charakteristisch für Cyclodextrine ist die zylindrische Form mit einer lipophilen Kavität und einem hydrophilen Äußeren. Dadurch nehmen Cyclodextrine gerne lipophile Moleküle in ihrer „Molekülhöhle“ auf und können damit als Vehikel für lipophile Medikamente in einer wasserlöslichen Umgebung dienen.
Sugammadex ist ein γ-Cyclodextrin, bei dem jede sechste Carbohydroxylgruppe durch eine Thioetherseitenkette mit endständigen negativ geladenen Carboxylgruppen (COO-) ersetzt wurde (Abb. 15; [147]). Die Seitenketten vergrößern die zentrale Kavität und ermöglichen somit die komplette Enkapsulierung der Steroidmuskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium (Abb. 16; [148]). Die Enkapsulierung bewirkt eine sofortige pharmakologische Inaktivierung der Relaxanzien.
Muskelrelaxanzien vom Benzylisochinolintyp (z. B. Atracurium, Cisatracurium) können aufgrund ihres Benzylisochinolingerüsts nicht von Sugammadex enkapsuliert werden [149].

Pharmakokinetik

Die Aufhebung der neuromuskulären Blockade erfolgt in zwei Schritten:
  • Nach der i.v.-Injektion werden zuerst alle intravasalen Rocuronium- bzw. Vecuroniummoleküle enkapsuliert. Durch die Reduktion der freien Rocuronium- bzw. Vecuroniumplasmakonzentration entsteht ein Konzentrationsgradient zur neuromuskulären Endplatte (Biophase).
  • In einem 2. Schritt werden dadurch sämtliche extravasalen (inkl. der an der neuromuskulären Endplatte befindlichen) Rocuronium- bzw. Vecuroniummoleküle wieder nach intravasal rekrutiert, wo sie ebenfalls sofort enkapsuliert werden.
Die enorme Stabilität des Rocuronium- bzw. Vecuronium-Sugammadex-Komplexes entsteht durch elektrostatische Interaktionen zwischen dem positiv geladenen quartenären Stickstoffatom des Rocuronium- bzw. Vecuroniummoleküls und den negativ geladenen substituireten Seitenarmen (Carboxylgruppen) des Sugammadexmoleküls. Van-der-Waals-Kräfte haben bei dieser Bindung eine nur untergeordnete Rolle. Die Assoziations-Dissoziations-Rate von Sugammadex und Rocuronium beträgt 25.000.000:1. Dies bedeutet, dass Sugammadexmoleküle 25 Millionen-mal Rocuronium enkapsulieren und zur selben Zeit nur ein Sugammadex-Rocuronium-Molekülkomplex dissoziiert. Die Affinität von Sugammadex zu Vecuronium ist um den Faktor 2,5 niedriger.
Der gebildete Komplex ist pH- und temperaturunabhängig stabil und wird über die Niere eliminiert (zumeist innerhalb von 8 h). Interessant dabei ist, dass der primär hepatische Eliminationsweg der steroidalen Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium durch die Bindung an Sugammadex in einen rein renalen umgewandelt wird. Die Plasmaclearance entspricht der glomerulären Filtrationsate von 120 ml/min. Damit beträgt die Eliminiationshalbwertszeit ca. 100 min. Das Verteilungsvolumen von Sugammadex ist 11–14 L. Dadurch wird das Verteilungsvolumen von Rocuronium von 50 L auf 15 L vermindert.

Dosierung

Bei der Inaktivierung von Rocuronium und Vecuronium durch Sugammadex handelt es sich um eine 1:1-Molekül-Enkapsulierung. Man kann daher aus jeder Tiefe einer neuromuskulären Blockade mit der adäquaten Dosis erfolgreich reversieren (Tab. 12; [38, 150152]).
Tab. 12
Dosisempfehlung für Sugammadex zur Reversierung einer neuromuskulären Blockade in Abhängigkeit von ihrer Ausprägung
Neuromuskuläre Blockadetiefe
Sugammadexa
Sofortige Aufhebung einer Rocuroniuminduzierten Blockade unmittelbar nach Gabe von 1,2 mg/kgKG Rocuronium
16 mg/kgKG
1–2 posttetanic counts nach 5 s tetanischer Stimulierung (PTC 1–2) nach Rocuronium oder Vecuronium
4 mg/kgKG
Wiedererscheinen der 2. Reizantwort bei der TOF-Stimulation (T4 ≥2) nach Rocuronium oder Vecuronium
2 mg/kgKG
Wiedererscheinen der 4. Reizantwort bei der TOF Stimulation (T4 Zahl = 4) nach Rocuronium oder Vecuronium
1 mg/kgKG
Wiedererscheinen eines TOF Verhältnisses von 20–50 % nach Rocuronium oder Vecuronium
0,75 mg/kgKG
TOF Verhältnisses von 50–90 % nach Rocuronium oder Vecuronium
0,25 mg/kgKG
abezogen auf das tatsächliche Körpergewicht
Bislang liegen nur die Daten einer Dosisfindungsstudie vor
In den angegebenen Dosierungen beträgt die mittlere Erholungszeit bis zur Erholung der neuromuskulären Funktion auf eine TOF-Ratio auf 0,9 durchschnittlich 2 min. Bei niereninsuffizienten Patienten erhöht sich die Erholungszeit um ca. 55 % [153]. Deutlich niedrigere Dosen von Sugammadex führen zu einer längeren, aber klinisch häufig ebenfalls ausreichend kurzen Erholungszeit [154]. Die Affinität von Sugammadex zu Vecuronium ist geringer, dennoch gibt es keine Dosisanpassung für die Verwendung bei T2 >0 (2 mg/kgKG) und PTC 1–2 (4 mg/kgKG). Die mittlere Erholungszeit ist jedoch etwas verlängert. Es liegen keine Daten für eine sofortige Aufhebung einer vecuroniuminduzierten Blockade mit Sugammadex vor.

Unerwünschte Wirkungen

Sugammadex hat keine intrinische Aktivität und bindet an keine Rezeptoren. Im Rahmen der Zulassung wurden daher über 300 Medikamente in vitro, tierexperimentell oder mittels pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Modelle auf mögliche Medikamenteninteraktionen getestet [155]. Dabei konnten Toremifen, Fusidinsäure und Flucloxacillin als drei Medikamente identifiziert werden, die möglicherweise interagieren. Toremifen ist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator zur Behandlung des Mammakarzinoms, Fusidinsäure und Flucloxacillin sind Antibiotika. Es liegen jedoch keine exakten Daten vor, inwieweit der Wirkstoffspiegel dieser Medikamente durch Sugammadex verringert wird. Es bleibt daher eine individuelle Entscheidung, Sugammadex bei Patienten, die eines dieser Medikamente erhalten, zu verwenden. Die mitbehandelnden Kollegen sollten jedoch über diese mögliche Medikamenteninteraktion informiert werden, um evtl. eine zusätzliche Einmaldosis der Medikamente in Erwägung zu ziehen.
Eine relevante Interaktion von Sugammadex mit hormonellen Antikontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden. Progesterone und Östrogene zeigen eine Affinität zu Sugammadex, die 2–22 % derer von Rocuronium entspricht [155]. Daher muss, nach derzeitigem Kenntnisstand, die Gabe von Sugammadex einem „Vergessen der Pille“ von mehr als 12 h gleichgesetzt werden und die Patientin darüber aufgeklärt werden.
In präklinischen und klinischen Studien konnte eine Interaktion von Sugammadex mit steroidalen Substanzen ausgeschlossen werden [155, 156].

Differenzialtherapie der neuromuskulären Restblockade

Bei einer unerwartet lange anhaltenden neuromuskulären Restblockade ist deren Ursache zunächst unbekannt. Vor dem Reversieren sollten jedoch immer die möglichen Ursachen eingegrenzt werden. Dazu bietet das neuromuskuläre Monitoring die notwendige Grundlage (Kap. „Neuromuskuläres Monitoring“). Wurden nur nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien verwendet, so kann entweder eine verzögerte Elimination der Substanzen oder eine erhöhte Empfindlichkeit im Sinne einer bislang nicht erkannten neuromuskulären Übertragungsstörung vorliegen. Wenn eine solche Restblockade durch Hemmstoffe der Azetylcholinesterase antagonisiert wird, muss der Patient verlängert anästhesiologisch überwacht werden, da in beiden Fällen eine Rekurarisierung nicht ausgeschlossen werden kann.
Restblockaden durch Steroidmuskelrelaxanzien können mit Sugammadex rasch und vollständig reversiert werden.
Dieser Mechanismus erlaubt im Bedarfsfall, eine tiefe Relaxierung bis zum OP-Ende aufrecht zu erhalten, ohne dass hierdurch die Ausleitungszeit wesentlich verzögert wird [90, 157, 158]. Eine Aufhebung einer tiefen neuromuskulären Blockade (ToF <0,2) durch Azetylcholinesterasehemmer ist hingegen nicht möglich [154].
Wurde Succinylcholin oder Mivacurium verwendet, so kann ein Plasmacholinesterasemangel oder eine atypische Variante der Plasmacholinesterase für eine unerwartet lange Restblockade verantwortlich sein (Abschn. 2.4). Die Antagonisierung mit Cholinesterasehemmern ist dann nicht effektiv. In jedem Fall sollte vor der Antagonisierung Plasma zur Bestimmung der Aktivität der Plasmacholinesterase abgenommen werden.
Literatur
1.
Bernard C (1864) Etudes physiologiques sur quelques poisons americains. Rev Deux Mondes 53:164–190
2.
Bernard C (1851) Lecon sur les effets de substances toxiques et medicamenteuses. Bailliere, Paris
3.
Hinder F, Ludemann P, Hinder S, Ringelstein EB, Van Aken H (1997) [Prolonged muscle weakness in intensive care patients with special attention to the so-called intensive care polyneuromyopathy]. Anaesthesist 46:211–219PubMedCrossRef
4.
Fon EA, Edwards RH (2001) Molecular mechanisms of neurotransmitter release. Muscle Nerve 24:581–601PubMedCrossRef
5.
Rowland LP (2002) Stroke, spasticity, and botulinum toxin. N Engl J Med 347:382–383PubMedCrossRef
6.
Van der Kloot W (1991) The regulation of quantal size. Prog Neurobiol 36:93–130PubMedCrossRef
7.
Fagerlund MJ, Eriksson LI (2009) Current concepts in neuromuscular transmission. Br J Anaesth 103:108–114PubMedCrossRef
8.
Jonsson Fagerlund M, Dabrowski M, Eriksson LI (2009) Pharmacological characteristics of the inhibition of nondepolarizing neuromuscular blocking agents at human adult muscle nicotinic acetylcholine receptor. Anesthesiology 110:1244–1252PubMedCrossRef
9.
Paton WD, Waud DR (1967) The margin of safety of neuromuscular transmission. J Physiol (Lond) 191:59–90PubMedCentralCrossRef
10.
Fink H, Helming M, Unterbuchner C et al (2008) Systemic inflammatory response syndrome increases immobility-induced neuromuscular weakness. Crit Care Med 36:910–916PubMedCrossRef
11.
Gu Y, Hall ZW (1988) Immunological evidence for a change in subunits of the acetylcholine receptor in developing and denervated rat muscle. Neuron 1:117–125PubMedCrossRef
12.
Martyn JA, Richtsfeld M (2006) Succinylcholine-induced hyperkalemia in acquired pathologic states: etiologic factors and molecular mechanisms. Anesthesiology 104:158–169PubMedCrossRef
13.
Martyn JA, White DA, Gronert GA, Jaffe RS, Ward JM (1992) Up-and-down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Effects on neuromuscular blockers. Anesthesiology 76:822–843PubMedCrossRef
14.
Waud DR, Waud BE (1975) In vitro measurement of margin of safety of neuromuscular transmission. Am J Physiol 229:1632–1634PubMed
15.
Jonsson M, Dabrowski M, Gurley DA et al (2006) Activation and inhibition of human muscular and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by succinylcholine. Anesthesiology 104:724–733PubMedCrossRef
16.
Zaimis E (1976) The neuromuscular junction: area of uncertainty. In: Zaimis E (Hrsg) Neuromuscular junction. Springer, Berlin/HeidelbergCrossRef
17.
Elenes S, Ni Y, Cymes GD, Grosman C (2006) Desensitization contributes to the synaptic response of gain-of-function mutants of the muscle nicotinic receptor. J Gen Physiol 128:615–627PubMedPubMedCentralCrossRef
18.
Yakel JL (1996) Gating of nicotinic ACh receptors: latest insights into ligand binding and function. J Physiol 588:597–602CrossRef
19.
Adams PR, Sakmann B (1978) Decamethonium both opens and blocks endplate channels. Proc Natl Acad Sci U S A 75:2994–2998PubMedPubMedCentralCrossRef
20.
Marshall CG, Ogden DC, Colquhoun D (1990) The actions of suxamethonium (succinyldicholine) as an agonist and channel blocker at the nicotinic receptor of frog muscle. J Physiol 428:155–174PubMedPubMedCentralCrossRef
21.
Griffith HR, Johnson GE (1942) The use of curare in general anesthesia. Anesthesiology 3:418–420CrossRef
22.
Hunt R, Taveau RdM (1906) On physiological action of certain choline derivates and new methods for decting choline. Br Med II:1788
23.
Foldes FF, McNall PG, Borrego-Hinojosa JM (1952) Succinylcholine: a new approach to muscular relaxation in anesthesiology. N Engl J Med 247:596–600PubMedCrossRef
24.
Thesleff S (1951) Farmakologiska och kliniska forsok med L.T.I. (O, O-succinylcholine jodid). Nord Med 46:1045PubMed
25.
Bovet D (1951) Some aspects of the relationship between chemical structure and curare-like activity. Ann NY Acad Sci 54:407–410PubMedCrossRef
26.
Baird WL, Reid AM (1967) The neuromuscular blocking properties of a new steroid compound, pancuronium bromide. A pilot study in man. Br J Anaesth 39:775–780PubMedCrossRef
27.
Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG (1999) Molar potency is predictive of the speed of onset of neuromuscular block for agents of intermediate, short, and ultrashort duration. Anesthesiology 90:425–431PubMedCrossRef
28.
Kopman AF (2003) The influence of the duration of anesthesia on neuromuscular potency. Anesthesiology 98:1300–1301PubMedCrossRef
29.
Melnikov AL, Malakhov KY, Helgesen KG, Lathrop DA (1999) Cardiac effects of non-depolarizing neuromuscular blocking agents pancuronium, vecuronium, and rocuronium in isolated rat atria. Gen Pharmacol 33:313–317PubMedCrossRef
30.
Beemer GH, Dawson PJ, Bjorksten AR, Edwards NE (1989) Early postoperative seizures in neurosurgical patients administered atracurium and isoflurane. Anaesth Intensive Care 17:504–509PubMed
31.
Mesry S, Baradaran J (1974) Accidental intrathecal injection of gallamine triethiodide. Anaesthesia 29:301–304PubMedCrossRef
32.
Szenohradszky J, Trevor AJ, Bickler P et al (1993) Central nervous system effects of intrathecal muscle relaxants in rats. Anesth Analg 76:1304–1309PubMedCrossRef
33.
Chiodini F, Charpantier E, Muller D et al (2001) Blockade and activation of the human neuronal nicotinic acetylcholine receptors by atracurium and laudanosine. Anesthesiology 94:643–651PubMedCrossRef
34.
Fodale V, Santamaria LB (2002) Laudanosine, an atracurium and cisatracurium metabolite. Eur J Anaesthesiol 19:466–473PubMedCrossRef
35.
Lowman MA, Rees PH, Benyon RC, Church MK (1988) Human mast cell heterogeneity: histamine release from mast cells dispersed from skin, lung, adenoids, tonsils, and colon in response to IgE-dependent and nonimmunologic stimuli. J Allergy Clin Immunol 81:590–597PubMedCrossRef
36.
Hepner DL, Castells MC (2003) Anaphylaxis during the perioperative period. Anesth Analg 97:1381–1395PubMedCrossRef
37.
Lien CA, Belmont MR, Abalos A et al (1995) The cardiovascular effects and histamine-releasing properties of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology 82:1131–1138PubMedCrossRef
38.
Savarese JJ, Ali HA, Basta SJ et al (1989) The cardiovascular effects of mivacurium chloride (BW B1090U) in patients receiving nitrous oxide – opiate – barbiturate anesthesia. Anesthesiology 70:386–394PubMedCrossRef
39.
Scott RP, Savarese JJ, Basta SJ et al (1985) Atracurium: clinical strategies for preventing histamine release and attenuating the haemodynamic response. Br J Anaesth 57:550–553PubMedCrossRef
40.
Mertes PM, Aimone-Gastin I, Gueant-Rodriguez RM et al (2008) Hypersensitivity reactions to neuromuscular blocking agents. Curr Pharm Des 14:2809–2825PubMedCrossRef
41.
Mertes PM, Laxenaire MC (2002) Allergic reactions occurring during anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 19:240–262PubMedCrossRef
42.
Moneret-Vautrin DA, Kanny G (2002) Anaphylaxis to muscle relaxants: rational for skin tests. Allerg Immunol (Paris) 34:233–240
43.
Dhonneur G, Combes X, Chassard D, Merle JC (2004) Skin sensitivity to rocuronium and vecuronium: a randomized controlled prick-testing study in healthy volunteers. Anesth Analg 98:986–989PubMedCrossRef
44.
Baldo BA, Fisher MM (1983) Anaphylaxis to muscle relaxant drugs: cross-reactivity and molecular basis of binding of IgE antibodies detected by radioimmunoassay. Mol Immunol 20:1393–1400PubMedCrossRef
45.
Mertes PM, Moneret-Vautrin DA, Leynadier F, Laxenaire MC (2007) Skin reactions to intradermal neuromuscular blocking agent injections: a randomized multicenter trial in healthy volunteers. Anesthesiology 107:245–252PubMedCrossRef
46.
Laxenaire MC (1999) [Epidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fourth multicenter survey (July 1994–December 1996)]. Ann Fr Anesth Reanim 18:796–809PubMedCrossRef
47.
Eriksson LI (1997) Recovery from neuromuscular block and vital function testing. Acta Anaesthesiol Belg 48:45–48PubMed
48.
Berry FA Jr (1996) Intramuscular rocuronium in infants and children – is there a need? Anesthesiology 85:229–230PubMedCrossRef
49.
Atherton DP, Hunter JM (1999) Clinical pharmacokinetics of the newer neuromuscular blocking drugs. Clin Pharmacokinet 36:169–189PubMedCrossRef
50.
Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ et al (1988) The clinical neuromuscular pharmacology of mivacurium chloride (BW B1090U): a short-acting nondepolarizing ester neuromuscular blocking drug. Anesthesiology 68:723–732PubMedCrossRef
51.
Kalow W, Genest K (1957) A method for the detection of atypical forms of human serum cholinesterase. Determination of dibucaine numbers. Can J Biochem Physiol 35:339–346PubMedCrossRef
52.
Harris H, Whittaker M (1961) Differential inhibition of human serum cholinesterase with fluoride: recognition of two new phenotypes. Nature 191:496–498PubMedCrossRef
53.
McAlpine PJ, Dixon M, Allderdice PW, Lockridge O, La Du BN (1991) The butyrylcholinesterase gene (BCHE) at 3q26.2 shows two RFLPs. Nucleic Acids Res 19:5088PubMedPubMedCentralCrossRef
54.
Zeidler EM, Goetz AE, Zöllner C (2013) Pharmakogenetik. Klinische Bedeutung in der Anästhesiologie. Anaesthesist 62:874–886PubMedCrossRef
55.
Pantuck EJ (1993) Plasma cholinesterase: gene and variations. Anesth Analg 77:380–386PubMedCrossRef
56.
Motamed C, Kirov K, Lieutaud T, Duvaldestin P (2000) The mechanism of pancuronium potentiation of mivacurium block: use of the isolated-arm technique. Anesth Analg 91:732–735PubMedCrossRef
57.
Stovner J, Oftedal N, Holmboe J (1975) The inhibition of cholinesterases by pancuronium. Br J Anaesth 47:949–954PubMedCrossRef
58.
Fisher DM, Caldwell JE, Sharma M, Wiren JE (1988) The influence of bambuterol (carbamylated terbutaline) on the duration of action of succinylcholine-induced paralysis in humans. Anesthesiology 69:757–759PubMedCrossRef
59.
Kao YJ, Turner DR (1989) Prolongation of succinylcholine block by metoclopramide. Anesthesiology 70:905–908PubMedCrossRef
60.
Pantuck EJ (1966) Ecothiopate iodide eye drops and prolonged response to suxamethonium. Br J Anaesth 38:406–407PubMedCrossRef
61.
Weindlmayr-Goettel M, Gilly H, Kress HG (2002) Does ester hydrolysis change the in vitro degradation rate of cisatracurium and atracurium? Br J Anaesth 88:555–562PubMedCrossRef
62.
Waser PG, Wiederkehr H, Sin-Ren AC, Kaiser-Schonenberger E (1987) Distribution and kinetics of 14C-vecuronium in rats and mice. Br J Anaesth 59:1044–1051PubMedCrossRef
63.
Kremer JM, Wilting J, Janssen LH (1988) Drug binding to human alpha-1-acid glycoprotein in health and disease. Pharmacol Rev 40:1–47PubMed
64.
Fink H, Luppa P, Mayer B et al (2003) Systemic inflammation leads to resistance to atracurium without increasing membrane expression of acetylcholine receptors. Anesthesiology 98:82–88PubMedCrossRef
65.
Iwasaki H, Igarashi M, Yamauchi M, Namiki A (1995) The effect of cardiac output on the onset of neuromuscular block by vecuronium. Anaesthesia 50:361–362PubMedCrossRef
66.
Donati F, Meistelman C, Plaud B (1990) Vecuronium neuromuscular blockade at the diaphragm, the orbicularis oculi, and adductor pollicis muscles. Anesthesiology 73:870–875PubMedCrossRef
67.
Meistelman C, Plaud B, Donati F (1992) Rocuronium (ORG 9426) neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis in humans. Can J Anaesth 39:665–669PubMedCrossRef
68.
Varin F, Ducharme J, Besner JG, Theoret Y (1990) Determination of atracurium and laudanosine in human plasma by high- performance liquid chromatography. J Chromatogr 529:319–327PubMedCrossRef
69.
Fisher DM, Miller RD (1983) Neuromuscular effects of vecuronium (ORG NC45) in infants and children during N2O, halothane anesthesia. Anesthesiology 58:519–523PubMedCrossRef
70.
Markakis DA, Hart PS, Lau M, Brown R, Fisher DM (1996) Does age or pseudocholinesterase activity predict mivacurium infusion rate in children? Anesth Analg 82:39–43PubMed
71.
Meistelman C, Agoston S, Kersten UW et al (1986) Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium and pancuronium in anesthetized children. Anesth Analg 65:1319–1323PubMedCrossRef
72.
Smeulers NJ, Wierda JM, van den Broek L, Gallandat Huet RC, Hennis PJ (1995) Hypothermic cardiopulmonary bypass influences the concentration-response relationship and the biodisposition of rocuronium. Eur J Anaesthesiol Suppl 11:91–94PubMed
73.
Leslie K, Sessler DI, Bjorksten AR, Moayeri A (1995) Mild hypothermia alters propofol pharmacokinetics and increases the duration of action of atracurium. Anesth Analg 80:1007–1014PubMed
74.
Buzello W, Noeldge G, Krieg N, Brobmann GF (1986) Vecuronium for muscle relaxation in patients with myasthenia gravis. Anesthesiology 64:507–509PubMedCrossRef
75.
Rump AF, Schierholz J, Biederbick W et al (1999) Pseudocholinesterase-activity reduction during cardiopulmonary bypass: the role of dilutional processes and pharmacological agents. Gen Pharmacol 32:65–69PubMedCrossRef
76.
Foldes FF, Rendell-Baker L, Birch J (1956) Causes and prevention of prolonged apnea with succinylcholine. Anesth Analg 25:609
77.
Mayrhofer O (1951) Kurz wirkende Muskelerschlaffungsmittel. Selbstversuche und klinische Erprobung am narkotisierten Menschen. Wien Klin Wochenschr 63:885–889PubMed
78.
Fink H, Geldner G, Fuchs-Buder T et al (2006) [Muscle relaxants in Germany 2005: a comparison of application customs in hospitals and private practices]. Anaesthesist 55:668–678PubMedCrossRef
79.
Naguib M, Samarkandi A, Riad W, Alharby SW (2003) Optimal dose of succinylcholine revisited. Anesthesiology 99:1045–1049PubMedCrossRef
80.
Perry JJ, Lee JS, Sillberg VA, Wells GA (2008) Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induction intubation. Cochrane Database Syst Rev CD002788
81.
Vinik HR (1999) Intraocular pressure changes during rapid sequence induction and intubation: a comparison of rocuronium, atracurium, and succinylcholine. J Clin Anesth 11:95–100PubMedCrossRef
82.
Vachon CA, Warner DO, Bacon DR (2003) Succinylcholine and the open globe. Tracing the teaching. Anesthesiology 99:220–223PubMedCrossRef
83.
Gronert GA, Theye RA (1975) Pathophysiology of hyperkalemia induced by succinylcholine. Anesthesiology 43:89–99PubMedCrossRef
84.
Mayrhofer O (1959) Die Wirksamkeit von d-Tubocurarin zur Verhütung der Muskelschmerzen nach Succinylcholin. Anaesthesist 8:313–315
85.
Schreiber JU, Lysakowski C, Fuchs-Buder T, Tramer MR (2005) Prevention of succinylcholine-induced fasciculation and myalgia: a meta-analysis of randomized trials. Anesthesiology 103:877–884PubMedCrossRef
86.
Mencke T, Becker C, Schreiber J, Bolte M, Fuchs-Buder T (2002) [Precurarization of succinylcholine with cisatracurium: the influence of the precurarization interval]. Anaesthesist 51:721–725PubMedCrossRef
87.
Ishigaki S, Masui K, Kazama T (2016) Saline flush after rocuronium bolus reduces onset time and prolongs duration of effect: a randomized clinical trial. Anesth Analg 122:706–711PubMedCrossRef
88.
Grosse-Sundrup M, Henneman JP, Sandberg WS, Bateman BT, Uribe JV, Nguyen NT, Ehrenfeld JM, Martinez EA, Kurth T, Eikermann M (2012) Intermediate acting non-depolarizing neuromuscular blocking agents and risk of postoperative respiratory complications: prospective propensity score matched cohort study. BMJ 345:e6329PubMedPubMedCentralCrossRef
89.
McLean DJ, Diaz-Gil D, Farhan HN, Ladha KS, Kurth T, Eikermann M (2015) Dose-dependent association between intermediate-acting neuromuscular-blocking agents and postoperative respiratory complications. Anesthesiology 122:1201–1213PubMedCrossRef
90.
Blobner M, Frick CG, Stäuble RB, Feussner H, Schaller SJ, Unterbuchner C, Lingg C, Geisler M, Fink H (2015) Neuromuscular blockade improves surgical conditions (NISCO). Surg Endosc 29:627–636PubMedCrossRef
91.
Baumüller E, Schaller SJ, Chiquito Lama Y, Frick CG, Bauhofer T, Eikermann M, Fink H, Blobner M (2015) Postoperative impairment of motor function at train-of-four ratio ≥0.9 cannot be improved by sugammadex (1 mg kg-1). Br J Anaesth 114:785–793PubMedCrossRef
92.
Cammu G, De Witte J, De Veylder J et al (2006) Postoperative residual paralysis in outpatients versus inpatients. Anesth Analg 102:426–429PubMedCrossRef
93.
Fortier LP, McKeen D, Turner K, de Médicis É, Warriner B, Jones PM, Chaput A, Pouliot JF, Galarneau A (2015) The RECITE study: a Canadian prospective, multicenter study of the incidence and severity of residual neuromuscular blockade. Anesth Analg 121:366–372PubMedCrossRef
94.
Maybauer DM, Geldner G, Blobner M et al (2007) Incidence and duration of residual paralysis at the end of surgery after multiple administrations of cisatracurium and rocuronium. Anaesthesia 62:12–17PubMedCrossRef
95.
Beemer GH (1993) Pharmacodynamics of atracurium in clinical practice: effect of plasma potassium, patient demographics, and concurrent medication. Anesth Analg 76:1288–1295PubMedCrossRef
96.
Cook DR, Freeman JA, Lai AA et al (1992) Pharmacokinetics of Mivacurium in normal patients and in those with hepatic or renal failure. Br J Anaesth 69:580–585PubMedCrossRef
97.
Mathiesen I, Rimer M, Ashtari O et al (1999) Regulation of the size and distribution of agrin-induced postsynaptic- like apparatus in adult skeletal muscle by electrical muscle activity. Mol Cell Neurosci 13:207–217PubMedCrossRef
98.
Naguib M, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR (2002) Advances in neurobiology of the neuromuscular junction: implications for the anesthesiologist. Anesthesiology 96:202–231PubMedCrossRef
99.
Ibebunjo C, Martyn JA (1999) Fiber atrophy, but not changes in acetylcholine receptor expression, contributes to the muscle dysfunction after immobilization. Crit Care Med 27:275–285PubMedCrossRef
100.
Hogue CW Jr, Itani MS, Martyn JA (1990) Resistance to d-tubocurarine in lower motor neuron injury is related to increased acetylcholine receptors at the neuromuscular junction. Anesthesiology 73:703–709PubMedCrossRef
101.
Kim C, Fuke N, Martyn JA (1988) Burn injury to rat increases nicotinic acetylcholine receptors in the diaphragm. Anesthesiology 68:401–406PubMedCrossRef
102.
Shayevitz JR, Matteo RS (1985) Decreased sensitivity to metocurine in patients with upper motoneuron disease. Anesth Analg 64:767–772PubMedCrossRef
103.
Frick CG, Richtsfeld M, Sahani ND et al (2007) Long-term effects of botulinum toxin on neuromuscular function. Anesthesiology 106:1139–1146PubMedCrossRef
104.
Viby Mogensen J, Hanel HK, Hansen E, Graae J (1975) Serum cholinesterase activity in burned patients. II: anaesthesia, suxamethonium and hyperkalaemia. Acta Anaesthesiol Scand 19:169–179PubMedCrossRef
105.
Kohlschütter B, Baur H, Roth F (1976) Suxamethonium-induced hyperkalaemia in patients with severe intra-abdominal infections. Br J Anaesth 48:557–562PubMedCrossRef
106.
John DA, Tobey RE, Homer LD, Rice CL (1976) Onset of succinylcholine-induced hyperkalemia following denervation. Anesthesiology 45:294–299PubMedCrossRef
107.
Tobey RE (1970) Paraplegia, succinylcholine and cardiac arrest. Anesthesiology 32:359–364PubMedCrossRef
108.
Cooperman LH (1970) Succinylcholine-induced hyperkalemia in neuromuscular disease. JAMA 213:1867–1871PubMedCrossRef
109.
Walton JD, Farman JV (1973) Suxamethonium hyperkalaemia in uraemic neuropathy. Anaesthesia 28:666–668PubMedCrossRef
110.
Eldridge L, Liebhold M, Steinbach JH (1981) Alterations in cat skeletal neuromuscular junctions following prolonged inactivity. J Physiol 313:529–545PubMedPubMedCentralCrossRef
111.
Ikezu T, Okamoto T, Yonezawa K, Tompkins RG, Martyn JA (1997) Analysis of thermal injury-induced insulin resistance in rodents. Implication of postreceptor mechanisms. J Biol Chem 272:25289–25295PubMedCrossRef
112.
Yanez P, Martyn JA (1996) Prolonged d-tubocurarine infusion and/or immobilization cause upregulation of acetylcholine receptors and hyperkalemia to succinylcholine in rats. Anesthesiology 84:384–391PubMedCrossRef
113.
Blobner M, Busley R, Mann R, Jelen-Esselborn S, Kochs E (1999) Die neuromuskuläre Erholung nach Mivacurium läßt sich auch bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen prognostizieren. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 34:638–641PubMedCrossRef
114.
Knüttgen D, Doehn M, Zeidler D (1997) Postoperative Resistenzentwicklung gegenüber Atracurium. Anaesthesist 46:974–978PubMedCrossRef
115.
Tomera JF, Martyn JJ (1989) Intraperitoneal endotoxin but not protein malnutrition shifts d-tubocurarine dose-response curves in mouse gastrocnemius muscle. J Pharmacol Exp Ther 250:216–220PubMed
116.
Knüttgen D, Zeidler D, Lefering R, Muller-Gorges MR, Doehn M (1998) Verminderte Wirksamkeit von Atracurium bei Patienten mit intrathorakalem Eiterherd. Anaesthesist 47:936–939PubMedCrossRef
117.
Eisenkraft JB, Book WJ, Mann SM, Papatestas AE, Hubbard M (1988) Resistance to succinylcholine in myasthenia gravis: a dose-response study. Anesthesiology 69:760–763PubMedCrossRef
118.
Baraka A (1992) Suxamethonium block in the myasthenic patient. Correlation with plasma cholinesterase. Anaesthesia 47:217–219PubMedCrossRef
119.
Fuchs-Buder T, Sparr HJ, Ziegenfuss T (1998) Thiopental or etomidate for rapid sequence induction with rocuronium [see comments]. Br J Anaesth 80:504–506PubMedCrossRef
120.
Gill RS, Scott RP (1992) Etomidate shortens the onset time of neuromuscular block. Br J Anaesth 69:444–446PubMedCrossRef
121.
Latorre F, de Almeida MC, Stanek A, Weiler N, Kleemann PP (1996) [The effects of cimetidine on the pharmacodynamics of rocuronium]. Anaesthesist 45:900–902PubMedCrossRef
122.
Harrah MD, Way WL, Katzung BG (1970) The interaction of d-tubocurarine with antiarrhythmic drugs. Anesthesiology 33:406–410PubMedCrossRef
123.
Kim CS, Arnold FJ, Itani MS, Martyn JA (1992) Decreased sensitivity to metocurine during long-term phenytoin therapy may be attributable to protein binding and acetylcholine receptor changes. Anesthesiology 77:500–506PubMedCrossRef
124.
Fiekers JF (1999) Sites and mechanisms of antibiotic-induced neuromuscular block: a pharmacological analysis using quantal content, voltage clamped end-plate currents and single channel analysis. Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam 49:242–250PubMed
125.
Fuchs-Buder T, Wilder Smith OH, Borgeat A, Tassonyi E (1995) Interaction of magnesium sulphate with vecuronium-induced neuromuscular block. Br J Anaesth 74:405–409PubMedCrossRef
126.
Ghoneim MM, Long JP (1970) The interaction between magnesium and other neuromuscular blocking agents. Anesthesiology 32:23–27PubMedCrossRef
127.
Scheller M, Bufler J, Schneck H, Kochs E, Franke C (1997) Isoflurane and sevoflurane interact with the nicotinic acetylcholine receptor channels in micromolar concentrations. Anesthesiology 86:118–127PubMedCrossRef
128.
Liu M, Kato M, Hashimoto Y (2001) Neuromuscular blocking effects of the aminoglycoside antibiotics arbekacin, astromicin, isepamicin and netilmicin on the diaphragm and limb muscles in the rabbit. Pharmacology 63:142–146PubMedCrossRef
129.
Sieb JP, Milone M, Engel AG (1996) Effects of the quinoline derivatives quinine, quinidine, and chloroquine on neuromuscular transmission. Brain Res 712:179–189PubMedCrossRef
130.
Fryer JD, Lukas RJ (1999) Antidepressants noncompetitively inhibit nicotinic acetylcholine receptor function. J Neurochem 72:1117–1124PubMedCrossRef
131.
Scheller M, Bufler J, Hertle I et al (1996) Ketamine blocks currents through mammalian nicotinic acetylcholine receptor channels by interaction with both the open and the closed state. Anesth Analg 83:830–836PubMedCrossRef
132.
Hertle I, Scheller M, Bufler J et al (1997) Interaction of midazolam with the nicotinic acetylcholine receptor of mouse myotubes. Anesth Analg 85:174–181PubMed
133.
Krampfl K, Schlesinger F, Dengler R et al (2000) Pentobarbital has curare-like effects on adult-type nicotinic acetylcholine receptor channel currents. Anesth Analg 90:970–974PubMedCrossRef
134.
Driessen JJ, Wuis EW, Gielen MJ (1985) Prolonged vecuronium neuromuscular blockade in a patient receiving orally administered dantrolene. Anesthesiology 62:523–524PubMedCrossRef
135.
Fanelli V, Morita Y, Cappello P, Ghazarian M, Sugumar B, Delsedime L, Batt J, Ranieri VM, Zhang H, Slutsky AS (2016) Neuromuscular blocking agent cisatracurium attenuates lung injury by inhibition of nicotinic acetylcholine receptor-α1. Anesthesiology 124:132–140PubMedCrossRef
136.
Arroliga A, Frutos-Vivar F, Hall J, Esteban A, Apezteguía C, Soto L, Anzueto A, International Mechanical Ventilation Study Group (2005) Use of sedatives and neuromuscular blockers in a cohort of patients receiving mechanical ventilation. Chest 128:496–506PubMedCrossRef
137.
Needham CJ, Brindley PG (2012) Best evidence in critical care medicine: the role of neuromuscular blocking drugs in early severe acute respiratory distress syndrome. Can J Anaesth 59:105–108PubMedCrossRef
138.
Neto AS, Pereira VG, Espósito DC, Damasceno MC, Schultz MJ (2012) Neuromuscular blocking agents in patients with acute respiratory distress syndrome: a summary of the current evidence from three randomized controlled trials. Ann Intensive Care 2:33PubMedPubMedCentralCrossRef
139.
Greenberg SB, Vender J (2013) The use of neuromuscular blocking agents in the ICU: where are we now? Crit Care Med 41:1332–1344PubMedCrossRef
140.
Eikermann M, Groeben H, Husing J, Peters J (2003) Accelerometry of adductor pollicis muscle predicts recovery of respiratory function from neuromuscular blockade. Anesthesiology 98:1333–1337PubMedCrossRef
141.
Eriksson LI, Sundman E, Olsson R et al (1997) Functional assessment of the pharynx at rest and during swallowing in partially paralyzed humans. Simultaneous videomanometry and mechanomyography of awake human volunteers. Anesthesiology 87:1035–1043PubMedCrossRef
142.
Berg H, Roed J, Viby-Mogensen J et al (1997) Residual neuromuscular block is a risk factor for postoperative pulmonary complications. A prospective, randomised, and blinded study of postoperative pulmonary complications after atracurium, vecuronium and pancuronium. Acta Anaesthesiol Scand 41:1095–1103PubMedCrossRef
143.
Heerdt PM, Sunaga H, Savarese JJ (2015) Novel neuromuscular blocking drugs and antagonists. Curr Opin Anaesthesiol 28:403–410PubMedCrossRef
144.
Sasaki N, Meyer MJ, Malviya SA, Stanislaus AB, MacDonald T, Doran ME, Igumenshcheva A, Hoang AH, Eikermann M (2014) Effects of neostigmine reversal of nondepolarizing neuromuscular blocking agents on postoperative respiratory outcomes: a prospective study. Anesthesiology 121:959–968PubMedCrossRef
145.
Miller RD, Roderick LL (1978) Acid-base balance and neostigmine antagonism of pancuronium neuromuscular blockade. Br J Anaesth 50:317–324PubMedCrossRef
146.
Miller RD, Van Nyhuis LS, Eger EI 2nd, Way WL (1975) The effect of acid-base balance on neostigmine antagonism of d-tubocurarine-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology 42:377–383PubMedCrossRef
147.
Bom A, Van Egmond J, Hope F, van de Pol BS (2002) Rapid reversal of rocuronium-induced neuromuscular block by ORG 25969 is independent of renal perfusion. Anesthesiology 99:A1158
148.
Gijsenbergh F, Ramael S, Houwing N, van Iersel T (2005) First human exposure of Org 25969, a novel agent to reverse the action of rocuronium bromide. Anesthesiology 103:695–703PubMedCrossRef
149.
de Boer HD, van Egmond J, van de Pol F, Bom A, Booij LH (2006) Sugammadex, a new reversal agent for neuromuscular block induced by rocuronium in the anaesthetized Rhesus monkey. Br J Anaesth 96:473–479PubMedCrossRef
150.
Blobner M, Eriksson LI, Scholz J et al (2010) Reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade with sugammadex compared with neostigmine during sevoflurane anaesthesia: results of a randomised, controlled trial. Eur J Anaesthesiol 27:874–881PubMedCrossRef
151.
Jones RK, Caldwell JE, Brull SJ, Soto RG (2008) Reversal of profound rocuronium-induced blockade with sugammadex: a randomized comparison with neostigmine. Anesthesiology 109:816–824PubMedCrossRef
152.
Lee C, Jahr JS, Candiotti KA et al (2009) Reversal of profound neuromuscular block by sugammadex administered three minutes after rocuronium: a comparison with spontaneous recovery from succinylcholine. Anesthesiology 110:1020–1025PubMedCrossRef
153.
de Souza CM, Tardelli MA, Tedesco H, Garcia NN, Caparros MP, Alvarez-Gomez JA, de Oliveira Junior IS (2015) Efficacy and safety of sugammadex in the reversal of deep neuromuscular blockade induced by rocuronium in patients with end-stage renal disease: a comparative prospective clinical trial. Eur J Anaesthesiol 32:681–686PubMedCrossRef
154.
Kaufhold N, Schaller SJ, Stäuble CG, Baumüller E, Ulm K, Blobner M, Fink H (2016) Sugammadex and neostigmine dose-finding study for reversal of residual neuromuscular block at a train-of-four ratio of 0.2 (SUNDRO20). Br J Anaesth 116:233–240PubMedCrossRef
155.
US Food and Drug Administration (2008) Sugammadex, NDA 22-225, Anesthetic and Life Support Drugs Advisory Committee March 11, 2008. http://​www.​fda.​gov/​ohrms/​dockets/​ac/​08/​slides/​2008-4346s1-01-Schering-Plough-corebackup.​pdf. Zugegriffen am 04.08.2017
156.
Buonanno P, Laiola A, Palumbo C, Spinelli G, Servillo G, Di Minno RM, Cafiero T, Di Iorio C (2016) Dexamethasone does not inhibit sugammadex reversal after rocuronium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 122:1826–1830PubMedCrossRef
157.
Amorim P, Lagarto F, Gomes B, Esteves S, Bismarck J, Rodrigues N, Nogueira M (2014) Neostigmine vs. sugammadex: observational cohort study comparing the quality of recovery using the Postoperative Quality Recovery Scale. Acta Anaesthesiol Scand 58:1101–1110PubMedCrossRef
158.
Carron M, Veronese S, Foletto M, Ori C (2013) Sugammadex allows fast-track bariatric surgery. Obes Surg 23:1558–1563PubMedCrossRef