Die Anästhesiologie
Autoren
Raimund Busley

Neuroleptika in der Anästhesiologie

Unter der Bezeichnung „Neuroleptika“ werden Medikamente verschiedener Substanzgruppen mit ähnlichem pharmakodynamischem Wirkprofil zusammengefasst. Dies besteht in psychomotorischer Dämpfung, emotionaler Ausgeglichenheit, affektiver Indifferenz und antipsychotischer Wirkung bei kaum beeinträchtigtem Bewusstsein und Erhalt der intellektuellen Fähigkeiten. Für die Anwendung im Rahmen der Anästhesie sind v. a. ihre psychomotorisch dämpfenden, antiemetischen und antihistaminergen Eigenschaften von Bedeutung.
Einleitung
Unter der Bezeichnung „Neuroleptika“ werden Medikamente verschiedener Substanzgruppen mit ähnlichem pharmakodynamischem Wirkprofil zusammengefasst. Dies besteht in psychomotorischer Dämpfung, emotionaler Ausgeglichenheit, affektiver Indifferenz und antipsychotischer Wirkung bei kaum beeinträchtigtem Bewusstsein und Erhalt der intellektuellen Fähigkeiten. Für die Anwendung im Rahmen der Anästhesie sind v. a. ihre psychomotorisch dämpfenden, antiemetischen und antihistaminergen Eigenschaften von Bedeutung.

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Struktur

Die in der Anästhesie eingesetzten Neuroleptika gehören zu den Substanzgruppen der Phenothiazine und Butyrophenone.
  • Promethazin (Atosil), Triflupromazin (Psyquil) und Levomepromazin (Neurocil) sind Phenothiazine mit trizyklischer Grundstruktur,
  • Haloperidol (Haldol) und Droperidol (DHB) sind Butyrophenone mit einer komplexen Phenylbutylpiperidinstruktur.
Neuere, antipsychotisch wirksame Substanzen, die wegen ihres günstigeren Nebenwirkungsspektrums v. a. im angloamerikanischen Schrifttum auch als „atypische“ Neuroleptika bezeichnet werden, haben keine Strukturverwandtschaft mit diesen „klassischen“ Neuroleptika.

Wirkmechanismus

Neuroleptika wirken hauptsächlich durch Blockierung im dopaminergen System.
Mit molekularbiologischen Methoden werden 5 Subtypen von Dopaminrezeptoren unterschieden. Diese werden nach ihrem Wirkmechanismus in 2 Familien eingeteilt: D1-artige und D2-artige. Sie sind an verschiedene G-Proteine gekoppelt. Die Stimulation postsynaptisch lokalisierter D 1 -artiger Rezeptoren (D1 und D5) aktiviert das Enzym Adenylatzyklase. Die cAMP-Entstehung und die Erregungsübertragung werden gefördert. Durch Stimulation der postsynaptisch lokalisierten D 2 -artigen Rezeptoren (D2–4) hingegen wird diese Kaskade gehemmt. Die Stimulation präsynaptischer D 2 -Rezeptoren hemmt die Dopaminsynthese und -ausschüttung. Zusätzlich wird über D2-artige Rezeptoren der Kaliumausstrom erhöht und der Kalziumeinstrom vermindert. Dies stabilisiert die Membranen dopaminerger Neurone.
Größere dopaminerge Neuronenverbände sind in den mesolimbisch-mesokortikalen Bahnen lokalisiert, die mit Gedächtnis- und Lernfunktionen sowie affektiven Funktionen assoziiert sind, in den nigrostriatalen Bahnen, die eine Kontrollfunktion auf die Motorik ausüben, sowie in den tuberoinfundibulären Bahnen, die die Ausschüttung hypophysärer Hormone beeinflussen.
Die verschiedenen Neuroleptika unterscheiden sich in ihrer Bindungsaffinität an die einzelnen Rezeptorfamilien: Während Butyrophenone bevorzugt D2-artige Rezeptoren blockieren, sind Phenothiazine nur geringgradig affiner zu D2-artigen im Vergleich zu D1-artigen Rezeptoren.
Aus Tierversuchen ist bekannt, dass bei einmaliger Gabe, wie sie für die anästhesiologische Anwendung von Neuroleptika typisch ist, v. a. die präsynaptische Blockade von D2-Rezeptoren mit konsekutiv erhöhter Dopaminfreisetzung und Impulsübertragung eine Rolle spielt.
Nach chronischer Applikation hingegen kommt die Aktivität der meisten dopaminergen Neurone allmählich zum Erliegen.
Zusätzlich blockieren Neuroleptika mit unterschiedlicher Affinität Serotonin-, α1-adrenerge Noradrenalin-, H1-Histamin- und muskarinische Acetylcholinrezeptoren.

Pharmakokinetik

Resorption

Neuroleptika werden nach oraler Applikation fast vollständig im Darm resorbiert, unterliegen allerdings einem hohen First-pass-Effekt in der Leber und sind nur zu 25 % (Promethazin) bis 60 % (Haloperidol) bioverfügbar. Die höchsten Plasmakonzentrationen werden 1–5 h nach oraler Gabe erreicht. Bei parenteraler Applikation verringert sich der Dosisbedarf entsprechend, die therapeutische Wirksamkeit setzt 5–10 min nach i.v.- bzw. 15–30 min nach i.m.-Injektion ein.

Verteilung, Metabolismus und Elimination

Neuroleptika sind zu über 85 % an Plasmaeiweiß gebunden.
Cave
Weil sich Neuroleptika stark in Gehirngewebe anreichern, korreliert ihre klinische Wirksamkeit nicht mit den Plasmakonzentrationen.
Neuroleptika werden ganz überwiegend hepatisch durch Oxidation und Dealkylierung zu meist inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, die größtenteils über die Niere ausgeschieden werden (Tab. 1).
Tab. 1
Pharmakokinetische Daten anästhesiologisch relevanter Neuroleptika
 
Verteilungsvolumen Vd [l/kgKG]
Metabolismus [Clearance in l/min]
Elimination [Eliminations-HWZ in h]
Klinische Wirkung
Beginn
Maximum
Dauer
Haloperidol (Haldol)
15–35
Hepatisch: 0,6
Renal: 12–36
15–30 min (i.m.); 3–10 min (i.v.); antipsychotisch erst nach 1–3 Wochen
20 min (i.m.)
8–24 h
Levomepromazin (Neurocil)
20–40
Hepatisch: 2,8
Renal: 17–21
10–20 min (i.m.)
30–90 min (i.m.)
6–12 h
Promethazin (Atosil)
2–20
Hepatisch: 1,1
Renal: 12
10–20 min (i.m.)
1,5–4 h (p.o. oder i.m.)
4–8 h

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Antipsychotische Wirkung
Die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika wird wahrscheinlich durch einen Depolarisationsblock an D2-artigen Rezeptoren in der mesolimbischen Region bewirkt.
Die antipsychotische Wirkung tritt erst nach einer Latenz von einigen Tagen ein.
Butyrophenone werden wegen ihrer hohen Selektivität für D2-artige Dopaminrezeptoren als hochpotente Neuroleptika eingestuft, Phenothiazine wegen ihrer wenig ausgeprägten antipsychotischen Wirkung bei vergleichsweise unselektiver Dopaminrezeptorblockade als niedrig potent.
Sedierung und psychomotorische Dämpfung
Neuroleptika führen zu Beginn der Behandlung zu einer Sedierung und psychomotorischen Dämpfung, die mit einer depressiven Verstimmung einhergehen kann. Die sedierenden Effekte werden wahrscheinlich durch Blockade an Histamin-, Noradrenalin- und Azetylcholinrezeptoren induziert. Bei längerfristiger Gabe nimmt die sedierende Wirkung ab.
Durch die Blockade an Serotoninrezeptoren tritt eine entspannende, angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkung ein. Neuroleptika bewirken keine Amnesie. Sedierende und antipsychotische Potenz der Neuroleptika stehen in reziprokem Verhältnis (Abb. 1).
Antiemesis
Durch Blockade dopaminerger Neuronenverbände an der Area postrema der Medulla oblongata wirken Neuroleptika stark antiemetisch.
Cave
Allerdings spricht eine labyrinthinduzierte Übelkeit, wie sie bei Kinetosen auftritt, nicht auf eine Behandlung mit Neuroleptika an.
Prokonvulsive Wirkung
Neuroleptika senken die Krampfschwelle und können bei Patienten mit unbehandeltem Krampfleiden oder beim Entzug von zentral dämpfenden Substanzen die Entwicklung eines zerebralen Krampfanfalls begünstigen.
Extrapyramidal-motorische Wirkungen
Bei chronischer Anwendung „klassischer“ Neuroleptika ist die neuroleptische Potenz direkt mit der Ausprägung extrapyramidal-motorischer Symptome korreliert. Diese werden wahrscheinlich durch Blockade der D2-artigen Rezeptoren an den nigrostriatalen Bahnen hervorgerufen.
Durch Anticholinergika wie Biperidin (Akineton) kann die Symptomatik teilweise aufgehoben werden, da über die Hemmung cholinerger Interneurone die Verbindung von dopaminergen zu inhibitorisch wirksamen GABAergen nigrostriatalen Bahnen unterbrochen wird.
Neuere, sog. „atypische“ Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin oder Risperidon bewirken keine extrapyramidal-motorische Symptomatik, da ihre Affinität zu D2-Rezeptoren nur gering ausgeprägt ist und die simultane Blockade v. a. von Serotoninrezeptoren wahrscheinlich ein neues Gleichgewicht hemmender und fördernder neuronaler Impulse in der betreffenden Region herstellt [5].

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Durch α1-adrenerge Blockade können Neuroleptika nach parenteraler Gabe einen Blutdruckabfall bzw. nach längerfristiger oraler Gabe eine orthostatische Dysregulation mit konsekutiver Reflextachykardie induzieren. Durch die anticholinerge Wirkung der Neuroleptika kann die Tachykardie noch verstärkt werden. Lebensbedrohlich kann sich eine Verlängerungen des QTc-Intervalls unter Neuroleptika mit konsekutiver Entwicklung einer ventrikulären Tachykardie bzw. einer „Torsade-de-pointes“ auswirken. Sie ist abhängig von einer individuellen genetischen Disposition sowie Dosis und Affinität der Einzelsubstanz für kardiale Ionenkanäle, die für die Repolarisation verantwortlich zeichnen. Eine vorbestehende Herzerkrankung begünstigt die Entwicklung von Arrhythmien.

Wirkungen auf das respiratorische System

Ruheatmung und CO2-Reaktivität werden durch Neuroleptika nicht beeinträchtigt. Die respiratorische Reaktivität auf Hypoxämie nimmt zu, wahrscheinlich durch Blockade der inhibitorisch wirksamen dopaminergen Neurone am Glomus caroticum.
Allerdings können bei einer Komedikation mit atemdepressiven Substanzen deren respiratorische Nebenwirkungen verstärkt werden.
Die antihistaminerge, anticholinerge und antiserotoninerge Wirkung der Neuroleptika wirkt einer obstruktiven Ventilationsstörung entgegen.

Wirkungen auf andere Organsysteme

Die Blockade von H1-Histaminrezeptoren durch die perioperative Anwendung von Neuroleptika wirkt sich bei Patienten mit atopischen Erkrankungen günstig auf die allergische Reaktionslage aus.
Die anticholinerge Wirkung der Neuroleptika kann neben der kardialen Symptomatik auch zu Akkomodationsstörungen am Auge sowie zu Mundtrockenheit, Obstipation und Harnverhalt führen.
Sehr selten tritt eine lebensbedrohliche, allergische oder toxische Agranulozytose auf.
Die Blockade dopaminerger Neuronenverbände in der tuberoinfundibulären Region kann zu einer vermehrten Ausschüttung von Prolaktin mit konsekutiven Zyklus- und Libidostörungen führen.

Wechselwirkungen mit anderen Anästhetika

Neuroleptika verstärken die Wirkung anderer, zentral dämpfender Substanzen wie Hypnotika und Opioide. Diese Wechselwirkungen korrelieren sehr viel besser mit der sedierenden als mit der antipsychotischen Potenz des jeweiligen Neuroleptikums (Tab. 2).
Tab. 2
Pharmakodynamik der Neuroleptika
Wirkungen
Nebenwirkungen
Pharmakologische Wechselwirkungen
• Psychomotorische Dämpfung
• Affektive Indifferenz
• Antipsychotisch
• Antihistaminerg
• Antiemetisch
• Sedierung
• Anticholinerge Wirkung
• Periphere Vasodilatation
• Krampfschwelle sinkt
• Extrapyramidal-motorische Symptome
• Blutbildveränderungen
• Photosensibilisierung
• Verstärkung der sedierenden Wirkung von Hypnotika, Opioiden und Alkohol
• Wirkverstärkung von Antihypertensiva
• Verstärkung der extrapyramidal-motorischenNebenwirkungen anderer Dopaminantagonisten (z. B. Metoclopramid)

Klinische Anwendung

Prämedikation

Bis zur Einführung von Midazolam Anfang der 1990er-Jahre waren Neuroleptika meist obligater Bestandteil der Prämedikation vor elektiven Eingriffen. Häufig wurde Promethazin wegen seiner gleichzeitig psychomotorisch dämpfenden und sedierenden, antihistaminergen, antiemetischen und anticholinergen Wirkung verabreicht, meist intramuskulär in Kombination mit einem Anticholinergikum und einem Analgetikum. Die Prämedikation mit Neuroleptika verringert die Induktionsdosis des Einleitungshypnotikums [1]. Eine präoperativ angesetzte antipsychotische Dauermedikation sollte perioperativ fortgeführt werden, falls keine Kontraindikationen vorliegen (Kap. Patienteneigene Medikation und deren Bedeutung für die Anästhesie).
Cave
Die äußerliche Ruhe des mit einem Neuroleptikum prämedizierten Patienten darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass meist keine Anxiolyse besteht.

Neuroleptanästhesie

Droperidol wird hochdosiert (z. B. 5–25 mg) in Kombination mit einem stark wirksamen Opioid (z. B. Fentanyl 0,1–0,5 mg) für die sog. Neuroleptanästhesie eingesetzt. Bei dieser Narkoseform, die bevorzugt für kurzdauernde, diagnostische und therapeutische Eingriffe angewandt wurde, wirkt der Patient äußerlich ruhig und wie in Trance und ist von seiner Umgebung abgekapselt. Obwohl der Patient meist ansprechbar bleibt, verspürt er keinen Schmerz. Nachteil der Methode ist eine protrahierte Sedierung weit über die geplante Eingriffsdauer hinaus sowie die Unmöglichkeit, Stressantworten auf schmerzhafte Reize zuverlässig zu unterdrücken. Ähnliche Effekte sind mit einem sog. „lytischen“ Cocktail aus Promethazin und Pethidin zu erzielen.
Statt der klassischen Neuroleptanästhesie wird heute meist eine totale intravenöse Anästhesie (TIVA) mit besser steuerbaren Substanzen (Propofol, Remifentanil) durchgeführt.

Antiemesis

Neuroleptika in niedriger Dosierung sind Medikamente der ersten Wahl für die perioperative Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen [8]. Die meisten diesbezüglichen Studien wurden mit der Substanz Droperidol durchgeführt. Allerdings wird das Medikament wegen der Induktion von Herzrhythmusstörungen bei der Langzeitanwendung im psychiatrischen Bereich seit Anfang 2001 in Deutschland nicht mehr hergestellt.
Für die Indikation Übelkeit und Erbrechen ist Droperidol weiterhin zugelassen. Alternativ kann aus der Gruppe der Butyrophenone prophylaktisch Haloperidol (7–15 μg/kgKG i.v. zur Narkoseeinleitung) angewandt werden [2]. Auch für die Phenothiazine Promethazin, Levomepromazin und Triflupromazin ist eine gute antiemetische Wirksamkeit nachgewiesen, allerdings bei stärker sedierender Begleitkomponente, die postoperativ häufig unerwünscht ist. Für die palliativmedizinische Behandlung gelten Haloperidol und Levomepromazin als Antiemetika der 1. Wahl.
Alternativ kommt zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen niedrigdosiertes Fortecortin (50 μg/kgKG) in Betracht sowie – bei entsprechender Disposition oder Therapieresistenz – 5-HT3-Rezeptorantagonisten wie Ondansetron oder Dolasetron [2, 8], die zur synergistischen Wirkungsverstärkung auch in Kombination mit Bytyrophenonderivaten eingesetzt werden können [3]. Spezifische Dopamin-D2-Antagonisten wie Metoclopramid oder Domperidon sind bei narkoseindiziertem Erbrechen hingegen unwirksam.

Behandlung von Psychosen

Bei psychotischen Patienten bewirken Neuroleptika 1–4 Wochen nach Therapiebeginn ein Nachlassen von Wahnideen, Angst und Spannung. Wegen des günstigeren Nebenwirkungsprofils gelten atypische Neuroleptika heute als Therapie der Wahl für die chronische Anwendung [5].

Delir

Prophylaktisch konnte durch Gabe von niedrigdosiertem Halperidol präoperativ (3 × 0,5 mg/24 h) die Ausprägung eines perioperativen Delirs vermindert werden [6], ebenso durch die Gabe postoperativ (1 × 0,5 mg + 0,1 mg/h für 12 h) nach Aufnahme auf der Intensivstation [10]. Diese Form der Delirprävention sollte allerdings nur Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung eines perioperativen Delirs vorbehalten bleiben [4]. Bevorzugt einzusetzen für die Vermeidung einer Delirentwicklung sind Regionalanästhesie- und -analgesieverfahren, eine suffiziente Schmerztherapie, der Verzicht auf die Anwendung von Benzodiazepinen (außer beim Alkoholentzugsdelir) sowie nichtpharmakologische Interventionen (Frühmobilisierung, Physiotherapie, Wiederherstellung der Orientierung durch Brille, Hörgerät, Uhr, Kalender, Zeitung, Bezugspersonen) und schlaffördernde Maßnahmen in der Nacht (Licht-/Lärmreduktion, Schlafbrillen, Ohrstöpsel; ggf. pharmakologisch unterstützt durch Melatoninanaloga) [4]. Ein Delirmonitoring (z. B. CAM-ICU) ist essenziell.
Bei anhaltendem, postoperativem Delir kann ein Behandlungsversuch mit Neuroleptika unternommen werden [9], gleichzeitig ist aber nach anderen, sehr viel häufigeren Ursachen von postoperativer Unruhe und Verwirrtheit (z. B. metabolische Entgleisung, Hypoxie, zerebrale Ischämie, übermäßiger Schmerz) zu suchen. Produktiv-psychotische delirante Symptome in der perioperativen Phase oder auf Intensivstation sind der Behandlung mit Haloperidol, Risperidon Olanzapin oder Quetiapin zugänglich [4].
Die Behandlung von psychotischen Symptomen (unabhängig ob im Delir, beginnendem Delir oder isoliert vorkommend) soll mit Neuroleptika erfolgen [4; Evidenzgrad-1a-Empfehlung].

Analgesie

Neuroleptika besitzen selbst keine analgetische Potenz. Dennoch bewirkt die Supplementierung einer Analgetikatherapie mit Phenothiazinen (z. B. Levomepromazin) zum einen eine Wirkungsverstärkung von Opioiden, zum anderen eine gewisse Distanzierung chronischer Schmerzpatienten von ihrem Schmerzerleben. Experimentell konnte auch bei epiduraler Anwendung von Droperidol eine Verstärkung der analgetischen Wirkung einer gleichzeitig applizierten Opioid-Lokalanästhetika-Mischung beobachtet werden [7]. Für die epidurale Applikation sind Neuroleptika allerdings bisher nicht zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen

QT-Verlängerung
Cave
Eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung der Neuroleptika ist die Verlängerung des QT-Intervalls im EKG mit dem Risiko der Entwicklung einer ventrikulären Tachykardie oder eines „Torsade-de-pointes“-Phänomens.
QT-Verlängerungen sind nicht substanzspezifisch, treten jedoch bei Butyrophenon häufiger auf als bei atypischen Neuroleptika. Kofaktoren sind vorbestehende Herzerkrankungen, Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen sowie die Komedikation mit anderen QT-Intervall-verlängernden Medikamenten. Für die i.v.-Applikation ist eine kontinuierliche EKG-Überwachung erforderlich.
Extrapyramidal-Motorische Symptomatik
Cave
Neuroleptika induzieren bei bis zu 30 % der Patienten extrapyramidal-motorische Symptome. Bereits nach der niedrigdosierten Applikation von Neuroleptika über wenige Tage können Frühdyskinesien mit Verkrampfungen der Muskulatur von Gesicht, Zunge, Augen, Hals und Armen auftreten.
Die Entwicklung eines Parkinsonoids mit typischer Symptomatik sowie Sitz- und Bewegungsunruhe setzt eine mindestens 5-tägige Applikation voraus. Nach einer über 6-monatigen Einnahme können irreversible Spätdyskinesien durch eine Supersensitivität von Dopaminrezeptoren auftreten.
Malignes neuroleptisches Syndrom
Cave
Nur sehr selten tritt bei individueller Überempfindlichkeit, Erschöpfung, Dehydrierung und der Applikation von Depotpräparaten das dem klinischen Bild der malignen Hyperthermie ähnelnde, lebensbedrohliche maligne neuroleptische Syndrom auf.
Wahrscheinlich liegt dem Krankheitsbild eine Dopamindepletion im ZNS zugrunde. Diese geht mit Rigor, Stupor, hohem Fieber, Bewusstseinsstörungen, Leukozytose und Anstieg der Kreatinkinase einher und muss intensivmedizinisch behandelt werden.
Behandlung des malignen neuroleptischen Sydroms
  • Sofortiges Absetzen des Neuroleptikums
  • Physikalische Kühlung
  • Behandlung von Störungen im Säure-Basen-, Wasser- und Elektrolythaushalt
  • Behandlung kardiovaskulärer, respiratorischer und renaler Komplikationen
  • Dantrolen (2–10 mg/kgKG/24 h i.v.) zur direkten Relaxation der Muskulatur
  • Bromocriptin (7,5–30 mg/24 h p.o.) als Dopaminagonist
Literatur
1.
Adachi YU, Uchihashi Y, Watanabe K, Satoh T (2000) Small dose of midazolam or droperidol reduces the hypnotic dose of propofol at the induction of anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 17:126–131PubMed
2.
Aouad MT, Siddik-Sayyid SM, Taha SK et al (2007) Haloperidol vs. ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting following gynaecological surgery. Eur J Anaesthesiol 24:171–178CrossRefPubMed
3.
Chan MT, Choi KC, Gin T et al (2006) The additive interactions between ondansetron and droperidol for preventing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 103:1155–1162CrossRefPubMed
4.
Deutsche Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin (DGAI), Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensivmedizin (DIVI) (2015) S3-Leitlinie Analgesie, Sedierung und Delirmanagement in der Intensivmedizin (DAS Leitlinie 2015). http://​www.​awmf.​org/​uploads/​tx_​szleitlinien/​001-012l_​S_​Analgesie_​Sedierung_​Deliermanagement​_​Intensivmedizin_​2015-08.​pdf
5.
Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P (2000) Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 321:1371–1376CrossRefPubMedPubMedCentral
6.
Kalisvaart KJ et al (2005) Haloperidol prophylaxis for elderly hip-surgery patients at risk for delirium: a randomized placebo-controlled study. J Am Geriatr Soc 53:1658–1666CrossRefPubMed
7.
Kotake Y, Matsumoto M, Ai K, Morisaki H, Takeda J (2000) Additional droperidol, not butorphanol, augments epidural fentanyl analgesia following anorectal surgery. J Clin Anesth 12:9–13CrossRefPubMed
8.
Kovac AL (2000) Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs 59:213–243CrossRefPubMed
9.
Lonergan E, Britton AM, Luxenberg J, Wyller T (2007) Antipsychotics for delirium. Cochrane Database Syst Rev (2):CD005594
10.
Wang W, Li HL, Wang DX et al (2012) Haloperidol prophylaxis decreases delirium incidence in elderly patients after noncardiac surgery: a randomized controlled trial*. Crit Care Med 40:731–739CrossRefPubMed