Die Anästhesiologie
Autoren
Alexander Brack und Michael Schäfer

Nichtopioidanalgetika in der Anästhesiologie

Nicht-Opioid-Analgetika werden in zwei Untergruppen eingeteilt: die sauren und die nichtsauren antipyretischen Analgetika. Die Unterscheidung erfolgt aufgrund des pKa-Werts der jeweiligen Substanz, d. h. dem pH-Wert, bei dem sie jeweils zur Hälfte in ionisierter (hydrophil) und nichtionisierter (lipophil) Form vorliegen. In der Anästhesie werden Nicht-Opioid-Analgetika v. a. zur postoperativen Schmerztherapie eingesetzt.
Einleitung
Nicht-Opioid-Analgetika werden in zwei Untergruppen eingeteilt: die sauren und die nichtsauren antipyretischen Analgetika. Die Unterscheidung erfolgt aufgrund des pKa-Werts der jeweiligen Substanz, d. h. dem pH-Wert, bei dem sie jeweils zur Hälfte in ionisierter (hydrophil) und nichtionisierter (lipophil) Form vorliegen. Saure antipyretische Analgetika haben einen pKa-Wert von 3–4,5 (z. B. Acetylsalicylsäure pKa 3,5, Diclofenac pKa 3,9), sodass sie bei physiologischem pH-Wert weitgehend ionisiert (hydrophil, sauer) vorliegen. Acetylsalicylsäure nimmt wegen seiner lang anhaltenden Gerinnungshemmung eine Sonderstellung ein (Dauermedikation koronarkranker Patienten). Nichtsaure antipyretische Analgetika haben einen pKa-Wert von 4–9 (z. B. Metamizolmetabolite pKa 4,3–4,6, Paracetamol pKa 9,0).
In der Anästhesie werden Nicht-Opioid-Analgetika v. a. zur postoperativen Schmerztherapie eingesetzt. Dabei kommen beide Untergruppen: saure – z. B. Acetylsalicylsäure (ASS, Abschn. 2), Diclofenac (Abschn. 3) – sowie nichtsaureantipyretische Analgetika – z. B. Parecoxib (Abschn. 4), Metamizol (Abschn. 5), Paracetamol (Abschn. 6) – zum Einsatz.
Dieses Buchkapitel beschränkt sich auf die Rolle der Nicht-Opioid-Analgetika bei der perioperativen Schmerztherapie. Die Nebenwirkungen einer Langzeittherapie werden diskutiert, da ein zunehmend größerer Anteil der operierten Patienten Nicht-Opioid-Analgetika als Dauermedikation einnimmt. Der Einsatz von NSAID in der Therapie chronischer Schmerzen bleibt unberücksichtigt.

NSAID

Die Abkürzung NSAID steht für „Non-Steroidal-Anti-Inflammatory-Drug“ und bezeichnet Analgetika vom Nicht-Opioid-Typ, die eine analgetische und häufig auch eine begleitende antipyretische und/oder antiphlogistische Wirkkomponente besitzen.

Pharmakologische Grundlagen

Die sauren antipyretischen Analgetika reichern sich aufgrund ihres niedrigen pKa-Werts bevorzugt dort an, wo ein physiologisch niedriger, extrazellulärer pH-Wert vorherrscht (oberer Gastrointestinaltrakt, Sammelrohre der Niere, Blut, Leber, Milz). Darüber hinaus akkumulieren sie in entzündetem, azidotischem Gewebe. Diese Anreicherung ist maßgeblich für die klinisch erwünschten Wirkungen der Analgesie und Entzündungshemmung, aber auch für die unerwünschten Nebenwirkungen wie Magenulzera und Nierenschädigung.
Im Gegensatz dazu weisen die nichtsauren antipyretischen Analgetika aufgrund ihres höheren pKa-Werts und einer geringeren Plasmaproteinbindung eine schnelle und homogene Verteilung im Organismus mit einer guten Penetration der Blut-Hirn-Schranke auf. Sowohl peripher als auch zentral scheint eine Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Inhibition des Enzyms Cyclooxygenase (COX) der entscheidende Wirkmechanismus zu sein (Abschn. 4.1 und 5.1).

Chemische Struktur

Die NSAID umfassen unterschiedliche chemische Subklassen: Salizylate (Acetylsalicylsäure, Abschn. 2), Arylpropion- und Arylessigsäuren (Diclofenac, Abschn. 3), Oxicame (Piroxicam) und Diarylheterozyklen (COX-2-Inhibitoren, z. B. Parecoxib, Abschn. 4). Die Strukturformeln klinisch relevanter NSAID sind in den Einzelkapiteln dargestellt.

Wirkmechanismus

Prostaglandine und Leukotriene
Die Wirkung und Nebenwirkungen der NSAID beruhen auf Veränderungen im Metabolismus der Prostaglandine und Leukotriene. Prostaglandine und Leukotriene entstehen enzymatisch aus Arachidonsäure (Abb. 1) und beeinflussen eine Vielzahl physiologischer Prozesse.
Prostaglandine verstärken die renale Durchblutung und Diurese und hemmen die Magensäuresekretion (Abschn. 1.3). Thromboxan wird in Thrombozyten gebildet, induziert die Thrombozytenaggregation und wirkt vasokonstriktorisch (Abschn. 2.3). Der physiologische Gegenspieler ist das von den Endothelzellen gebildete Prostazyklin, ein potenter Vasodilatator und Inhibitor der Thrombozytenaggregation.
Die Hemmung der Cyclooxygenase (z. B. durch NSAID) führt zu einer verminderten Synthese von Prostaglandinen, jedoch – kompensatorisch – zu einer vermehrten Bildung von Leukotrienen (Abbau der Arachidonsäure über die Lipoxygenase). Die früher beschriebene „slow reacting substance of anaphylaxis“ stellt ein Gemisch verschiedener Leukotriene dar und spielt eine wesentliche Rolle in der Genese der Anaphylaxie und des Bronchospasmus (Abschn. 1.3).
Die Rolle der Prostaglandine in der Hyperalgesie wird in Abschn. 1.3 dargestellt.
Isoformen der Cyclooxygenase und Selektivität der COX-Inhibitoren
Die Cyclooxygenase wandelt Arachidonsäure in Prostaglandine um. Sie existiert in den Isoformen COX-1 und COX-2. COX-1 wird konstitutiv in vielen Geweben exprimiert (Magen, Niere, Thrombozyten und Gefäßendothel). Hingegen wird die COX-2 nicht konstitutiv exprimiert, sondern durch Entzündungen oder Gewebeschädigungen v. a. in Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen induziert. Lipopolysaccharide und proinflammatorische Zytokine (TNFα, IL-1 und IL-6) induzieren die Synthese von COX-2, während antiinflammatorische Zytokine (IL-4, IL-10) und Glukokortikoide die Bildung hemmen (Abb. 2).
Diese Erkenntnisse legten folgendes Konzept nahe: Da COX-1 vornehmlich dort exprimiert wird, wo sich die unerwünschten Nebenwirkungen der NSAID manifestieren (v. a. Magen-Darm-Trakt und Niere), könnten COX-2-selektive Inhibitoren bei gleicher Wirkung (Analgesie und Entzündungshemmung) wesentlich geringere Nebenwirkungen aufweisen. COX-2-selektive Inhibitoren führen tatsächlich zu weniger gastrointestinalen Blutungen bei einer mehrmonatigen Therapie, während andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z. B. Nephrotoxizität) mit gleicher Häufigkeit wie bei unselektiven NSAID auftreten (Abschn. 1.3). Die simple Unterscheidung in „gute“ COX-1 (Protektion des Magen-Darm-Trakts und der Niere) und „schlechte“ COX-2 (Schmerz und Entzündung) ist jedoch zu stark vereinfacht. Entgegen den Erwartungen überlebten COX-1-knockout-Mäuse (Deletion des COX-1-Gens) mit lediglich geringen Veränderungen (keine spontanen Magenulzera), während COX-2-knockout-Mäuse (Deletion des COX-2-Gens) schwere Missbildungen aufwiesen (schwere, häufig perinatal letale Nephropathien, Infertilität der Weibchen, kardiale Fibrose).

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlichen Applikationsformen

Oral
Die orale Bioverfügbarkeit der NSAID liegt bei >70 % (Ausnahme: ASS und Diclofenac: 50 %, genauere Darstellung Abschn. 2.2 und 3.2).
Intravenös
Mehrere klinisch gebräuchliche NSAID sind zur i.v.-Applikation zugelassen (ASS, Abschn. 2.2; Diclofenac, Abschn. 3.2; Parecoxib, Abschn. 4.2; Metamizol, Abschn. 5.2; Paracetamol, Abschn. 6.2). International besteht zudem eine Zulassung für die i.v.-Gabe von Ketorolac.
Intramuskulär
Die intramuskuläre Gabe von NSAID ist möglich, aber in heutiger Zeit nicht mehr empfehlenswert: Die Resorption ist unvorhersehbar, das Nebenwirkungsprofil ist bei allen Applikationsformen identisch. Zudem ist die Injektion schmerzhaft und gelegentlich entstehen Spritzenabszesse bis hin zu nekrotisierender Fasziitis (Letalität bis über 60 %).
Die intramuskuläre Gabe von Nicht-Opioid-Analgetika bietet keine erkennbaren Vorteile.
Rektal
Einige NSAID sind zur rektalen Applikation zugelassen (ASS, Abschn. 2.2; Diclofenac, Abschn. 3.2; Paracetamol, Abschn. 6.2).
Die rektale Resorption weist bei einigen Medikamenten (z. B. Paracetamol) sehr hohe interindividuelle Streuungen auf (Resorption 24–98 %; [1]). Die erzielten Plasmasspiegel und die Qualität der Analgesie ist niedriger [2] als nach oraler oder i.v.-Gabe. Die orale oder i.v.-Gabe ist der rektalen also überlegen und deshalb vorzuziehen.
Die Inzidenz der Magen-Darm-Ulzera ist nach rektaler Gabe ebenso hoch wie nach oraler Gabe. Außerdem können NSAID lokal toxisch wirken und Entzündungen, Schleimhautulzerationen und Stenosierungen verursachen.

Verteilung, Metabolismus und Elimination

Verteilung
Die sauren antipyretischen Analgetika zeigen mit wenigen Ausnahmen eine sehr hohe Plasmaeiweißbindung (99 %, Ausnahme ASS: 50–7 %). Sie reichern sich an Orten mit niedrigem extrazellulärem pH-Wert an. Im Gegensatz dazu weisen die nichtsauren antipyretischen Analgetika eine sehr viel geringere Plasmaeiweißbindung auf (10–50 %, Ausnahme: Parecoxib: 98 %). Dies führt zu einer homogenen Verteilung im gesamten Organismus und zu einer guten Penetration der Blut-Hirn-Schranke (Abschn. 1.1).
Metabolismus und Elimination
Metabolismus und Elimination verhalten sich bei den einzelnen NSAID unterschiedlich und werden bei den jeweiligen Substanzen besprochen (Abschn. 2.2 und 3.2). Die NSAID lassen sich in zwei Kategorien einteilen: kurz- und langwirksame. Die Halbwertszeiten der kurzwirksamen NSAID betragen <4 h (Diclofenac, Ibuprofen), der langwirksamen >12 h bis mehrere Tage (z. B. Oxicame wie Piroxicam). Mittellang wirksame NSAID sind für die perioperative Schmerztherapie von geringer Bedeutung (Diflunisal, Naproxen).

Pharmakodynamik

Analgesie

Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle in der Schmerzentstehung (Abb. 2). Sie werden nach einer Gewebeschädigung lokal gebildet und erzeugen eine vermehrte Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) durch eine Herabsetzung der Erregungsschwelle schmerzleitender Nervenfasern (polymodale Nozizeptoren). Dadurch werden noxische Reize gleicher Intensität als schmerzintensiver erlebt.
Außerdem aktivieren Prostaglandine sog. schlafende Nozizeptoren, die unter normalen Bedingungen nicht erregt werden können. Neben der Induktion von COX in der Peripherie kommt es nach einem schmerzhaften Gewebstrauma zur vermehrten Bildung von COX-2 in den Gliazellen des Rückenmarks und des Gehirns [3]. Prostaglandine führen im Rückenmark ebenso wie in der Peripherie zu einer neuronalen Sensitivierung und damit vermehrten Aktivierung schmerzleitender Neurone [4].
Die wesentliche analgetische Wirkung der sauren antipyretischen Analgetika entsteht im peripheren Gewebe am Ort einer Schädigung durch Hemmung der COX und damit einer verminderten Bildung von Prostglandinen. Hierdurch werden die lokale Entzündungsreaktion, die Aktivierung von Nozizeptoren und die dadurch verursachte Hyperalgesie vermindert.
Nach Gabe von NSAID tritt der analgetische Effekt parallel zu einer Verminderung der Prostaglandinfreisetzung auf. Die Wirkung der NSAID beruht vermutlich teilweise auch auf einer Hemmung der durch Entzündung gesteigerten COX-2-Expression im zentralen Nervensystem und im Rückenmark. Dieser Wirkort ist wahrscheinlich v. a. für die nichtsauren antipyretischen Analgetika relevant [5].

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Siehe Abschn. 2 und 3.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

NSAID, aber auch die neueren COX-2-Inhibitoren führen zur Entwicklung von Ödemen (5–10 %) und zu Blutdruckanstiegen (10–15 % der Patienten). Vasodilatierend wirkende Prostaglandine antagonisieren den vasokonstriktiven Effekt von Angiotensin I. Wird die Produktion der Prostaglandine unterbrochen, führt dies vermutlich zum Blutdruckanstieg. Bei der Mehrzahl der Patienten ist dieser Effekt bedeutungslos.
Cave
Bei Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Pumpfunktion des Herzens (NYHA II–IV) kann die Gabe von NSAID oder COX-2-Inhibitoren zur kardialen Dekompensation führen [6]. Bei dieser Patientengruppe sollte auf den Einsatz von NSAID und COX-2-Inhibitoren verzichtet werden.
COX-2-Inhibitoren können bei herzchirurgischen Patienten zu kardiovaskulären Ereignissen führen. Ob dieses Risiko auch für nichtkardiochirurgische Patienten und möglicherweise auch bei der Einnahme von NSAID besteht, wird an anderer Stelle diskutiert (Abschn. 4.3).

Wirkungen auf das respiratorische System

ASS-induziertes Asthma
Bei ca. 10 % aller erwachsenen Asthmatiker löst die Gabe von ASS Asthmaattacken aus (Kinder mit Asthma sind selten betroffen). Mit deutlich geringerer Wahrscheinlichkeit können auch NSAID Anfälle mit Symptomen wie Rhinorrhö und Lakrimation, aber auch schwere Asthmaanfällen auslösen [7]. COX-2-Inhibitoren lösen nur ausgesprochen selten Anfälle aus [8]. Pathophysiologisch liegt eine kompensatorisch gesteigerte Leukotrienproduktion durch die COX-vermittelte Blockade der Prostaglandinsynthese vor (Abb. 3), wobei insbesondere die Blockade der COX-1 pathophysiologisch relevant ist [9]. Vermehrt anfallende Leukotriene verursachen eine Bronchokonstriktion und dadurch Asthmaanfälle.
Cave
ASS, NSAID und Metamizol (Abschn. 5.3) können v. a. bei erwachsenen Asthmatikern Bronchospasmen auslösen. Betroffen sind v. a. Patienten mit ASS-induziertem Asthma. Der Einsatz sollte daher unterbleiben. Durch Paracetamol (Abschn. 6.3) induzierte Bronchospasmen sind seltener und weniger schwerwiegend. COX-2-Inhibitoren lösen nur in Einzelfällen Bronchospasmen bei Patienten aus (Abschn. 4.3).

Wirkungen auf das gastrointestinale System

Prostaglandine spielen eine wesentliche Rolle in der Durchblutung der Mukosa des Magens, der Hemmung der Säuresekretion, der Stimulation der Magenschleimsekretion und der Zytoprotektion der Magenepithelzellen (Abb. 4). NSAID blockieren die Cyclooxygenase und damit Prostaglandinsynthese. Daher führen sie zur Bildung von Erosionen und Ulzera im Magen und Duodenum.
Auch der nur einwöchige Einsatz von NSAID führt zu endoskopisch nachgewiesenen gastroduodenalen Ulzera, die v. a. bei älteren Probanden (50–75 Jahre) in 25–50 % auftreten, während die Inzidenz bei COX-2-Inhibitoren bei <5 % liegt [1012]. Auch epidemiologische Studien zeigen, dass das Ulkusrisiko im ersten Monat der Therapie nicht niedriger, sondern womöglich sogar höher liegt als in den Folgemonaten [13].
Allerdings stellt sich die Frage, ob die kurzzeitige NSAID-Gabe die Inzidenz von Ulkuskomplikationen (Perforationen oder Blutungen) erhöht. Ältere Übersichtsarbeiten randomisierter Studien zeigen keine erhöhte Rate von Magen-Darm-Blutungen oder Perforationen [14]. Allerdings liegen zu dieser Frage keine randomisierten Studien ausreichender Größe mit prä- und postoperativer endoskopischer Kontrolle vor.
Im Gegensatz hierzu treten bei mehrmonatiger Einnahme von NSAID Ulzera bei 15–30 % der Patienten auf, und bei 3–4 % aller Patienten muss mit Hb-Abfällen (um >2 g/dl) gerechnet werden. Risikofaktoren sind Magen-Darm-Ulzera in der Anamnese, Lebensalter (>60 Jahre, evtl. bereits >50 Jahre), Dosis des NSAID, Dauer der Einnahme, Zusatzmedikation mit Kortikosteroiden oder oralen Antikoagulanzien und rheumatoide Arthritis [15]. Unter mehrmonatiger Therapie mit COX-2-Inhibitoren kommt es seltener zur Ulkusentstehung als bei Gabe von NSAID. Allerdings treten in beiden Gruppen Ulkuskomplikationen wie Blutung oder Perforation gleich häufig auf [6, 16].
Das Risiko gastrointestinaler Blutungen aufgrund von NSAID im Rahmen der perioperativen Schmerztherapie ist gering (Inzidenz ca. 0,1 %; [17]). Dennoch empfiehlt die AWMF-Leitlinie „Behandlung akuter postoperativer und posttraumatischer Schmerzen“ von 2009 den routinemäßigen Einsatz von Protonenpumpenblockern bei Gabe von NSAID zur perioperativen Schmerztherapie, da das Risiko einer Blutung bei vorhandenen peptischen Ulzera durch NSAID um das 2,7-fache erhöht ist.
Ein großes Problem bei gastrointestinalen Operationen stellt die postoperative Nahtinsuffizienz dar. Bekannte Risikofaktoren sind die Lokalisation der Anastomose (höchste Inzidenz rektal), das Fehlen der Serosa (z. B. Ösophagojejunostomie), männliches Geschlecht, Rauchen und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen. Zwei große Kohortenstudie mit 800 bzw. 2800 Patienten zeigten nach einer Risikoadjustierung eine signifikant erhöhte Rate von Nahtinsuffizienzen bei perioperativer Gabe von Diclofenac (relatives Risiko OR 2,13 (95 %-CI 1,24–3,65) bzw. OR 7,2 (95 %-CI 3,8–13,4) [18, 19]), nicht aber bei Gabe von Ibuprofen. Für COX-2-Inhibitoren sind die Daten widersprüchlich. In einer der Studien stieg das relative Risiko mit der Dauer der Therapie (v. a. >5 Tage). Im Gegensatz zu diesen Daten zeigte eine prospektive Multicenterstudie an 1500 Patienten eine signifikant niedrigere Rate geringgradiger und schwerer perioperativer Komplikationen nach gastrointestinalen Operationen bei einer NSAID-Gabe [20]. Die Inzidenz von Nahtinsuffizienzen war in beiden Gruppen nicht verschieden.
Die mehrtägige perioperative Gabe von NSAID (v. a. Diclofenac) führt möglicherweise zu einer erhöhten Rate von Nahtinsuffizienzen nach gastrointestinalen Operationen.

Wirkungen auf das renale System

Prostaglandine spielen eine wesentliche Rolle in der renalen Perfusion (Abb. 4). NSAID blockieren die Cyclooxygenase und damit die Synthese vasodilatierender Prostaglandine. Für die Mehrzahl der Patienten ist dieser Effekt folgenlos. In einer Metaanalyse führte die perioperative Gabe von NSAID zu keiner erhöhten Rate von Oligurien oder von akutem Nierenversagen; allerdings war die Anzahl eingeschlossener Patienten gering [21, 22]. In einer offenen Studie an über 900 Patienten mit orthopädischen Operationen lag die Inzidenz eines akuten Nierenversagens bei 1 % in Patienten unter 65 Jahre und bei 5,5 % bei >75 Jahre. In der gleichen Studie zeigte sich eine Inzidenz von akutem Nierenversagen von 1 % ohne und von 3,5 % mit präoperativer Nierendysfunktion (Kreatinin 1,1–1,9 mg/dl) [23]. Hier zeigte sich eine Assoziation mit der gleichzeitigen Gabe von i.v.-injizierbarem Diclofenac.
Cave
Bei Patienten mit Risikofaktoren kann es zu einer kritischen Verminderung der renalen Durchblutung und als Folge zum akuten Nierenversagen kommen. Risikofaktoren sind Lebensalter (v. a. >75 Jahre), eine vorbestehende Nierendysfunktion, perioperative Hypotensionen (Schock) [19] und nephrotoxische Medikamente (Aminoglykoside, Röntgenkontrastmittel).

Wirkungen auf das hämatopoetische System

Im Vordergrund steht die Wirkung der NSAID auf die Thrombozytenfunktion. Die irreversible Bindung von ASS an die Cyclooxygenase der Thrombozyten führt zu einem Funktionsverlust dieses Enzyms über die gesamte Lebensdauer der Thrombozyten (Abschn. 2.1). Andere NSAID führen in vitro zu einer reversiblen Einschränkung der Adrenalin- bzw. ADP-induzierbaren Thrombozytenaggregation. In Abhängigkeit von der Dosis und Körperclearance der jeweiligen Substanz hält dieser Effekt kürzer an (maximal 1–2 Tage).
Derzeit ist umstritten, ob die perioperative Gabe von NSAID das perioperative Blutungsrisiko erhöht. Von 3 Metaanalysen an Patienten nach Tonsillektomie war in zweien das Risiko für blutungsbedingte Reoperationen erhöht [24, 25], in einer, die ausschließlich Tonsillektomien bei Kindern umfasst, gab es keine Unterschiede [26]. In einer weiteren Metaanalyse an einem gemischten chirurgischen Patientengut war das Blutungsrisiko ebenfalls erhöht; die Anzahl der untersuchten Patienten war gering und die Konfidenzintervalle weit [27]. In einer weiteren prospektiv randomisierten, placebokontrollierten Studie an 900 Patienten war das postoperative Blutungsrisiko bei Gabe von Ibuprofen signifikant erhöht (relatives Risiko 2,09; Konfidenzintervalle 1,0–4,4); die Anzahl transfusionspflichtiger Patienten oder von blutungsbedingten Revisionseingriffen war jedoch gleich [28]. Andererseits fand sich in einer Kohortenstudie an über 4000 Patienten mit Kraniotomien kein Unterschied in der Inzidenz postoperativer, intrakranieller Blutungen bei Gabe des NSAID Ketorolac [29]. Im Gegensatz hierzu zeigt eine große Kohortenstudie an Traumapatienten, dass die Dauertherapie von NSAID vor einem schweren Trauma das Risiko einer Koagulopathie um 75 % reduziert und zu einer verminderten Gabe von gefrorenen Frischplasmen führt [30].
Cave
Eine zunehmende Anzahl von Studien legt nahe, dass NSAID das perioperative Blutungsrisiko erhöhen könnten.

Wirkungen auf das muskoloskelettale System

Immer wieder kontrovers diskutiert wird ein möglicher Einfluss von NSAID bzw. Coxiben auf den Knochenbau und den Einfluss auf die Frakturheilung. In tierexperimentellen Untersuchungen gibt es Hinweise auf eine verzögerte Knochenheilung bzw. eine Hemmung überschüssigen Knochenaufbaus, jedoch sind die Daten hierzu nicht eindeutig [31]. In einer Cochrane-Analyse wurden 16 klinische Studien verglichen, die einen möglichen hemmenden Einfluss von NSAID auf das postoperative Auftreten von heterotopen Ossifikationen nach einer Hüftoperation untersucht hatten [32]. Das relative Risiko für das Auftreten von heterotopen Ossifikationen betrug etwa 0,38 und die NNT („number-needed-to-treat“) zur Verhinderung einer heterotopen Ossifikation etwa 3,0. Jedoch hatten die Untersuchungsgruppen nur eine sehr geringe Patientenanzahl, die die Aussagekraft dieser Studien schwächt. In einer weiteren Metaanalyse wurde das Risiko einer gestörten Knochenheilung nach NSAID-Gabe analysiert [33]. Unter den eingeschlossenen Studien zeigte sich kein signifikant erhöhtes Risiko für eine gestörte Knochenheilung. Große Kohortenstudien zeigen hingegen widersprüchliche Ergebnisse [34, 35]. Bei der Beurteilung der Studienlage müssen auch andere Störfaktoren der Frakturheilung wie Rauchen [36] oder Diabetes mellitus berücksichtigt werden.
Derzeit ist nicht überzeugend belegt, dass eine perioperative NSAID-Gabe die Knochenheilung nach Frakturen beeinträchtigt.

Allergische Reaktionen und Intoxikation

Allergische Reaktionen sind in den Einzelkapiteln dargestellt. Intoxikationen sind selten und zeigen im Regelfall eine milde Symptomatik (Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, Bauchschmerzen, Hämaturie, Proteinurie). Sehr selten kann ein akutes Nierenversagen auftreten. Details zu Paracetamol in Abschn. 6.3.

Klinische Anwendung

Perioperativer Einsatz von NSAID als Analgetika

Zur postoperativen Analgesie werden im Wesentlichen Diclofenac, Ibuprofen, COX-2-Inhibitoren, Metamizol und Paracetamol eingesetzt (Tab. 1 und Detailangaben in Abschn. 3.4, 4.4, 5.4 und 6.4). Eine Zulassung für die Indikation „postoperativer Schmerz“ besteht nur für Diclofenac, Metamizol, Paracetamol und Parecoxib, nicht aber für Celecoxib, Etoricoxib oder Ibuprofen. Die analgetische Wirksamkeit verschiedener Nicht-Opioid-Analgetika bei unterschiedlichen Dosierungen ist in Tab. 2 dargestellt. Als Vergleichsparameter dienen die NNT („number needed to treat“, die Anzahl der Patienten, die behandelt werden muss, um bei einem Patienten eine 50 %ige Schmerzreduktion zu erzielen).
Tab. 1
Klinisch relevante Nicht-Opioid-Analgetika und deren Dosierung gemäß der AWMF-Leitlinie „Behandlung akuter postoperativer und posttraumatischer Schmerzen“ (2009)
Medikament
Applikation
Einzeldosis
Maximale Tagesdosis
Wirkdauer
Celecoxib
oral
100–200 mg
400 mg
12 h
Diclofenac
oral
50–75 mg
150 mg
6–8 h
Etoricoxib
oral
60–120 mg
120 mg
24 h
Ibuprofen
oral
200–800 mg
2400 mg
6–8 h
Parecoxib
i.v.
40 mg
80 mg
12 h
Paracetamol
i.v.
1000 mg
4 g
4–6 h
Paracetamol
oral
500–1000 mg (10–15 mg/kgKG)
4 g (50 mg/kgKG)
4–6 h
Metamizol
oral
500–1000 mg
4 g
4–6 h
i.v.
1000–2500 mg
5 g
4–6 h
Tab. 2
Wirksamkeit von Nicht-Opioid-Analgetika beim akuten postoperativen Schmerz im Vergleich (Metaanalysen)
Substanz
Dosis
NNTa
Acetylsalicylsäure (ASS) [37]
600 mg
3,9
1200 mg
2,4
Celecoxib [38]
200 mg
4,2
400 mg
2,5
Etoricoxib [39]
120 mg
1,9
Diclofenac [40]
50 mg
2,3
100 mg
1,8
Ibuprofen [37]
200 mg
2,7
400 mg
2,5
Metamizol [41]
500 mg
2,4
1000 mg
1,6
Parecoxib [42]
20 mg
2,4
40 mg
1,8
Paracetamol [37, 43]
600 mg
5,5
1000 mg (p.o.)
3,9
 
1000 mg (i.v.)
4,0
aNNT = „number needed to treat“ (Anzahl der Patienten, die behandelt werden muss, damit ein Patient eine 50 %ige Schmerzreduktion erfährt)
Die analgetische Wirksamkeit aller Nicht-Opioid-Analgetika ist ähnlich (NNT 2–3). Alle Applikationsformen von Paracetamol (oral, rektal und i.v.) scheinen über eine geringere analgetische Wirksamkeit zu verfügen (NNT 4–5) [44].
Alle Nicht-Opioid-Analgetika weisen einen Ceilingeffekt auf. Bis zur empfohlenen Maximaldosierung nimmt die Analgesie dosisabhängig zu [45]. Bei weiterer Dosissteigerung nimmt die Rate an Nebenwirkungen, nicht aber die Analgesie zu.
Die zusätzliche Gabe von Nicht-Opioid-Analgetika vermindert die postoperative Schmerzintensität, erhöht die Patientenzufriedenheit und reduziert opioidinduzierte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen oder Sedation [22].
Bei allen postoperativen Patienten soll, sofern keine Kontraindikationen bestehen, ein Nicht-Opioid-Analgetikum eingesetzt werden (AWMF-Leitlinie „Behandlung akuter postoperativer und posttraumatischer Schmerzen“, 2009). Bei mäßig starken bzw. starken Schmerzen wird die zusätzliche Gabe niedrigpotenter bzw. starker Opioide empfohlen.
NSAID sollten bereits intraoperativ gegeben werden, da die Verabreichung von NSAID nach Opioidgabe zur Atemdepression führen kann, sobald die NSAID analgetisch wirksam werden [46].
In der klinischen Praxis werden häufig verschiedene Nicht-Opioid-Analgetika miteinander kombiniert, um die analgetische Wirksamkeit zu steigern. Bisherige Übersichtsarbeiten zeigten eher widersprüchliche Ergebnisse [47, 48]. Eine neuere qualitative Analyse zeigt erstmals einen therapeutischen Nutzen der Kombinationen zweier Nicht-Opioid-Analgetika (Paracetamol plus NSAID), da die Schmerzintensität und der zusätzliche Schmerzmittelbedarf um 30–40 % abnehmen [49]. Es ist bisher nicht nachgewiesen, ob die Kombinationstherapie zu einem additiven oder sogar synergistischen Effekt führt.
Wird als erstes Nicht-Opioid-Analgetikum Paracetamol zur perioperativen Schmerztherapie ausgewählt, dann kann bei nicht ausreichender Wirksamkeit ein NSAID oder ein COX-2-Inhibitor als zweites Nicht-Opioid-Analgetikum eingesetzt werden (AWMF-Leitlinie „Behandlung akuter postoperativer und posttraumatischer Schmerzen“, 2009). Wird ein anderes Nicht-Opioid-Analgetikum als erste Therapiewahl eingesetzt, wird derzeit keine Gabe eines weiteren Nicht-Opioid-Analgetikums empfohlen.

NSAID und Regionalanästhesie

Ob die gerinnungshemmenden Eigenschaften der NSAID eine relative Kontraindikation für die Durchführung einer rückenmarknahen Regionalanästhesie darstellen, ist umstritten.
Da NSAID nur eine kompetitive Hemmung der COX induzieren (Ausnahme: ASS, Abschn. 2.4), ist die Blockade in jedem Fall nur so lange wirksam, wie die NSAID im Körper vorhanden sind. Zur Durchführung einer rückenmarknahen Regionalanästhesie sollten kurzwirksame NSAID für 24 h, langwirksame NSAID wie Oxicame für 1–2 Tage vorher abgesetzt werden (ASS, Abschn. 2.4 und DGAI-Leitlinien unter http://www.dgai.de/06pdf/13_Rueckenmarksnahe_Regionalanaesthesie.pdf).

NSAID als Analgetika und Antiphlogistika in der Rheumatologie

NSAID werden in hohem Maße bei rheumatologischen Erkrankungen eingesetzt (rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis, Osteoarthritis). Da diese Patienten häufig langfristig mit NSAID behandelt werden, sollten die Komplikationen einer NSAID-Therapie anamnestisch und evtl. weitergehend abgeklärt werden (Magen-Darm-Ulzera, Hypertonus, Nierenfunktion). Bei Vorliegen solcher Komplikationen sollte die Indikation für einen perioperativen Einsatz von NSAID streng gestellt bzw. entsprechende Schutzmaßnahmen (z. B. Ionenpumpenblocker wie Omeprazol) ergriffen werden.

Acetylsalicylsäure (ASS)

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Struktur

Der chemische Name der Acetylsalicylsäure lautet 2-(Acetyloxy)benzoesäure (Abb. 5).

Wirkmechanismus

ASS besteht aus zwei pharmakologisch aktiven Substanzen: der Muttersubstanz ASS und dem Metaboliten Salicylsäure. ASS acetyliert die Cyclooxygenase an einem Serinrest und inaktiviert sie damit irreversibel (Abschn. 1). Die Isoform COX-1 wird leichter acetyliert als COX-2 (Inhibitionverhältnis COX-1:COX-2 3:1).
Die Acetylierung der COX durch ASS ist irreversibel. Jedoch wird der Effekt durch Neusynthese des Enzyms COX zeitlich begrenzt. Einzige wichtige Ausnahme sind die Thrombozyten, die zu einer Neusynthese wegen des fehlenden Zellkerns nicht in der Lage sind. Durch die Inhibition der Thromboxansynthetase in den Thrombozyten wird die Bildung des vasokonstriktiven und thrombozytenaggregierenden Thromboxans blockiert (Abb. 6). Lediglich durch Neuproduktion von Thrombozyten im Knochenmark kommt es zu einer Beendigung der plättchenhemmenden Wirkung.
Pro Tag werden ca. 10 % der Thrombozyten durch Neusynthese ersetzt, sodass unter normalen Bedingungen nach 3(–5) Tagen eine ausreichende Anzahl funktionsfähiger Thrombozyten vorhanden ist.

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlichen Applikationsformen

Eine detaillierte Darstellung findet sich in Abschn. 1.2.
Oral
ASS wird bei oraler Einnahme komplett aus dem Dünndarm und dem Magen resorbiert, wobei therapeutisch wirksame Plasmaspiegel bereits nach <30 min auftreten.
Intravenös
Eine injizierbare Form des ASS ist das Lysinmono(acetylsalicylat), LAS. Äquivalenzdosen: 90 mg LAS enthält 50 mg ASS.

Verteilung, Metabolismus und Elimination

Verteilung
Die pharmakokinetischen Daten sind in Tab. 3 dargestellt. Das Verteilungsvolumen variiert dosisabhängig, denn bei hoher Dosierung kommt es zu einer zunehmenden Anreicherung in peripheren Geweben (höheres Vdss = Verteilungsvolumen im „steady state“). Ebenso sinkt mit steigender Dosis die Proteinbindung. Salicylate verteilen sich rasch auf alle Gewebe und Flüssigkeitsräume (Synovium, Spinalraum, Peritonealflüssigkeit).
Tab. 3
Acetylsalicylsäure (ASS): Pharmakokinetik
Parameter
ASS
Salizylate
Applikationsform
Bioverfügbarkeit (orale Gabe)
50–70 % (dosisabhängig)
 
therapeutisch analgetische Plasmakonzentration
15–60 min
30–50 μg/ml
 
Metabolismus
Metabolite
Salizylursäure
 
Salizylatglucuronid
 
Gentisinsäure
 
Verteilung
Plasmaproteinbindung
(50–)85 %a
(80–)95 %
Verteilungsvolumen (Vdss)
0,15(–0,5) l/kgKGa
 
Elimination
Clearance
9,3 ml/kgKG × min
 
Eliminationshalbwertszeit
15–20 min
120–190 min
Elimination
85 % renal
 
15 % hepatisch
 
aJeweils in Klammern: Werte bei hoher Dosis von ASS
Metabolismus
ASS wird durch Esterasen zu Salicylsäure hydrolysiert. Diese Esterasen sind teilweise bereits in der Darmmukosa wirksam, sodass ein Teil des ASS bereits als Salicylsäure resorbiert wird. An der Metabolisierung beteiligte Esterasen sind außerdem in der Leber, im Plasma und in den Erythrozyten vorhanden. Der weitere Metabolismus erfolgt durch Konjugation mit Glukoronid bzw. Glycin in der Leber.
Elimination
Ausgeschieden werden renal zu 70 % Salicylursäure (Glycinat der Salicylsäure), bis 20 % Salicylatglucuronid und Gentisinsäure (1 %). Bei saurem Urin werden nur 10 % als freie Salicylsäure ausgeschieden, bei alkalischem Urin hingegen bis zu 85 %.

Pharmakodynamik

Analgesie

ASS wirkt primär analgetisch durch die Inhibition der Cyclooxygenase im peripheren Gewebe (Abschn. 1.3). Jedoch lassen sich tierexperimentell auch Effekte von ASS durch intrathekale Gabe erzielen. ASS wird zu Salicylsäure metabolisiert. Salicylsäure ist analgetisch wirksam, ohne die Cyclooxygenase zu hemmen. Die Plasmaspiegel der Salicylsäure korrelieren sehr gut mit der postoperativen Analgesie. Ob und in welchem Maße Salicylsäure zum analgetischen Effekt von ASS beiträgt, ist nicht hinreichend geklärt.
Die analgetische Wirksamkeit verschiedener Nicht-Opioid-Analgetika bei unterschiedlichen Dosierungen ist in Tab. 2 dargestellt (Abschn. 1.4). Analgetische und antipyretische Wirkungen von ASS treten bei einem Plasmaspiegel von 30–100 μg/ml auf. Antiphlogistische Wirkungen lassen sich erst bei höheren Plasmaspiegeln nachweisen (100–300 μg/ml).

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Sedierung
Bei Überdosierungen und insbesondere bei Intoxikationen treten sedierende Effekte bis zum Koma auf.
Neuroprotektion, Apoplex und hämorrhagischer Insult
ASS senkt als sekundäre Prophylaxe die Inzidenz erneuter Schlaganfälle (pro 1000 behandelte Patienten kam es zu einer Abnahme von 10 Schlaganfällen oder Todesfällen). In der Primärprophylaxe (ohne vorausgegangenen Schlaganfall) senkt die ASS-Einnahme ebenfalls die Inzidenz von Apoplexen [50], bei 10.000 behandelten Personen ist mit einer Abnahme um 39 ischämische zerebrale Insulte zu rechnen [51]. Jedoch ist die Prophylaxe bei Patienten mit sehr niedrigem Risiko (<1 %) nicht erfolgreich (US Physicians Health Study [50]).
Bei Karotisendarterektomien führt ASS in niedriger Dosis (<350 mg) zu einer geringeren Morbidität und Mortalität als in höherer Dosis (>600 mg, kombinierte Wahrscheinlichkeit von Schlaganfall, Tod oder Myokardinfarkt in 10 %, bei <350 mg nur in 4 % der Fälle [52]).
Ein entscheidender Nachteil beim Einsatz von ASS ist das Auftreten hämorrhagischer Insulte: Die oben erwähnte Metaanalyse zur primären Prophylaxe zeigte insgesamt positive Effekte, allerdings kam es auch zu einem vermehrten Auftreten von hämorrhagischen Insulten (pro 10.000 Personen nahm die Rate um 2 zu. Das Blutungsrisiko war bei < und >400 mg/d gleich hoch [51]).
Psychomimetische Wirkungen
Psychomimetische Effekte treten vornehmlich bei Intoxikationen auf.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Bei akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris und Myokardinfarkt) wird ASS im Rahmen der Primärversorgung in einer Dosis von >160 mg eingesetzt. Hierdurch wird eine vollständige Blockade der Thrombozytenfunktion innerhalb 1 h erzielt (Abb. 6; [53]). Durch ASS-Gabe sinkt die Mortalität nach einem Myokardinfarkt innerhalb der ersten 5 Wochen um 40 Todesfälle pro 1000 behandelte Patienten.
Weiterhin bestehen Indikationen für den Einsatz von ASS in der sekundären und primären Prävention (d. h. mit oder ohne ein vorausgegangenes kardiovaskuläres Ereignis). In der sekundären Prävention senkt die langfristige Gabe von ASS nach einem kardialen Ereignis (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt) das Risiko für Folgeereignisse (Risikoreduktion 20–25 %).
Die primäre Prophylaxe mit ASS (100 mg/Tag über 3,5 Jahre) führte zu einem Rückgang von kardiovaskulären Ereignissen (8,2 auf 6,3 %) und von kardial bedingten Todesfällen bei Patienten mit einem oder mehreren Risikofaktoren (Hypertonus, Diabetes mellitus, Übergewicht, Hypercholesterinämie, höheres Lebensalter). Allerdings galt dies nicht für Patienten mit sehr niedrigem Risiko: In der US Physcians Health Study (Risiko <1 % pro Jahr) zeigte sich zwar eine Reduktion von primären Myokardinfarkten um 44 %, aber die Mortalität war unverändert [50].
Bei operativen Eingriffen mit einem hohen Risiko (Hüftendoprothese) lässt sich durch perioperative Gabe von ASS (160 mg/Tag über 35 Tage) das Risiko für eine tödliche Lungenembolie um 58 % reduzieren, allerdings ohne die Gesamtmortalität zu beeinflussen [54].
Der Nutzen und Schaden der Weiterführung einer perioperativen ASS-Therapie wird in Abschn. 2.4 diskutiert.
Die Fortführung einer ASS-Therapie senkt das Mortalitätsrisiko in der Kardiochirurgie [55].
Auch eine erste prospektive, randomisierte Studie an einem gemischten, chirurgischen Patientengut (n = 220) zeigte eine Senkung der kardiovaskulären Ereignisse (1,8 vs. 9,0 %) bei perioperativer Einnahme von 75 mg ASS/d ([56]; Abschn. 2.4). Allerdings wurde dieses Ergebnis in der bisher größten prospektiv-randomisierten, doppelblinden Studie an 10.000 Patienten (POISE-2) nicht bestätigt und es zeigte sich kein protektiver Einfluss einer perioperativen Gabe von ASS auf das Risiko von Myokardinfarkten und/oder Tod (7 % Ereignisse in beiden Gruppen). Jedoch kam es zu einer signifikanten Zunahme großer, blutungsbedingter Komplikationen (4,6 vs. 3,8 %; OR 1,23; 95 %-CI 1,01–1,49) [57].
Cave
Gegenwärtige Richtlinien empfehlen den Beginn bzw. die Fortführung einer perioperativen ASS-Gabe bei Patienten mit mindestens einem kardialen Risikofaktor sowie Operationen mit einem mindestens mittlerem OP-Risiko (Definitonen nach: [58] ASS in einer Dosis von 75–100 mg [59], vergleiche auch Empfehlungen der ACC/AHA [60]). Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen der bisher umfangreichsten Studie, die keine Protektion durch ASS nachweisen konnte [57]. Eine perioperative Gabe von ASS sollte nur in sehr gut begründeten Fällen empfohlen werden.

Wirkungen auf das respiratorische System und ASS-induziertes Asthma

Bei Intoxikation mit ASS kommt es zur Stimulation des Atemzentrums mit nachfolgender respiratorischer Alkalose.
Cave
ASS ist bei Patienten mit ASS-induziertem Asthma kontraindiziert (Abschn. 1.3 und Abb. 3).

Wirkungen auf das hepatorenale System

Die Gabe von ASS bei Kindern mit einem akuten viralen Infekt (meist Influenza- oder Varizellavirus) kann zur Ausbildung des Reye-Syndroms führen (Enzephalopathie mit fettiger Degeneration der Leber, Mortalität 31 %). In den USA wird daher seit den 1980er-Jahren ASS nicht bei Kindern eingesetzt.
Cave
ASS sollte bei Kindern mit viralen Infekten nicht eingesetzt werden, da es zu einem Reye-Syndrom führen kann.
ASS kann bei langfristiger Einnahme bei ca. 5 % der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen führen. Pathophysiologisch sind hierfür vermutlich entweder immunologische Mechanismen oder direkt toxische Metaboliten des ASS verantwortlich.
Bei chronischer Einnahme besteht keine erhöhte Inzidenz terminaler Niereninsuffizienzen (Abschn. 1.3).

Wirkungen auf das gastrointestinale System

ASS führt bei chronischer Einnahme zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Inzidenz von Ulzera (Abb. 4). Die Galenik von ASS ist ohne Einfluss auf die Inzidenz der Blutungen (normales ASS, gepuffertes ASS, „enteric-coated“ ASS).
Cave
Auch bei niedrigdosierter ASS-Dauertherapie (<160 mg/Tag) besteht ein erhöhtes Ulkusrisiko.

Wirkungen auf das hämatopoetische System und perioperative Blutverluste

ASS führt schon in geringster Dosierung (50–100 mg, evtl. bereits ab 30 mg) zu einer irreversiblen Hemmung der Thrombozytenfunktion [50] (Abb. 6 und Abschn. 2.1). Veränderungen der Thrombozytenaggregation und -funktion sind bei Einnahme von ASS nachweisbar, falls die ASS-Einnahme nicht für mindestens 3 Tage unterbrochen wurde.
Da die Fortführung der ASS-Therapie das kardiale Outcome verbessert, wurden erste Studien zum perioperativen Blutungsrisiko in der Kardiochirurgie durchgeführt. Bei Patienten zur Bypassoperation unter ASS-Therapie zeigte sich ein Anstieg der perioperativen Blutverluste um 100 ml. In den RCT-Studien war die Transfusionsfrequenz gleich, aber die Anzahl der notwendigen Reoperationen erhöht. In den Observationstudien war das Ergebnis genau umgekehrt: mehr Transfusionen bei ASS, gleiche Anzahl der Reoperationen [61]. Diese Komplikationen traten jedoch mehrheitlich bei einer ASS-Dosis >325 mg auf.
Bei Tonsillektomien und urologischen Eingriffen lässt sich ebenfalls ein erhöhtes Blutungsrisiko nachweisen [62]. In der bisher größten, prospektiv randomisierten Studie an über 4000 Patienten führte die Gabe von 160 mg ASS bei Einsatz von elektiven Hüftendoprothesen zu keiner signifikanten Veränderung in der Anzahl der Myokardinfarkte und der kardial bedingten Todesfälle. Es ließ sich ein signifikanter Anstieg der Menge an perioperativ transfundiertem Blut (360 vs. 310 ml), des Prozentsatzes transfusionsbedürftiger Patienten (2,9 vs. 2,4 %) und geringgradiger gastrointestinaler Blutungen nachweisen [54]. Diese Unterschiede in den Blutverlusten und im Prozentsatz transfundierter Patienten sind wahrscheinlich nur selten von klinischer Relevanz. Auch in der bisher größten Studie an 10.000 nichtkardiochirurgischen Patienten zeigte sich ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko bei periperativer ASS-Therapie (ASS: 4,6 % vs. Placebo 3,8 %; OR 1,23; 95 %-CI 1,01–1,49) [57].
Das Blutungsrisiko einer perioperativ fortgeführten ASS-Therapie lässt sich für einzelne Operationen nicht exakt angeben. Die Mehrzahl der Untersuchungen zeigt bei verschiedenen Operationen ein erhöhtes Blutungsrisiko; bei einigen Operationen wie der Kraniotomie ist das Risiko hoch. Der bei der Risikoabwägung oftmals diskutierte kardioprotektive Effekt scheint nach neuester Studienlage nicht vorhanden zu sein [57].
Ob ein elektiver chirurgischer Eingriff bei Patienten unter ASS-Dauertherapie verschoben werden sollte, ist umstritten und sollte in Rücksprache mit den Operateuren entschieden werden. Da pro Tag ca. 10 % der Thrombozyten nachgebildet werden, ist eine Verschiebung um 3(–5) Tage notwendig, um eine ausreichende Thrombozytenfunktion zu gewährleisten. Das Risiko einer perioperativen ASS-Gabe ist umso höher zu veranschlagen, je wahrscheinlicher signifikante Blutverluste sind (z. B. ausgedehnte Tumorchirurgie).

Allergische Reaktionen und Intoxikation

Allergische Reaktionen mit Ausnahme des ASS-induzierten Asthmas (Abschn. 1.3) sind sehr selten. Einzelfallbeschreibungen weisen auf ein Erythema exsudativum multiforme hin.
Bei einer Intoxikation mit Salicylaten wird das Atemzentrum stimuliert (Hyperventilation und respiratorische Alkalose), und die oxidative Phosphorylierung wird entkoppelt (Erhöhung des O2-Verbrauchs und der Wärmeproduktion) mit nachfolgender metabolischer Azidose.
Symptome einer Intoxikation treten nach 3–6 h auf (typischerweise: Erbrechen, Schwitzen, Hyperventilation, Fieber, Tinnitus). Bei schweren Vergiftungen kommt es zu Krampfanfällen, Koma, Hypotension, akuter Niereninsuffizienz, zerebralem und pulmonalem Ödem, weiterhin zu Hypoglykämien.
Ab einer Gesamtmenge von 150 mg/kgKG ASS sollte eine Magen-Darm-Spülung (nur innerhalb der ersten 60 Minuten nach Einnahme) und/oder eine Therapie mit Aktivkohle (große Oberfläche führt zu vermehrter Bindung und damit Verhinderung der gastrointestinalen Resorption) erfolgen (gastrointestinale Resorption von ASS bis zu 12–24 h nach oraler Einnahme). Durch Alkalisierung des Urins (pH-Wert >8) wird die renale Exkretion verstärkt (40–130 mmol Bikarbonat in G5 % + 20–60 mmol Kalium, 2–6 ml/kgKG). Bei schweren Intoxikationen empfiehlt sich die Hämodialyse. Die Kontaktaufnahme mit einer Giftnotzentrale wird empfohlen.

Weitere Effekte

In zahlreichen Studien wurde untersucht, ob die prophylaktische und niedrigdosierte Gabe von ASS die Entstehung einer Präeklampsie verhindern kann. Pathophysiologisch liegt die Überlegung zugrunde, dass die Präeklampsie auf einer vermehrten prostaglandinvermittelten Vasokonstriktion oder einer Thrombose der plazentaren Gefäße beruhen könnte. In groß angelegten Multicenterstudien ließ sich jedoch kein prophylaktischer Effekt nachweisen [63].

Klinische Anwendung

Die klinischen und pharmakokinetischen Aspekte des ASS sind bei Patrono et al. [50] beschrieben.

ASS als Analgetikum

Die analgetische Wirksamkeit und Dosierungsrichtlinien sind in Tab. 1 und 2 zusammengefasst. ASS ist bei Kindern mit viralen Effekten wegen der Gefahr eines Reye-Syndroms kontraindiziert (Abschn. 2.3). Auch die gerinnungshemmenden Eigenschaften und die möglichen Konsequenzen einer Nachblutung sollten zu einer engen Indikationsstellung führen.

ASS-Dauermedikation und Regionalanästhesie

Die Durchführung von neuraxialen Regionalanästhesieverfahren bei Patienten unter niedrig dosierter ASS-Therapie wird kontrovers diskutiert. Bei der retrospektiven Analyse (1966–1995) aller publizierten Fälle von spinalen Hämatomen im Zusammenhang mit einer Periduralanästhesie traten insgesamt 51 Fälle auf. Lediglich 3 davon waren mit der Einnahme von NSAID oder ASS assoziiert [64].
Im Rahmen der Studien zur Prophylaxe einer Präeklampsie durch ASS wurden 890 Patientinnen randomisiert zu ASS (60 mg/Tag über 13–27 Wochen) und Placebo. Maternale Komplikationen bei der Periduralanästhesie wurden nicht beobachtet [65]. Angesichts der sehr niedrigen Inzidenz von spinalen Hämatomen (kein spinales Hämatom bei 40.000 Spinal- und Epiduralanästhesien [66]) ist es zweifelhaft, ob die dargestellten Studien ausreichend groß sind, um einen negativen Effekt einer ASS-Therapie sicher auszuschließen.
In der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin (DGAI) wird die Durchführung einer Regionalanästhesie für unbedenklich erklärt, falls ASS in einer Dosierung von ≤100 mg eingenommen wurde (http://www.dgai.de/06pdf/13_Rueckenmarksnahe_Regionalanaesthesie.pdf). Allerdings sind bei Kombinationstherapien (z. B. ASS und niedermolekulares Heparin) verlängerte Pausenintervalle erforderlich.
Bei geringerem zeitlichem Abstand soll eine individuelle Kosten-Risiko-Abwägung durchgeführt werden (Blutungsanamnese, Einnahme anderer gerinnungshemmender Medikamente, körperliche Untersuchung, Laborkontrolle von Gerinnungsparametern und Thrombozyten).

Optimierung der Blutgerinnung bei Operationen unter ASS-Dauertherapie

Die verstärkte Blutungsneigung von Patienten unter ASS-Therapie kann durch die Gabe von Desmopressin (DDAVP) günstig beeinflusst werden: Bei koronaren Bypassoperationen wird die Wirksamkeit von DDAVP zur Senkung des Transfusionsbedarfs kontrovers beurteilt [67, 68]. Empfohlen wird der Einsatz von 0,3 μg/kgKG DDAVP i.v. Der Effekt hält ungefähr 3 Stunden an und ist durch erneute Gabe wiederholbar.
Als Mechanismen der Wirkung wird die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF), des Faktors VIII und die Verbesserung der Thromozytenadhärenz diskutiert. Bisher sind keine ausreichend großen Studien bei nichtkardiochirurgischen Eingriffen durchgeführt worden, die den Einfluss von DDAVP auf den perioperativen Blutverlust von Patienten unter ASS-Therapie untersuchen. Vermutlich sind die Daten aus der Kardiochirurgie jedoch übertragbar.
Bei Patienten unter ASS-Therapie, die notfallmäßig operiert werden müssen und bei denen eine Blutung deletär wäre (z. B. intrakranielle Eingriffe), sind die Daten hinsichtlich einer Gabe von DDAVP widersprüchlich.

Diclofenac

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Struktur

Diclofenac gehört zur chemischen Gruppe der Heteroarylessigsäuren (Abb. 7). Diclofenac wird in der chemischen Nomenklatur als Na-[2-(2,6-Dichloroanilino)phenyl]acetate bezeichnet. Es ist ein typischer Vertreter der sauren, antipyretischen Analgetika.

Wirkmechanismus

Diclofenac hemmt die Cyclooxygenase und damit die nachfolgende Prostaglandinproduktion (Abschn. 1.1 und Abb. 1). Diclofenac hat ein Hemmverhältnis von (COX-2 zu COX-1 von 7,6:1,6). Die Hemmung ist kompetitiv und damit vorübergehender Natur (wichtiger Unterschied zu ASS, Abschn. 2). Durch seinen niedrigen pKa-Wert von 3,9 vermindert Diclofenac die Prostaglandinproduktion überwiegend in peripheren Geweben.

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlichen Applikationsformen

Oral
Diclofenac wird in unterschiedlicher Galenik angeboten, die sich v. a. hinsichtlich der Schnelligkeit unterscheidet, mit der die Plasmaspitzenspiegel erzielt werden (Tab. 4). Weitere wichtige Unterschiede bestehen bei der Bioverfügbarkeit. Alle galenischen Zubereitungen unterliegen bei hoher hepatischer Extraktion einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, wodurch sich die variable und dosisabhängige Bioverfügbarkeit erklärt (ca. 50 %).
Tab. 4
Diclofenac: galenische Darreichungsformen für die orale Gabe
Galenische Zubereitung
Plasmaspitzenspiegel [h]
 
Durchschnitt
Spannweite
Magensaftresistente Tablettena
2,5
1,5–4
Dispersible Tabletten
1
0,3–2
Diclofenac Colestyraminb
1
0,3–2
Gepufferte Diclofenaclösung
0,25
0,17–0,33
Retardiertes Diclofenac
4,5
3–6
aErhebliche interindividuelle Streuung (1–24 h!)
bAn Ionenaustauscher gebundenes Diclofenac (kommerziell unter dem Namen „Resinat“ erhältlich)
Intravenös
Eine Lösung zur i.v.-Injektion ist kommerziell erhältlich. Allerdings ist das Präparat nicht für die postoperative Schmerztherapie und nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zum 18. Lebensjahr zugelassen. Zudem wird nur eine einmalige Injektion empfohlen. Derzeit wird eine neue Darreichungsform, bei der Diclofenac mit Cyclodextrin komplexiert ist, in Studien evaluiert [23]. Wegen des fehlenden First-Pass-Effekts der Leber sind die Plasmaspiegel über die Zeit 2-fach höher als nach oraler Gabe.
Rektal
Nach rektaler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel innerhalb von 30–90 min erreicht.
Die maximale Analgesie tritt mit einer erheblichen Zeitverzögerung – nach 240–360 min – auf.
Perkutan
Diclofenacgel ist für die perkutane Applikation geeignet. Die Eindringtiefe beträgt jedoch nur 3–4 mm. Effekte in allen anderen Regionen des Körpers beruhen auf systemischer Wirkung. Die Hautresorption zeigt eine interindividuelle Streuung. Therapeutisch wirksame und stabile Plasmaspiegel werden nach 2 Tagen erzielt. Diclofenacgel ist somit für die postoperative Therapie ungeeignet.

Metabolismus, Verteilung und Elimination

Die pharmakokinetischen Daten sind in Tab. 5 dargestellt.
Tab. 5
Diclofenac: Pharmakokinetik
Applikationsform
Bioverfügbarkeit (orale Gabe)
50 %
Plasmaspitzenspiegel
Tab. 4
Metabolismus
Metabolite
Hydroxydiclofenac
Diclofenac-Glucuronid
Verteilung
pKa-Wert
3,9
Plasmaproteinbindung
99 %
Verteilungsvolumen (Vdss)
0,175 l/kgKG
Elimination
Eliminationshalbwertszeit
60–120 min
Clearance
3–4 ml/kg × min
Elimination
50–70 % renal, 35 % biliär
Elimination
Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <10 ml/min) kommt es zu einer 4-fachen Erhöhung der Plasmaspitzenspiegel von Diclofenac, und die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt zunehmend biliär. Dosisanpassungen sind weder bei eingeschränkter Nieren- noch Leberfunktion notwendig. Bei Leberdysfunktion und begleitender Koagulopathie sollte jedoch der hemmende Effekt der NSAID auf die Thrombozytenaggregation bedacht werden.

Pharmakodynamik

Analgesie

In der Mehrzahl der Studien an Erwachsenen führt die zusätzliche Gabe von Diclofenac zu einer Reduktion des Opioidverbrauchs, zu einer Verbesserung der Analgesie und zu einer Reduktion opioidinduzierter Nebenwirkungen [22].
Diclofenac kann auch zur Schmerztherapie nach Abklingen einer Regionalanästhesie eingesetzt werden und reduziert den postoperativen Opioidbedarf (67 % der Patienten benötigten Opioide, mit Diclofenac 31 %).

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Zentralnervöse exzitatorische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle und Myokloni sind sehr selten, aber als Einzelfälle beschrieben (kein Fall in einer Studie von 100.000 Personen).

Wirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem

Der Einsatz von NSAID bei Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion kann zur kardialen Dekompensation führen (Abschn. 1.3). Ob NSAID das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen, wird andernorts diskutiert (Abschn. 4.3).

Wirkungen auf das respiratorische System und ASS-induziertes Asthma

Diclofenac sollte bei Patienten mit Asthma nicht eingesetzt werden (Abschn. 1.3 und Abb. 3).

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt

Wie alle NSAID begünstigt auch Diclofenac die Entstehung von Ulzera in der Langzeittherapie. Diclofenac kann auch bei kurzfristiger Gabe (1–2 Wochen) zur Ulkusentstehung führen. Ob eine kurze Therapiedauer (<1 Woche) zu Ulkuskomplikationen führt, ist unklar (Abschn. 1.3 und Abb. 4). Weiterhin gibt es Hinweise, dass Diclofenac möglicherweise das Risiko für Nahtinsuffizienzen nach kolorektalen Operationen steigert (Abschn. 1.3).
NSAID dürfen bei Patienten mit aktiver Ulkuserkrankung nicht eingesetzt werden.
Der amerikanischen FDA wurden von 1988–1991 190 Fälle einer möglichen diclofenacassoziierten Hepatotoxizität gemeldet: Nur 24 % der Fälle traten bei einer Therapiedauer von weniger als 1 Monat auf. 50 % aller Patienten hatten klinisch eine Gelbsucht, 7 Patienten starben [69]. Pathophysiologisch wird die Hepatotoxizität vermutlich durch einen Metaboliten des Diclofenac verursacht. Untersuchungen aus Schweden zeigen, dass Diclofenac nicht selten zu medikamenteninduzierten Leberfunktionsstörungen führt und die dritthäufigste Ursache (nach Paracetamol und bestimmten Antibiotika) für fulminante Verläufe darstellt [70].

Wirkungen auf das renale System

Die Gabe von Diclofenac beeinträchtigt die Nierenfunktion weder bei nierengesunden jungen noch bei alten Patienten in nennenswertem Maße (Abfall der Kreatininclearance um 20 ml/min). Somit ist der Einsatz beim nierengesunden und euvolämen Patienten unbedenklich.
Cave
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine perioperative Belastung der Niere (vorbestehende Niereninsuffizienz, erwarteter großer Volumenumsatz, Gabe nephrotoxischer Medikamente, z. B. Gentamycin; Röntgenkontrastmittel, Ciclosporin A) sollte Diclofenac nicht eingesetzt werden (Abschn. 1.3). Ebenso sollte Diclofenac bei vorbestehenden schweren Leberfunktionsstörungen nicht eingesetzt werden.

Wirkungen auf das hämatopoetische System

Diclofenac (1 mg/kgKG) führt zu messbaren Veränderungen der Thrombozytenfunktion nach 2 h, nicht jedoch nach 24 h. Ob diese laborchemischen Veränderungen klinisch bedeutsam sind, ist nicht abschließend geklärt (Abschn. 1.3). Da Diclofenac die Thrombozyten nicht irreversibel hemmt, kann durch Absetzen des Medikaments die gerinnungshemmende Wirkung beendet werden; dies tritt innerhalb von weniger als 24 Stunden ein.
Cave
Diclofenac kann möglicherweise das perioperative Blutungsrisiko erhöhen.

Allergische Reaktionen und Intoxikation

Allergische Reaktionen sind selten.

Klinische Anwendung

Die analgetische Wirksamkeit und Dosierungsrichtlinien sind in Tab. 1 und 2 zusammengefasst (Abschn. 1.4).
Bei oraler Gabe sollte die galenische Zubereitung so gewählt werden, dass der Plasmaspiegel möglichst unmittelbar postoperativ erreicht wird (Tab. 4).
In der Mehrzahl der Studien führt der Einsatz von Diclofenac zu einer Einsparung des postoperativen Opioidbedarfs um 30–50 % und zu einer Verbesserung der Analgesie (Abschn. 1.4). Klinisch bedeutsam ist die gute Wirksamkeit von Diclofenac bei Knochenschmerzen, sodass sich der Einsatz besonders in der Traumatologie und Orthopädie empfiehlt. Zu beachten sind die jeweiligen Kontraindikationen (Tab. 6). Eine Beeinträchtigung der Knochenheilung durch Diclofenac ist nicht hinreichend belegt (Abschn. 1.3)
Tab. 6
Diclofenac: Indikation und Kontraindikationen in der perioperativen Schmerztherapie
Indikationen
Postoperative und posttraumatische Schmerzen
Schmerz bei Arthrosen und Arthritiden
Kontraindikationen
Allergie
Überempfindlichkeit gegen Diclofenac
Kardiovaskuläres System
Schwere Herzinsuffizienz (NYHA II–IV)
Ischämische Herzkrankheit (KHK)
Peripherer Gefäßkrankheit (pAVK)
Respiratorisches System
Analgetikaasthma (Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis oder Urtikaria nach der Einnahme von ASS oder NSAID in der Vergangenheit)
Hämatopoetisches System
Ungeklärten Blutbildungsstörungen
Aktive Blutungen (gastointestinal, zerebrovaskulär)
Gastrointestinaltrakt
Hinweise auf Magen-Darm-Ulzera in der Anamnese
Leber
Schwere Leberfunktionsstörung
Niere
Eingeschränkte Nierenfunktion (insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen mit hohem Blutungs- und Flüssigkeitsverlust)
Schwangerschaft
III. Trimenon
Kinder
Kinder/Jugendliche <15 Jahre (i.v.-Applikationsform)
Warnhinweise
Operation
Direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen (Cave: erhöhte Blutungsneigung bzw. Verschlechterung der Nierenfunktion)
Kardiovaskuläres System
Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für Herzkreislaufereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen)
Gastrointestinaltrakt
Induzierbare Porphyrien
Anamnestisch: entzündliche Darmerkrankungen oder Magen-Darm-Ulzera
Rheumatologie
 
Schwangerschaft und Stillzeit
I. und II. Trimenon

COX-2-Inhibitoren: Parecoxib, Celecoxib, Etoricoxib

Pharmakologische Grundlagen

Insgesamt wurden bisher 6 verschiedene COX-2-Inhibitoren entwickelt (Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib, Celecoxib, Parecoxib und Lumiracoxib). Für die Indikation „postoperative Schmerztherapie“ besteht in Deutschland eine Zulassung für Parecoxib und Etoricoxib, wobei die Zulassung für Etoricoxib sich ausschließlich auf Zahnoperationen beschränkt. Drei COX-2-Inhibitoren sind bisher wieder vom Markt genommen worden: Rofecoxib (Abschn. 4.3), Valdecoxib (Abschn. 4.3) und Lumiracoxib. Klinisch werden alle drei auf dem Markt befindlichen Coxibe für den Bereich „postoperative Schmerztherapie“ eingesetzt.

Chemische Struktur

Parecoxib ist ein Prodrug und wird im Organismus zu Valdeocoxib verstoffwechselt (Abb. 8). Es besteht eine Strukturähnlichkeit mit Sulfonen, sodass z. B. Kreuzallergien mit Sulfonamiden auftreten können.

Wirkmechanismus

Parecoxib selbst hat keine analgetischen Eigenschaften, sondern wird zu Valdecoxib verstoffwechselt. Alle Coxibe (Valdecoxib, Celecoxib, Etoricoxib) hemmen die Cyclooxygenase und damit die nachfolgende Prostaglandinproduktion (Abschn. 1.1 und Abb. 1). Alle sind selektive Inhibitoren der COX-2 (Parecoxib hat ein Hemmverhältnis COX-2 zu COX-1 von 60:1). Die Hemmung ist reversibel und damit vorübergehender Natur (wichtiger Unterschied zu ASS; Abschn. 2). Durch seinen nahe dem physiologischen pH-Wert liegenden pKa-Wert verteilt sich Parecoxib ubiquitär.

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlichen Applikationsformen

Parecoxib ist nur in i.v.-injizierbarer Darreichungsform verfügbar, Celecoxib und Etoricoxib nur als orale Darreichungsform.

Metabolismus, Verteilung und Elimination

Die pharmakokinetischen Daten sind in Tab. 7 dargestellt.
Tab. 7
Coxibe: Pharmakokinetik
Parameter
Parecoxib
Celecoxib
Etoricoxib
Applikationsform
Bioverfügbarkeit
100 % (nur i.v.-injizierbar)
 
100 %
Plasmaspitzenspiegel
30 min
120–180 min
60 min
Metabolismus
 
Hepatisch (CYP450; 3A4 und 2C9)
Hepatisch (CYP 2C6)
Hepatisch (CYP 3A4 u. a.)
Verteilung
Plasmaproteinbindung
98 %
97 %
92 %
Verteilungsvolumen (Vdss)
55 l
400–500 l
120 l
Elimination
Eliminationshalbwertszeit
8 h
8–12 h
22 h
Clearance
6 l/h
6 l/h
3 l/h
Elimination
70 % renal (inaktiver) Metabolit
5 % renal (Valdecoxib)
-
70 % renal (inaktiver Metabolit)
20 % Faeces
Metabolismus
Alle drei COX-2-Inhibitoren werden hepatisch durch das Cytochrom-P450-Oxidasesystem verstoffwechselt. Parecoxib ist ein Prodrug und wird mit einer Plasmahalbwertszeit von 20 min zu Valdecoxib verstoffwechselt, das die wesentliche analgetische Wirkung vermittelt.
Etoricoxib wird zu 5 verschiedenen Metaboliten (v. a. Carboxy- und Hydroxymethylderivate) verstoffwechselt, die allenfalls eine schwache COX-2-Hemmung bewirken. Celecoxib wird in drei verschiedene Metabolite (ein primärer Alkohol, eine Karbonsäure und ein Glukuronidkonjugat) umgewandelt, die alle keine COX-Hemmung bewirken.
Verteilung und Elimination
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <30 ml/min) sollte Parecoxib nur in niedrigster Dosierung unter Überwachung der Nierenfunktion eingeschlichen werden; Celecoxib und Etoricoxib sind kontraindiziert („Rote Liste“, 2014).

Pharmakodynamik

Analgesie

COX-2-Inhibitoren sind ähnlich analgetisch wirksam wie NSAID. Sie führen zu einer Opioideinsparung. In einer Studie (n = 1022) an einem gemischten chirurgischen Patientengut führte Parecoxib zu einer Verbesserung der Analgesie und zu einer Reduktion opioidbedingter Nebenwirkungen [71].

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Zentralnervöse Nebenwirkungen wie Agitation, Schlaflosigkeit und Hypästhesien sind beschrieben.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Thrombotische Komplikationen
Im Januar 2005 wurde in 3 Studien über ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (Summe aus Tod, Myokardinfarkt, Apoplex und Lungenarterienembolien) der COX-2-Inhibitoren berichtet. In 2 Studien mit mehrmonatiger Therapiedauer stieg die Anzahl der thrombotischen Komplikationen signifikant an; dies führte zur freiwilligen Marktrücknahme von Rofecoxib (Vioxx). In der 3. Studie an postoperativen kardiochirurgischen Patienten wurden die Patienten 3 Tage mit Parecoxib und anschließend 7 Tage mit Valdecoxib behandelt. Die Inzidenz thrombotischer Komplikationen innerhalb von 30 Tagen nahm auch hier signifikant zu [72].
Parecoxib/Valdecoxib führen zu einem Anstieg thrombotischer Komplikationen nach kardiochirurgischen Operationen. Sie sind für diese Eingriffe daher kontraindiziert.
In einer Folgestudie (n = 1016) wurden das gleiche Therapieschema (3 Tage Parecoxib und 7 Tage Valdecoxib) bei einem gemischten chirurgischen Patientengut untersucht und kein Unterschied in der Inzidenz thrombotischer Komplikationen nachgewiesen [71]. In einer Metaanalyse [73] zeigte sich ebenfalls keine erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse bei nichtkardiochirurgischen Operationen. Allerdings ist fraglich, ob die vorliegenden Daten zur Beantwortung dieser Fragestellung ausreichend waren (zu geringe „power“). Zudem wiesen viele der eingeschlossenen Patienten nur ein niedriges kardiales Risikoprofil auf. Eine umfangreiche Metaanalyse von über 120.000 Patienten legt nahe, dass in der Langzeittherapie sowohl Coxibe als auch NSAID (Diclofenac und Ibuprofen) das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in vergleichbarem Umfang steigern. Aufgrund des Risikoprofils wurden von der EMA (European Medicines Agency) im Juni 2005 die Kontraindikationen und Warnhinweise für alle COX-2-Inhibitoren erheblich ausgeweitet (Tab. 8) und diese Einschränkungen im Juni 2012 auch auf die NSAIDs ausgedehnt. Diese Einschränkungen gelten nicht nur für kardiochirurgische Eingriffe, sondern für alle Operationen. Nach Ansicht der EMA handelt es sich bei den thrombotischen Komplikationen um einen Klasseneffekt, der alle COX-2-Inhibitoren betrifft.
Tab. 8
Parecoxib, Celecoxib, Etoricoxib: Indikation und Kontraindikationen in der perioperativen Schmerztherapie
Indikationen
Postoperative Schmerzen
Vorteile
Keine Hemmung der Blutgerinnung
Gegenanzeigen (= Kontraindikationen)
Allergie
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Schwerwiegende allergische Arzneimittelreaktionen in der Anamnese (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom)
Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide
Kardiovaskuläres System
Herzinsuffizienz (NYHA II–IV)
Koronare Bypassoperationen (ACVB)
Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit
Zerebrovaskuläre Erkrankungen
Nicht adäquat kontrollierter Hypertonus (>140/90 mmHg nur für Etoricoxib)
Respiratorisches System
Analgetikaasthma (Bronchospasmus, angioneurotisches Ödem oder Urtikaria nach Einnahme von NSAID/ASS)
Gastrointestinaltrakt
Akute peptische Ulzera oder gastrointestinale Blutungen
Entzündliche Darmerkrankungen
Leber
Schwere Leberfunktionsstörungen (Child C)
Schwangerschaft und Stillzeit
III. Trimenon und Stillzeit
Kinder
Kinder/Jugendliche <19 Jahre
Warnhinweise
Kardiovaskuläres System
Bei Vorliegen von erheblichen Risikofaktoren (z. B. Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) Einsatz nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung
Gastrointestinaltrakt
Bei hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen ist Vorsicht geboten (ältere Patienten, anamnestisch: Ulzera oder Magen-Darm-Blutungen, Komedikation mit ASS oder NSAID)
Leber
Vorsicht bei mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child B); Dosishalbierung empfohlen
Niere
Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonus
Haut
Bei ersten Anzeichen von Hautausschlägen oder einer Schleimhautläsion absetzen
Herzrhythmusstörungen
In einer umfangreichen Metaanalyse (100.000 Patienten) wurde das Risiko der COX-2-Inhibitoren untersucht [74]: Die Mehrzahl der Patienten wurde mehrere Wochen bis Monate behandelt. Bei Rofecoxib, nicht aber bei anderen COX-2-Inhibitoren, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen (v. a. Vorhofflimmern). Ob diese Beobachtung für die perioperative Schmerztherapie mit COX-2-Inhibitoren relevant ist, ist unklar.

Wirkungen auf das respiratorische System und ASS-induziertes Asthma

Bei Patienten mit ASS-induzierten Asthma führen NSAID zu einem Bronchospasmus (Abschn. 1.3 und Abb. 3). Dieser wird vermutlich durch die vollständige COX-Blockade und die überschießende Bildung von Leukotrienen induziert.
Da die Blockade durch COX-2-Inhibitoren nicht vollständig ist, galten diese Medikamente bei diesen Risikopatienten als sicher. Provokationstests mit COX-2-Inhibitoren bei Patienten mit ASS-induziertem Asthma im der großen Mehrzahl der Patienten zu keinen Bronchospasmen [8, 75], wobei wenige Patienten doch einen positiven Provokationstest aufweisen [76]. Diese seltenen Komplikationen zeigen sich auch in vereinzelten Fallberichte von schweren Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma oder COPD im Rahmen einer perioperativen Gabe von COX-2-Inhibitoren vor [65].
Cave
Bei Patienten mit Asthma oder COPD sind COX-2-Inhibitoren zwar in der großen Mehrzahl der Patienten gut verträglich, aber ein kleiner Prozentsatz kann dennoch mit Bronchospasmen reagieren.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt

COX-2-Inhibitoren wurden ursprünglich entwickelt, um die Inzidenz gastrointestinaler Ulzera in der Langzeittherapie gegenüber den NSAID zu reduzieren. Bei perioperativer Gabe von NSAID (bis 5 Tage) ist die Inzidenz gastrointestinaler Ulkuskomplikationen niedrig (Abschn. 1.3). Ob dieses Risiko durch COX-2-Inhibitoren weiter gesenkt werden kann, ist nicht geklärt. Wie zu erwarten, führen COX-2-Inhibitoren gegenüber Placebo zu keiner erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Blutungen [27]. Auch in der mehrwöchigen bzw. mehrmonatigen Gabe scheinen die COX-2-Inhibitoren keinen wesentlichen Vorteil gegenüber den NSAID zu besitzen [6].
COX-2-Inhibitoren sind bei aktiver Ulkuserkrankung kontraindiziert.

Wirkungen auf das renale System

In einer umfangreichen Metaanalyse (100.000 Patienten) wurde das renale Risiko der COX-2-Inhibitoren untersucht [74]: Bei der Mehrzahl der Studien wurden COX-2-Inhibitoren mehrere Wochen oder Monate eingesetzt. Es zeigte sich ein statistisch erhöhtes Risiko renaler Komplikationen (Flüssigkeitsretention, Hypertonus, Niereninsuffizienz) bei Gabe von Rofecoxib, nicht aber von anderen COX-2-Inhibitoren (Celecoxib, Parecoxib/Valdecoxib, Lumiracoxib).
In einer wesentlich kleineren Metaanalyse postoperativer Patienten war das Risiko eines akuten Nierenversagens bei COX-2-Inhibitoren erhöht [27]; allerdings waren die Konfidenzintervalle sehr weit, und die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht betrachtet werden. In 2 großen prospektiven Studien war das Risiko eines akuten Nierenversagens gering aber nicht signifikant erhöht [71, 72].
Ob COX-2-Inhibitoren in der perioperativen Schmerztherapie das Risiko eines aktuten Nierenversagens steigern, ist gegenwärtig unklar. Aus Vorsichtsgründen sollte ähnlich wie bei NSAID der Einsatz bei Risikopatienten zurückhaltend erfolgen, da das Risiko vermutlich genauso hoch ist wie für NSAID.
Risikofaktoren sind perioperative Hypotensionen (Schock), nephrotoxische Medikamente (Aminoglykoside, Röntgenkontrastmittel) und eine vorbestehende Nierendysfunktion (Abschn. 1.3).

Wirkungen auf das hämatopoetische System

COX-2-Inhibitoren führen im Gegensatz zu NSAID oder ASS zu keiner klinisch relevanten Hemmung der Thrombozytenfunktion und zu keiner Erhöhung des perioperativen Blutungsrisikos. Sie führen jedoch zu einem Anstieg thrombotischer Komplikationen (s. oben).

Allergische Reaktionen und Intoxikation

Parecoxib wird im Organismus zu Valdecoxib metabolisiert. Valdeocoxib selbst war ursprünglich ebenfalls kommerziell erhältlich (Bextra). Es wurde jedoch vom Markt genommen, da es zu einem signifikanten Anstieg schwerer dermatologischer Reaktionen (Stevens-Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis etc.) führt (Tab. 8). Auch nach Parecoxib wurden diese Reaktionen vereinzelt beobachtet. Parecoxib besitzt eine ähnliche Struktur wie Sulfone, sodass Kreuzallergien mit z. B. Sulfonamiden auftreten können.
Cave
Bei ersten Anzeichen von Hautauschlägen oder Schleimhautläsionen muss Parecoxib umgehend abgesetzt werden.
Weitere Kontradindikationen und Warnhinweise (z. B. Sulfonamidallergie) zeigt Tab. 8.

Klinische Anwendung

Die COX-2-Inhibitoren haben einen ähnlichen analgetischen Effekt wie NSAID oder Metamizol (Tab. 1 und 2). Sie haben ein mit den NSAID vergleichbares thrombotischen Risiko in der Langzeittherapie (Tab. 8).

Metamizol

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Struktur

Der chemische Name des Metamizols lautet N-Methyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)aminomethansulfonsäure (Abb. 9). Durch sofortige Umwandlung in Metaboliten z. B. Methylaminophenazon verliert die Substanz den Säurecharakter und penetriert mit einem pKa-Wert von 4,3–4,6 auch ins Gehirn. Im amerikanischen Schrifttum wird häufig der Name Dipyrone statt Metamizol verwendet.

Wirkmechanismus

Metamizol ist direkt analgetisch wirksam, aber fungiert gleichzeitig als Prodrug seiner pharmakologsich wirksamen Metaboliten. Der Metabolit MAA ein potenter und nichtselektiver Inhibitor der COX-1 und COX-2 ist. Die analgetische Wirkung scheint auf einer peripheren [77] und auch einer zentralen (spinal und supraspinal) Hemmung der COX-2 zu beruhen (Abb. 2).

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlichenApplikationsformen

Metamizol ist sowohl zur oralen als auch zur intravenösen Gabe gut geeignet (Tab. 9). Nach rektaler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit 54 %, und die erreichten Plasmaspiegel liegen halb so hoch wie nach oraler Gabe.
Tab. 9
Metamizol: Pharmakokinetik
Parameter
Wert
Applikationsform
Bioverfügbarkeit (orale Gabe)
85 %
Plasmaspitzenspiegel
30–90 min (oral)
5 min (i.v.)
Metabolismus
(aktive) Metabolite
Methylaminoantipyrin (MAA)
Aminaantipyrin (AA)
Acetylaminoantipyrin (AAA)
Formylaminoantipyrin (FAA)
Verteilung
Plasmaprotein-Bindung
10–50 %
Elimination
Eliminationshalbwertszeit
2–11 h
Clearance
3 ml/kg × min
Elimination
90 % renal
10 % biliär

Verteilung, Metabolismus und Elimination

Die pharmakokinetischen Daten sind in Tab. 9 dargestellt. Die pKa-Werte der Metabolite betragen 4,3–4,6; Proteinbindung je nach Metabolit 15–60 %.
Verteilung
Metamizol und seine Metaboliten passieren die Blut-Hirn-Schranke, die Plazenta und treten in die Muttermilch über. Die Spitzenkonzentrationen von Metamizol und von seinen Metaboliten im Liquor werden bei oraler Gabe erst nach mehreren Stunden erreicht (>4 h).
Metabolismus
Metamizol wird rasch hydrolytisch und nicht enzymatisch zu 4-Methylaminoantipyrin (MAA) verstoffwechselt. Dieser Stoffwechselschritt erfolgt teilweise bereits im Gastrointestinaltrakt (die Bioverfügbarkeit von MAA beträgt 100 %). MAA kann auf zwei unterschiedlichen Wegen metabolisiert werden. Der Hauptabbauweg erfolgt über 4-Aminoantipyrin (AA) und 4-Acetylaminoantipyrin (AAA). Alternativ kann durch unvollständige Oxidation aus MAA 4-Formylaminoantipyrin (FAA) entstehen. Alle Metaboliten sind pharmakologisch aktiv.
Elimination
Mit dem Lebensalter verlängert sich die Plasmahalbwertszeit einzelner Metabolite (MAA, <30 Jahre: 2,6 h; >70 Jahre: 4,5 h). Die Umwandlung von AA zu AAA erfolgt durch Acetylierung. Daher verändert sich die Plasmahalbwertszeit von AA je nach Acetyliererstatus des Patienten („langsame“ vs. „schnelle“ Acetylierer). Bei Intensivpatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Clearance von MAA drastisch reduziert (3 vs. 1 ml/kgKG/min).

Pharmakodynamik

Analgesie, Kolikschmerz und antipyretischeEffekte

Metamizol zeigt eine signifikante, dosisabhängige Analgesie. Die Effektivität ist mit der von NSAID vergleichbar ([78, 79]; Tab. 2).
Metamizol ist bei kolikartigen Schmerzen gleich wirksam wie NSAID oder Spasmolytika.
Außerdem verfügt Metamizol über antipyretische Wirkungen durch Hemmung der Prostaglandinsynthese: Bei Infektionen und Entzündungen induziert Interleukin-1 die Cyclooxygenase COX-2 im ZNS zur Bildung von Prostaglandin PGE2. PGE2 diffundiert zum Temperaturregulationszentrum (präoptischer Bereich des Hypothalamus) und löst Fieber aus.
Die antipyretische Wirkung von Metamizol bei schwerer Fieberreaktion ist nicht sehr ausgeprägt. Bei Intensivpatienten und bei Kindern mit Malaria senkte Metamizol die Temperatur um weniger als 1 °C.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Neuroprotektion
Eine Hyperthermie nach Schlaganfall oder nach Subarachnoidalblutung erhöht die Mortalität der Patienten. In tierexperimentellen Studien im Modell der globalen Ischämie ließ sich durch Metamizol eine Hyperthermie unterdrücken und die neuronalen Schäden vermindern. Untersuchungen an Patienten mit Apoplex zeigten jedoch, dass Metamizol im Gegensatz zu externer Kühlung beim Menschen nicht in der Lage ist, die intrazerebrale Hyperthermie wirkungsvoll zu inhibieren [80].
Psychomimetische Wirkungen
Psychomimetische Effekte treten im Rahmen von Intoxikationen auf.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Die schnelle Bolusinjektion kann zu Blutdruckabfällen führen (insbesondere bei Hypovolämie). Bei langsamer i.v.-Gabe und Euvolämie ist die Inzidenz <1 %. Herz-Kreislauf-Reaktionen können darüber hinaus bei anaphylaktischen Reaktionen auftreten.

Wirkungen auf das respiratorische System und ASS-induziertes Asthma

Auch Metamizol kann Bronchospasmen und Asthmaanfälle ausgelösen, die in einigen Extremfällen lethal endeten, sodass bei Patienten mit analgetikainduziertem Asthma Vorsicht geboten ist (Abschn. 1.3).

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt

Metamizol kann entgegen gängiger Meinungen zur Bildung von Erosionen und Ulzera des Magendarmtrakts führen. In einer endoskopisch kontrollierten Studie von gesunden Freiwilligen ließen sich nach Gabe von 3 g Metamizol/d über 14 Tage bei 3 von 12 Probanden Ulzera bzw. Erosionen der Schleimhaut nachweisen (Placebo: 1 Ulkus auf 12 Probanden). Alle Probanden wurden vor Einschluss in die Studie endoskopiert und wiesen primär keine Ulzera auf. Allerdings ist das Risiko auch in der Langzeittherapie gering [81].
Metamizol verursacht nur selten gastrointestinale Ulzera und ist zur Therapie für Risikopatienten geeignet.

Wirkungen auf das renale System

Gelegentlich kann es durch Ausscheidung von Stoffwechselprodukten zu einer harmlosen Rotfärbung des Urins kommen. Darüber hinaus sind Fälle von akuter interstitieller Nephritis mit einem akuten Nierenversagen beschrieben.

Wirkungen auf das hämatopoetische System

Metamizol kann eine Agranulozytose induzieren. Die in der Literatur angegebene Inzidenz variiert erheblich: Sie liegt zwischen 1:3000 und 1:1.000.000 [82, 83].
Die Beurteilung des Risikos ist aus vielen Gründen schwierig:
  • Die klinisch apparente Agranulozytose kann bis zu 2 Wochen nach der letzten Gabe auftreten und entgeht daher im Regelfall dem Anästhesisten.
  • Die eindeutige Zuordnung ist schwierig, da verschiedene andere Medikamente eine Agranulozytose auslösen können (hohes Risiko für Thyreostatika, sehr niedriges für Penicilline).
  • Die Inzidenz variiert erheblich zwischen verschiedenen Ländern (hohes Risiko in Schweden, niedriges in Spanien).
  • Das freiwillige Meldewesen ist unzuverlässig.
Die Häufigkeit einer durch Metamizol verursachten Agranulozytose ist trotz des jahrzehntelangen Einsatzes unbekannt. Die durch alle Medikamente (Metamizol aber häufiger noch Penicilline und Thyrostatika) verursachte Agranulozytose hat eine Inzidenz von 2–10 Fällen/1 Mio. Einwohner und Jahr. Sie hat Mortalität von 0–5 % [84].
Bei der Agranuozytose handelt es sich nach heutigem Verständnis um eine allergische Reaktion, sodass die Leukozytenzahl vor der Behandlung für die Häufigkeit der Komplikation irrelevant ist. Nach i.v.-Gabe von 2,5 g Metamizol an gesunde Probanden war die kollageninduzierte Trombozytenaggregation signifikant vermindert. NSAID (Ketorolac) verursachten jedoch eine stärkere Hemmung als Metamizol. Inwiefern diese laborchemischen Veränderungen klinisch relevant sind, ist unklar. Insgesamt wird das Blutungsrisiko für Metamizol als gering beurteilt.

Allergische Reaktionen und Intoxikation

Allergische Reaktionen treten nach Gabe von Metamizol auf und können bis zum anaphylaktischen Schock und zum Herz-Kreislauf-Stillstand führen. Prodromi sind Juckreiz, Schweißausbruch, Dyspnoe, Unruhe, Nausea und Erbrechen. Allergische dermatologische Veränderungen im Sinne eines fixen Arzneimittelexanthems, aber auch eines Lyell-Syndroms sind als Einzelfälle beschrieben.

Klinische Anwendung

Metamizol als Analgetikum zur perioperativen Schmerztherapie

In epidemiologischen Untersuchungen wird Metamizol wie auch Paracetamol als sehr sicheres Medikament beurteilt. Die geschätzte Mortalität liegt pro 100 Mio. Anwender für Metamizol und Paracetamol bei 25 pro 100 Mio., für NSAID wie Diclofenac und ASS bei 592 bzw. 195 [85]. Die relativ niedrige Gesamtmortalität gegenüber den NSAID beruht vermutlich auf der durch Ulkuskomplikationen verursachten Mortalität der NSAID.
Zur postoperativen Schmerztherapie kann Metamizol als Kurzinfusion eingesetzt werden (Tab. 1).
Cave
Bei Bolusinjektion von Metamizol besteht die Gefahr der Hypotension (maximal 500 mg/min).
Metamizol reduziert außerdem das postoperative Shivering, wobei allerdings der Effekt weniger ausgeprägt ist und langsamer einsetzt als nach Gabe von Pethidin.
Zu beachten sind die jeweiligen Kontraindikationen (Tab. 10).
Tab. 10
Metamizol: Indikation und Kontraindikationen in der perioperativen Schmerztherapie
Indikationen
Postoperative Schmerzen
Koliken
Hohes Fieber
Vorteile
Minimaler Einfluss auf die Blutgerinnung
Vermindert postoperatives Shivering (allerdings ist Pethidin wirksamer)
Kontraindikationen
Allergie
Überempfindlichkeit auf Pyrazolone oder Pyrazolidine
Kardiovaskuläres System
Hypotonie oder bestehende Kreislaufinsuffizienz
Respiratorisches System
Analgetikaasthma (besonders Bronchospasmus, angioneurotisches Ödem oder Urtikaria nach Einnahme von NSAID/ASS)
Hämatopoetisches System
Störung der Knochenmarkfunktion (z. B. Zytostatikatherapie)
Erkrankungen des hämatopoetischen Systems
Hereditäre Stoffwechselstörungen
Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel
Gastrointestinaltrakt
Schwangerschaft
III. Trimenon
Stillzeit
Stillen frühestens 48 h nach letzter Gabe
Kinder
Säuglinge <3 Monate oder <5 kgKG wegen fehlender Daten zur Sicherheit
Warnhinweise
Hämatopoetisches System
Metamizol kann eine Agranulozytose auslösen → sofortiger Abbruch der Therapie
Gehäufte anaphylaktoide Reaktionen bei Intoleranz gegen Farbstoffe (Tartrazin), Konservierungsmittel (Benzoate) oder Alkoholintoleranz
Herz
Hypotension (erhöhtes Risiko bei schneller Injektion, Volumenmangel, Dehydratation, kardiale Insuffizienz)
Leber
Strenge Nutzen-Risiko-Abwägung bei Leberdysfunktion
Niere
Strenge Nutzen-Risiko-Abwägung bei Nierendysfunktion

Paracetamol

Pharmakologische Grundlagen

Chemische Struktur

Im englischsprachigen Schrifttum wird der Name Acetaminophen anstelle von Paracetamol gebraucht (Abb. 10). Es sind 2 wasserlösliche und damit intravenös applizierbare Formen des Paracetamols entwickelt worden: Propacetamol [Monohydrochlorid 4-Acetamidophenyl(diaethylamino)acetat] wirkt als Prodrug und wird in der Zirkulation zu Paracetamol verstoffwechselt. Als weitere Darreichungsform existiert i.v.-injizierbares Paracetamol.

Wirkmechanismus

Paracetamol hat analgetische und antipyretische, nicht jedoch antiphlogistische Eigenschaften, während NSAID alle 3 Eigenschaften vereinen. Zwei Erklärungsmodelle gibt es hierzu:
  • Paracetamol ist ein potenter und selektiver Inhibitor der COX-2 [86]. Es inaktiviert die Cyclooxygenase durch Reduktion im Sinne einer chemischen Reaktion [87, 88]. Unter Entzündungsbedingungen und in Thrombozyten sind hohe Peroxidspiegel vorhanden, die eine Wirkung von Paracetamol verhindern; daher wirkt Paracetamol nicht antiphlogistisch (entzündungshemmend). In Neuronen, also im Rückenmark und im ZNS, sind die Peroxidspiegel hingegen niedrig, Paracetamol kann die Cyclooxygenase hemmen und hierdurch sowohl analgetisch als auch antipyretisch wirken. Diese Hypothese wird durch Tierversuche unterstützt: Die lokale Injektion von Formalin in peripheres Gewebe führt zu einer spinalen Synthese von Prostaglandin E2, und diese wird durch die intraperitoneale Gabe von Paracetamol blockiert [89].
  • Paracetamol scheint außerdem das endocannbinoide und das deszendierde serotoninerge Hemmsystem im ZNS zu aktivieren [90, 91].
Paracetamol wirkt wahrscheinlich teilweise durch Blockade der Cyclooxygenase im ZNS analgetisch.

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlichen Applikationsformen

Eine ausführliche Darstellung findet sich in Tab. 11.
Tab. 11
Paracetamol: Pharmakokinetik
Parameter
Wert
Applikationsform
Bioverfügbarkeit
63–89 % (orale Gabe)
24–98 % (rektale Gabe)
Plasmaspitzenspiegel
30–90 min (orale Gabe)
3,5–4 h (rektale Gabe)
5 min (i.v.)
Metabolismus
Metabolite
Glukuronidierung (60–80 %)
Sulfuronidierung (20–30 %)
Unerverändert (5 %)
N-Acetyl-p-benzo‐chinonimin (<3 %)
Verteilung
Plasmaproteinbindung
5(–50) %
Verteilungsvolumen (Vdss)
1 l/kgKG
Elimination
Plasmahalbwertszeit
2,7 h
Clearance
19 l/h
Elimination
90 % renal
10 % biliär
Oral
Bei Kindern lassen sich nach oraler Gabe von 22,5 mg/kgKG Paracetamol in der Mehrzahl der Fälle (8 von 10 Kindern) analgetisch wirksame Plasmaspiegel (>10 μg/ml) erzielen. Maximale Plasmaspiegel wurden nach 1,5 Stunden erreicht. Allerdings sollten nach der Fachinformation 2010 nur 15 mg/kgKG als Einzeldosis und 60 mg/kgKG als Tageshöchstdosis eingesetzt werden.
Intravenös
In Deutschland ist i.v.-Paracetamol zugelassen. Der Wirkungseintritt ist nach i.v.-Gabe wesentlich rascher als nach anderer Applikationsart (Tab. 1).
Rektal
Die analgetische Wirksamkeit von Paracetamol besteht bei Plasmaspiegeln >10 μg/ml. Diese werden bei Erwachsenen erst bei einer Dosis von 40 mg/kgKG für 10–20 μg/ml erreicht [92]. Nur 40 % der Kinder erreichen nach einmaliger Gabe der gleichen Dosis diese Spiegel; bei zusätzlicher 6-stündlicher Gabe von 20 mg/kgKG steigt der Prozentsatz auf 60 % [93].
Aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede in der Clearance und im Verteilungsvolumen lässt sich errechnen, dass der Tagesbedarf von rektal verabreichtem Paracetamol bei Kindern verschiedener Altersgruppen unterschiedlich ist: bei Neugeborenen sind 45 mg/kgKG notwendig, bei 5-jährigen Kindern hingegen 90 mg/kgKG und bei 8-jährigen Kindern 75 mg/kgKG, damit 50 % der Patienten einen Plasmaspiegel von >10 μg/ml erreichen [94]. Diese Kalkulationen sind jedoch klinisch nicht umzusetzen.

Metabolismus, Verteilung und Elimination

Die pharmakokinetischen Daten sind in Tab. 11 dargestellt.
Metabolismus
Paracetamol wird in der Leber verstoffwechselt. In geringem Maße (<3 %) entsteht dabei Cytochrom-P450-vermittelt der reaktive Metabolit N-Acetyl-p-benzochinonimin. Dieser Metabolit wird normalerweise durch Konjugation mit Glutathion zu Paracetamolmercaptursäure inaktiviert. Bei Erschöpfung der Glutathionvorräte kommt es zur Intoxikation mit irreversiblen Leberzellnekrosen (Abschn. 6.3).
Verteilung
Als neutrales, nichtsaures, antipyretisches Analgetikum reichert sich Paracetamol nicht im entzündeten Gewebe an, sondern verteilt sich homogen im Organismus. Da die analgetischen Wirkungen von Paracetamol höchstwahrscheinlich zentral vermittelt sind, stellt sich die Frage des Transports von Paracetamol in das zentrale Nervensystem. Hierzu wurde das i.v.-injizierbare Propacetamol untersucht, das innerhalb von 7 min zu Paracetamol metabolisiert wird. Die Spitzenspiegel im Liquor ließen sich erst nach 4 h nachweisen. Die Halbwertszeit von Paracetamol im Liquor (3,2 h) war länger als die im Plasma (2,4 h).
Elimination
Bei Säuglingen nach der Geburt ist die Gesamtclearance ca. 50 % der von Erwachsenen und größeren Kindern (eine normale Clearance wird erst im Alter von 12 Monaten erreicht; [94]). Aus diesem Grunde sollte bei Neugeborenen die Tagesdosis geringer, bei älteren Kindern hingegen höher gewählt werden (Kap. Anästhesie bei Kindern).

Pharmakodynamik

Analgesie

Paracetamol besitzt bei oraler oder rektaler Gabe eine im Vergleich zu anderen Nicht-Opioid-Analgetika relativ geringere analgetische Wirksamkeit (Tab. 2).
Die neuesten Empfehlungen beinhalten geringere Einzel- und Tageshöchstdosen von Paracetamol als früher (Tab. 1, Einzelheiten zur Dosierung in der Kinderanästhesie, Kap. Anästhesie bei Kindern). Entgegen bisheriger Erkenntnisse führt auch i.v.-Paracetamol zu einer signifikanten Reduktion von opioidassoziierter Übelkeit und Erbrechen [95].
Vergleicht man die orale und die i.v.-Gabe von Paracetamol, ergeben sich widersprüchliche Befunde: Beide Applikationswege führen zu gleichen Spitzenspiegeln im Liquor [96, 97]. Bei orthopädischen Patienten zeigte i.v.-Paracetamol eine gute [98], während die orale oder rektale Gabe keine gute Analgesiequalität ergab [99]. Bei herzchirurgischen Patienten und nach Zahnextraktionen war hingegen die orale und i.v.-Gabe gleich wirksam [100, 101]. Die Berechnung der NNT („number needed to treat“) für intravenöses Paracetamol ergibt einen Wert von 4,0 (95 %-KI 3,5–4,8) und liegt höher als für andere NSAID und Coxibe – allerdings bestehen keine signifikanten Unterschiede [43]. Wirksamkeitsstudien zeigen, dass eine effektive (Erst-)Dosierung möglichweise höher liegt (2,1 g) als die zugelassene Höchstdosierung (1 g) [102].
Die Resorption nach rektaler Gabe zeigt außerordentlich hohe interindividuelle Schwankungen (Tab. 11). Die rektale Gabe ist der intravenösen oder oralen hinsichtlich der Analgesiequalität unterlegen [92, 103]. Orale und intravenöse Gabe erzeugen vergleichbare analgetische Wirksamkeiten.
Diskutiert wird weiterhin, ob Antiemetika des Setrontyps (z. B. Ondansetron) die Wirksamkeit der Analgesie durch Paracetamol beeinträchtigen. Die Datenlage ist derzeit kontrovers [104, 105]. Möglicherweise ist der Opioidverbrauch erhöht, ohne dass allerdings die postoperative Schmerzintensität oder die Rate an PONV verändert werden.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Zentralnervöse Veränderungen sind bei Intoxikationen beschrieben.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Die hämodynamische Wirkung von Paracetamol ist vernachlässigbar; Abnahme des CI („cardiac index“) um 10 %.

Wirkungen auf das respiratorische System und ASS-induziertes Asthma

Bei Patienten mit ASS-induziertem Asthma kann Paracetamol bei 30 % der Fälle bronchospastische Reaktionen auslösen. Werden diese Patienten unter kontrollierten Bedingungen erneut exponiert, treten bei 17 % wieder Bronchospasmen auf, die jedoch leicht zu beherrschen sind [106]. Auch führt die chronische Einnahme von Paracetamol zu einer Verdreifachung der Asthmainzidenz [107].
Paracetamol wird von Patienten mit Asthma i. Allg. gut vertragen.
Möglicherweise kann aber die chronische Einnahme von Paracetamol zur Entstehung eines Asthmas beitragen: Das relative Risiko, an Asthma zu erkranken, betrug bei seltener Einnahme (<1-mal monatlich) von Paracetamol 1,1, bei täglicher Einnahme von Paracetamol hingegen 2,4.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt

In einer placebokontrollierten Cross-over-Studie an Probanden ließen sich endoskopisch keine vermehrten Ulzera des Magen-Darm-Trakts nach Gabe von Paracetamol (4 g tgl. über 7 Tage) gegenüber einem Placebo nachweisen.
Paracetamol verursacht weder bei kurzzeitiger noch bei langzeitiger Gabe Magenulzera.

Wirkungen auf das renale System

Die Effekte von Paracetamol auf die Nierenfunktion sind bei kurzfristiger Gabe im Vergleich zu NSAID gering (Abschn. 1.3).
Trotz nur geringer Hinweise wird auch in der derzeitigen Fachinformation (Ausgabe 2014) eine Anwendungsbeschränkung für Paracetamol bei Patienten mit „schwerer Nierenfunktionseinschränkung“ (Kreatininclearance <30 ml/min) empfohlen.
Ob die chronische Einnahme von Paracetamol zu einem terminalen Nierenversagen führen kann, ist nicht eindeutig geklärt (Abschn. 1.3).

Wirkungen auf das hämatopoetische System

Paracetamol verursacht nur eine geringgradige Verminderung der Thrombozytenaggregation und der Thromboxanbildung. Der Effekt tritt zudem nur in einem Zeitraum kleiner als 24 h auf und ist wesentlich geringer als nach NSAID.
Paracetamol erhöht nicht das perioperative Blutungsrisiko.
In seltenen Fällen kann Paracetamol eine Immunzytopenie auslösen. Die Antikörper werden gegen das Hapten Paracetamolsulfat gebildet, das an thrombozytäre Glykoproteine bindet.

Allergische Reaktionen und Intoxikation

Ab einer Einnahme von 140 mg/kgKG Paracetamol ist mit hepatotoxischen Veränderungen zu rechnen; bei Risikopatienten (chronischer Alkoholabusus, Kachexie) möglicherweise schon ab 70 mg/kgKG. Pathophysiologisch liegt eine vermehrte Bildung des reaktiven Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin zugrunde. Dieser Metabolit wird durch Glutathion inaktiviert. Bei vermehrtem Anfall werden jedoch die Gluthationvorräte der Leber erschöpft.
In der Initialialphase (2–4 h nach Einnahme) kommt es zu unspezifischen Veränderungen wie Übelkeit und Erbrechen. Nach 24–48 h folgen Schmerzen im rechten Oberbauch und laborchemische Veränderungen (Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins sowie Verlängerung der Prothrombinzeit). Ein APACHE-II-Score >15 ist mit einer hohen Mortalität vergesellschaftet (13 von 20 Patienten, von denen 5 durch Lebertransplantation überlebten; [108]).
Dosierung
Therapeutisch empfiehlt sich die Gabe von Aktivkohle und von Acetylcystein (140 mg/kgKG Initialdosis, gefolgt von 70 mg/kgKG alle 4 h für 17 weitere Gaben). Die Therapie sollte innerhalb der ersten 8–10 h eingeleitet werden.
Das hepatotoxische Risiko der intoxikierten Patienten lässt sich anhand der Paracetamol Plasmakonzentration abschätzen.
Cave
Paracetamol ist bei Überdosierung hepatotoxisch (Grenzwert: 140 mg/kgKG, bei Risikopatienten: 70 mg/kgKG).

Klinische Anwendung

Epidemiologische Schätzungen zeigen, dass Paracetamol ein außerordentlich sicheres Medikament ist. Die geschätzte Mortalität für Paracetamol und Metamizol liegen bei 25 pro 100 Mio. Anwender, die von NSAID wie Diclofenac und ASS hingegen bei 592 bzw. 195 [2].
Die Fachinformation enthält einen ausdrücklichen Warnhinweis „Gefahr von Medikationsfehlern“. Bei i.v. Paracetamol können Dosierungsfehler durch die Verwechselung von Milligramm (mg) und Millilitern (ml) auftreten, die aufgrund einer Überdosierung tödlich verlaufen können.
Die empfohlene Tageshöchstdosis für Paracetamol für einen normalgewichtigen Erwachsenen ohne Leberfunktionseinschränkungen beträgt 4 g (Tab. 1). Die analgetische Potenz von Paracetamol und der Einfluss der unterschiedlichen Applikationswege wird im Abschn. 6.3 diskutiert.
Vorteilhaft ist die fehlende gastrointestinale und renale Toxizität sowie der fehlende gerinnungshemmende Effekt von Paracetamol (Tab. 12). Trotzdem gibt es eine Anwendungsbeschränkung für Patienten mit „schwerer Nierenfunktionseinschränkung“ („Rote Liste“, Ausgabe 2014). Zu beachten sind die jeweiligen Kontraindikationen (Tab. 12).
Tab. 12
Paracetamol: Indikation und Kontraindikationen in der perioperativen Schmerztherapie
Indikationen
Vorteile
Minimaler Einfluss auf die Blutgerinnung
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Allergie
Überempfindlichkeit gegen Paracetamol oder Propacetamol
Leber
Schwere Leberdysfunktion
Warnhinweise
Leber
Vorsicht bei Leberinsuffizienz, chronischem Alkoholismus oder chronischer Mangelernährung
Niere
Vorsicht bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min)
Kardiovaskuläres System
Vorsicht bei Dehydratation
Schwangerschaft
I.–III. Trimenon: nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung
Stillzeit
Zulassung für die Stillzeit
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