Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

Die HIT tritt meist nach 5–14 Tagen Heparintherapie klinisch in Erscheinung, bei Reexposition evtl. sofort. Ursache ist eine Antikörperbildung gegen Heparin-Plättchenfaktor-4-Komplexe. Dadurch kommt es zur intravaskulären Thrombenbildung und sekundär zum Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 50 % des Ausgangswerts (Kap. Anästhesie bei Patienten mit Störungen der Blutgerinnung).

Unfraktioniertes Heparin ist ein Molekülgemisch (Molekulargewicht zwischen 3 und 30 kD, Mittelwert 8–12 kD) aus Mucopolysaccharidschwefelsäureestern und wird bevorzugt aus Schweinedarmmukosa oder Rinderlunge hergestellt. Typische Präparate sind Heparinnatrium (z. B. Liquemin) und Heparinkalzium (z. B. Calciparin).

Niedermolekulare Heparine (NMH) sind eine heterogene Gruppe von Substanzen mit individuellem pharmakologischem Profil. NMH sind Heparine mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 4 und 7 kD, die z. B. durch fraktionierte Präzipitation oder chromatographische Separation aus unfraktioniertem Heparin gewonnen werden. Typische Präparate sind:

Ihre längere Halbwertszeit gegenüber unfraktioniertem Heparin ermöglicht die tägliche Einmalgabe bei guter Resorption nach subkutaner Injektion. Die Gabe des NMH erfolgt nach der neuen S3-Leitlinie zur Thromboembolieprophylaxe aus 2009 im Regelfall erst postoperativ, also nach der Operation [2]!

Danaparoid-Natrium (z. B. Orgaran) ist ein Heparinoid mit einem Molekulargewicht von etwa 6 kD. Es besteht aus einem Gemisch von Heparansulfat (ca. 84 %), Dermatansulfat (ca. 12 %) und Chondroitinsulfat (ca. 4 %). Im Gegensatz zu unfraktionierten Heparinen und NMH ist der Sulfatierungsgrad wesentlich geringer.

Danaparoid-Natrium ist zur Antikoagulation und zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit HIT-Typ-II zugelassen. Soll die Antikoagulation laborchemisch kontrolliert werden, so muss auch hier – wie bei den NMH – die Anti-Xa-Aktivität bestimmt werden. Weltweit wurde die Substanz trotz eines gewissen Blutungsrisikos (etwa 3 %) bisher an einer Vielzahl von Patienten mit HIT-Typ-II erfolgreich eingesetzt. Die Dosierung zur Thromboseprophylaxe beträgt 2- bis 3-mal 750 Anti-Xa-Einheiten s.c./Tag.

Das Pentasaccharid Fondaparinux (z. B. Arixtra) ist ein selektiver Faktor-Xa-Inhibitor: Es bindet mit hoher Affinität an den Pentasaccharidbindungsort am Antithrombinmolekül. Dadurch kommt es zu einer irreversiblen Konformitätsänderung des Antithrombinmoleküls, das nun an Faktor Xa bindet und diesen hemmt. Nach s.c.-Injektion wird Fondaparinux vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 h erreicht. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 17 h bei jungen und 21 h bei älteren Probanden. Bisher liegen keine klaren klinischen Hinweise dafür vor, dass Fondaparinux eine HIT Typ II auslösen kann. Daher kann die Substanz nach dem derzeitigen Kenntnisstand als relativ sicher bei Patienten mit HIT Typ II angesehen werden.

Rivaroxaban (z. B. Xarelto) gehört zur Gruppe der „direkten oralen Antikoagulanzien“ (DOAKs) und ist seit 2008 in Deutschland zur Thromboembolieprophylaxe nach Knie- und Hüftgelenksersatz zugelassen. Es erfolgte weiterhin eine Zulassungserweiterung zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und lungenembolien einschließlich der Rezidivprophylaxe. Rivaroxaban ist, wie bereits beschrieben, ein ausschließlich oral applizierbarer Faktor-Xa-Inhibitor. Die Therapie beginnt mit der ersten Dosis (10 mg) 6–10 h postoperativ; die weiteren Tagesdosierungen von jeweils 1 × 10 mg werden nicht weiter verändert. Maximale Wirkspiegel im Plasma werden nach 2–4 h erreicht. Die Halbwertszeit beträgt 9–14 h bei überwiegend hepatischer Metabolisierung [1, 8, 10]. Die jüngste Erweiterung der Zulassung betrifft die (Rezidiv-)Prophylaxe und auch Behandlung von Lungenembolien. Die maximalen Tagesdosierungen betragen hier für diese Indikation in den ersten 3 Therapiewochen 30 mg, danach 20 mg.

Bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <15–30 ml/min) soll Rivaroxaban nur mit Vorsicht angewandt werden; bei schwerer Leberinsuffizienz (Stadium Child-Pugh B und C) ist die Substanz kontraindiziert. Eine Überwachung der Therapie mit Laborparametern, z. B. der aPTT, ist nicht erforderlich.

Ein weiterer, ausschließlich oral applizierbarer selektiver Faktor-Xa-Inhibitor (Gruppe der DOAKs) ist Apixaban (z. B. Eliquis). Die pharmakologischen Eigenschaften (z. B. die Halbwertszeit, Bioverfügbarkeit oder die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels) sind mit denen von Rivaroxaban vergleichbar. Die Elimination erfolgt jedoch nur zu 25 % renal [1, 10]. Apixaban ist zur Thromboembolieprophylaxe bei Erwachsenen nach elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen, weiterhin zur Prophylaxe rezidivierender Thrombosen und Lungenembolien. Die Indikation wurde mittlerweile auf die Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern erweitert. Die übliche Tagesdosierung beträgt 2 × 2,5 mg. Die erste orale Gabe sollte ca. 12 h postoperativ erfolgen. Bei Patienten mit klinisch relevanten Einschränkungen der Nieren- und/oder Leberfunktion sollte Apixaban nicht oder nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Wirkung von Rivaroxaban und Apixaban kann im Falle einer Überdosierung mit Blutungskomplikationen durch den Antagonisten Anexanet Alfa rasch aufgehoben werden. Die Substanz ist jedoch in Deutschland (Stand Mai 2017) noch nicht zur Anwendung am Patienten zugelassen.

Dabigatrantexilat (z. B. Pradaxa) gehört ebenfalls zur Gruppe der „DOAKs“ und ist seit 2008 in Deutschland zur Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Eingriffen zugelassen. Im Jahre 2011 wurde die Indikation zur Schlaganfall- und Thromboembolieprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Vorliegen mehrerer Risikofaktoren, wie z. B. Herzinsuffizienz, erweitert. Dabigatran ist ein selektiver Thrombininhibitor mit hoher Affinität zum aktiven Zentrum des Enzyms und wird postoperativ oral verabreicht. Pharmakologisch handelt es sich um ein „Prodrug“, welches durch Esterasen in Dabigatran umgewandelt wird. Maximale Wirkspiegel im Plasma werden nach etwa 2 bis maximal 4 h erreicht. Die Standarddosis beträgt 1–4 h postoperativ 110 mg und dann in den folgenden Tagen 220 mg täglich, eine Dosisanpassung muss bei Patienten über 75 Jahren oder bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–50 ml/min) erfolgen: Hier beträgt die Tagesdosis 2 × 75 mg. Bei einer Kreatininclearance <30 ml/min sowie bei Leberinsuffizienz soll Dabigatran nicht angewandt werden. Eine routinemäßige laborchemische Überwachung mit Gerinnungsanalysen ist nicht erforderlich [1, 4]. Auch wenn in der klinischen Praxis eine Bestimmung von Medikamentenspiegeln routinemäßig nicht nötig und auch nicht finanzierbar ist, können diese Bestimmungen in Einzelfällen weitere Hinweise über den Status des Hämostasesystems liefern, z. B. bei Patienten mit eingeschränkten Organfunktionen oder bei einer positiven Blutungsanamnese präoperativ [1]. Als zusätzlicher Parameter kann die Bestimmung der Thrombinzeit nützlich sein, da diese sehr sensitiv auf Dabigatran ist.

Seit Anfang 2016 steht in Deutschland mit der Substanz Idarucizumab (z. B. Praxbind) ein monoklonaler Antikörper zur Aufhebung der Thrombininhibition durch Dabigatran zur Verfügung [8]. Dies stellt eine zusätzliche Therapieoption bei mit manifesten Blutungen unter Einnahme von Dabigatran dar.

Argatroban (z. B. Argatra) ist ein synthetisches Derivat der Aminosäure L-Arginin mit einem Molekulargewicht von 526 D. Argatroban bindet direkt und ausschließlich an die „active site“ des Thrombinmoleküls und ist ein starker kompetitiver Inhibitor des freien und bereits fibringebundenen Thrombins. Im Gegensatz zu Hirudinen erfolgt keine Bindung an die „exosite 1“ des Thrombinmoleküls [6]. Der thrombinhemmende Effekt ist laboranalytisch mit Hilfe der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) verifizierbar. Der unter Antikoagulation mit Argatroban beobachtete Abfall des Quick-Werts ist Ausdruck der direkten Thrombininhibition und darf nicht mit einer Synthesehemmung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren verwechselt werden!

Argatroban steht ausschließlich in der parenteralen Applikationsform zur Verfügung. Seit Juni 2005 ist Argatroban in Deutschland zur Antikoagulation bei Patienten mit HIT Typ II zugelassen. Argatroban reagiert nicht mit Anti-Heparin-Plättchenfaktor-4-Antikörpern.

Die Metabolisierung erfolgt in der Leber, die Ausscheidung erfolgt überwiegend (>70 %) biliär. Die β-Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40–50 min und ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht verlängert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Stadien Child-Pugh B und C) muss mit einer deutlich verlängerten Wirkdauer gerechnet werden. Die empfohlene Dosierung liegt bei 0,5–2 μg/kgKG/min und orientiert sich an der Klinik und am Verlauf der aPTT. Bei Intensivpatienten mit Sepsis oder Multiorgandysfunktion ist die Initialdosierung deutlich niedriger als in der Produktinformation angegeben – hier sind Dosierungen von etwa 0,2–0,5 μg/kgKG/min völlig ausreichend!

Argatroban kann somit bei Patienten mit HIT Typ II eine interessante Alternative zu Danaparoid und Hirudinen darstellen, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Eine Antagonisierung der pharmakologischen Wirkung ist nicht möglich.

Das thrombinhemmende Protein Hirudin aus den Speicheldrüsen des Blutegels ist ein Polypeptid aus 65 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von etwa 7 kD. Es wird heute gentechnisch hergestellt.

Rekombinantes Hirudin (r-Hirudin) hat eine dem natürlichen Hirudin (n-Hirudin) vergleichbare biologische Wirksamkeit. Chemisch unterscheiden sie sich jeweils durch einzelne Positionen im Molekül oder Koppelung an unterschiedliche Trägermoleküle (z. B. PEG-Hirudin).

Durch die präoperative Anlage von sorgfältig an Waden- und Oberschenkelgröße angepassten Kompressionsstrümpfen kann – im Gegensatz zu elastischen Binden – die Thromboembolierate bei prädisponierten Patienten reduziert werden. Allerdings hat dieses Verfahren auch Kontraindikationen, z. B. Beinödeme, vorbestehende Ulzera oder relevante arterielle Durchblutungsstörungen.

Frühzeitige Mobilisation und krankengymnastische Übungen sind Basismaßnahmen, die eine Thromboembolieprophylaxe durch Medikamente und Antithrombosestrümpfe ergänzen. Wesentlicher protektiver Mechanismus hierbei ist die Aktivierung der Muskelpumpe mit Steigerung des venösen Rückflusses, wodurch sowohl eine venöse Stase als auch eine Hyperkoagulabilität vermindert werden können.

Verfahren der Frühmobilisation sind: