Die respiratorische Insuffizienz ist definiert als schwerwiegende Störung des pulmonalen Gasaustauschs. Ist v. a. der Austausch von Sauerstoff (O2) betroffen, spricht man von einer hypoxischen Form des respiratorischen Versagens, während bei der hyperkapnischen respiratorischen Insuffizienz v. a. die Elimination für Kohlendioxid (CO2) alteriert ist. Grundlagen und Ursachen der unterschiedlichen Formen der respiratorischen Insuffizienz sind Gegenstand dieses Kapitels.
Die respiratorische Insuffizienz ist definiert als schwerwiegende Störung des pulmonalen Gasaustauschs. Ist v. a. der Austausch von Sauerstoff (O2) betroffen, spricht man von einer hypoxischen Form des respiratorischen Versagens, während bei der hyperkapnischen respiratorischen Insuffizienz v. a. die Elimination für Kohlendioxid (CO2) alteriert ist. Die Begriffe der partiellen und globalen respiratorischen Insuffizienz haben ähnliche Bedeutung, wie auch – entsprechend der pathophysiologischen Grundlagen – die Begriffe der pulmonalen Oxygenierungsstörung und der Insuffizienz der „Atempumpe“ Verwendung finden. In Übereinstimmung mit der internationalen Literatur wird im Weiteren von der hypoxischen und der hyperkapnischen respiratorischen Insuffizienz gesprochen.
Zur Definition der Hypoxämie ist eine alleinige Angabe des arteriellen O2-Partialdrucks (paO2) aus vielen Gründen ungenügend. Der paO2 ist wesentlich vom pO2 des inspirierten Gasgemischs abhängig, der wiederum durch die inspirierte O2-Konzentration (FIO2) und den Umgebungsdruck (pB) definiert ist:
Zur Interpretation ist mindestens die FIO2 (bzw. der Horowitz-Quotient paO2/FIO2) und bei wesentlichen Abweichungen vom normalen Umgebungsdruck – etwa in großer Höhe – auch die Angabe des Umgebungsdrucks erforderlich. Darüber hinaus ist der paO2 altersabhängig. Der individuelle Normwert kann anhand der Formel bei einer FIO2 von 0,21 ungefähr abgeschätzt werden:
korrigiert, erfordert allerdings die Eingabe der aktuell gemessenen Temperatur des Patienten.
Bei maschinell beatmeten Patienten ist die Oxygenierung entsprechend der Compliance der Lunge zudem von den eingesetzten Beatmungsdrücken abhängig. So müssen bei reduzierter Lungencompliance z. B. im Rahmen eines akuten Lungenversagens (Abschn. 1.2) regelhaft höhere Beatmungsdrücke eingestellt werden. In der Intensivmedizin wird die Oxygenierung bei beatmeten Patienten daher auch mit dem Oxygenierungsindex (OI) beschrieben, für den der Kehrwert des Horowitz-Quotient mit dem mittleren Atemwegsdruck (Mean Airway Pressure, MAP) multipliziert wird:
Eine Verschlechterung der Oxygenierungsfunktion der Lunge daher mit einem Abfall des Horowitz-Quotienten und einem Anstieg des Oxygenierungsindex verbunden.
Auch mit einem korrekt bestimmten paO2 ist die Oxygenierung nur ungenügend beschrieben, da die eigentliche Zielgröße der arterielle O2-Gehalt (CaO2) ist. Dieser ergibt sich aus dem Hauptanteil des chemisch an Hämoglobin gebundenen O2 und dem nur kleinen Anteil an physikalisch gelöstem O2, der entsprechend der Löslichkeit direkt vom paO2 abhängt. Für die Berechnung müssen damit neben dem paO2 die Hämogobinkonzentration (Hb) und der Anteil des mit O2 gesättigten Hämoglobins (HbaO2) bekannt sein. Die Hüfner-Zahl als das O2-Volumen, das unter Normbedingungen an 1 g Hämoglobin gebunden werden kann (1,34 ml/g), und die Löslichkeitskonstante als das O2-Volumen, das in Abhängigkeit vom paO2 im Blut gelöst vorliegt, (0,0031 ml/mmHg) sind die Konstanten in der Formel:
Die Hypoxämie als Symptom einer respiratorischen Insuffizienz ist als Abnahme des O2-Gehalts im arteriellen Blut definiert. Sie kann klinisch als Zyanose sichtbar werden, sofern mehr als 5 g/dl deoxygeniertes Hämoglobin vorliegen. Um die eigentliche Leistungsfähigkeit der pulmonalen Austauschfunktion für O2 zu beschreiben, ist der alveoloarterielle O2-Gradient (\( {\mathrm{A}}_{\mathrm{a}}\dot{\mkern6mu}\mathrm{D}{\mathrm{O}}_2 \)) geeignet, der sich als Differenz des alveolären O2-Partialdrucks (pAO2) und dem paO2 ergibt, wobei sich der pAO2 entsprechend der alveolären Gasgleichung berechnet.
Darüber hinaus ist eine ausgeprägte Erniedrigung des O2-Gehalts im venösen Blut, so wie sie bei extremer körperlicher Anstrengung aufgrund des massiven O2-Verbrauchs oder aber bei extremer Abnahme des Herzzeitvolumens auftreten kann, als Ursache einer unvollständigen pulmonalen Oxygenierung vorstellbar. Auch ein exzessiv gesteigerter intrapulmonaler O2-Verbrauch, etwa bei der foudroyant verlaufenden Pneumonie, kann eine Hypoxämie mitbedingen.
Hypoxie
Die eigentliche Hypoxie ist definiert als Atmung eines Gasgemischs mit reduziertem pIO2, der lediglich bei Abnahme der FIO2 unter 21 % oder bei Aufenthalt in großen Höhen auftritt. In der Medizin ist die so definierte Hypoxie eine Rarität, sollte aber in alpiner Umgebung und bei luftgebundenen Transporten, besonders von kritisch kranken Patienten, berücksichtigt werden.
Die Therapie der Hypoxie besteht in der Erhöhung der FIO2 (O2-Maske bei alpinem Bergsteigen, Erhöhung der FIO2 bei luftgebundenen Transporten) oder aber in der Adaptation des Umgebungsdrucks (Fliegen „at sea level“).
Hypoventilation
Bei der globalen Hypoventilation erreicht zu wenig O2 die Alveole, während die alveoläre CO2-Konzentration ansteigt, sodass aufgrund der alveolären Gasgleichung der pAO2 absinkt. Die globale Hypoventilation resultiert aus einer Minderfunktion der Atempumpe (Abschn. 2) und führt zu einer kombinierten hypoxischen, hyperkapnischen Insuffizienz.
Therapie der Wahl ist, wenn möglich, die Beseitigung der Ursachen der Hypoventilation. Zur Therapie der Oxygenierungsstörung ist die Erhöhung der FIO2 effektiv, da hierdurch eine direkte Erhöhung des pAO2 der minderventilierten Alveole zu erreichen ist.
Allerdings stellt die Erhöhung der FIO2 keine kausale Therapie dar, sondern kann – im Gegenteil – eine Zunahme der begleitenden Hyperkapnie nach sich ziehen, wenn durch die Aufhebung der Hypoxämie der hypoxische Atemantrieb genommen wird.
Sowohl die Hypoxie als auch die globale Hypoventilation sind im engeren Sinne nicht als Oxygenierungsstörung der Lunge per se zu werten, da es zu keiner wesentlichen Ausweitung des A-a-Gradienten kommt. Die Alveole wird nicht entsprechend mit O2 versorgt, um eine ausreichende arterielle Oxygenierung bei an sich gutem Gasaustausch zu leisten.
Demgegenüber sind die folgenden Störungen Ausdruck der Minderfunktion des Gasaustauschs mit entsprechender Erhöhung des A-a-Gradienten:
Intrapulmonaler Rechts-links-Shunt
Fließt venöses Bluts anatomisch durch die Lungenstrombahn, ohne hier mit belüfteten, gasaustauschenden Alveolen in Kontakt zu kommen – wie etwa bei einer Atelektase –, wird dieser Anteil des Bluts nicht oxygeniert und decarboxyliert. Das Blut dieser Bereiche wird mit gut oxygeniertem Blut aus nicht betroffenen Alveolen vermischt, was zu einer schweren Hypoxämie führen kann. Der intrapulmonale Rechts-links-Shunt wird als prozentualer Anteil des Herzzeitvolumens angegeben, der nicht in der Lunge oxygeniert wird.
Ventilations-Perfusions-Verteilungsstörungen
Im Gegensatz zu den globalen Änderungen des Verhältnisses aus Ventilation und Perfusion (z. B. globale Hypoventilation) sind hier Störungen der intrapulmonalen Verteilung von Ventilation (VA) und Perfusion (Q) gemeint. Ist die Ventilation eines Lungenareals mehr als die Perfusion dieses Areals eingeschränkt, nimmt der lokale pAO2 ab.
Als „venöse Beimischung“ (QVA/QT) wird der Anteil des schlecht oxygenierten Bluts aus Bezirken mit niedrigen Ventilations-Perfusions-Verhältnissen (Low-VA/Q-Areale) zusammen mit dem echten intrapulmonalen Rechts-links-Shunt bezeichnet. Unter Zuhilfenahme der Daten eines Pulmonaliskatheters ist die venöse Beimischung abzuschätzen:
Zur weiteren Diskriminierung der venösen Beimischung in „low“-VA/Q und echten Shunt kann die aufwändige Technik der gaschromatographischen Analyse des Eliminationsverhaltens mehrerer inerter Gase benutzt werden, die vorher i.v.-appliziert wurden („multiple inert gas elimination technique“; MIGET (Abb. 1)). Wegen des aufwändigen Verfahrens bleibt diese Technik eher der wissenschaftlichen Untersuchung als der klinischen Routine vorbehalten.
Abb. 1
Analyse der Ventilations-Perfusions-Verhältnisse mittels multipler Inertgas Eliminationstechnik, MIGET. Typische Verteilung von pulmonaler Ventilation (°) und Perfusion (•) auf 50 Kompartimente mit einem Ventilations-Perfusions-Verhältnis von 0 (Shunt) bis unendlich (Totraum) bei gesunder Lunge, ARDS mit hohem Shunt und COPD mit Low-VA/Q-Arealen wie sie bei bestimmten klinischen Ausprägungen der COPD („blue bloater“) typisch sind
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Klinisch können Oxygenierungsstörungen, die durch Low-VA/Q-Areale verursacht werden, von echtem Shunt dadurch unterschieden werden, dass in Low-VA/Q-Arealen die Applikation von O2 zu einer Verbesserung der Oxygenierung führt, während O2-Gabe bei reinem Shunt weitgehend ohne Effekt bleibt.
Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV)
Physiologischerweise kommt es bei Abnahme der Belüftung eines Lungenareals zur reflektorischen Vasokonstriktion und so zu einer reduzierten Perfusion dieses Areals. Dieser Mechanismus der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion (HPV) ist für akute Lungenveränderungen wichtig, da die Folgen einer Hypoxie für den Gasaustausch hierdurch minimiert werden. Bleibt die lokale Ventilationsstörung mit der reflektorischen Vasokonstriktion allerdings länger bestehen, kann u. a. hierdurch eine pulmonale Hypertension auftreten. Dies scheint bei der Entwicklung der pulmonalen Hypertonie
mit Cor pulmonale bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
eine Rolle zu spielen. In der Pathogenese der pulmonalen Hypertension beim akuten Lungenversagen sind allerdings noch weitere Mechanismen wie etwa das Auftreten thrombotischer, kapillärer Gefäßverschlüsse und verschiedene humorale Vasokonstriktoren wie etwa Endothelin u. a. beteiligt.
Diffusionsstörungen
Da der pulmonale Gasaustausch auf dem Wirkprinzip der Diffusion beruht, erscheint es naheliegend, dass etwaige Diffusionsstörungen eine wesentliche Rolle für den Gasaustausch spielen. Störungen der Diffusionskapazität können auftreten bei
Verdickung der alveolokapillären Membran (Ödem, Fibrose),
Reduktion des pulmonalkapillären Blutvolumens (schwere Verteilungsstörung),
Reduktion der pulmonalkapillären Transitzeit (massive HZV-Erhöhung).
Darüber hinaus wäre es denkbar, dass kein Diffusionsäquilibrium am Ende der alveolokapillären Membran erreicht würde, wenn der venöse O2-Gehalt soweit erniedrigt wäre, dass die gegebene Diffusionskapazität zu einer vollständigen Oxygenierung nicht ausreicht. Dies könnte etwa bei der schweren Anämie und hohem Herzzeitvolumen auftreten.
Tatsächlich aber konnte die Diffusionsstörung nie als wesentlicher kausaler Faktor der akuten respiratorischen Insuffizienz nachgewiesen werden. Offensichtlich ist die pulmonale Diffusionskapazität so hoch, dass etwaige Störungen in der intensivmedizinischen Praxis kaum eine Rolle spielen.
Störungen der Ventilation, Perfusion oder der intrapulmonalen Ventilations-Perfusions-Verteilung sind in der Anästhesie und Intensivmedizin die weitaus häufigste Ursache der arteriellen Hypoxämie beim hypoxischen respiratorischen Versagen.
Akutes Lungenversagen
Das akute Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Sysndrome, ARDS) ist ein akut auftretendes, rasch progredient verlaufendes Syndrom, das auf dem Boden verschiedener auslösender Ursachen zu einer schweren Hypoxämie führt.
Neben der akut auftretenden Gasaustauschstörung gehören bilaterale Infiltrate im Röntgenthoraxbild und der Ausschluss eines allein kardiogen bedingten Lungenödems zu den Kriterien der heute allgemein anerkannten Berlin Definition des ARDS [1]. Im Unterschied zu früheren Definitionen, die entsprechend der Ausprägung der Gasaustauchstörung das schwere ARDS von dem weniger schweren Acute Lung Injury (ALI) unterschieden, werden mit der Berlin Definition nun drei Schweregrade (mild, moderat, schwer) des ARDS festgelegt, um die grundsätzlich einheitliche Pathophysiologie zu betonen. Ferner ist der Ausschluss eines kardiogenen Lungenödems relativiert worden, um ARDS-Patienten mit zusätzlicher kardiogener Stauung berücksichtigen zu können. Schließlich findet sich mit einem Zeitraum von einer Woche nun ein definiertes Zeitintervall für den akuten Beginn. Hinsichtlich der Beatmungseinstellung wird ein positiv endexspiratorischer Druck (PEEP) von mindesten 5 cmH2O sowohl bei invasiver als auch bei nichtinvasiver Beatmung gefordert (Tab. 1).
Tab. 1
Definitionskriterien des akuten Lungenversagens. (Nach: [1])
Beginn
Innerhalb einer Woche nach Auftreten von Risikofaktorena oder neuer oder zunehmender respiratorischer Symptome
Radiologische Befunde
Bilaterale Infiltrate in Röntgen- oder CT-Thorax-Aufnahmen – nicht gänzlich erklärt durch Pleuraergüsse, Atelektasen oder Rundherde
Ursache des Lungenödems
Nicht gänzlich erklärt durch Herzinsuffizienz oder Hypervolämie; eine Objektivierung (z. B. durch Echokardiografie) ist erforderlich, wenn keine Risikofaktorena vorliegen
direkte Lungenschädigung: meist Pneumonie, weniger häufig Aspiration, Inhalationstrauma, Lungenkontusion, pulmonale Vaskulitis oder Beinahe-Ertrinken
indirekte Lungenschädigung: meist Sepsis, weniger häufig Polytrauma, Pankreatitis, schwere Verbrennung, nichtkardiogener Schock, Intoxikation, Massivtransfusion oder TRALI (transfusionsassoziierte Lungenschädigung)
Die Daten zur Inzidenz des akuten Lungenversagens variieren mitunter erheblich. Während erste, nach den damaligen Definitionskriterien durchgeführte, prospektive, epidemiologische Studien eine Inzidenz von 18–34 bzw. 14–22 pro 100.000 Einwohner und Jahr für das ALI bzw. das ARDS ergaben [2, 3], zeigte eine spätere, epidemiologisch hochwertige Studie mit 59 bzw. 79 pro 100.000 Einwohner und Jahr eine deutlich höhere Inzidenz [4]. Neben der Ungenauigkeit, die sich aus der Hochrechnung von Inzidenzen auf dem Boden lokaler, demografisch spezifischer Regionen grundsätzlich ergibt, waren die unspezifischen Definitionskriterien des akuten Lungenversagens sicher der wichtigste Grund für diese unterschiedlichen Ergebnisse. Entsprechend fanden sich auch für die Sterblichkeit unterschiedliche Angaben in einem Bereich von 30–60 % Krankenhausletalität. Leider erlaubt auch die Schweregradeinteilung der Berlin Definition nach neueren Studienergebnissen keine zuverlässige Vorhersage der Letalität [5]. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass den Kriterien keine standardisierte Beatmungseinstellung zu Grunde liegt [6].
Zu den weitaus häufigsten Erkrankungen, auf deren Boden ein ARDS entsteht, gehören die Sepsis und die Pneumonie. Andere, primär nichtinfektiologische Ursachen wie die Aspiration und Polytrauma sind deutlich seltener (Abb. 2).
Abb. 2
Mittlere Häufigkeitsverteilung der verschiedenen Ursachen des akuten Lungenversagens dreier randomisierter kontrollierter Studien ([4, 13, 14]; nach: [3])
×
Pathophysiologie des akuten Lungenversagens
Wahrscheinlich gibt es genetische Determinanten, die für die Entwicklung eines akuten Lungenversagens prädisponieren, die entsprechenden genetischen Varianten sind jedoch noch nicht im Einzelnen identifiziert worden [7].
Unabhängig von der Genese ist die Ursache der Gasaustauschstörung beim akuten Lungenversagen eine diffuse Entzündungsreaktion sowohl im Bereich des Gefäßendothels als auch des Alveolarepithels.
Zytokine sind bei der Initiierung dieses Prozesses von zentraler Bedeutung [8]: So kommt es z. B. als Reaktion auf Endotoxin oder andere bakterielle Produkte in der Frühphase zu einer Freisetzung von TNF α1 und Interleukin IL1 aus Makrophagen und Monozyten. Beide Zytokine aktivieren auf lokaler Ebene verschiedene Zellen wie Fibroblasten, Epithel- und Endothelzellen, die ihrerseits das auf neutrophile Granulozyten chemotaktisch wirkende Interleukin IL8 freisetzen. Insgesamt kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen solchen proinflammatorischen Zytokinen und deren Inhibitoren wie Rezeptorantagonisten und antiinflammatorischen Zytokinen. Die im Rahmen des Lungenversagens freigesetzten Zytokine wirken sowohl auf lokaler als auch systemischer Ebene proinflammatorisch und können damit letztlich nicht nur zu einer Schädigung der Lunge führen, sondern auch zu einer Schädigung anderer Organe beitragen.
Wahrscheinlich spielen neutrophile polymorphkernige Granulozyten, die sich regelmäßig in großer Zahl in histologischen Präparaten nachweisen lassen, eine entscheidende Rolle im weiteren Inflammationsprozess (Abb. 3). Für die Migration dieser Zellen sind verschiedene Mechanismen wie Chemotaxis durch Interleukine, eine vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen auf geschädigten Endothelzellen sowie eine geringere Deformität aktivierter neutrophiler Granulozyten mit verminderter Passage des Kapillarbettes von Bedeutung. Nach der Migration setzen Leukozyten neben vielen anderen potenziell schädlichen Mediatoren proteolytische Enzyme wie die neutrophile Elastase frei, die wie extrazelluäre Matrix Metalloproteasen eine Zerstörung der extrazelluären Matrix verursacht, aber auch eine Apoptose von Epithelzellen induziert [9].
Abb. 3
Neutrophile Leukozyten spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie des akuten Lungenversagens
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Gleichzeitig ist beim akuten Lungenversagen die Aktivität von Antiproteasen wie dem α1-Antitrypsin vermindert. Schließlich sind die Apoptoserate der neutrophilen Granulozyten selbst und die Phagozytose abgestorbener Granulozyten durch Alveolarmakrophagen vermindert. Einen großen Anteil an der Lungenschädigung haben auch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die durch Alveolarmakrophagen, Epithel- und Endothelzellen freigesetzt werden können.
So entsteht eine Schädigung der alveolokapillären Membran, in deren Folge sich ein zunächst interstitielles, später intraalveoläres, proteinreiches Ödem bildet, das im Röntgenbild als diffuse, inhomogen verteilte Verschattung der Lunge imponiert (Abb. 4). Schweregrad und Dauer des alveolären Ödems werden zusätzlich durch die beim akuten Lungenversagen verminderte alveoläre Clearance bestimmt [10].
Abb. 4
Bilaterale Infiltrate in der Thoraxröntgenaufnahme beim akuten Lungenversagen
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Zusätzlich kommt es v. a. durch Freisetzung von Thromboplastin zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems mit gleichzeitig verminderter Fibrinolyse. Dies führt zu einer kapillären Mikrothrombenbildung mit entsprechender Mikroperfusionsstörung. Weiterhin entstehen extravaskuläre Fibrinablagerungen, die im weiteren Verlauf u. a. als intraalveoläre hyaline Membranen imponieren [11].
Neben einer solchen Mikrothrombosierung ist die pulmonale Perfusion auch durch die direkte Beteiligung der Gefäßendothelzellen an dem Inflammationsprozess beeinträchtigt.
Durch eine Schädigung der Pneumozyten kommt es zu einer Reduktion der Surfactantproduktion, zusätzlich weist der noch gebildete Surfactant eine geringere Aktivität auf. Schließlich wird Surfactant durch die intraalveoläre Ödemflüssigkeit vermehrt abgebaut, woraus letztlich eine Reduktion an wirksamem Surfactant resultiert (Abb. 5).
Abb. 5
Ursachen der Atelektasenbildung beim akuten Lungenversagen
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Maschinelle Beatmung kann in Abhängigkeit von Invasivität und Dauer durch physikalische, biochemische und infektiologische Mechanismen zu ähnlichen pathophysiologischen Veränderungen führen oder diese verstärken (Kap. Maschinelle Beatmung und Weaning).
Folge dieser pathophysiologischen Prozesse ist eine ausgeprägte Atelektasenbildung mit intrapulmonalem Rechts-links-Shunt und konsekutiver Hypoxämie. Insbesondere in der Akutphase des Lungenversagens ist das Lungengewicht auf Grund des massiven Ödems deutlich erhöht [12]. Dies führt zu einem erhöhten Druck auf die schwerkraftabhängigen Bezirke, weshalb der Großteil der Atelektasen in den dorsalen Lungenarealen zu finden ist (Abb. 6).
Abb. 6
Schematische Darstellung eines typischen CT-Bilds des Thorax beim akuten Lungenversagen
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Der wesentliche Mechanismus der Oxygenierungsstörung beim akuten Lungenversagen ist die Herabsetzung der gasaustauschenden Fläche mit Erhöhung der venösen Beimischung aufgrund des intrapulmonalen Rechts-links-Shunts.
Damit steht für die Ventilation primär nur noch ein Teil der Lunge zur Verfügung, der sich in seinen atemmechanischen Eigenschaften oft nur geringfügig von gesundem Lungengewebe unterscheidet. Die für das Lungenversagen charakteristische niedrige Lungencompliance ist also v. a. Ausdruck einer funktionell kleinen Lunge, für die deshalb auch der Begriff der „Babylunge“ geprägt wurde.
In der Druck-Volumen-Kurve, die bei maschineller Beatmung das globale Verhältnis von Atemwegsdruck und damit korreliertem Lungenvolumen angibt, spiegeln sich diese Veränderungen in einer im Vergleich zur gesunden Lunge nur geringen Volumenzunahme trotz hohem Druck wider (Abb. 7).
Abb. 7
Schematische Darstellung der Druck-Volumen-Beziehung des respiratorischen Systems bei Gesunden und Patienten mit akutem Lungenversagen (ARDS)
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Die Lunge ist beim akuten Lungenversagen eher klein als steif. Die Berücksichtigung der inhomogenen Verteilung ist für die Therapie des akuten Lungenversagens bedeutend. Die atelektatischen Lungenareale sollen so weit als möglich eröffnet und offen gehalten werden, ohne dass es zu einer Überdehnung der noch nicht beeinträchtigten Bezirke kommt.
Die Überdehnung der Lungen durch zu hohes Volumen oder zu hohen Beatmungsdruck ist als wesentlicher Mechanismus für die Progression eines bestehenden Lungenschadens identifiziert worden.
Neben der Hypoxamie als Folge des erhöhten Rechts-links-Shunts findet sich in Abhängigkeit vom Ausmaß der Mikroperfusionsstörung häufig auch eine Hyperkapnie als Folge einer vermehrten Totraumventilation. In klinischen Studien korrelierte das Ausmaß dieser Totraumventilation sogar mit der Sterblichkeit von Patienten mit akutem Lungenversagen [13, 14]. Diese Mikroperfusionsstörungen sind zusammen mit der Abnahme des Lungenvolumens und der hypoxischen pulmonalen Vaskonstriktion für die pulmonale Hypertonie verantwortlich. Bei schweren Verlaufsformen kann die pulmonale Hypertonie zu einer ausgeprägten Nachlasterhöhung des rechten Herzens führen und ein akutes Rechtsherzversagen auslösen. Die pulmonale Hypertonie führt zu einer Zunahme der pulmonalen Ödembildung, weshalb eine therapeutische Senkung des pulmonalen Drucks beim Lungenversagen grundsätzlich sinnvoll ist.
Cave
Bereits ab dem fünften Tag nach Beginn des Lungenversagens kann die Einwanderung von Fibroblasten zu einem strukturellen Umbau mit Fibrosierung der Lunge führen [19].
An dieser Fibrosierung sind verschiedenste Zellen und Faktoren wie Myofibroblasten, Fibroblasten, inflammatorische Zellen und Zytokine, Epithelzellen, wachstums- und koloniestimulierende Faktoren beteiligt. Obwohl diese fibrotischen Veränderungen erst im späteren Verlauf des Lungenversagens zustande kommen, sind einzelne Faktoren wie das Prokollagen-III-Peptid bereits früh in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit nachweisbar, wobei deren Konzentration mit der Sterblichkeit der Patienten korreliert [15].
Durch die Fibrosierung nimmt die Dehnbarkeit der Lunge weiter ab. Während jedoch in der Phase der Ödembildung die Anwendung hoher Beatmungsdrücke mit einer Zurückdrängung des Ödems und nachfolgender Wiedereröffnung bisher verschlossener Lungenareale einhergehen kann („Recruitment“), ist die Phase der Fibrosierung dadurch gekennzeichnet, dass sich die Lunge immer schlechter rekrutieren lässt.
Die Fibrosierung der Lunge kann grundsätzlich reversibel sein. So zeigen Nachuntersuchungen von überlebenden Patienten mit schweren Formen des akuten Lungenversagens, dass einige Zeit nach dem Ereignis wieder eine annähernd normale Lungenstruktur hergestellt sein kann. Bei vielen Patienten bleibt die Lungenfunktion jedoch auch Jahre nach der Genesung deutlich eingeschränkt [16, 17].
Für die häufig eingeschränkte Lebensqualität der Patienten scheinen allerdings nicht nur eine reduzierte Lungenfunktion, sondern insbesondere neurologische und psychologische Störungen von entscheidender Bedeutung zu sein [18].
Klinik des akuten Lungenversagens
Das wesentliche Symptom des akuten Lungenversagens ist die Dyspnoe mit schwerer Einschränkung der arteriellen Oxygenierung, die sich auch mit O2-Gabe kaum therapieren lässt. Aus der Hypoxämie resultiert eine Tachypnoe, die am Beginn des Lungenversagens zur Hyperventilation mit Erniedrigung des paCO2 führen kann. Ohne frühzeitige Therapie wird die permanente Erhöhung der Atemarbeit zu einem sekundären Versagen der Atempumpe mit konsekutiver Abnahme der alveolären Ventilation und Erhöhung des paCO2 führen. Da das akute Lungenversagen häufig als Komplikation verschiedener Grunderkrankungen auftritt (Abschn. 1.3), ist die klinische Situation meist von der Grunderkrankung geprägt.
Zur Abgrenzung des akuten Lungenversagens vom kardiogenen Lungenödem muss das Linksherzversagen als primäre Ursache entweder klinisch, echokardiographisch oder mittels Pulmonaliskatheterisierung ausgeschlossen sein [1].
In der arteriellen Blutgasanalyse zeigt sich eine Hypoxämie, die durch die Abnahme des paO2/FIO2-Verhältnis angegeben wird. Je nach Erkrankungsstadium wird der paCO2 erniedrigt, unverändert oder erhöht sein.
Neben der Beurteilung der Hämodynamik inklusive der Messung des pulmonalarteriellen Drucks kann der Pulmonaliskatheter bei schweren Verlaufsformen hier auch der Abschätzung des intrapulmonalen Shunts durch Kalkulation der venösen Beimischung (QVA/QT) dienen. Allerdings konnten klinische Studien den Vorteil eines routinemäßigen Einsatzes des Rechtsherzkatheters nicht belegen [19]. Für die kontinuierliche Therapiesteuerung bei schwerster pulmonaler Hypertonie im Rahmen des ARDS stehen allerdings bis heute keine Alternativen zur Verfügung.
Im a.p.-Röntgenbild des Thorax finden sich bilaterale Infiltrate (Abb. 4). Da jedoch mit a.p.-Aufnahmen lediglich ein Summenbild des horizontalen Thoraxdurchmessers abgebildet wird, ist die Korrelation zwischen röntgenologischem Befund und klinischer Situation nur mangelhaft [20].
Bei schweren Formen des Lungenversagens ist die Computertomographie des Thorax indiziert.
Therapie des akuten Lungenversagens
Da sich das akute Lungenversagen meist sekundär einstellt, richtet sich die kausale Therapie vornehmlich auf die Behandlung der Grunderkrankung.
maschinelle Beatmung mit einem Atemzugvolumen von ≤6 ml/kg idealem Körpergewicht und positiv endexspiratorischem Druck (PEEP),
restriktives Flüssigkeitsmanagement,
Bauchlagerung bei schweren Verläufen.
Sollte trotz Ausschöpfung aller Therapiemaßnahmen immer noch eine Hypoxämie mit möglichen hypoxischen Folgeschäden an anderen Organsystemen drohen, stehen in spezialisierten Behandlungszentren extrakorporale Gasaustauschverfahren zur Sicherstellung eines suffizienten Gasaustausches zur Verfügung. Bei schweren Verläufen muss zu solchen Zentren frühzeitig Kontakt aufgenommen werden, um weitere Therapieoptionen erörtern und eine mögliche Übernahme koordinieren zu können (Kap. Maschinelle Beatmung und Weaning).
Hyperkapnische respiratorische Insuffizienz
Die hyperkapnische respiratorische Insuffizienz
ist durch eine Verminderung der alveolären Ventilation mit konsekutivem Anstieg des paCO2 bei Versagen der Atempumpe gekennzeichnet.
Grundlagen
Die Ventilation muss für den jeweiligen metabolischen Bedarf einen ausreichenden Gasaustausch gewährleisten. Hierfür ist ein funktionstüchtiger Atemapparat die Voraussetzung. Zum Atemapparat gehören das zentrale Atemzentrum, vom dem der Atemimpuls über eine intakte neuromuskuläre Signalübertragung an das Zwerchfell weitergeleitet wird. Die Kontraktion des Zwerchfells bewirkt einen Abfall des Drucks im Pleuraspalt, wodurch ein Druckgradient zur äußeren Öffnung der Atemwege entsteht. Entlang dieses Druckgradienten strömt Gas in die Lungen, wobei die Höhe der Gasströmung vom Widerstand der Atemwege und das Volumen von der Dehnbarkeit des respiratorischen Systems abhängen.
Der Atemwegswiderstand wird als Resistance (R) bezeichnet und ist definiert als
$$ R = \frac{\varDelta p\ }{f}\left( Normalwert:\ c a.\ 2\ mbar \times {\mathrm{l}}^{-1}\times {s}^{{-} 1}\right) $$
p = treibende Druck
f = Gasfluss
Die Dehnbarkeit des respiratorischen Systems wird als Compliance (C) bezeichnet und ist definiert als:
Der zur Ventilation notwendige Druckgradient (pTP) muss ausreichend hoch sein, um die resistiven und elastischen Rückstellkräfte des respiratorischen Systems zu überwinden.
$$ {p}_{TP} = {p}_{res} + {p}_{el} $$
wobei durch Einsetzen der Definitionen für Resistance und Compliance resultiert:
$$ {p}_{TP} = R \times f + \frac{\varDelta_V}{C} $$
Die Ventilation hängt vom muskulär generierten Pleuradruck, der Resistance und der Compliance des respiratorischen Systems ab.
Entsprechend der Komplexität des Atemapparats können Störungen an den verschiedensten Stellen auftreten und zu einer Abnahme der alveolären Ventilation führen.
Mögliche Ursachen eines Versagens des Atemapparats
Generell unterscheidet man extrapulmonale von pulmonalen Ursachen einer hyperkapnischen respiratorischen Insuffizienz.
Extrapulmonale Ursachen
Hierzu zählen die Störungen des Atemapparats, die aus einer Fehlfunktion des Atemantriebs, der neuromuskulären Transmission oder schweren Störungen des Atemapparats (z. B. Kyphoskoliosen) resultieren. Im Rahmen dieses Kapitels ist es unmöglich, auf jede einzelne Störung detailliert einzugehen, sodass hier nur die Grundsätze beschrieben werden sollen.
Zentrale Atemdepression
Die zentrale Atemdepression ist durch eine Funktionsstörung des Atemantriebs in Form einer zunehmenden Bradypnoe bis hin zur Apnoe gekennzeichnet. Sie kann sowohl Folge einer direkten Schädigung des Atemzentrums (Trauma, Blutung etc.) oder aber medikamentös bedingt sein (Anästhetika, Opioide etc.).
Bei der zentralen Atemdepression besteht unabhängig von der Ursache die Therapie der Wahl in der sofortigen Unterstützung der Ventilation. Da bei den Patienten häufig eine Bewusstseinsstörung mit Einschränkung der Schutzreflexe besteht, ist in aller Regel die Indikation zur Intubation gegeben. Die weitere Therapie muss sich nach der jeweiligen Ursache richten.
Da die verschiedenen Anästhetika und Analgetika atemdepressiv wirken, ist die medikamentös bedingte Atemdepression einer der wesentlichen Gründe der postoperativen Ventilationsstörung.
Störungen der neuromuskulären Signalübertragung
Bei der peripheren Atemdepression können entweder die neuronale oder die neuromuskuläre Transmission des Atemimpulses beeinträchtigt sein.
Die Nervenleitung kann bei hohen Rückenmarkläsionen geschädigt sein. Läsionen ab C3–C4 sind meist durch einen Ausfall der Zwerchfellatmung als auch der Interkostalmuskulatur gekennzeichnet, sodass die Ventilation entweder unmöglich oder nur insuffizient unter Zuhilfenahme der Atemhilfsmuskulatur möglich ist. Läsionen im hohen Thoraxbereich sind durch den Ausfall der Interkostalmuskulatur mit Einschränkung der inspiratorischen Kapazität und der aktiven Exspiration charakterisiert, während bei Läsionen im unteren Thoraxbereich lediglich der aktive Hustenstoß beeinträchtigt ist.
Die Therapie der durch hohe Rückenmarksläsionen bedingten Atemdepression besteht in der Beatmung, die je nach Art und Lokalisation der Läsionen lange oder gar für immer aufrecht erhalten werden muss. Auch hier ergibt sich die kausale Therapie nach Art und Lokalisation der Verletzung.
Eine Störung der neuromuskulärenÜbertragung kann bei den verschiedensten primär neurologischen oder muskulären Krankheitsbildern auftreten. Erwähnenswert ist die sog. „critical illness polyneuropathy“
(CIP). Sie tritt bei einem hohen Prozentsatz der Intensivpatienten auf, v. a. nach Sepsis und Multiorganversagen. Elektrophysiologisch zeigt sich eine axonale Degeneration sensorischer und motorischer Nerven mit konsekutiver Ausbildung einer muskulären Denervierungsatrophie. Häufig imponiert die CIP durch die Unmöglichkeit, den Patienten von der maschinellen Beatmung zu entwöhnen.
Es existiert zwar keine spezifische Therapieform, doch zeigt die Erkrankung eine hohe spontane Rückbildungsrate, auch wenn hierfür Wochen oder Monate notwendig sein können. Nur selten bleiben längerfristige neurologische Schäden zurück.
Andere Störungen
Die Atemmuskulatur kann durch Elektrolytstörungen wie eine Hypophosphatämie, Unterernährung, schwere Fehlernährung oder Vorliegen einer Azidose gestört sein.
Die Transmission des neuromuskulären Atemimpulses in Ventilation ist nur mit einem anatomisch intakten Atemapparat möglich. Fehlbildungen oder Verletzungen des Zwerchfells, der Thoraxwand oder der Lunge führen zu einer Aufhebung der mechanischen Einheit des Atemapparats.
Hierdurch kann die Ventilation so schwerwiegend beeinträchtigt werden, dass keine Aufrechterhaltung der Atmung möglich ist, weswegen unverzüglich mit der apparativen Beatmung begonnen werden muss.
Die definitive und kausale Therapie orientiert sich an Art und Lokalisation der Verletzung.
Pneumothorax
Ein Pneumothorax, v. a. ein Spannungspneumothorax, kann die Ventilation schwer beeinträchtigen und muss bei allen Traumata ausgeschlossen werden. Hier besteht die Therapie der Wahl in der sofortigen Anlage einer Thoraxdrainage.
Cave
Ein hoher Prozentsatz der Pneumothoraces entwickelt sich bei positivem Atemwegsdruck zum Spannungspneumothorax, weswegen die hämodynamischen Konsequenzen (Reduktion des HZV mit Hypotonie) eines Pneumothorax unter Beatmung aggraviert werden können.
Im Zusammenhang mit Störungen des mechanischen Atemapparats werden die Zwerchfellatrophie und der strukturelle Zwerchfellschaden als wichtige Faktoren bei der Entstehung und Persistenz hyperkapnischer respiratorischer Insuffizienz angesehen. Ursächlich ist hierbei wie bei jeder anderen quergestreiften Muskulatur die Beanspruchung des Zwerchfells von großer Bedeutung: So kann einerseits die Ruhigstellung des Zwerchfells, z. B. im Rahmen einer tiefen Sedierung mit kontrollierter Beatmung bereits innerhalb weniger Tage zu einer schweren Atrophie mit konsekutiver Muskelschwäche führen [21]. Andererseits induziert auch die Überbeanspruchung des Zwerchfells, wenn z. B. die notwendige Atemarbeit wie bei exazerbierter COPD kontinuierlich erhöht ist, einen strukturellen Schaden des Zwerchfells. Um dem ursächlichen Zusammenhang zwischen maschineller Beatmung und pathologischen Zwerchfellveränderungen Rechnung zu tragen, ist inzwischen auch der Bergriff der ventilatorinduzierten Zwerchfelldysfunktion (Ventilator-Induced Diaphragmatic Dysfunction, VIDD) gebräuchlich. Es muss jedoch angenommen werden, dass diverse Faktoren wie Ernährung, Elektrolythaushalt, Kortisontherapie, Sedativa oder das Vorliegen einer Sepsis diese Effekte modulieren können. Pathophysiologisch scheinen Mikrotraumen, oxidativer Stress sowie ein Ungleichgewicht zwischen Proteinsynthese und Proteasenaktivität von Bedeutung zu sein [22].
Pulmonale Ursachen
Obstruktive Ventilationsstörungen
Asthma bronchiale
Beim Asthma bronchiale kommt es zu anfallsartigen Episoden mit ausgeprägter Zunahme des Atemwegswiderstands, die häufig durch externe Einflüsse (Allergene, physische oder psychische Belastung) ausgelöst sein können.
Adrenalin bei schweren Verlaufsformen (Kap. Anästhesie bei Patienten mit Asthma bronchiale)
Status asthmaticus
Bleibt ein Asthmaanfall trotz konservativer Therapie bestehen oder verschlimmert sich hierunter, spricht man von einem Status asthmaticus. Neben dem klinischen Bild zeigt sich eine schwere Hypoxämie, die unmittelbar mittels O2-Applikation durchbrochen werden muss.
Die Indikation zur Beatmung darf nicht zu lange hinausgezögert werden, da die Kombination aus Hyperkapnie, Hypoxämie, Azidose und Erhöhung der Atemarbeit die Gefahr der Somnolenz mit teilweise plötzlich auftretendem Atemstillstand birgt.
Die Beatmung sollte vorsichtig, in engen Druck- und Volumengrenzen erfolgen, da bei bestehender Bronchospastik mit massiven Erhöhungen der Beatmungsdrücke und der Gefahr des Pneumothorax gerechnet werden muss.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
Pathophysiologie
Das Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch eine chronische Erhöhung des Atemwegswiderstands, die wesentlich durch die 3 Mechanismen Bronchokonstriktion, Hypersekretion zähen Bronchialsekrets und Ödembildung der Schleimhaut bedingt ist (Kap. Anästhesie bei Patienten mit COPD).
An der Lunge wirkt sich diese Widerstandserhöhung v. a. in der Exspiration aus, da es zum exspiratorischen Verschluss kleiner Bronchiolen kommen kann. Gleichzeitig ist die Compliance durch Destruktion der Lungenstruktur erhöht, weshalb die elastischen Rückstellkräfte der Lunge reduziert sind. Die sog. Zeitkonstante, das Produkt aus Resistance und Compliance, ist damit erhöht, was bedeutet, dass es zu einer Reduktion des exspiratorischen Gasflusses kommt. Das Gas der hinter dem Verschluss liegenden Alveolen kann daher nicht exhaliert werden, was als dynamische Hyperinflation bezeichnet wird. Dieses gefangene Gas („trapped air“
) bedingt eine Abnahme der effektiven, alveolären Ventilation, und es entsteht in diesen Lungenbezirken ein nicht von außen applizierter Druck, der als intrinsischer PEEP
(PEEPi) bezeichnet wird.
Die chronische Widerstandserhöhung bedingt eine erhöhte Atemarbeit. Zudem besteht durch die Hyperinflation eine ungünstige Geometrie der Atemmuskulatur, die zu einer Abnahme der Muskelkraft führen kann. Darüber hinaus ist bei Vorliegen eines PEEPi eine inspiratorische Atemarbeit notwendig, um den Druckgradienten in Höhe des PEEPi zu überwinden, bevor Gas in die Alveolen fließt.
Die effektive, alveoläre Ventilation ab. Dies führt zur Hyperkapnie mit evtl. Ausbildung einer respiratorischen Azidose
. Durch die chronische Überblähung der Lunge kommt es zu einer Rarefizierung des Gefäßbetts, was zusammen mit der hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion zur Ausprägung des pulmonalen Hypertonus beiträgt.
Klinik der COPD
Patienten mit einer relevanten obstruktiven Lungenfunktionsstörung sind im perioperativen Bereich als pulmonale Risikopatienten zu betrachten (Kap. Anästhesie bei Patienten mit COPD), da sie perioperativ, besonders aber bei der Ein- und Ausleitung der Narkose durch akute, bronchospastische Episoden gefährdet. Insbesondere der mechanische Reiz der Intubation kann zum Bronchospasmus führen, sodass es sich anbietet, sowohl die Intubation als auch die Extubation in tiefer Narkose durchzuführen, sofern keine Kontraindikationen hierfür vorliegen.
Bei der Beatmung
zeigen sich v. a. bei Verwendung hoher Gasflüsse erhöhte Spitzendrücke.
Eine Limitierung der Atemwegsdrücke durch Reduktion des VT auf 6 ml/kgKG wird empfohlen. Ebenso ist eine ausreichende Exspirationszeit zu gewährleisten, da ansonsten die dynamische Hyperinflation verstärkt werden kann.
Je nach Schwere der Obstruktion, die präoperativ bekannt sein sollte, bedürfen die Patienten einer postoperativen Intensivüberwachung. Auf der Intensivstation sind die Patienten v. a. durch die Kombination der COPD mit den üblichen, postoperativen respiratorischen Risiken gefährdet. So kann die Ausbildung von Dys- und Atelektasen zu einer weiteren Erhöhung der Atemarbeit führen, die letztlich eine muskuläre Erschöpfung bedingen kann. Auch sind die Patienten durch mangelnde Bronchialtoilette gefährdet, wenn es zur schmerzbedingten Schonatmung mit ungenügendem Hustenstoß kommt.
Die chronische Bronchitis ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer nosokomialen Pneumonie.
Bei Patienten mit COPD sollte im perioperativen Bereich die spezifische Medikation unbedingt weiter gegeben werden. Ebenso sind eine suffiziente Schmerztherapie und frühzeitige Mobilisation von entscheidender Bedeutung.
Akute Exazerbation
Die Exazerbation
der COPD wird häufig durch einen akuten Infekt ausgelöst. Der teilweise exzessiv ansteigende Atemwegswiderstand führt zum typischen Bild der muskulären Erschöpfung. Die Patienten haben eine flache, hochfrequente Atmung, die oft nur mit der Atemhilfsmuskulatur aufrechterhalten werden kann. Meist wird eine sitzende Position eingenommen, da durch Aufstützen der Arme der Schultergürtel als Atemhilfe genutzt werden kann. Die Patienten machen einen angestrengten Eindruck, der mit einer Erhöhung der Herzfrequenz und anderen vegetativen Zeichen, wie z. B. Schwitzen, einhergehen kann.
In dieser Situation ist die Übernahme der Atemarbeit zur Entlastung des Patienten vordringliches Ziel.
Dieses Ziel kann primär mit der Anwendung nichtinvasiver Beatmung (NIV), etwa als druckunterstützte Atmung über eine dicht sitzende Nasen- oder Gesichtsmaske, gelingen. Wenn dieser Versuch scheitert, ist die Intubation und maschinelle Beatmung unumgänglich. Auch hier gilt, dass eine Reduktion des Atemzugvolumens notwendig ist, um allzu hohe Spitzendrücke zu vermeiden und der dynamischen Hyperinflation entgegenzuwirken. Ebenso muss eine ausreichend lange Exspirationszeit zur Verfügung stehen. Der PEEP sollte bei diesen Patienten so titriert werden, dass er ca. 75 % des Werts des intrinsischen PEEP ausmacht.
Cave
Auch wenn COPD-Patienten häufig eine schwierige Entwöhnung von der Beatmung bieten, sollte dies nicht einer notwendigen Beatmungstherapie im Wege stehen. Die akute Exazerbation ist durch eine muskuläre Ateminsuffizienz geprägt, die lediglich durch Entlastung der Atemarbeit therapierbar ist.
Die nichtinvasive Beatmung ist bei der COPD die ventilatorische Therapie der 1. Wahl, da hierdurch die klinische Situation der Patienten verbessert wird, ohne dass die teilweise schweren Nebenwirkungen der invasiven Beatmung und Intubation in Kauf genommen werden müssen. Es wurde eine eindeutige Abnahme der Komplikationsrate der Beatmungstherapie, v. a. aber der nosokomialen Infektionen durch NIV beschrieben [23].
Literatur
1.
Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, Fan E, Camporota L, Slutsky AS (2012) Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 307:2526–2533PubMed
2.
Bersten AD, Edibam C, Hunt T, Moran J (2002) Incidence and mortality of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome in three Australian States. Am J Respir Crit Care Med 165:443–448CrossRefPubMed
3.
Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M, Aardal S, Thorsteinsson A, Frostell CG, Bonde J (1999) Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. The ARF Study Group. Am J Respir Crit Care Med 159:1849–1861CrossRefPubMed
4.
Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, Weaver J, Martin DP, Neff M, Stern EJ, Hudson LD (2005) Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med 353:1685–1693CrossRefPubMed
5.
Hernu R, Wallet F, Thiolliere F, Martin O, Richard JC, Schmitt Z, Wallon G, Delannoy B, Rimmele T, Demaret C, Magnin C, Vallin H, Lepape A, Baboi L, Argaud L, Piriou V, Allaouchiche B, Aubrun F, Bastien O, Lehot JJ, Ayzac L, Guerin C (2013) An attempt to validate the modification of the American-European consensus definition of acute lung injury/acute respiratory distress syndrome by the Berlin definition in a university hospital. Intensive Care Med 39:2161–2170CrossRefPubMed
6.
Villar J, Blanco J, Del CR, Andaluz-Ojeda D, Diaz-Dominguez FJ, Muriel A, Corcoles V, Suarez-Sipmann F, Tarancon C, Gonzalez-Higueras E, Lopez J, Blanch L, Perez-Mendez L, Fernandez RL, Kacmarek RM (2015) Assessment of PaO2/FiO2 for stratification of patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. BMJ Open 5:e006812CrossRefPubMedPubMedCentral
7.
Gao L, Barnes KC (2009) Recent advances in genetic predisposition to clinical acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 296:L713–L725CrossRefPubMedPubMedCentral
8.
Fujishima S (2014) Pathophysiology and biomarkers of acute respiratory distress syndrome. J Intensive Care 2:32CrossRefPubMedPubMedCentral
9.
Aschner Y, Zemans RL, Yamashita CM, Downey GP (2014) Matrix metalloproteinases and protein tyrosine kinases: potential novel targets in acute lung injury and ARDS. Chest 146:1081–1091CrossRefPubMedPubMedCentral
10.
Sakka SG (2013) Extravascular lung water in ARDS patients. Minerva Anestesiol 79:274–284PubMed
11.
Glas GJ, Van Der Sluijs KF, Schultz MJ, Hofstra JJ, Van Der Poll T, Levi M (2013) Bronchoalveolar hemostasis in lung injury and acute respiratory distress syndrome. J Thromb Haemost 11:17–25CrossRefPubMed
12.
Pelosi P, D’Andrea L, Vitale G, Pesenti A, Gattinoni L (1994) Vertical gradient of regional lung inflation in adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 149:8–13CrossRefPubMed
13.
Bull TM, Clark B, McFann K, Moss M (2010) Pulmonary vascular dysfunction is associated with poor outcomes in patients with acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 182:1123–1128CrossRefPubMedPubMedCentral
14.
Nuckton TJ, Alonso JA, Kallet RH, Daniel BM, Pittet JF, Eisner MD, Matthay MA (2002) Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 346:1281–1286CrossRefPubMed
15.
Chesnutt AN, Matthay MA, Tibayan FA, Clark JG (1997) Early detection of type III procollagen peptide in acute lung injury. Pathogenetic and prognostic significance. Am J Respir Crit Care Med 156:840–845CrossRefPubMed
16.
Cheung AM, Tansey CM, Tomlinson G, Diaz-Granados N, Matte A, Barr A, Mehta S, Mazer CD, Guest CB, Stewart TE, Al-Saidi F, Cooper AB, Cook D, Slutsky AS, Herridge MS (2006) Two-year outcomes, health care use, and costs of survivors of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 174:538–544CrossRefPubMed
17.
Oeyen SG, Vandijck DM, Benoit DD, Annemans L, Decruyenaere JM (2010) Quality of life after intensive care: a systematic review of the literature. Crit Care Med 38:2386–2400CrossRefPubMed
18.
Heyland DK, Groll D, Caeser M (2005) Survivors of acute respiratory distress syndrome: relationship between pulmonary dysfunction and long-term health-related quality of life. Crit Care Med 33:1549–1556CrossRefPubMed
19.
Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, deBoisblanc B, Connors AF Jr, Hite RD, Harabin AL (2006) Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury. N Engl J Med 354:2213–2224CrossRefPubMed
20.
Gattinoni L, Caironi P, Pelosi P, Goodman LR (2001) What has computed tomography taught us about the acute respiratory distress syndrome? Am J Respir Crit Care Med 164:1701–1711CrossRefPubMed
21.
Levine S, Nguyen T, Taylor N, Friscia ME, Budak MT, Rothenberg P, Zhu J, Sachdeva R, Sonnad S, Kaiser LR, Rubinstein NA, Powers SK, Shrager JB (2008) Rapid disuse atrophy of diaphragm fibers in mechanically ventilated humans. N Engl J Med 358:1327–1335CrossRefPubMed
Ramsay M, Hart N (2013) Current opinions on non-invasive ventilation as a treatment for chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 19:626–630CrossRefPubMed
