Die Anästhesiologie
Autoren
Josef Briegel

Systemic Inflammatory Response-Syndrome (SIRS), Sepsis und Multiorganversagen

Die generalisierte Entzündungsreaktion des Organismus bezeichnet man als system-inflammatorisches Antwortsyndrom („systemic inflammatory response syndrome“; SIRS). Es ist charakterisiert durch Fieber oder Hypothermie, Tachykardie, Tachypnoe und Veränderungen im weißen Blutbild. Sepsis bezeichnet eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die durch eine fehlregulierte Immunantwort auf eine Infektion hervorgerufen wird, während das Multiorganversagen die Funktionsstörung mehrerer Organe subsummiert. Grundlagen, Diagnostik und Therapie der drei Krankheitsbilder werden in diesem Kapitel erörtert.
Wir pflegen dann von einer Sepsis zu sprechen, wenn die Krankheitserreger eine Allgemeininfektion des Organismus herbeigeführt haben. (H. Schottmüller, 1914)
Sepsis is the systemic inflammatory response to infection. (ACCP/SCCM Consensus Conference Committee, 1992)
Sepsis should be defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. (The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3), 2016)

Grundlagen

Begriffe und Definitionen

Bereits 1914 beschrieb Schottmüller die Sepsis als eine Allgemeininfektion des Organismus. 1992 definierten Mitglieder beider US-amerikanischen Gesellschaften für Intensivmedizin die Sepsis als eine systemische Entzündungsantwort auf eine Infektion [2]. Ein Versuch, die Definition der Sepsis mit Hilfe des PIRO-Konzepts (Predisposition, Insult infection, Response, Organ dysfunction) präziser zu fassen, hat sich nicht durchgesetzt [26]. In der neuesten Definition (Sepsis-3) wird Sepsis als lebensbedrohliche Organfunktionsstörung bezeichnet, die durch eine fehlregulierte Immunantwort auf eine Infektion hervorgerufen wird [40].
Sepsis wird definiert als ein Syndrom mit Organfunktionsstörung(en) in Folge einer fehlregulierten Immunantwort auf eine Infektion.
Organfunktionsstörungen verursacht durch eine fehlregulierte Immunantwort können auch durch andere Erkrankungen, wie z. B. schwere Verbrennungen, eine akute Pankreatitis, zerfallende Tumoren oder schwere Verletzungen ausgelöst werden. Charakteristisch ist eine systemische Entzündungsreaktion, die man als „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS) bezeichnet. Über einen Gewebezerfall kommt es hierbei zur Aktivierung eines komplexen Netzwerks zellulärer und humoraler Abwehrmechanismen und zu gravierenden metabolischen Veränderungen.
Die generalisierte Entzündungsreaktion des Organismus bezeichnet man als system-inflammatorisches Antwortsyndrom („systemic inflammatory response syndrome“; SIRS). Es ist charakterisiert durch Fieber oder Hypothermie, Tachykardie, Tachypnoe und Veränderungen im weißen Blutbild.
Um ein SIRS ohne Zeitverzögerung zu diagnostizieren, wurden klinische Kriterien zur Definition festgelegt. Hierbei wurden die Schwellenwerte so gewählt, dass dieses Syndrom bereits zu einem frühen Zeitpunkt erkennbar ist. Auf operativen Intensivstationen erfüllen viele Patienten die Kriterien eines SIRS zumindest einmal während ihres Behandlungsverlaufs. Die Relevanz der SIRS-Kriterien ist daher umstritten.
Eine vieldiskutierte Untersuchung aus Australien stellte im Jahre 2015 fest, dass unter Verwendung der SIRS-Kriterien zur Diagnose der Sepsis etwa jeder achte Fall einer Sepsis übersehen und bzw. nicht diagnostiziert wird [22]. Aus diesem Grunde hat man sich entschlossen, die Sepsis neu zu definieren und die Organfunktionsstörungen in das Zentrum der Definition zu stellen [40]. Die Organfunktionsstörungen werden mit Hilfe des SOFA-Score (Tab. 4) erfasst (Abschn. 4.7). Die genauen Begriffsdifferenzierungen sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tab. 1
Begriffe und Definitionen
Begriff
Definition
Infektion
Eindringen mikroskopisch kleiner Krankheitserreger in das Gewebe und das Auslösen einer lokal begrenzten Reaktion (Entzündung) mit allenfalls leichten allgemeinen Krankheitssymptomen.
Kolonisation
Nachweis von potenziell krankmachenden Erregern an Orten des Organismus, die entweder steril oder mit einer typischen Mikroflora besiedelt sind (z. B. Darm). Eine Gewebereaktion findet nicht statt, eine Behandlung ist nicht nötig.
Bakteriämie
Auftreten von lebensfähigen Krankheitserregern im Blut ohne klinische Zeichen einer Erkrankung.
Endotoxinämie
Auftreten und Nachweis eines Bestandteils der Zellwand gramnegativer Bakterien im Blut. Eine systemische Endotoxinämie kann das Vollbild einer Sepsis hervorrufen.
SIRS („systemic inflammatory response syndrome“)
Systemische Entzündungsantwort des Organismus auf infektiöse (Viren, Bakterien und Pilze) und nichtinfektiöse (z. B. Gewebezerstörung, Komplementaktivierung und zirkulierende Immunkomplexe) Stimuli. Von einem SIRS spricht man dann, wenn zwei oder mehr der folgenden Bedingungen zutreffen:
1) Körpertemperatur >38 °C oder <36 °C,
2) Herzfrequenz >90/min,
3) Atemfrequenz >20/min oder paCO2 <32 mmHg,
4) Leukozytenzahl >12.000/μl oder <4000/μl oder >10 % unreife Granulozyten.
Organdysfunktionen
Organdysfunktionen entstehen in Folge einer fehlregulierten Immunantwort bei einer Vielzahl von Syndromen, die durch eine systemische Inflammation charakterisiert sind. Organdysfunktionen werden durch den SOFA-Score erfasst (Tab. 4).
Sepsis
Sepsis wird definiert als ein Syndrom mit Organfunktionsstörung(en) in Folge einer fehlregulierten Immunantwort auf eine Infektion.
Septischer Schock
Sepsis mit arterieller Hypotension und erhöhtem Laktat (>2 mmol/l). Die Hypotension muss trotz adäquater Volumentherapie den Einsatz von α-adrenerg wirksamen oder positiv inotropen Katecholaminen erforderlich machen. Unter sepsisinduzierter Hypotension versteht man einen systolischen Blutdruck <90 mmHg oder einen Abfall des systolischen Blutdrucks um mehr als 40 mmHg unter dem Ausgangswert unter Ausschluss anderer Gründe für eine Hypotension. Unmittelbare Folge ist eine Mangeldurchblutung der Gewebe, wodurch die Versorgung der Zellen mit Sauerstoff und mit Nährstoffen nicht mehr gewährleistet ist, was zu einem Anstieg des Laktats führt. Charakteristisch ist ein kapilläres Leck, das zu einem Verlust von intravasaler Flüssigkeit und Plasmaeiweißen führt.

Epidemiologie, Risikofaktoren und Sterblichkeit

Die Sepsis ist weder in Deutschland noch in anderen Ländern meldepflichtig. Dennoch liegen Fallzahlen und Sterblichkeitsraten von Sepsispatienten im Krankenhaus in Deutschland vor. Im Jahre 2013 dokumentierte man in Deutschland 279.530 Fälle einer Sepsis, was 335 Sepsisfälle bezogen auf 100.000 Einwohner entsprach. Im gleichen Jahr starben 67.849 Menschen an oder mit einer Sepsis, wobei in den extremen Altersgruppen die Sterblichkeit am höchsten war [17].
Auf deutschen Intensivstationen werden 11,64 Sepsisfälle auf 1000 Behandlungtage beobachtet. Die Krankenhaussterblichkeit der Sepsis liegt heute in Europa zwischen 40 und 46 %, wobei eine Abnahme der Sterblichkeit in den letzten 10 Jahren beobachtet wurde [16, 25, 39].
Wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis ist eine gestörte Immunität, wie sie bei Patienten mit Mangelernährung, Kachexie, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, Malignomen oder nach Organtransplantationen zu finden ist. Daneben sind Früh- und Neugeborene sowie ältere Menschen häufiger von einer Sepsis betroffen als andere Altersgruppen. Männer erkranken häufiger an einer Sepsis als Frauen (Verhältnis etwa 60:40). Zudem ist durch genetische Polymorphismen Risiko und Schwere einer Sepsis individuell sehr variabel [4].

Mikrobiologie und Immunologie

Mikrobiologie und auslösende Infektionen bei Sepsis

Während in früheren Jahren gramnegative Erreger häufig eine Sepsis verursachten, dominieren in den USA grampositive Erreger und Mischinfektionen; in Deutschland finden sich etwa gleich häufig grampositive und gramnegative Erreger [28, 45], sowohl in aerobem als auch anaerobem Milieu wachsend. Die häufigsten Erreger, die in Blutkulturen gefunden werden, sind Staphylococcus aureus, gefolgt von koagulasenegativen Staphylokokken und Enterokokken. Bei gramnegativen Bakterien dominieren Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella-, Enterobacter-, Serratia- und Proteusspezies. 20–40 % aller Patienten mit Bakteriämie entwickeln die Symptome eines septischen Schocks.
Nichtbakterielle Erreger wie Pilze verursachen in zunehmendem Maße eine Sepsis, wohingegen Viren und Parasiten eine untergeordnete Rolle spielen, wobei diese bei immunsupprimierten Patienten, bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems und bei Patienten mit Aids als Sepsiserreger in Frage kommen.
Prinzipiell bestehen erhebliche Schwierigkeiten, eine den gesamten Körper erfassende Pilzinfektion (invasive Mykose) zu diagnostizieren. Beweisend für eine invasive Mykose ist der mehrfache Nachweis von Pilzen im Blut oder in Gewebeproben. Ein Pilznachweis in Sputum, endotracheal gewonnenen Sekret, Stuhl oder Urin (bei liegendem Blasendauerkatheter) ist meist Ausdruck einer Kolonisation. Begünstigt werden Pilzinfektionen durch eine lange Behandlungsphase mit Antibiotika oder durch immunsuppressive Therapien, die die Funktion von T-Lymphozyten und Granulozyten stören.
Die häufigste Infektion, die auf Intensivstationen zu einer Sepsis führt, ist die Pneumonie , die in Deutschland für 63 % aller Sepsisfälle verantwortlich ist (Tab. 2; [39]).
Tab. 2
Orte der auslösenden Infektionen
Orte der auslösenden Infektion(en)
Häufigkeit (%)
Lunge
63
Abdomen
25
Knochen/Weichteil
9
Gastrointestinaltrakt
8
Urogenitaltrakt
7
Infektionen im Bereich der Nasennebenhöhlen, des Herzens (Endokarditis) und des zentralen Nervensystems sind selten die Auslöser einer Sepsis. Auch zwei oder mehr Infektionen können gleichzeitig eine Sepsis auslösen, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.
Etwa die Hälfte der Fälle einer Sepsis wird durch nosokomiale Infektionen ausgelöst.
In Deutschland werden 57 % der Infektionen, die eine Sepsis auslösen, in Krankenhäuser erworben, wobei auf der Intensivstation etwa \( \raisebox{1ex}{$2$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right. \) dieser Infektionen auftreten. 43 % der Infektionen, die zu einer Sepsis führen, sind ambulant erworben [39].
Bereits bei Verdacht auf eine Sepsis und in jedem Fall vor Beginn der antibiotischen Therapie müssen mehrfach und an verschiedenen Stellen Blutkulturen entnommen werden.
Zwar steht deren Ergebnis für die akute Diagnose- und Therapieentscheidung nicht zur Verfügung, doch kann im weiteren Krankheitsverlauf die Antibiotikatherapie entsprechend dem mikrobiellen Befund optimiert werden. Wiederholte Blutkulturen auch bei fehlendem Fieber sind bei protrahierter Sepsis, bei unbekanntem Erreger oder bei mangelndem Therapieerfolg angezeigt. Nur etwa \( \raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right. \) aller entnommenen Blutkulturen zeigen bakterielles Wachstum und werden positiv.
Zugleich sollen Proben von allen Orten einer möglichen Infektion zur mikrobiologischen Kultivierung gewonnen werden (Urin, Trachealsekret, bronchoalveoläre Lavage, Wunddrainagensekret, Abszesspunktat, Liquor, Effloreszenzen der Haut, Stuhl). Die einfach durchzuführende Gramfärbung der Proben und deren mikroskopische Untersuchung erlaubt eine erste Orientierung über die Art der Erreger.
Der Nachweis von Endotoxin im Blut ist als diagnostisches Kriterium der gramnegativen Sepsis wegen methodischer Probleme im klinischen Einsatz wenig verbreitet. Möglicherweise wird in Zukunft die Polymerase Chain Reaction (PCR)-basierte Erregerdiagnostik die Diagnose der Sepsis beschleunigen und eine frühere Orientierung über die auslösenden Erreger geben.

Immunsystem und Infektabwehr

Natürliche Barrieren
Unser Organismus setzt sich permanent mit mikrobiellen Erregern auseinander. Die Epithelien der Haut und der Schleimhäute bilden wichtige mechanische Schutzbarrieren. Ortsständige Enzyme und Schleim besitzen antimikrobielle Aktivität und verhindern ein Anhaften von Erregern. So wird das innere Milieu des Organismus frei von mikrobiellen Erregern gehalten. Eine Infektion kann erst dann stattfinden, wenn mikrobielle Erreger diese Barrieren durchdringen. Dies ist häufig die Folge eines mechanischen Schadens von Epithelien (z. B. bei Verletzung oder Verbrennung).
In der modernen Medizin, insbesondere in der Intensivmedizin, begünstigen iatrogene Maßnahmen den Übertritt von mikrobiellen Erregern. Häufige Eintrittspforten pathogener Keime stellen beim Intensivpatienten ableitende Harnwege, Gefäßpunktionsstellen, Atemwege und der Gastrointestinaltrakt dar.
Insbesondere die Darmmukosa bildet eine wichtige Barriere gegen den Übertritt von Bakterien. Wird die Darmmukosa geschädigt, kommt es zum Durchtritt von Bakterien durch die Darmwand in das portale Stromgebiet (Translokation). Dies führt zur Einschwemmung von Endotoxin in Lymphe und Blut. Endotoxin aus der Zellwand gramnegativer aerober Bakterien selbst wirkt nicht toxisch, löst jedoch eine Reihe von entzündlichen Reaktionen aus.
Invasion mikrobieller Erreger, PAMPs und angeborene Immunität
Bei Invasion mikrobieller Erreger in primär steriles Gewebe wird zunächst eine angeborene Immunantwort („innate immunity“) durch Entzündungszellen wie Makrophagen und polymorphkernige Granulozyten sowie durch inflammatorische Peptide und Proteine ausgelöst Abb. 1; Kap. „Anästhesiologische Beurteilung des Patienten: Endokrines System“ und Kap. „Anästhesie und Immunreaktivität“). Diese Zellen besitzen Rezeptoren an der Oberfläche und im Endosom („pattern-recognition receptors“), die bestimmte erregerassoziierte molekulare Liganden („pathogen-associated molecular patterns“, PAMPs) erkennen. Zu den wichtigen PAMPs zählen Peptidoglykane, polymere Zellwandbestanteile grampositiver Bakterien, Endotoxin und Zellwandbestandteil gramnegativer Bakterien. Sie aktivieren z. B. „toll-like receptors“ (TLRs) an Makrophagen, dendritische Zellen oder Endothelzellen, die eine proinflammatorische Antwort mit Sekretion von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6) induzieren. Gelichzeitig werden auch antiinflammatorische Prozesse in Gang gesetzt [45]. Diese angeborene Abwehr besitzt im Gegensatz zur spezifischen Immunantwort kein immunologisches Gedächtnis.
Über Zytokine (Signalproteine) werden das Komplementsystem, das Gerinnungssystem, endokrine Systeme und das autonome Nervensystem an der unspezifischen Immunantwort beteiligt. Eine adaptive Immunantwort setzt eine unspezifische Immunantwort voraus [35].
Gewebeschaden, DAMPs und angeborene Immunität
Auch eine Zellnekrose, ausgelöst durch schweren Gewebeschaden, Trauma, Verbrennung oder akute Pankreatitis löst eine angeborene Immunantwort, aktiviert von „damage-associated molecular patterns“ (DAMPs), aus. Dabei sind es u. a. mitochondriale DAMPs, die eine angeborene Entzündungsantwort hervorrufen [50]. Mitochondrien sind evolutionäre Endosymbionten, die molekularbiologisch eine hohe Ähnlichkeit zu Bakterien bewahrt haben. Mitochrondriale DAMPs umfassen Formylpeptide und mitochrondriale DNS. Gelangen mitochondriale DAMPs in die Zirkulation, aktivieren sie immunkompetente Zellen wie polimorphkernige Granulozyten (PMN) und Makrophagen über „formyl peptide receptor-1“ und Toll-like receptor (TLR)-9. Dies führt über granulozytäre Migration und Degranulation zu den typischen Organfunktionsstörungen, wie sie auch bei Sepsis induziert werden. Die Freisetzung von mitochondrialen DAMPs ist die wesentliche pathophysiologische Verknüpfung von Trauma und SIRS (Abb. 1).
Zelluläre und humorale Abwehr
In der Infektabwehr spielen Zellen, die zur Phagozytose fähig sind, eine bedeutende Rolle. Hierzu zählen Gewebemakrophagen und polymorphkernige Granulozyten, die in das entzündete Gebiet einwandern. Makrophagen identifizieren „fremde“ Kohlenhydratmoleküle mikrobieller Erreger, phagozytieren die Erreger und zerstören sie anschließend mittels reaktiver Sauerstoffmetaboliten und Enzymen (Mikrobizidität ). Die Phagozytose wird durch die Opsonierung erleichtert, an der initial das Komplementsystem und später auch Immunglobuline beteiligt sind.
Eine Reihe weiterer Proteine und Peptide, die im Rahmen der Entzündung synthetisiert werden, besitzen eine antimikrobielle Aktivität [45]. Dazu zählen Defensine, „bactericidal permeability-increasing protein“ und Cathelicidine. Zudem wird bei Infektionen die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen aktiviert [18].
Netzwerk der Zytokine
Die systemische Entzündungsantwort bei der Sepsis wird in erster Linie über ein Netzwerk von Zytokinen vermittelt. Zytokine sind Peptide, die von immunologisch kompetenten Zellen wie T-Zellen, Leukozyten, Endothelzellen und Makrophagen produziert und sezerniert werden. Zu ihren Funktionen gehören die intrazelluläre Kommunikation bei entzündlichen Prozessen sowie die Differenzierung von Entzündungszellen („cross talk“). Die meisten Zytokine sind pleiotrope Hormone und haben vielfältige biologische Funktionen. Im Rahmen einer Sepsis oder eines schweren Traumas können sie eine massive Aktivierung der Immunantwort bewirken.
Eine zentrale Rolle spielt hierbei der Tumornekrosefaktor (TNF). Im Tierexperiment ruft die Injektion von TNF alle klinischen Zeichen einer Sepsis hervor. Die Freisetzung von TNF aktiviert ein komplexes Netzwerk von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin 1, Interleukin 6, Interleukin 8 und Interleukin 10 mit sehr unterschiedlichen, teils gegenläufigen biologischen Effekten. So induziert IL-6 in der Leber die Akute-Phase-Reaktion mit der Neusynthese von Akute-Phase-Proteinen wie z. B. dem C-reaktiven Protein (CRP), dessen Konzentration als Verlaufsparameter der Sepsis eingesetzt wird. Die Zytokinfreisetzung als Folge einer Infektion ist ein normaler und prinzipiell sinnvoller Vorgang, der zur erfolgreichen Abwehr mikrobieller Erreger erforderlich ist.
Fehlregulierte Immunantwort
Bei exzessiver Produktion von Zytokinen werden durch weitere immunologische Reaktionen Organschäden gesetzt. Ausgelöst durch proinflammatorische Zytokine kommt es zu einer vermehrten Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und neutrophilen Granulozyten. Die vermehrte endotheliale Adhärenz von aktivierten Neutrophilen und deren Diapedese in den Extrazellulärraum schädigen mikrovaskuläre Gefäßstrukturen. Daneben verursachen Zytokine die Expression von „tissue plasminogen factor“ auf Endothelzellen. Dies führt zur allgemeinen Aktivierung des Gerinnungssystems, zur Koagulopathie der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC). Hierbei kann durch Deposition von Fibrin im Bereich kleinster Gefäße die Gewebeperfusion kritisch gestört werden. Eng verknüpft hiermit ist die Aktivierung des Komplementsystems über die Anaphylatoxine C5a, C3a und C4a. Immunologisch löst ein stark aktiviertes Komplementsystem eine schwere Immunparalyse aus. Wichtigste klinische Effekte einer Komplementopathie sind ein kapilläres Leck mit Übertritt von Plasma in das Gewebe sowie eine schwere septische Kardiomyopathie.
Toxic Shock und Toxic Shock-like Syndrome
Bestimmte Exotoxine von Staphylokokken (Staphylokokkenenterotoxine A–E) oder β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A können einen fulminant verlaufenden septischen Schock induzieren, das sog. „toxic shock“ bzw. „toxic shock-like syndrome“. Diese Toxine, die v. a. mit T-Lymphozyten interagieren, werden auch als Superantigene bezeichnet (Abb. 1).
Superantigene unterscheiden sich in ihrem immunologischen Verhalten von anderen Antigenen. Sie verbinden ohne vorherige Prozessierung direkt Schlüsselregionen von „Major-histocompatibility-complex“-(MHC-)-II-Molekülen und TCR, was zu einer Aktivierung beider Zelltypen führt [42, 45].
Im Vergleich mit einem konventionellen Antigen, das in der Lage ist, nur etwa 0,01 % der T-Zellen zu aktivieren, vermögen Superantigene bis zu 25 % aller T-Zellen zur Zytokinproduktion anzuregen. Diese massive T-Zellaktivierung hat einen Zytokinsturm zur Folge, der eine fulminate systemische Inflammation in Gang setzt und unterhalten kann.
Zudem induziert die Toxinwirkung eine Schädigung des Endothels mit konsekutiver Aktivierung der intravasalen Gerinnung und des Kininsystems. Verstärkt wird die Wirkung der Toxine durch verschiedene Virulenzfaktoren, wie z. B. M-Protein, Hyaluronsäurekapseln, Streptokinase und weitere bakterielle Enzyme. Die daraus resultierende Vasodilatation, drastische Permeabilitätssteigerung und intravasale Verbrauchskoagulopathie führen zu einer ausgeprägten schockspezifischen Mikrozirkulationsstörung und Minderperfusion und sehr rasch zum Multiorganversagen.
Im Verlauf eines „toxic shock-like syndrome“ entwickelt sich neben der Überproduktion von Zytokinen eine Immunparalyse. In diesem Zustand können die jetzt anergen T-Zellen weder durch Superantigene noch durch konventionelle Antigene reaktiviert werden, was dem superantigenproduzierenden Erreger durch eine allgemeine Immunsuppression des Wirts wohl bessere Überlebenschancen im menschlichen Organismus bereitet [42, 45].

Diagnostik

Klinisches Bild

Neben anamnestischen Hinweisen auf eine Infektion bzw. auf das Vorliegen prädisponierender Faktoren stützt sich die Diagnose der Sepsis und des septischen Schocks v. a. auf klinische Symptome, charakteristische hämodynamische Befunde, das Auftreten von Organfunktionsstörungen und auf Laborbefunde. Die klinische Symptomatik hängt von der Art der Grunderkrankung und dem Immunstatus des Patienten ab. Frühsymptome der Sepsis sind Tachypnoe, Unruhe, Verwirrtheit, Tachykardie und Oligurie. Schüttelfrost und Fieber treten häufig auf, doch kann Fieber als Symptom bei älteren Menschen, bei Urämie oder Behandlung mit Kortikosteroiden auch fehlen.
Klinische Symptome der Sepsis
  • Fieber oder Hypothermie, Schüttelfrost
  • Unruhe, Verwirrtheit, Somnolenz
  • Tachykardie, Rhythmusstörungen, steigender Katecholaminbedarf
  • Tachypnoe, Dyspnoe, fallender Horowitz-Quotient
  • Rötliche, trockene, warme Haut (hyperdynamer Schock)
  • Blutungsneigung, Mikrozirkulationsstörungen an den Akren
Diskrete Zeichen einer arteriellen Hypotonie und einer Hypovolämie bzw. ein intravasaler Volumenbedarf, der zu einer positiven Flüssigkeitsbilanz führt, sind beim Intensivpatienten erste Zeichen eines beginnenden septischen Schocks. Der erniedrigte systemische Blutdruck zieht rasch einen steigenden Katecholaminbedarf nach sich. Bei Patienten im hyperdynamen septischen Schock ist die warme, trockene, rosig aussehende Haut auffällig, doch beobachtet man auch massive Schweißausbrüche bei heißer und geröteter Haut. Bei längerem Verlauf der Sepsis fällt gelegentlich ein Ikterus als Hinweis auf eine Leberbeteiligung oder als Zeichen einer Hämolyse auf. Petechiale oder flächenhafte Haut- und Schleimhautblutungen sind ebenso Ausdruck von Gerinnungsstörungen wie spontane Blutungen aus Punktionsstellen.
Das klinische Bild des hypodynamen Schocks ähnelt weitgehend dem anderer Schockformen, die mit einem niedrigen Herzzeitvolumen einhergehen: Die Haut ist feucht, kalt und zyanotisch-marmoriert, die Patienten sind zu diesem Zeitpunkt meist somnolent oder komatös. Ursache der hypodynamen Schockform ist ein myokardiales Pumpversagen aufgrund einer meist vorbestehenden Herzerkrankung (z. B. schwere koronare Herzerkrankung oder Kardiomyopathie) oder die Folge einer schweren septischen Kardiomyopathie, wie sie bei Patienten mit „toxic-shock-like syndrome“ beobachtet wird.
Diese Sonderform des septischen Schocks wird durch eine Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A ausgelöst. Klinisch zeigen sich häufig charakteristische Mikrozirkulationsstörungen an den Akren (Abb. 2).

Laborbefunde

Routineparameter
Der klinische Verdacht auf eine Sepsis kann durch Laboranalysen erhärtet werden. Das Blutbild zeigt häufig eine Leukozytose mit jugendlichen Formen von Granulozyten (Linksverschiebung), gelegentlich jedoch – v. a. in der Frühphase der Sepsis – eine Leukopenie.
Die Hypokapnie in der Frühphase ist Folge einer zentral induzierten Hyperventilation. Arterielle Hypoxämie und respiratorische Alkalose sind Zeichen einer beginnenden respiratorischen Insuffizienz. Die arteriovenöse O2-Gehaltsdifferenz (avḊO2) ist in der hyperdynamen Phase erniedrigt.
Ein Abfall der Thrombozytenzahl sowie abnorme Gerinnungsparameter sind bei schweren Verlaufsformen charakteristisch. Ebenso findet man eine starke Abnahme des Cholesterins und des Phosphats im Serum.
Typische Laborbefunde bei Sepsis
  • Leukozytose (oder Leukopenie)
  • Arterielle Hypoxämie
  • Hypokapnie
  • Laktatazidose
  • Thrombopenie
  • Abnorme Gerinnungsparameter (erhöhte D-Dimere, Abfall der Thrombozyten, des Fibrinogens und des Quick-Werts)
  • Hypocholesterinämie
Zur Sicherung der Diagnose und v. a. zur Verlaufsbeurteilung sind spezifische Laboranalysen neben mikrobiologischen Untersuchungen hilfreich. Rasche Änderungen des Stoffwechselzustands und der Funktionen von Leber und Niere erfordern oft mehrmals täglich die Bestimmung von Blutglukose, Gerinnungsparametern und Elektrolytwerten. Die Überwachung der Nierenfunktion ist durch wiederholte Messung einfach zu bestimmender Parameter in Plasma und Sammelurin möglich. Die wichtigsten Größen zur frühzeitigen Erkennung einer Verschlechterung der Nierenfunktion sind dabei das Kreatinin, die Kreatininclearance, die Urinosmolarität und die fraktionelle Natriumexkretion.
Inflammatorische Marker
Akute-Phase-Proteine
Obwohl Akute-Phase-Proteine wenig spezifisch sind, helfen sie, zwischen inflammatorischen und nichtinflammatorischen Prozessen zu unterscheiden. Sie spiegeln v. a. die Intensität der Entzündung wider und werden daher in der Klinik als Verlaufsparameter bei akut entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Auch der Erfolg einer Antibiotikatherapie kann am Verlauf von Akute-Phase-Proteinen beurteilt werden.
Zytokine
Obwohl Zytokine eine bedeutende Rolle in der Immunantwort bei der Sepsis übernehmen, sind sie aufgrund kurzer Halbwertszeiten und einer hohen Variabilität in der Zirkulation zur Diagnose wenig geeignet. Dies trifft insbesondere auf TNF und IL-1 zu. TNF ist allenfalls in der Frühphase (<24 h) eines septischen Schocks in der Zirkulation über die Norm erhöht.
Besser geeignet zur frühen Diagnose ist IL-6. IL-6 wird von verschiedenen Zellen wie T-Zellen, Makrophagen und Fibroblasten synthetisiert, induziert in den Hepatozyten die Freisetzung von Akute-Phase-Proteinen und aktiviert T- und B-Zellen. Außerdem agiert es als endogenes Pyrogen. IL-6 wird als distales Zytokin in der Zytokinkaskade eingestuft, da durch Hemmung der Aktivität von IL-6 die Produktion anderer proinflammatorischer Zytokine nicht beeinträchtig wird.
Procalcitonin
Procalcitonin (PCT) taucht im Rahmen infektiöser Prozesse in der Zirkulation auf und korreliert sehr gut mit der Schwere der Sepsis, wenn eine Pneumonie die Sepsis verursacht. Dann ist es in der Diagnose der Sepsis dem IL-6 und dem CRP überlegen [30]. Im Tierexperiment verstärkt die Gabe von Procalcitonin die systeminflammatorische Antwort. Procalcitonin (>1 ng/ml) ist nicht nur für die frühe Diagnose einer Sepsis hilfreich, sondern auch zur Verlaufsbeurteilung der Sepsis und zur Steuerung der antimikrobiellen Therapie gut geeignet. So konnte in einer Studie die Dauer der Antibiotikatherapie durch wiederholte Messung von PCT signifikant reduziert werden – bei gleichem klinischem Outcome der Patienten. Abhängig vom Ausgangs-PCT (> oder <1 ng/ml) wurde nach 5 bzw. 3 Tagen reevaluiert und gemäß vordefinierten „stopping rules“ und bei einem PCT-Abfall >90 % bzw. unter 0,25 ng/ml die Antibiotikatherapie beendet [20].
Procalcitonin (PCT) hat sich als guter Marker für Diagnose und Verlaufsbeurteilung einer Sepsis erwiesen.

Organdysfunktionen und SOFA-Score

Kardiovaskuläre Dysfunktion, septischer Schock

Charakteristika der Hämodynamik
Der septische Schock ist durch hämodynamische Veränderungen charakterisiert, die – zumindest in der Frühphase des Schocks – auf eine Kompensation der Gewebehypoxie abzielen. Anhand hämodynamischer Größen lassen sich, als Teile eines kontinuierlichen Prozesses, 2 Formen des septischen Schocks unterscheiden: die hyperdyname und die hypodyname Form. Etwa 90 % aller Patienten mit Sepsis entwickeln einen hyperdynamen septischen Schock.
Die hyperdyname Schockform zeichnet sich durch einen verminderten peripheren Gefäßwiderstand und ein gesteigertes Herzzeitvolumen bei noch normalen oder niedrigen systemischen Blutdruckwerten aus. Der reduzierte periphere Gefäßwiderstand wird durch die ausgeprägte arterioläre Vasodilatation in Teilen der Mikrozirkulation verursacht und durch die Wirkung von Mediatoren auf die glatte Gefäßmuskulatur des Systemkreislaufs vermittelt. Dagegen ist der pulmonale Gefäßwiderstand durch die Ansammlung von Leuko- und Thrombozyten in den Lungenkapillaren und die konstriktorische Wirkung von Mediatoren auf die pulmonalen Widerstandsgefäße erhöht.
Die hypodyname Schockform mit fixiertem, niedrigem Herzzeitvolumen tritt bei myokardialem Pumpversagen oder in der Spätphase des septischen Schocks auf (Abb. 3).
Kapilläres Leck
Eine Reihe inflammatorischer Mediatoren wie Komplementfragmente und Kallikrein bewirken eine Zunahme der Gefäßpermeabilität (Abb. 4). Die Verlagerung von Plasma aus der Blutbahn in das Gewebe hat eine Abnahme des intravasalen Blutvolumens zur Folge. Darüber hinaus wird durch die Ansammlung von Blut in den Kapazitätsgefäßen des Niederdrucksystems der venöse Rückfluss zum Herzen reduziert, was den rechtsventrikulären Füllungsdruck vermindert. Vorübergehende hypotone Phasen werden initial durch eine gesteigerte Aktivität des sympathikoadrenergen Systems beantwortet. Die Folge der dann ausgeprägten regionalen arteriolären und venolären Konstriktion ist die Absonderung und der Verhalt von Flüssigkeit in der Endstrombahn mit der Entwicklung eines Gewebeödems.
Septische Kardiomyopathie
Obwohl das Herzzeitvolumen in der hyperdynamen Phase normal oder über die Norm erhöht ist, kann die Pumpfunktion des Herzens bereits eingeschränkt sein. Trotz verminderter Auswurffraktion des Herzens (Auswurffraktion = Schlagvolumen/enddiastolisches Volumen) kann infolge einer Dilatation des linken Ventrikels in der akuten Phase des Schocks das Schlagvolumen normal sein. Aber auch eine normale Auswurffraktion bedeutet nicht notwendigerweise eine intakte Fähigkeit des Herzmuskels zur Kontraktion, wenn sie nur Folge der erheblich reduzierten Nachlast bei Hypotonie ist.
Anders als für die linke Kammer ist für den rechten Ventrikel wegen des erhöhten pulmonalarteriellen Drucks die Nachlast erhöht.
Deshalb findet man die Auswurfleistung des rechten Herzens im septischen Schock oft vermindert. Die möglichen Ursachen der eingeschränkten Pumpfunktion der Herzkammern im septischen Schock wie Ischämie, metabolische Störungen, Störungen der Mikrozirkulation des Herzmuskels oder zirkulierende myokarddepressive Stoffe sind in ihrer Bedeutung nicht völlig geklärt.
Eine wichtige Rolle spielt die kardiodepressorische Wirkung proinflammatorischer Zytokine. Als „myocardial depressive substance“ (MDS), deren Existenz schon seit längerer Zeit propagiert worden ist, wurde die Kombination von Tumornekrosefaktor α und Interleukin 1β (IL-1β) identifiziert.
Eine akute septische Kardiomyopathie ist ein ausschlaggebender Faktor für den klinischen Verlauf eines septischen Schocks. Bei ausgeprägter sepsisinduzierter Herzinsuffizienz verschlechtert sich die Prognose quo ad vitam des Patienten.
Peripheres Vasomotorenversagen
Ein Versagen der peripheren Gefäßregulation mit bleibender Vasodilatation in Kombination mit erhöhtem Herzzeitvolumen bleibt bei vielen Patienten bis ins präfinale Stadium erhalten. Liegt zudem eine relative Hypovolämie vor – oft infolge unzureichenden Volumenersatzes – oder ist die Myokardfunktion infolge der Grunderkrankung eingeschränkt, kann auch bei peripherem Vasomotorenversagen das Herzzeitvolumen kritisch niedrige Werte erreichen.
Auch heute ist die Ätiologie des peripheren Vasomotorenversagens im septischen Schock nicht im Detail geklärt. Endotoxin und eine Reihe inflammatorischer Mediatoren wie Tumornekrosefaktor, Interleukin 1 oder Interferon-γ können im Tiermodell ein periphervaskuläres Versagen auslösen. Eine Down-Regulation α-adrenerger Rezeptoren und gestörte Kopplungsmechanismen auf Postrezeptorenebene sind an Aortenringen der Ratte nachgewiesen worden, die in vivo oder in vitro gegenüber Endotoxin exponiert waren.
In jüngerer Zeit wird vermutet, dass die vaskuläre Hyporeaktivität auf Katecholamine bei Sepsis vorwiegend durch Stickoxid (NO) , Kohlenmonoxid (CO) und Endothelin 1 vermittelt wird. Im Rahmen der systemischen Inflammation werden NO-Synthasen in Media und Endothel von Gefäßen sowie in Entzündungszellen aktiviert, was zu einer überschießenden Produktion von NO führt. Die induzierbare NO-Synthase trägt in hohem Maße zur peripheren Vasodilatation bei Sepsis bei. Die Inhibition der NO-Synthase durch Gabe von NG-Monomethyl-L-Arginin (L-NMMA) oder Methylenblau führt zu einer dosisabhängigen Steigerung des arteriellen Blutdrucks sowie des periphervaskulären und pulmonalvaskulären Widerstands.
Mikrozirkulationsstörungen
Auf der Ebene der Mikrozirkulation nimmt durch Umverteilung der Perfusion der nichtnutritive Blutfluss zu.
Als Folge der Endothelzellschädigung kommt es zum Verlust einer adäquaten Gefäßregulation, wobei manche Gefäßabschnitte dilatieren, andere konstringieren. Der Verlust der Endothelintegrität begünstigt ferner kapillare Mikroembolisationen und die Entwicklung eines interstitiellen Ödems. Schließlich entwickelt sich auf zellulärer Ebene eine O 2 -Verwertungsstörung. Der Begriff des „funktionellen a.v.-Shunts“ beschreibt die mangelhafte O2-Extraktion aus dem arteriellen Blut und ist damit das Ergebnis von Störungen auf allen 3 Ebenen. All diese Vorgänge führen im septischen Schock zu einer unzureichenden Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff.
Klinisch können Mikrozirkulationsstörungen der Haut beurteilt werden, wobei typischerweise eine verlängerte Rekapillarisierungszeit des Nagelbetts nach Druck, Marmorierungen der Haut v. a. im Bereich der Kniescheiben und Kaltschweißigkeit beobachtet werden kann.

Pulmonale Dysfunktion, akutes Lungenversagen

Die Lunge kann Ausgangspunkt (z. B. Pneumonie) oder Zielorgan der Sepsis sein (Abb. 5). Da sie vom gesamten Blutvolumen durchströmt wird, reagiert die Lunge besonders empfindlich auf alle inflammatorischen Vorgänge im Organismus.
Aufgrund ihres hohen Gehalts an immunkompetenten Zellen gilt die Lunge als Hauptproduktionsort entzündlicher Mediatoren. Die inflammatorischen Vorgänge in der Lunge schädigen die Funktion dieses Organs nachhaltig.
Akuter Lungenschaden
Die Tachypnoe ist ein frühes Leitsymptom der Sepsis und Ausdruck einer akuten respiratorischen Insuffizienz. Sie ist Zeichen einer gesteigerten Ventilation zur Kompensation der Hypoxämie. Ursache ist ein inflammatorisch induzierter Lungenschaden, der zu Ventilations-Perfusions-Inhomogenitäten führt. Die Lunge ist sowohl Ausgangsort als auch Zielorgan des inflammatorischen Geschehens. In der Frühphase der Sepsis können röntgenologische Hinweise auf eine Lungenbeteiligung fehlen. Erste Zeichen des Permeabilitätslungenödems sind streifig-fleckförmige Verschattungen ohne bevorzugte Lokalisation Abb. 5), die später in eine schleierartige Trübung der gesamten Lunge („weiße Lunge“) oder in wolkig-konfluierende beidseitige Infiltrate übergehen.
Bei der Beurteilung von Thoraxröntgenaufnahmen in Behelfstechnik beim liegenden Patienten kann der sepsisinduzierte Lungenschaden von einem kardiogenen Lungenödem schwierig zu differenzieren sein. Häufig finden sich hilusnahe Infiltrate in Kombination mit Pleuraergüssen. Computertomographisch imponieren beim liegenden Patienten konsolidierte alveoläre Bezirke in Kombination mit dorsobasalen Atelektasen.
In allen Lungenalveolarbezirken lassen sich inflammatorische Vorgänge nachweisen. Lungenmechanische Folgen sind eine erniedrigte Compliance der Lunge, eine erhöhte Resistance der Atemwege sowie eine erhöhte alveoläre Totraumventilation.
Akutes Lungenversagen
Nimmt der inflammatorische Schaden zu, tritt infolge ausgeprägter Ventilations-Perfusions-Störungen und einer pulmonalen Shuntdurchblutung eine schwere Oxygenierungsstörung auf. Typisch ist hierbei ein Alveolarzellschaden, der Nachweis von polymorphkernigen Granulozyten sowie die Bildung hyaliner Membranen neben einer proteinreichen ödematösen Flüssigkeit. Dies ist Ausdruck der schweren Inflammation mit Verlust der Barrierefunktion der alveolokapillären Membran. Bereits nach 3–4 Tagen lässt sich eine Proliferation von Fibroblasten nachweisen, die zu einem bindegewebigen Umbau der Lungen führt. Dieser Prozess ist zumindest partiell reversibel, jedoch verantwortlich für eine lang anhaltende Einschränkung der Lungenfunktion nach ARDS.
Ein Erfolg der Sepsistherapie kann auch an pulmonalen Funktionsparametern abgelesen werden wie an einer Verbesserung der Oxygenierung (Horowitz-Index) und einer Zunahme der Lungencompliance.

Renale Dysfunktion, akutes Nierenversagen

In Deutschland entwickeln 42 % der Patienten mit Sepsis oder septischem Schock ein akutes Nierenversagen (Kap. „Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren“). Die Krankenhaussterblichkeitsrate liegt mit 67 % dramatisch höher als bei septischen Patienten ohne akutem Nierenversagen (43 %; [31]). Änderungen der renalen Hämodynamik und inflammatorische Vorgänge sind die Hauptursachen für die renale Dysfunktion, die von einer moderaten Störung der Nierenfunktion bis zur Anurie reichen kann. Das akute Nierenversagen per se verstärkt das systemische Inflammationssyndrom in komplexer Weise und verschlechtert die Immunlage des Patienten. Aktivierte Leukozyten setzen Proteasen und Sauerstoffradikale frei, die direkt die glomeruläre Basalmembran angreifen, was die Funktion des glomerulären Apparats nachhaltig stört. Zudem beeinflussen Mediatoren mit vasoaktiven Eigenschaften die regionale Hämodynamik am Glomerulum. Regionale hämodynamische Veränderungen führen zudem zum Tubuluszellschaden, der in der Regel mit einer Hypoperfusion mit konsekutiver Abnahme energiereicher Phosphate verbunden ist.
Zu den Kriterien zur Beurteilung des akuten Nierenversagens: Kap. „Akutes Nierenversagen und Nierenersatzverfahren“.

Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt ein wichtiges immunologisches Organ dar, welches entscheidend zur Elimination von Toxinen und Bakterien aus dem portalen Stromgebiet beiträgt. Diese Prozesse sind besonders energieverbrauchend, weshalb die Leber gerade in der Sepsis ein besonders stoffwechselaktives Organ darstellt. Deshalb ist eine adäquate O2-Versorgung der Leber in der Sepsis und im septischen Schock von besonderer Bedeutung. Eine arterielle Hypoperfusion – z. B. unter hochdosierter Adrenalingabe – kann sehr schnell zum Leberschaden führen.
Bei der generalisierten Immunantwort der Sepsis ist die Leber in besonderer Weise beteiligt, sie ist Produktionsort zahlreicher Zytokine sowie einiger Akute-Phase-Proteine. Es kann zu einer persistierenden systemischen Inflammation kommen, die ein Multiorganversagen unterhält oder verstärkt. Dies kann durch intermittierende Episoden einer Endotoxämie oder eines Schocks aggraviert werden.

Störung der Darmbarriere

Der Gastrointestinaltrakt ist aufgrund seiner hohen Stoffwechselaktivität sehr anfällig für Perfusions- und Mikrozirkulationsstörungen. Besonders infolge einer Sepsis steigt das Risiko einer inadäquaten O2- und Substratversorgung der gastrointestinalen Mukosa.
Der Darm verliert seine wichtige immunologische Barrierefunktion, es kommt zum Übertritt von Bakterien und Toxinen in das portale Stromgebiet (Translokation), ein Geschehen, das bei gleichzeitiger Darmatonie verstärkt wird. Dies kann im Rahmen einer Sepsis die systemische Inflammation unterhalten oder verstärken. Deswegen wird der Darm auch als Motor des Multiorganversagens bezeichnet.

Andere Organfunktionsstörungen

Gerinnungsstörungen
In der Sepsis kommt es zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems mit Verminderung der plasmatischen Hemmfaktoren der Blutgerinnung. Die Konstellation der Gerinnungsparameter ist uneinheitlich, je nachdem, ob eine vermehrte Gerinnungsneigung besteht (meist in der Frühphase) oder ob der Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und die gleichzeitige Fibrinolyse dominieren (Koagulopathie).
Einen sicheren Hinweis auf eine gesteigerte Gerinnungsaktivität geben erhöhte D-Dimere. Der Fibrinogenspiegel kann als Zeichen der Aktivierung der Akute-Phase-Proteine erhöht, bei Verbrauch an Gerinnungsfaktoren, wie auch Antithrombin, erniedrigt sein. Zwar finden sich bei der Sepsis fast regelhaft laborchemische Hinweise auf eine Umsatzsteigerung des Gerinnungspotenzials, doch ist das Vollbild der disseminierten intravasalen Gerinnung („overt“ DIC) mit generalisierter Blutungsneigung, erniedrigten Fibrinogenspiegeln, verlängerter Thromboplastinzeit (Quick-Wert), verlängerter partieller Thromboplastinzeit (PTT) und Thrombopenie beim septischen Schocks oder beim „toxic shock syndrome“ häufiger.
Sehr hilfreich in der Diagnostik der „overt“ DIC ist ein Scoringsystem der International Society of Thrombosis and Haemostasis (Tab. 3; [43]).
Tab. 3
Scoringsystem zur Diagnose der disseminierten intravasalen Gerinnung der International Society of Thrombosis and Haemostasis
Parameter
0 Punkte
1 Punkt
2 Punkte
3 Punkte
Thrombozyten [103/mm3]
>100
≥50
<50
D-Dimer [μg/dl]
≤1,0
1,0–5,0
>5,0
Fibrinogen [g/l]
>1,0
≤1,0
Quick-Wert [%]
>70
40–70
<40
Bei ≥5 Punkten liegt eine DIC vor
Neurologische Störungen
Verwirrtheit, Somnolenz, aber auch Agitation bis hin zu einem paranoid-halluzinatorischen Syndrom können frühe klinische Zeichen einer Sepsis sein. Sie sind Ausdruck einer septischen Enzephalopathie, die klinisch ein sehr buntes Bild bietet. Lediglich fokale neurologische Befunde sind extrem selten. Sicherlich spielen in der Pathogenese eine Abnahme des zerebralen Blutflusses um 20–40 % sowie eine Umverteilungen der Durchblutung eine bedeutende Rolle. Darüber hinaus können proinflammatorische Zytokine die Funktion des Zentralnervensystems erheblich beeinträchtigen. So führt die i.v.-Gabe von TNF eher zu somnolenten Bildern, wohingegen Interleukin 2 agitierte und delirante Zustandsbilder induziert.
Die „critical illness polyneuropathy“ (CIP) bezeichnet eine reversible, axonale Schädigung motorischer und sensibler peripherer Nerven. Sie kann kombiniert mit einer Myopathie auftreten („critical illness myopathy“; CIM). Klinisch imponiert die schwere CIP/CIM durch schlaffe Paresen mit fehlenden Reflexen sowie einem Muskelabbau. Wenn die Atemmuskulatur mit betroffen ist, kann die Entwöhnung vom Respirator schwierig und langwierig sein. Die Nervenleitgeschwindigkeiten sind normal oder nur gering verzögert, die Amplituden motorischer und sensibler Nervenpotenziale vermindert [31]. Eine spezifische Therapie der CIP/CIM existiert nicht, möglicherweise können durch eine frühe Gabe polyvalenter Immunglobuline die inflammatorischen Prozesse und durch elektrische Stimulation inaktiver Muskeln der gestörte Glukosemetabolismus günstig beeinflusst werden [47].
Endokrine Dysfunktion
Die Sepsis löst komplexe neurohumorale Reaktionen aus, die durch sympathisches Nervensystem, endokrines System und Immunsystem vermittelt werden. Ziel der endokrinen Reaktionen ist es, eine optimale Infektabwehr in immunologischer und metabolischer Hinsicht zu ermöglichen. In die Stressantwort ist v. a. die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) involviert, die durch Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6) aktiviert wird (Abb. 6).
Im Zentrum dieses Abwehrprozesses wird die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHNA) aktiviert. Die physiologische Aufgabe des Kortisols ist es, sowohl inflammatorisch überschießende als auch anerge Reaktionen des Immunsystems zu verhindern. Die Kombination aus Kortisoldefizit und Steroidresistenz der Gewebe bei systeminflammatorischen Syndromen wird heute auch Kortikosteroidinsuffizienz beim kritisch Kranken („critical illness-related corticosteroid insufficiency“, CIRCI) bezeichnet [27].

Scoring des multiplen Organdysfunktionsyndroms

Organfunktionsstörungen in der Sepsis sind in ihrer Schwere und im Zeitpunkt ihrer Manifestation sehr variabel. Es ist daher sinnvoll, zum einen die Schwere der Organdysfunktion zu charakterisieren und zum anderen den Zeitfaktor in der Dynamik der Erkrankung zu berücksichtigen. Nur so kann in der klinischen Praxis die Prognose des Patienten und der Erfolg therapeutischer Maßnahmen adäquat beurteilt werden.
Scoringsysteme sind ein gutes Instrument, die Schwere und die Entwicklung einer Erkrankung einzuschätzen. Für die Beurteilung der Organdysfunktionen bei Sepsis wurde der sog. SOFA-Score (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) von der Europäischen Gesellschaft für Intensivmedizin entwickelt (Tab. 4; [46]). Dieser einfach zu berechnende Score beschreibt quantitativ in 4 Kategorien das Ausmaß von 6 Organfunktionsstörungen, die in der Sepsis von zentraler Bedeutung sind.
  • So wird der Horowitz-Index (paO2/FIO2) zur Beurteilung der Lungenfunktion angewendet.
  • Für Beurteilung der Herz-Kreislauf-Funktion werden Einsatz und Höhe der Katecholamindosis bewertet.
  • Da schwere disseminierte intravasale Gerinnungsstörungen mit einem Abfall der Thrombozyten einhergehen, wird die Thrombozytenzahl zur Beurteilung der Gerinnungsstörungen herangezogen.
  • Die biliäre Exkretion der Leber ist in hohem Maße vom zugeführten Sauerstoff abhängig, weshalb das Serumbilirubin auch einen Hinweis auf die Perfusion der Leber bietet.
  • Die Nierenfunktion wird mittels des Serumkreatinins eingeschätzt.
  • Zur neurologischen Beurteilung wird die Glasgow-Koma-Skala (GCS) herangezogen. Hierbei sollte (im Gegensatz zur Orginalpublikation) unter Analgosedierung nur der tatsächlich zu ermittelnde GCS verwendet werden.
Tab. 4
Der SOFA-Score (Sepsis Organ Failure Assessment)
SOFA-Score
1
2
3
4
Lungenfunktion
paO2/FIO2 [mmHg]
<400
<300
<200
Beatmung
<100
Gerinnung
Thrombozyten [103/mm3]
<150
<100
<50
<20
Leberfunktion
Bilirubin [mg/dl]
1,2–1,9
2,0–5,9
6,0–11,9
>12,0
Herz-Kreislauf-System
Blutdruck [mmHg] oder Katecholamin [μg/kgKG/min] (>1 h)
MAP <70
Dopamin ≤5
Dobutamin
Dopamin >5
Epinephrin ≤0,01
Norepinephrin ≤0,01
Dopamin >15
Epinephrin >0,01
Norepinephrin >0,01
ZNS
Glasgow-Koma-Skala (Punkte)
13–14
10–12
6–9
<6
Nierenfunktion
Kreatinin [mg/dl]
1,2–1,9
2,0–3,4
3,5–4,9
>5,0
Da der SOFA-Score auch bei anderen kritischen Erkrankungen den Grad einzelner Organdysfunktionen sehr gut beschreibt, wird er heute als „Sequential Organ Failure Assessment“ ganz allgemein zur Beschreibung des multiplen Organdysfunktionssyndroms (MODS) in der Intensivmedizin herangezogen. Für den Einsatz außerhalb der Intensivstationen (Präklinik, Notaufnahmen, Normalstationen) wurde der quick SOFA (qSOFA) entwickelt, der bei Erwachsenen mit dem Verdacht auf eine Infektion durch Beurteilung von Atmung und Bewusstseinszustand sowie durch Messung des Blutdrucks Hinweise auf frühe sepsisinduzierte Organfunktionsstörungen gibt. Hinweise auf eine Sepsis ergeben sich, wenn zwei der drei folgenden Kriterien erfüllt sind:
  • eine veränderte Bewusstseinslage,
  • eine Atmefrequenz von 22 pro Minute oder höher oder
  • ein systolischen Blutdruck kleiner 100 mmHg [40].

Intensivtherapie bei Sepsis

Die Therapie der Sepsis bzw. des septischen Schocks kann nur erfolgreich sein, wenn die auslösende Infektion beseitigt werden kann (Abb. 7). Daher sind die wichtigsten Maßnahmen eine adäquate Antibiotikatherapie und ggf. eine operative oder interventionelle Sanierung des infektiösen Fokus (spezifische Therapie). Überbrückend kann mit supportiven Therapiemaßnahmen sepsisinduzierte Störungen der Organfunktionen kompensiert werden, um Zeit für die spezifische Therapie der Sepsis zu gewinnen. Adjunktive Therapiemaßnahmen zielen darauf ab, die überschießend ablaufende Immunantwort wieder zu kontrollieren.
Im Detail sind diese therapeutischen Möglichkeiten in den internationalen Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign, einem Konsortium von mehr als 30 wissenschaftlichen Fachgesellschaften, dargestellt [33]. Sie beschreiben zwei Behandlungsbündel („bundles of care“; Übersicht) zu Sofortmaßnahmen bei Sepsis innerhalb der ersten 3 bzw. 6 Stunden und zur Therapie auf der Intensivstation. Diese Unterteilung in früh- und intensivmedizinische Therapiemaßnahmen wurde getroffen, um eine Behandlung der Sepsis sofort beginnen zu können. Wesentliche Bestandteile der Frühintervention unmittelbar nach Diagnosestellung sind die Bestimmung des Laktats, die Entnahme von Blutkulturen, die Gabe von Antibiotika und die volumenwirksame Infusion einer kristalloiden Lösung (30 ml/kgKG).
Behandlungsbündel der Surviving Sepsis Campaign
  • Erstmaßnahmen innerhalb von drei Stunden:
    1.
    Bestimmung des Laktats
     
    2.
    Entnahme von Blutkulturen vor der Gabe von Antibiotika
     
    3.
    Beginn der antimikrobiellen Therapie mit Breitspektrumantibiotika
     
    4.
    Intravenöse Gabe von 30 ml/kgKG kristalloider Lösung bei Hypotension oder bei einem Laktat ≥4 mmol/l
     
  • Intensivmedizinische Maßnahmen innerhalb der ersten sechs Stunden:
    5.
    Beginn einer Vasopressortherapie (bei persistierender Hypotension trotz initialer Volumentherapie), um einen mittleren arteriellen Druck (MAP) ≥65 mmHg zu erzielen
     
    6.
    Bei persistierender Hypotension trotz Volumentherapie oder einem initialen Laktat ≥4 mmol/l (36 mg/dl):
    • Messung des zentralen Venendrucks (ZVD)a
    • Messung der zentravenösen O2-Sättigung (ScvO2)a
     
    7.
    Wiederholung der Laktatmessung, wenn das Laktat initial erhöht war
     
a Ziele der initialen Therapie sind ein ZVD ≥8 mmHg, eine ScvO2 ≥70 % und eine Normalisierung des Laktats

Antibiotische Therapie

Da in der Regel zu Beginn einer Sepsis der oder die mikrobiellen Erreger nicht bekannt sind, muss möglichst rasch eine kalkulierte antibiotische Therapie eingeleitet werden. Jede Stunde Verzögerung beim Beginn der Antibiotikagabe erhöht das Risiko zu versterben. Die Auswahl der Antibiotika orientiert sich an der auslösenden bzw. vermuteten Infektion, an den vermuteten mikrobiellen Erregern, an der Situation, in der der Patient die Infektion erworben hat, und schließlich auch am immunologischen Status des Patienten [15]. In bestimmten Fällen kann eine Gramfärbung von Materialien, die von verdächtigten Bezirken der vermuteten Infektion entnommen wurden (Endotrachealsekret, Wundsekret, Urin), erste Hinweise auf die Art der Infektionserreger geben.
Die initiale antibiotische Therapie sollte das Spektrum potenzieller Erreger erfassen und sich am lokalen Resistenzmuster orientieren. Nach Erhalt erster mikrobiologischer Befunde sollte sie ggf. modifiziert werden. Zu bedenken ist, dass bis zu einem Drittel aller Infektionen bei Sepsis polymikrobieller Natur sein können.
Eine Modifikation bzw. Deeskalation der antibiotischen Therapie sollte erst erfolgen, wenn die Kulturen aus Materialien aller infektionsverdächtigten Bereiche abschließend beurteilt worden sind. Dies nimmt in der Regel 3–4 Tage in Anspruch.
Unklarer Fokus
Die Wahl der Antibiotika zur kalkulierten Therapie orientiert sich in erster Linie am Ort der Infektion. Bei unklarem Fokus wird heute ein Carbapenem mit Vancomycin empfohlen. Alternativ kann auch Piperacillin-Tazobactam oder Cefepim statt dem Carbapenem eingesetzt werden, wenn ESBL-Bildner nicht zu befürchten sind.
Pneumonien
Bei Pneumonien ist von Bedeutung, ob die Infektion im Krankenhaus oder ambulant erworben wurde. Bei ambulant erworbenen Pneumonien kommen v. a. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumoniae als Erreger in Betracht. Entsprechend wird zur kalkulierten Antibiotikatherapie ein Cephalosporin der 3. oder 4. Generation in Kombination mit einem Makrolid empfohlen.
Ist die Pneumonie hingegen nosokomial erworben, dominieren gramnegative Erreger, insbesondere selektierte Problemkeime, wie dies auch der Fall ist, wenn der Patient in den letzten 90 Tagen im Krankenhaus oder einer Pflegeeinrichtung war bzw. Antibiotika eingenommen hat. Deshalb sollte in dieser Situation einem Pseudomonas-wirksamen Cephalosporin der 3. Generation, einem Pseudomonas-wirksamen Acylureidopenicillin oder einem Carbapenem der Vorzug gegeben werden. Entsprechend der lokalen Resistenzsituation sollten pseudomonaswirksame Antibiotika gewählt werden. Bei dringendem Verdacht auf eine MRSA-Infektion sind MRSA-wirksame Antibiotika zu ergänzen bzw. zu kombinieren [33].
Bei septischem Schock empfehlen einige Autoren grundsätzlich, die Initialtherapie kombiniert durchzuführen (Kombination mit einem Aminoglykosid, Makrolid oder Chinolon; [24]). Bei beschriebenem Vorgehen werden in der Regel potenzielle Erreger erfasst [15].
Urosepsis
Auch im Fall einer Urosepsis sind im Erregerspektrum geringfügige Unterschiede zu erwarten, wenn die Urosepsis außerhalb oder innerhalb des Krankenhauses erworben wurde. Außerhalb des Krankenhauses dominieren Erreger wie E. coli und Enterokokken. Bei Harnwegsinfektionen, die innerhalb des Krankenhauses erworben werden, sind v. a. auch Enterococci spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. und Proteus spp. und anaerobe gramnegative Erreger von Bedeutung. Zur Initialtherapie empfiehlt sich ein Fluorchinolon der Gruppe 2. Sind Enterokokken nachweisbar, sollte auf ein Acylureidopenicillin gewechselt werden. Zu beachten ist, dass bei hospitalisierten Patienten häufig resistente Erreger die Urosepsis verursachen und die empirische Antibiotikatherapie unwirksam ist [15].
Katheterinfektionen
Bei Katheterinfektionen dominieren grampositive Erreger wie koagulasenegative Staphylokokken, S. aureus sowie Acinetobacter. Die Therapie dieser Infektion besteht im Entfernen der betreffenden Katheter und der Gabe eines Breitspektrumantibiotikums.
Deshalb sollten bei Beginn einer Sepsis grundsätzlich alle intravenösen und arteriellen Katheter unter sterilen Kautelen neu angelegt werden.
Bei Patienten, die über längere Zeit hospitalisiert sind, empfiehlt es sich, ein Glykopeptid wie Vancomycin bei rezidivierenden Katheterinfektionen einzusetzen.
Intraabdominelle Infektionen
Intraabdominelle Infektionen sind vorwiegend durch gramnegative Erreger und Enterokokken hervorgerufen, in langwierig verlaufenden Fällen kann Candida spp. eine zusätzliche Rolle spielen. Liegt ein septischer Schock bei Peritonitis vor, empfiehlt es sich, initial mit einem Carbapenem zu therapieren. Alternativ kann ein Ureidopenicillin, das mit einem β-Laktamasehemmer komplettiert ist, eingesetzt werden (z. B. Piperacillin-Tazobactam). Auch Cephalosporine sind geeignet. Wichtig ist, Antibiotika mit unzureichender Wirkung auf anaerobe Erreger (z. B. Cephalosporine der Gruppe 3) mit Metronidazol zu ergänzen. Fluorchinolone müssen bei intraabdominellen Infektionen immer mit Metronidazol kombiniert werden, wenn keine Kombination mit anaerob wirksamen Antibiotika erfolgt [48].
Intraabdominelle Infektionen sind in der Regel polymikrobiell. Deshalb sollte die Therapie schwerer Peritonitiden neben gramnegativen Erregern auch grampositive Erreger sowie Anaerobier mit erfassen.
Bakterielle Meningitis
Auch die bakterielle Meningitis, die mit einer Sepsis bzw. einem septischen Schock einhergeht, bedarf einer sofortigen kalkulierten Antibiotikatherapie. Häufig wird hierbei ein Cephalosporin der 3. Generation wie Ceftriaxon mit einem Acylureidopenicillin kombiniert, aber auch Meropenem ist geeignet.
Bei Meningitis ist die Applikation von Kortikosteroiden vor der ersten Gabe der Antibiotika indiziert, da hierdurch schwere neurologische Defekte reduziert werden können.
Wie bei anderen schweren Infektionen auch, muss bei der Meningitis die antibiotische Therapie entsprechend der mikrobiologischen Befunde modifiziert werden.
Alle Antibiotika werden grundsätzlich hochdosiert als Kurzinfusion i.v. gegeben.
Neue Untersuchungen zeigen, dass Antibiotika zu Beginn der Sepsis auf Grund des hohen Verteilungsvolumens häufig unterdosiert werden [44]. Deshalb empfiehlt es sich, β-Laktamantibiotika hoch zu dosieren und als prolongierten Bolus über drei bis vier Stunden zu applizieren, um möglichst lange Spiegel über der minimalen Hemmkonzentration zu erreichen. Jedoch sollten Aminoglykoside und Vancomycin bei eingeschränkter Nierenfunktion nur an Hand von Blutspiegelbestimmungen dosiert werden. Erweist sich die Antibiotikatherapie trotz ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum (meist >72 h) klinisch als wirkungslos oder findet sich kein relevanter Abfall des Procalcitonins, muss das Antibiotikaregime überdacht und modifiziert werden.
Ein Einsatz von Antimykotika ist grundsätzlich nur bei invasiver Mykose gerechtfertigt. Beweisend für eine invasive Candidose ist die Candidämie bzw. der Candidanachweis in einer entsprechenden Gewebeprobe. Nur dann ist eine Therapie mit Azolen (z. B. Fluconazol) oder Echinocandine (Caspofungin) gerechtfertigt. Der Nachweis von Candidastämmen im Bronchialsekret oder im Urin ist meist Ausdruck einer Kolonisation und bedarf keiner Therapie [13].
Die Diagnose invasiver Apergillosen basiert auf klinischer Symptomatik, Bildgebung und mikrobiologischem Befund. Gefährdet sind v. a. neutropenische bzw. immunsupprimierte Patienten. Bei Sepsis ist Voriconzol oder Caspofungin heute das Mittel der Wahl.

Supportive Therapie

Volumentherapie
Durch periphere Vasodilatation und erhöhte Permeabilität im kapillaren Stromgebiet stellt sich rasch ein Mangel an intravasalem Volumen ein. Frühzeitige Volumenzufuhr kristalloider Lösungen in ausreichender Menge ist daher unbestritten die wichtigste therapeutische Maßnahme, um möglichst rasch adäquate ventrikuläre Füllungsdrücke wiederherzustellen.
Die Bedeutung der frühzeitigen und zielgerichteten Volumentherapie („early goal-directed therapy“, EGDT) für die Prognose wurde erstmals im Jahre 2001 in einer „Single-center“-Studie durch Rivers belegt [36]. Wichtige Zielkriterien bei der Steuerung der Volumentherapie waren Parameter wie
  • arterieller Mitteldruck ≥65 mmHg,
  • zentraler Venendruck ≥8–12 mmHg und einer
  • Stundendiurese ≥0,5 ml/kgKG/h eine
  • zentralvenöse Sättigung (ScvO2) von >70 %.
Konnte mit Volumentherapie allein die geforderte ScvO2 nicht erreicht werden, wurde bei einem Hämatokrit <30 Erythrozytenkonzentrate transfundiert und/oder Dobutamin zur Steigerung der myokardialen Pumpleistung eingesetzt.
Das Konzept der EGDT wurde in drei großen klinischen Studien überprüft [20, 21, 30]. Im Gegensatz zur Rivers-Studie konnte in keiner dieser Studien ein Vorteil dieses Behandlungsregimes gegenüber einer Standardbehandlung nachgewiesen werden. Vielmehr war eine EGDT mit höheren Volumengaben, mit einer höherdosierten Vasopressortherapie, mit häufigerem Einsatz von Dobutamin und mit mehr Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten verbunden.
Zur Steuerung der Volumentherapie beim septischen Schock werden heute dynamische Vorlastparameter (Pulsdruckvariation, Schlagvolumenvariation) empfohlen [33]. In Kombination mit einer definierten Gabe kristalloiden Volumens („fluid challenge“, 250–500 ml) bzw. mit dem Manöver des „passive leg raising“ lässt sich die Volumenbedürftigkeit des Patienten besser abschätzen. Dieses vielversprechende Konzept gab in einer französischen Studie Hinweise auf eine reduzierte Sterblichkeit und zeigte, dass der Volumenbedarf der Patienten hochvariabel war [34].
Nach heutiger Datenlage ist auch bei Sepsis ein niedrigerer Transfusionstrigger mit einem Hb von 7 g/dl anzustreben [19]. Bei Kristalloiden sind balancierte Lösungen vorzuziehen, das sie durch eine geringere kumulativen Chloridzufuhr mit weniger akutem Nierenversagen verbunden sind [49]. Der Einsatz von Hydroxyäthylstärke (HÄS) zur Volumentherapie des septischen Schocks ist obsolet. Kontrollierte Studie belegten, dass der Einsatz von HÄS bei Sepsis die Inzidenz von akutem Nierenversagen erhöht und in hohen kumulativen Dosen auch mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert war [10, 32]. Außerdem interferiert HÄS mit der thrombozytären Gerinnung, lagern sich z. T. im retikuloendothelialen System ab und können allergische Reaktionen auslösen. Für Gelatinelösungen liegen in der Sepsis keine belastbaren Daten vor. Im Gegensatz zu HÄS waren beim Einsatz von Humanalbumin 4 % keine erhöhte Rate von Nierenversagen zu verzeichnen. Humanalbumin lösungen wirken ebenfalls rasch expandierend, stabilisieren die geschädigte Glykokalix und bieten zudem Vorteile als unspezifisches Transportprotein und O2-Radikalenfänger. In kontrollierten Studien erwies sich Albumin als sicher und ergab einen Trend zu einer geringeren Sterblichkeit beim Einsatz zum Volumenersatz in der Subgruppe von Patienten mit septischem Schock [11, 14].
Vasoaktive und positiv inotrope Substanzen
Zur Therapie eignen sich prinzipiell Substanzen mit vasokonstriktiver und positiv inotroper Wirkung, wie Noradrenalin, Dopamin, Adrenalin und Dobutamin.
Noradrenalin führt im septischen Schock gegenüber Dopamin nicht zu einem signifikanten Überlebensvorteil, ist jedoch mit weniger Komplikationen (z. B. Vorhofflimmern) verbunden [12].
Noradrenalin verbessert Diurese und Kreatininclearance, was die Bedeutung eines adäquaten renalen Perfusionsdrucks bei der Prophylaxe des akuten Nierenversagens im septischen Schock unterstreicht. Darüber hinaus hat es günstigere Effekte auf die Hepatikosplanchnikusperfusion als Dopamin. Im septischen Schock zeigte Noradrenalin einen Trend zur höheren Überlebensrate verglichen mit Dopamin [12].
Adrenalin sollte nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden, wenn mit hohen Dosen von Noradrenalin eine hämodynamisch zufriedenstellende Situation nicht erreicht werden kann [33].
Cave
Zwar können die Kenngrößen der Makrohämodynamik in einzelnen Fällen unter Adrenalin optimiert werden, jedoch um den Preis einer Abnahme des Blutflusses im Hepatikosplanchnikusgebiet. Daher sollte auf Adrenalin nach Möglichkeit verzichtet werden.
Zur Therapie der eingeschränkten kardialen Pumpfunktion erscheint die Kombination von Noradrenalin mit Dobutamin sinnvoller. Dies geschieht in der Vorstellung, der akuten septischen Kardiomyopathie durch Zusatz einer vorwiegend positiv inotropen Substanz zu begegnen.
Grundsätzlich sind die erforderlichen Dosierungen von Katecholaminen während einer Sepsis um ein Vielfaches höher als beispielsweise bei kardialen Erkrankungen. Dies beruht auf einer Downregulation von α-adrenergen Rezeptoren und einer Abnahme der β-Rezeptorendichte in der Sepsis.
Die reduzierte vaskuläre Antwort auf Vasopressoren betrifft nicht nur Katecholamine, sondern auch Vasopressin, Angiotensin II, Serotonin und Kalzium. Interessanterweise wirken diese Substanzen an unterschiedlichen Rezeptoren und über verschiedene Second-messenger-Systeme.
Diese Befunde machen den Einsatz von Pharmaka überlegenswert, die nicht über adrenerge Rezeptoren wirken. Da in der Sepsis der intrazelluläre „second messenger“ cAMP reduziert ist, kommen prinzipiell Phosphodiesterasehemmer (z. B. Milrinon) in Frage. Aufgrund ihrer ausgeprägten vasodilatierenden Eigenschaften und der langen Halbwertszeit ist ihr Einsatz im septischen Schock jedoch limitiert. Außerdem ist, zumindest in der Frühphase der Sepsis, die β-adrenerge Stimulation noch intakt.
Zusätzlich zu Noradrenalin kann Vasopressin in einer Dosis bis zu 0,03 U/min appliziert werden. Vasopressin ist ein direkter Vasokonstriktor (Vasopressin-1-Rezeptor an Kaliumkanälen) ohne inotropen oder chronotropen Effekt. Es soll keinesfalls die Therapie mit Noradrenalin ersetzen, sondern diese ergänzen. Bei Dosen von >0,04 E/min sind myokardiale Ischämie, Abnahme des Herzzeitvolumens, Herzstillstand und ischämische Hautläsionen beschrieben worden. Ergebnisse des Vasopressin and Septic Shock Trial (VASST) belegen keinen Vorteil des additiven Einsatzes von Vasopressin bei septischem Schock [37].
Atemhilfe und Beatmung
Eine arterielle Hypoxämie und ein unnötiger O2-Verbrauch durch hohe Atemarbeit können durch O2-Insufflation oder durch maschinelle Beatmung sicher vermieden werden.
Die Indikation zur Intubation und Beatmung sollte im Fall eines septischen Schocks sehr früh gestellt werden, da sich nicht selten die immunologischen Ereignisse überstürzen. Die Intubation sichert die Atemwege bei drohender Eintrübung, die Beatmung eine ausreichende alveoläre Ventilation. Zudem entlastet eine maschinelle Beatmung die Atemmuskulatur und führt zu einer Umverteilung des Blutflusses zugunsten vitaler Organe.
Nierenersatzverfahren
Der Einsatz der Hämofiltration bzw. der Hämodialyse ermöglicht es, ein akutes Nierenversagen zu kompensieren und harnpflichtige Substanzen zu entfernen. Zudem lässt sich der Wasser- und Elektrolythaushalt regulieren. Da im septischen Schock nicht selten extreme Flüssigkeitsverschiebungen (bis zu 10 l in 24 h) stattfinden können, stellt die Hämofiltration ein praktikables Instrument zur Regelung der Flüssigkeitsbilanz dar, insbesondere in der nachgeordneten Phase des Flüssigkeitsentzugs. Bei richtiger Handhabung sind unerwünschte hämodynamische Nebenwirkungen selten und schnell korrigierbar. Grundsätzlich sind aber beide Verfahren gleichwertig [38].
In den vergangenen Jahren wurde außerdem die Elimination von Entzündungsmediatoren durch Hämadsorbtionsverfahren propagiert, unabhängig von der jeweiligen Nierenfunktion. In jüngster Zeit wird dieses Konzept durch neuartige Filtersysteme, die Entzündungsmediatoren, bakterielle Toxine und Gewebeabbauproteinen eliminieren, neu belebt und stellt möglicherweise in der Frühphase der Sepsis eine vielversprechende Behandlungsmethode dar.

Adjunktive Therapie

Antiinflammatorische Therapie
Glukokortikoide, Hydrokortison
Glukokortikoide werden zur adjunktiven Therapie der Sepsis seit mehr als 50 Jahren diskutiert. In hohen Dosierungen sind für die Therapie der Sepsis obsolet. Seit etwa 25 Jahren wird Hydrokortison in Stressdosierungen (ca. 200 mg/Tag) eingesetzt. Hierdurch kann die Therapiedauer mit Vasopressoren reduziert werden, was mit einer schnelleren Rückbildung der sepsisinduzierten Organfunktionen assoziiert ist [9]. Eine französische Multicenterstudie konnte bei Patienten mit septischem Schock eine signifikante Steigerung der 28-Tages-Überlebensrate nachweisen [7], insbesondere bei Patienten mit akutem Lungenversagen [6]. Hingegen konnte eine zweite Multicenterstudie (CORTICUS) an einem breiteren Kollektiv von Patienten mit septischem Schock dies nicht bestätigen [41]. Allerdings zeigen Post-hoc-Analysen, dass Patienten mit septischem Schock und hochdosierter Katecholamintherapie bzw. schwerem akuten Lungenversagen von Hydrokortison profitieren können [5, 29].
Selen
Selen wird als Selenocystein in das aktive Zentrum von bisher 25 bekannten Selenoenzymen eingebaut. Hierbei können v a. die selenabhängigen Glutathioperoxidasen und Thioredoxinreduktasen aktivierte Sauerstoffradikale reduzieren und so den oxydativen Stress, einen Hauptfaktor bei der Entstehung von Organversagen, entscheidend abschwächen. Da die Selenkonzentrationen im Serum bei Sepsis kritisch abnehmen und Selenspeicher nicht zur Verfügung stehen, kann das antioxidative Potenzial diese Enzymsystems nur über eine Selenzufuhr aufrechterhalten werden. Kleinere Studien und Metaanalysen zeigten einen Trend zu höheren Überlebensraten. Dies konnte zwar die SIC-Studie in der „Intention-to-treat-Analyse“ nicht bestätigen, jedoch wiesen die protokollgemäß behandelten Patienten nach einer 14-tägigen Therapie mit Selen eine höhere Überlebensrate auf [3]. Dies konnte jedoch in der größeren SISPCT-Studie nicht bestätigt werden, was den Einsatz von Selen in der Sepsis in Frage stellt [8].
Inhibitoren
Im Rahmen einer systeminflammatorischen Antwort können Sauerstoffradikale und Proteasen wichtige physiologische Inhibitoren des Komplement- und des Gerinnungssystems inaktivieren. Mögliche Folgen sind eine schwere disseminierte intravasale Gerinnung oder eine Zunahme des kapillären Lecks durch verstärkte Freisetzung von Bradykinin.
Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, Inhibitorproteine wie C1-Esteraseinhibitor, Antithrombin (AT) oder aktiviertes Protein C (aPTC) einzusetzen. AT und aPTC inhibieren die in der Sepsis aktivierte Gerinnungskaskade an unterschiedlichen Orten und besitzen zudem antiinflammatorische Effekte, die theoretisch günstig die Entwicklung des MODS beeinflussen können sollten. aPTC war nach einer vielversprechenden Studie etwa 10 Jahre lang zur Therapie der Sepsis zugelassen. 2011 zog der Hersteller das aktivierte Protein C weltweit vom Markt. Grund war ein fehlender Wirkungsnachweis in einer groß angelegten Folgestudie, unternommen bei Patienten mit septischem Schock (PROWESS-SHOCK). Wie berichtet wurde, war ein Überlebensvorteil nicht nachzuweisen. Es traten zwar keine schwerwiegenden Nebenwirkungen unter der Anwendung von aPTC auf, jedoch bestand eine Blutungsneigung.
Toxinelimination, Immunglobuline
Toxine mikrobieller Erreger können per se eine Sepsis verursachen. Sowohl Endotoxine als auch Exotoxine können in Entzündungszellen die Synthese immunologisch hochaktiver Mediatoren auslösen. Endotoxin oder auch Lipopolysaccharid ist ein integraler Bestandteil gramnegativer Bakterien, der beim Zerfall von Bakterien oder durch Translokation aus dem Intestinum in die Blutzirkulation gelangen kann. Auch Bestandteile grampositiver Bakterien, die sog. Peptidoglykane, können als Exotoxine eine systemische Entzündungsantwort hervorrufen.
In den vergangenen Jahren wurden intensiv toxinneutralisierende Interventionen untersucht. Hierfür kommen endotoxinbindende Antikörper und Proteine in Frage, extrakorporale Eliminationsverfahren sowie polyvalente Immunglobuline. Letztere sind zudem klassische Opsonine; sie haben direkte antiinflammatorische Effekte auf Entzündungstellen und wirken synergistisch mit β-Laktamantibiotika. Obwohl Phase-II- und einige monozentrisch durchgeführte Studien erfolgversprechend waren, hat keine dieser Interventionen in groß angelegten Studien eine Steigerung der Überlebensrate von Patienten mit Sepsis erreichen können. Interessanterweise kommen einige Metaanalysen zu dem Schluss, dass polyvalente, intravenöse Immunglobuline signifikant die Letalität reduzieren [1, 23]. Vielversprechend sind neuartige Filtersysteme, die Entzündungsmediatoren, bakterielle Toxine und Gewebeabbauproteinen adsorbieren, und in der hyperinflammatorisch geprägten Frühphase der Sepsis eingesetzt werden können.
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