Verfasst von: Nikolai Hulde, Michaela Schwarz und Markus Rehm
Volumenersatzlösungen werden seit vielen Jahrzehnten mit sehr guten Erfahrungen und Resultaten eingesetzt. Für eine möglichst zielgerichtete Therapie ist es wichtig, zwischen Flüssigkeitsverlusten ohne kolloidosmotisch wirksame Moleküle (wie Urin und Perspiratio) und Volumenverlusten, also Flüssigkeit mit onkotisch wirksamen Makromolekülen (Blutverluste oder Plasmaverluste aus dem Intravasalraum) zu unterscheiden. Diese unterschiedlichen Entitäten sollten durch einen entsprechend differenzierten Einsatz von Infusionslösungen – also Kristalloiden und Kolloiden – therapiert werden.
Volumenersatzlösungen werden in der operativen-, Notfall- und Intensivmedizin seit vielen Jahrzehnten mit sehr guten Erfahrungen und Resultaten eingesetzt. Sie dienen – wie im Namen schon verankert ist – dem „Volumenersatz“, dies ist ihre ursprüngliche und damit auch wesentliche Indikation. Wie alle Medikamente haben auch Volumenersatzmittel dosisabhängige Nebenwirkungen, sodass deren Einsatz nur bei entsprechender Indikation erfolgen sollte. Für eine möglichst zielgerichtete Therapie ist es wichtig, zwischen Flüssigkeitsverlusten ohne kolloidosmotisch wirksame Moleküle, wie Urin und Perspiratio, und Volumenverlusten, also Flüssigkeit mit onkotisch wirksamen Makromolekülen, wie Blutverlusten oder Plasmaverlusten aus dem Intravasalraum, zu unterscheiden. Diese unterschiedlichen Entitäten sollten durch einen entsprechend differenzierten Einsatz von Infusionslösungen – also Kristalloiden und Kolloiden – therapiert werden (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement). Keine synthetische Lösung ist heute in der Lage, in befriedigender Weise die O2-Transportfunktion des Bluts zu ersetzen. Die Grenzen der Therapie mit Volumenersatzlösungen sind daher auch durch ein nicht mehr adäquates O2-Angebot in Folge eines Mangels an Erythrozyten gegeben, selbst wenn intravasal Normovolämie gewährleistet ist. Hier ist bei Erreichen eines ebenfalls individuell durch adäquates Monitoring zu ermittelnden kritischen Hb-Werts die Therapie mit Blutkomponenten angezeigt.
Die tatsächlichen Volumeneffekte
Volumeneffekte von Infusionslösungen werden aufgrund ihrer technisch leichten Durchführbarkeit üblicherweise mit der Hämatokritdilutionsmethode (HDM) berechnet. Hierbei wird das Blut-, Plasma- und Erytrozytenvolumen eines Menschen als initial normwertig postuliert und über die Veränderung des Hämatokrits durch die Infusion eines Kristalloids oder Kolloids die Veränderung des Plasmavolumens quantifiziert. Es wird vorausgesetzt, dass das Erythrozytenvolumen, sofern kein Blutentzug vorgenommen wird, konstant bleibt. Direkte Messungen des Blutvolumens mit Hilfe der Doppellabeltechnik, DLBV: Messung des Plasma-(Indozyaningrün) und des Erythrozytenvolumens (autologe fluoreszeinmarkierte Erythrozyten) offenbarten aber, dass mit der HDM ermittelte Volumeneffekte fehlerhaft sind. Zwei Ursachen sind hierfür verantwortlich:
1.
Der Hämatokrit ist nicht in allen Gefäßabschnitten gleich hoch. So ist der Hämatokrit in der Mikrostrombahn wesentlich geringer als in den großen Gefäßen. Das Verhältnis aus dem errechneten mittleren Gesamthämatokrit (HKm = Erythrozytenvolumen/Blutvolumen) und dem Hämatokrit in großen Blutgefäßen wie der A. radialis beträgt 0,8–0,9 (sog. „f-cell-Fraktion“). Dies liegt daran, dass eine Schicht auf den Endothelzellen, die sog. endotheliale Glykokalyx (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement), Plasmaproteine und damit auch Flüssigkeit (Plasma) festhält. So entsteht eine Oberflächenschicht, die mittlerweile als „Endothelial Surface Layer (ESL)“ bezeichnet wird. Hier wird Plasma durch die endotheliale Glykokalyx gebunden und dieses nichtzirkulierende Plasmavolumen erhöht den Hämatokrit des zirkulierenden Blutes [1, 2].
2.
Durch eine ausgeprägte Infusion von Flüssigkeit kann ein Angleich des Hämatokrits der großen Blutgefäße mit dem der Mikrostrombahn stattfinden. Ursächlich hierfür ist eine Mobilisation von Flüssigkeit aus der Mikrostrombahn mit gleichzeitiger Verminderung des Volumens der ESL. Die Veränderungen des Hämatokrits im Rahmen von Infusionen sind also keineswegs ausschließlich der Menge der intravasal verbleibenden Infusionslösung zuzuschreiben, sondern z. B. auch von Veränderungen in der Mikrostrombahn abhängig.
Volumeneffekte von Infusionslösungen sind zudem „kontextsensitiv“ [3]. Es ergibt einen großen Unterschied, ob während einer Volumengabe Blut in gleichem Umfang entzogen wird (z. B. bei einem Blutverlust oder bei einer präoperativen akuten normovolämen Hämodilution, ANH) oder nicht. Wird ohne Blutentzug infundiert (sog. „volume voading“), so treten wesentlich mehr Flüssigkeit und auch Makromoleküle (Albumin oder auch Hydroxyethylstärke) aus dem Gefäßbett aus. Dies reduziert den Volumeneffekt erheblich. Der wahrscheinlichste Mechanismus hierfür ist eine durch die Volumenbelastung induzierte Freisetzung von atrialem natriuretischen Peptid (ANP) mit konsekutiver Beeinträchtigung der Gefäßbarriere, insbesondere der endothelialen Glykokalyx [4‐7].
In Tab. 1 sind die bisher mit der DLBV-Methode ermittelten „korrekten“ Volumeneffekte von Infusionslösungen (Kristalloide und Kolloide) dargestellt. Man beachte hier die großen Unterschiede, welche identische Infusionslösungen zwischen „volume loading“ und ANH aufweisen.
n Fallzahl; ANH akute normovoläme Hämodilution; VL „volume loading“; TH therapeutische Infusion nach Abfall des Blutvolumens; HES Hydroxyäthylstärke; ANH# angestrebt, Normovolämie wurde jedoch nicht erreicht
Cave
Findet eine Infusion von isoonkotischen Kolloiden während eines (gleich hohen) Blutverlusts statt, so beträgt der initiale Volumeneffekt nahezu 100 %. Das bedeutet, dass nahezu die gesamte infundierte Menge (Flüssigkeit und Makromoleküle) intravasal verbleibt. Die Transmigrationsrate von isoonkotischen Kolloiden aus dem Gefäßbett beträgt beim sog. „volume loading“ jedoch rund 60 % (Infusion ohne Blutverlust). Damit bleiben in diesem Fall lediglich 40 % der infundierten Makromoleküle und Flüssigkeit intravasal.
Effekte auf den Säure-Basen-Haushalt
Entsprechend ihrer Elektrolytzusammensetzung erzeugen Infusionslösungen Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt. Für das genaue Verständnis dieser Wirkungen ist der Stewart-Ansatz, der im Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement eingehender dargestellt wird, notwendig [14‐18]. Die entscheidende unabhängige Größe im Säure-Basen-Haushalt ist demnach die sog. „starke Ionendifferenz (SID)“. Die apparente SID beträgt im EZR rund 47 meq/l (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement).
$$ S I D = N{a}^{+} + {K}^{+} + C{a}^{2+} + M{g}^{2+} - C{l}^{-} - L a{c}^{-} $$
Bei kochsalzbasierten Lösungen ist die Konzentration an Natrium und Chlorid immer gleich hoch. Damit beträgt die SID dieser Lösungen immer „0“ meq/l. Als Beispiel: Bei isotoner NaCl-Lösung beträgt der Natrium- und Chloridgehalt jeweils 154 mmol/l; die SID beträgt damit: 154 mmol/l – 154 mmol/l = 0 mmol/l.
Infundiert man eine Lösung mit einer SID von 0 meq/l, so nimmt die SID im EZR des Patienten naturgemäß, ausgehend von 47 meq/l, ab (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement). Dies wird dadurch erzeugt, dass die Chloridkonzentration im Extrazellulärraum (EZR) ansteigt und eine Hyperchlorämie entsteht. Im EZR muss nun immer die Elektroneutralität gewahrt bleiben. Die Zunahme an unabhängigen negativen Ladungen (Hyperchloridämie: Chlorid ist negativ geladen) zwingt bildlich gesprochen die unabhängige Variable Bikarbonat abzunehmen, mit dem Resultat einer metabolischen (hyperchlorämen) Azidose. Da diese Lösung proteinfrei ist, resultiert aus der Infusion zudem eine leichte Verdünnung der Plasmaproteine (Albumin) wodurch die Gesamtkonzentration aller schwachen Säuren (A−) leicht abnimmt (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement).
Damit entsteht eine leichte hypoalbuminäme Alkalose, die aber durch die sog. hyperchloräme Azidose deutlich überlagert wird, mit dem Resultat einer dosisabhängigen Abnahme der Bikarbonatkonzentration, des pH und des Base Excess (nach Stewart abhängige Variablen des Säure-Basen-Haushaltes; Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement; [18]). Dementsprechend können Kristalloide und Kolloide – natürliche wie künstliche – erhebliche Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt bewirken [19, 20].
Kristalloide Lösungen
Kristalloide Infusionslösungen enthalten entweder Elektrolyte oder Zucker. Sie diffundieren rasch und in hohem Umfang in den Extravasalraum. Die intravaskuläre Verweildauer ist mit etwa 15–30 min nur kurz. Im Mittel bleiben lediglich rund 20 % der infundierten Menge im Intravasalraum (Tab. 1). Damit beträgt der Volumeneffekt auch nur rund 20 %. Einsatzgebiete für kristalloide Infusionslösungen sind neben der Deckung des Flüssigkeitsbedarfs die parenterale Ernährung und der Ausgleich von Dyselektrolytämien. Hierfür steht eine ganze Reihe von Präparaten zur Verfügung, die sich u. a. durch die Art der Elektrolytzusammensetzung und dem Kohlenhydratgehalt unterscheiden.
Vollelektrolytlösungen
Vollelektrolytlösungen enthalten eine Natriumkonzentration über 120 mmol/l. Sie sind die Grundlage jeder Infusionstherapie perioperativ, in der Notfallmedizin und bei kritisch kranken Patienten. Sie erreichen gleichermaßen den intravasalen Raum und das Interstitium als wesentliche Kompartimente des Extrazellulärraums. In unterschiedlichem Ausmaß entsprechen diese Lösungen der Ionenzusammensetzung des menschlichen Plasmas und damit des Extrazellulärraums. Diese Lösungen sind somit annähernd isoton. Damit eignen sie sich gut zur Substitution des täglichen Flüssigkeitsbedarfs und zur perioperativen Infusionstherapie zum Ersatz von Urinausscheidung, Perspiratio insensibilis und einem vorbestehenden Flüssigkeitsdefizit, aber nur unzureichend zum Ausgleich größerer Volumenverluste (Blut und/oder Plasma). Isotone Vollelektrolytlösungen ohne metabolisierbare Anionen (Tab. 2) enthalten zum elektrischen Ladungsausgleich in der Regel eine im Vergleich zum Extrazellulärraum zu hohe Chloridkonzentration. So beträgt die normale Chloridkonzentration im EZR 102 mmol/l. Die sog. „physiologische Chloridlösung“, mit jeweils mit 154 mmol/l Natrium und 154 mmol/l Chloridgehalt, besitzt eine gänzlich unphysiologische Chloridkonzentration. Die Infusion dieser Lösung führt dosisabhängig zu der Entwicklung einer hyperchlorämen Azidose (Abschn. 1.3). In Abb. 1a; ist dargestellt, in welchem Umfang sich der pH, die Bikarbonatkonzentration (BicHH), die nach der Henderson-Hasselbalch-Gleichung im Blutgasgerät berechnet wird (Kap. Anästhesiologische Beurteilung des Patienten: Blutgasanalyse und Säure-Basen-Haushalt), die SID und A− nach rund 4 Liter Infusion isotoner Kochsalzlösung verändern. Der pH und BicHH nehmen ab, es entsteht also eine metabolische Azidose. Die SID fällt hierbei deutlich stärker ab (Hyperchlorämie) als A− (Hypoalbuminämie). Aus den Veränderungen von SID und A− lässt sich die Abnahme der Bikarbonatkonzentration sehr gut erklären (Abb. 1a):
Tab. 2
Vollelektrolytlösungen ohne Kohlenhydrate mit/ohne verstoffwechselbare Anionen. (Nach: Rote Liste 2014)
Veränderungen der „starken Ionendifferenz“ (SID), der Gesamtkonzentration aller schwachen Säuren (A−), des pH, der Bikarbonatkonzentration berechnet nach Hendersen-Hasselbalch (BicHH) und nach Stewart (BicS = ΔSID−ΔA−). a Nach Infusion isotoner „physiologischer“ Kochsalzlösung (gynäkologische OP; n = 12; 30 ml/kg/min in 2 h). NaCl 0,9 %: Na+: 154 mmol/l, Cl−: 154 mmol/l, SID = 0; EZR: Na+: 140 mmol/l, Cl−: 102 mmol/l; SIDa = 47 meq/l. (Nach: [21]). b Nach Infusion von Ringer-Laktat (gynäkologische OP; n = 12; 30 ml/kg/min in 2 h). Ringer-Laktat: Na+: 130 mmol/l, Cl−: 112 mmol/l, SID = 27; EZR: Na+: 140 mmol/l, Cl−: 102 mmol/l; SIDa = 47 meq/l. (Nach: [21]). c Nach Einschwemmen von freiem Wasser (transurethrale Resektion der Prostata:TURP); n = 11; Einschwemmen von Wasser (ca. 500 ml kalkuliert durch Messung der endtidalen Ethanolkonzentration). Freies Wasser: Na+: 0 mmol/l, Cl−: 0 mmol/l, SID = 0; EZR: Na+: 140 mmol/l, Cl−: 102 mmol/l; SIDa = 47 meq/l. (Nach: [20])
$$ Ver\ddot{a} nderung\ BI{C}_S = Ver\ddot{a} nderung\ d e r\ S I D - Ver\ddot{a} nderung\ v o n\ A. $$
BICS: „S“ steht hier für „Stewart“, da sich dieser Parameter aus dem Stewart-Ansatz ableitet.
×
Vollelektrolytlösungen mit verstoffwechselbaren Anionen
Damit Elektrolytlösungen möglichst nahe an das extrazelluläre Milieu adaptiert werden können, muss ein Problem überwunden werden: Im Intravasalraum befinden sich auch negative Ladungen aufgrund der negativ geladenen Aminosäuren des Albuminmoleküls und des Bikarbonats. Diese Ladungen können nun in dieser Form in Elektrolytlösungen nicht enthalten sein, da diese erstens immer proteinfrei sind und zweitens Bikarbonat aus galenischen Gründen nicht stabil in Infusionslösungen gehalten werden kann. Damit Vollelektrolytlösungen aber physiologische Chloridkonzentration aufweisen können, werden als Ersatz verstoffwechselbare Anionen zugefügt. Hierfür eignen sich prinzipiell Laktat, Azetat, Glukonat, Malat, Hydrogenmalat und Zitrat (Tab. 2). Alle diese Anionen werden in der intakten Leber bzw. im Muskel (Azetat und Malat) zu Bikarbonat metabolisiert. Laktathaltige Lösungen führen selbst bei Lebergesunden zu einem leichten Anstieg der Laktatkonzentration und können somit die Laktatbestimmung im Serum zur Schockdiagnostik stören. Sie sollten nicht bei einer Leberinsuffizienz eingesetzt werden. Durch eine dann mangehafte Verstoffwechselung droht sonst eine Laktatazidose. Die Verstoffwechslung von Azetat verbraucht rund \( {1}\!\left/ \!{3}\right. \) weniger Sauerstoff als die von Laktat. Balancierte Lösungen enthalten zudem häufig auch Kalzium- und Magnesiumionen.
Sog. „balancierte“ Lösungen sind Lösungen, die eine möglichst physiologische Natrium und Chloridkonzentration aufweisen. Auch bei großen Mengen Infusionen tritt keine metabolische Azidose auf.
Sie haben also den Vorteil, nur geringe Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt zu erzeugen (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement). Die ideale SID dieser Lösungen liegt möglichst nahe bei 24 meq/l [22]. Dann wird bei Infusion die Abnahme der SID im Plasma (hyperchloräme Azidose) komplett durch die Abnahme von A− neutralisiert, mit dem Resultat dass der pH konstant bleibt. Am Beispiel von Ringerlaktat (SID = 27) wird dies in Abb. 1b verdeutlicht. Nach rund 4 Liter Infusion nahm die SID und A− in gleichem Umfang ab. Aus den Veränderungen von SID und A− lässt sich nach Stewart das Konstantbleiben der Bikarbonatkonzentration sehr gut ableiten. Eine leichte hyperchloräme Azidose neutralisiert eine leichte hypoalbuminäme Alkalose (ΔSID−ΔA− = BICS). Tatsächlich blieb auch der pH und die nach der Henderson-Hasselbalch-Gleichung im Blutgasgerät berechnete Bikarbonatkonzentration (BicHH) (Kap. Anästhesiologische Beurteilung des Patienten: Blutgasanalyse und Säure-Basen-Haushalt) unverändert. Eine balancierte Infusionstherapie reduziert postoperative Übelkeit und Erbrechen und verbessert die Splanchnikusperfusion, die renale Perfusion und die Urinauscheidung im Vergleich zu der Infusion mit isotoner Kochsalzlösung [23].
Indikationen für Vollelektrolytlösungen
Perioperative Flüssigkeitstherapie bei ausgeglichenem Elektrolytstatus
Isotone (und auch hypertone) Dehydratationszustände
Trägerlösung für Medikamente, Elektrolytkonzentrate etc.
(Kurzfristiger) Ersatz von geringen Blut- und Plasmaverlusten (bis 500 ml)
Cave
Vollelektrolytlösungen sind wegen ihrer kurzen Plasmaverweildauer und ihrem nur sehr geringen Volumeneffekt von 20 % zum alleinigen Ausgleich größerer Blut-/Plasmaverluste ungeeignet. Hierzu müsste das intravasale Defizit mit der 5-fachen Infusionsmenge ausgeglichen werden. Nach Infusion großer Mengen von Vollelektrolytlösungen die einen Chloridgehalt > 15 meq/l enthalten, tritt dosisabhängig eine hyperchlorämische Azidose auf.
Vollelektrolytlösungen mit Kohlenhydraten (<7,5 %)
Im Vergleich zum EZR sind diese Lösungen hyperton (ca. 500–600 mosm/l; Tab. 3), was durch den Kohlenhydratzusatz (5 %) bedingt wird. Nach der Verstoffwechselung der Kohlenhydrate gleicht sich die Tonizität aber dem Plasma an. Als anionische Komponente finden sich hier entweder Chlorid allein oder Chlorid mit Laktat, Azetat oder Malat kombiniert. Die Anwendungsgebiete und Einschränkungen sind im Wesentlichen mit den vorgenannten Lösungen identisch.
Tab. 3
Vollelektrolytlösungen mit Kohlenhydraten (<7,5 %). (Nach: Rote Liste 2014 ; www.fresenius-kabi.de)
Bedingt durch die hohe Tonizität kohlehydrathaltiger Infusionslösungen führen höhere Infusionsgeschwindigkeiten (>0,75 g/kgKG/h) und -mengen zu einer osmotischen Diurese.
Diese Infusionslösungen enthalten im Vergleich zu Vollelektrolytlösungen eine um rund 30 % geringere Natriumkonzentrationen (Natrium in Konzentrationen: 91–120 mmol/l). Einige Lösungen beinhalten einen Zusatz an Glukose (5 %). Meist liegt die Kaliumkonzentration 4-fach höher als bei Vollelektrolytlösungen (Tab. 4). Anwendungsbereich sind neben der postoperativen oder posttraumatischen Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution mit zusätzlicher hypokalorischer Kohlenhydratgabe die Rehydrierung nach isotoner oder hypertoner Dehydratation und der Einsatz als Medikamenten- und Infusionsträgerlösung.
Tab. 4
\( {2}\!\left/ \!{3}\right. \)-Elektrolytlösungen (Na + 91–120 mmol/l). (Quelle: Rote Liste 2014, www.fresenius-kabi.de)
Als Kontraindikation von \( {2}\!\left/ \!{3}\right. \)-Elektrolytlösungen gilt die drohende oder manifeste Hyperkaliämie (z. B. Succinylcholingabe, Kaliumsubstitution, Niereninsuffizienz).
Halbelektrolytlösungen
Hier ist die Natriumkonzentration im Vergleich zu Vollelektrolyten halbiert (Natrium in Konzentrationen: 60–90 mmol/l). Eine Zumischung von Glukose (2,5–5 %) ist üblich. Die Lösungen unterscheiden sich erheblich im Kaliumgehalt (2–18 mmol/l). Einige Lösungen enthalten auch Magnesium, verstoffwechselbare Anionen wie Azetat oder Malat, eine Lösung enthält zudem Zink (Tab. 5).
Tab. 5
Halbelektrolytlösungen (Na+ 61–90 mmol/l). (Nach: Rote Liste 2014, www.fresenius-kabi.de)
Halbelektrolytlösungen können dosisabhängig eine Hyperglykämie und Hyponatriämie auslösen. Dadurch können die Plasmaosmolarität sinken und ein Hirnödem und Krampfanfälle entstehen. Somit sind bei Säuglingen und Kleinkinder Halbelektrolytlösungen zugunsten von Vollelektrolytlösungen ggf. mit geringfügigem Zusatz von Glukose verlassen worden.
Die Menge des Glukosezusatzes muss nach Alter, dem Körpergewicht und an der gemessenen Blutglukosekonzentration adaptiert werden. Aufgrund des erhöhten Glukosebedarfs Neugeborener wird ein Glukoseanteil von 2,5 % empfohlen, bei Säuglingen und Kleinkindern bis 20 kg ist bereits 1 % ausreichend. Bei größeren Kindern ist kein Glukosezusatz mehr notwendig.
Die Natriumkonzentration beträgt hier weniger als 60 mmol/l, allerdings haben diese Lösungen einen hohen Kaliumgehalt (ca. 25 mmol/l). In allen Präparaten ist Glukose enthalten (5 %). Die elektrische Neutralität wird auf der Anionenseite neben Chlorid, Laktat oder Azetat auch durch einen hohen Phosphatgehalt gewährleistet (7,3–10 mmol/l; Tab. 6). Einen Mangel an freiem Wasser, ein Kaliumdefizit, eine partielle Kohlenhydratsubstitution und der Einsatz als Trägerlösung gelten als Anwendungsgebiete.
Die Infusion hypotoner Glukose-5%-Lösungen führt nach rascher, zellulärer Aufnahme und Metabolisierung der Glukose zur Hyposmolarität im Extrazellulärraum. Durch eine ebenso rasche Aufnahme „freien“ Wassers in die Zellen wird das Tonizitätsgefälle zwischen dem intra- und extrazellulärem Raum ausgeglichen. Damit kann ein akutes Hirnödem entstehen. So dürfen diese Lösungen nur unter großer Vorsicht bei hypertoner Dehydratation und Hypoglykämien eingesetzt werden. Die drohende oder manifeste Hyperkaliämie stellt eine Kontraindikation dar.
Kaliumfreie Elektrolytlösungen
Dies sind überwiegend isotonische, „physiologische“ Kochsalzlösungen (0,9 %ig). Sie enthalten meist ausschließlich Natrium- und Chloridionen, allerdings insbesondere Chlorid in einer unphysiologisch hohen Konzentration. Wirklich „physiologisch“ sind diese Lösungen also lediglich hinsichtlich der Tonizität im Vergleich zum EZR (Tab. 7). Eine hypotone Dehydratation, ein extrazellulärer Flüssigkeitsmangel kombiniert mit Hyponatriämie und Hypochlorämie, der Einsatz als Spüllösung für Katheter und als Trägerlösung sind hierfür Anwendungsgebiete. Insbesondere bei der Therapie der Cholera spielt isotone Kochsalzlösung heute noch eine wichtige Rolle (Natrium- und Chloridzufuhr!).
Bei der Infusion von isotonen NaCl-Lösungen entsteht zwangsläufig und dosisabhängig eine Hyperchlorämie. Diese reduziert die Differenz der starken Ionen (SID). Das Resultat ist eine ebenfalls dosisabhängig entstehende hyperchlorämische, metabolische Azidose (Abb. 1a).
Gesunde Personen können dies gewöhnlich binnen 24 h renal kompensieren. Hiervon gefährdet sind jedoch schwerer erkrankte Patienten mit ausgedehntem operativem Eingriff. Eine hyperchloräme Azidose kann zu postoperativer Übelkeit und Erbrechen führen sowie die Splanchnikusperfusion, die renale Perfusion und Urinauscheidung kompromittieren. Als klassische Indikation gilt die Anwendung dieser Lösungen bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz und Hyperkaliämie. Allerdings verstärkt die hyperchloräme Azidose eine Hyperkaliämie. Die diesbezügliche Verschiebung von Kalium und H-Ionen ist im Kap. Anästhesiologische Beurteilung des Patienten: Blutgasanalyse und Säure-Basen-Haushalt dargestellt. So ist bei Patienten mit Nierentransplantation die Infusion einer kaliumhaltigen balancierten Lösung (Ringer Laktat) bzgl. der Entwicklung einer perioperativen Hyperkaliämie deutlich günstiger, da offensichtlich durch das Konstanthalten des pHs weniger Kalium vom Intravasalraum in den EZR bzw. Intravasalraum diffundiert [24].
Glukoselösungen
5 %ige-Lösungen können bei Verlust elektrolytfreier Flüssigkeiten und zur Therapie von hypertoner Dehydratation und Hypernatriämie verwendet werden. Diese Lösungen haben eine SID = 0 und verursachen demzufolge wie „freies Wasser“ auch eine metabolische Azidose (Abnahme der Plasma-SID), da durch die Verdünnung im EZR die höhere Natriumkonzentration stärker abfällt als die niedrigere Chloridkonzentration; „relative Hyperchlorämie“ [20]. Dies konnte am Beispiel der transuretralen Resektion der Prostata, bei der freies Wasser eingeschwemmt werden kann, aufgezeigt werden (Abb. 1c).
5 %ige-Glukoselösungen haben einen Brennwert von 840 kJ/l und damit 200 kcal/l. Infusionslösungen mit höheren Konzentrationen als 5 % sind meist Bestandteile parenteraler Ernährungsregimes.
Cave
Bei der Metabolisierung der Glukose entsteht freies Wasser, somit eine Abnahme der intra- und extravasalen Osmolarität. Dementsprechend sollten 5 %igen-Glukoselösungen mit großer Sorgfalt und Vorsicht appliziert werden. Die rasche Zufuhr größerer Mengen kann pathologische Zellödeme (Hirnödem!) verursachen. Aus diesem Grund eignen sich balancierte, isoionische Elektrolytösungen auch zur Therapie der hypertonen Dehydratationen besser.
Kolloide
Natürliche Kolloide
Natürliche Kolloide sind Plamaproteinlösungen aus humanen Spenderpools. Der Hauptvertreter der natürlichen Kolloide ist Albumin. Nennenswerte Verbreitung haben neben reinen Albuminpräparaten noch Präparate aus der Gruppe der Humanplasmaderivate. Diese besitzen nahezu das vollständige Spektrum aller im Plasma enthaltenen Serumproteine.
Humanalbumin (HA)
Physikochemische Eigenschaften
Abb. 2 stellt das Albuminmolekül dar, ein aus 585 Aminosäuren bestehendes Protein mit einem Molekulargewicht (MG) von etwa 66.000 Dalton (D).
Abb. 2
Molekülstruktur von Albumin. (Mit freundl. Genehmigung von CSL-Behring)
×
Von Hepatozyten werden beim Gesunden pro Tag ca. 9–12 g HA synthetisiert. Die Regelgrößen der Syntheseleistung der Leber sind der kolloidosmotische Druck (KOD) und die Osmolarität des Extrazellulärraums der Leber. Die gleiche Menge, die täglich synthestisiert wird, wird – vermutlich in der Nähe der Endothelbarriere – metabolisiert. Dies geschieht in Bereichen der Niere, dem Gastrointestinaltrakt und der Leber. Die intravitale „Lebensdauer“ von endogenem HA soll normalerweise 19–27 Tage betragen. Eine renale Exkretion von Albumin, also eine nachweisbare Albuminurie, ist immer pathologisch.
Die normale Albuminkonzentration im Serum beträgt etwa 40 g/l, der intravasale Albuminbestand beträgt somit beim Erwachsenen mit etwa 3 l Plasmavolumen 120 g. Nach dem klassischen Starling-Modell (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement) führt die langsame Extravasation von HA zu einem KOD im Plasma von ca. 25 mmHg. Das Interstitium weist demnach nur eine geringe Albuminkonzentration und einen geringen KOD von ca. 5 mmHg auf. Dies führt zu einer transvaskulären KOD-Differenz von ca. 20 mmHg. Die KOD-Differenz stellt nach diesem Modell neben dem hydrostatischen Druck im Gewebe die eigentliche flüssigkeitsrückstellende „Einwärtskraft“ an der Kapillarmembran und damit den Gegenpart zu den „Auswärtskräften“ (hydraulischer Druck im Gefäß, KOD im Interstitium) dar. Bis zu 5 % der intravasalen Albuminmenge passieren als „transcapillary escape rate“ (TER) pro Stunde die Endothelbarriere in Richtung des Interstitiums. Über den Lymphfluss durch den Ductus thoracicus wird das Albumin zurück in den Intravasalraum transportiert.
Es wird mittlerweile davon ausgegangen, dass sich auch im Interstitium erhebliche Mengen an Albumin befinden, sodass in vivo keine nennenswerte kolloidosmotische Druckdifferenz zwischen dem Intravasalraum und dem Interstitium existiert. Dies ist im Widerspruch zum klassischen Starling-Modell. Denn nach diesem Modell müsste ein Angleich von intravasalem und interstitiellem kolloidosmotischen Druck aufgrund des bestehenden Druckgefälles zu einer massiv gesteigerten Flüssigkeitsfiltration führen, die die Kapazität des Lymphgefäßsystem um ein Vielfaches übersteigt. Dies nennt man das sog. „Low Lymph Flow Paradoxon“ [25]. Auch stellte sich heraus, dass nicht der intravasale kolloidosmotische Druck entscheidend ist für die Flüssigkeitsfiltration (KOD-Paradoxon; [26]). Vielmehr filtert und verdichtet eine auf dem Endothel anhaftende Schicht aus Proteoglykanen und Glykosaminoglykanen, die sog. „endotheliale Glykokalyx“, Albumin (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement). Der hierdurch entstehende „Endothelial Surface Layer“ (ESL) bildet eine eigene kolloidosmotisch kompetente Barriere, die der Flüssigkeitsfiltration entgegen steht (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement). Direkt unterhalb der endothelialen Glykokalyx – also in dem schmalen sub-Glykokalyxraum – liegt Albumin in nur sehr geringer Konzentration vor. Ein kolloidosmotischer Druckgradient besteht demnach nicht mehr zwischen Intravasalraum und Interstitium, er wird über die endotheliale Glykokalyx bzw. den ESL entfaltet. Ohne Albumin kann die endotheliale Glykokalyx nicht als Barriere wirken und die Flüssigkeitsfiltration limitieren [27, 28].
Albumin wird in der endothelialen Glykokalyx (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement) gefiltert und verdichtet, sodass ein „Endothelial Surface Layer“ entsteht, der, mit einer eigenen kolloidosmotischen Kompetenz versehen, neben den Endothelzellen zur Integrität der Gefäßbarriere beiträgt. Auf diese Weise wird HA zur wesentlichen Stellgröße des transkapillären Flüssigkeitsshifts (Kap. Intraoperatives Flüssigkeitsmanagement).
Angeborene Analbuminämien (Bennhold-Analbuminämie) sind familiär gehäuft als Rarität beschrieben. Hierbei wird meist eine Ödemneigung, Müdigkeit und Hyperlipidämie beobachtet, in einzelnen Fällen auch eine Hypotension, zerebrale Krampfanfälle und eine Lipodystrophie. In einigen Fällen erreichen genetisch analbuminäme Patienten sogar ein hohes Erwachsenenalter und sind nahezu symptomfrei [29]. Im Rahmen einer bereits intrauterin beginnenden Anpassungsreaktion erfolgt eine kompensatorische Hochregulation anderer Plasmaproteine (insbes. der Plasmaglobuline und Transferrin), welche viele Funktionen des Albumins übernehmen können. Als Folge können sogar die Gesamteiweißkonzentration und damit auch der intravasale kolloidosmotische Druck normal sein, obwohl die Albuminkonzentration im Plasma bei diesen Menschen tatsächlich 0 g/dl betragen kann. Daraus lässt sich nicht ableiten, dass der normal gesunde oder gar der kritisch kranke Mensch gänzlich auf Albumin verzichten könnte [30]. Schließlich erfüllt Albumin neben seiner Eigenschaft Wasser zu binden und die Funktion der Gefäßbarriere zu unterstützen eine Vielzahl weiterer Funktionen im Körper.
So wirkt Albumin z. B. als schwaches Puffersystem und Eiweißreservoir. Albumin besteht in hohem Umfang aus sauren Aminosäuren (Glutamat, Alanin, Leucin und Lysin) und liegt im physiologischen pH-Bereich des Extrazellulärraums immer in unvollständig dissoziierter Form vor. Damit besitzt es eine starke negative Nettoladung (entsprechend 15 OH−-Ionen, bei normaler Albuminkonzentration beträgt dies etwa 6 meq/l). Nach dem Stewart-Figge-Modell bildet es mit dem Phosphat die sog. Gesamtkonzentration aller „schwachen“ Säuren (A−; „schwach“ da unvollständig dissoziiert), einer unabhängigen Variable des Säure-Basen-Haushalts. Sinkt die Albuminkonzentration, so nimmt die Gesamtkonzentration an schwachen Säuren und damit auch die Menge an unabhängigen negativen Ladungen ab. Da jedoch im EZR Elektroneutralität gewahrt bleiben muss, steigt in gleichem Maße die abhängige und ebenfalls negativ geladene Variable Bikarbonat an – mit der Folge einer Alkalose. Diese entsteht häufig durch die Infusion proteinfreier Infusionslösungen, wird dann aber möglicherweise durch eine hyperchloräme Azidose überlagert. (Abb. 1).
Albumin besteht in hohem Umfang aus sauren Aminosäuren (Glutamat, Alanin, Leucin und Lysin). Diese sind unvollständig dissoziiert. Albumin trägt somit neben Phosphat ganz wesentlich zur Gesamtkonzentration aller schwachen Säuren A− bei. Nimmt diese ab, so hat dies eine alkalisierende Wirkung (Hypoalbuminäme-Alkalose).
Wie Abb. 3 zeigt, fungiert Albumin als ein Transportprotein für zahlreiche endogene (z. B. Hormone) und exogene Substanzen (z. B. Medikamente wie Antibiotika).
Durch die Bindung bzw. den Transport von NO ist Albumin an der Regelung des Gefäßtonus beteiligt. Albumin kann als „Scavenger“ für freie Radikale wirken, darüber hinaus werden diesem Molekül antikoagulative und antiinflammative Effekte zugesprochen [31].
Transportprotein für eine Vielzahl endogener und exogene Substanzen
Hält den kolloidonkotischen Druck (KOD) im Plasma und der endothelialen Glykokalyx aufrecht
Wirkt als schwaches Puffersystem im Plasma (Ampholyt)
Bildet nach dem Stewart-Figge-Ansatz mit Phosphat die Gesamtkonzentration aller schwachen Säuren
Ist ein wichtiges Eiweißreservoir
Beteiligt sich durch Bindung und Transport von Stickstoffmonoxid an der Regelung des Gefäßtonus
Besitzt Scavengerfunktion für Bioradikale
Als Transportprotein ist Albumin Hauptträger (z. B. Fettsäuren, Metalle: vom Darm zur Leber; Gallensäuren im enterohepatischen Kreislauf) und sog. Auxiliärträger bei Überlastung primärer Transportproteinsysteme (TBG: Thyroxin; Transkortin: Kortisol; saures α1-Glykoprotein: Lokalanästhetika). Hierbei ermöglichen reversible Konformationsänderungen von Albumin den Transport verschiedenster Substanzen. Albumin kann medikamenteninduzierte Plättchenaggregationen und bioradikalbedingte Reperfusionsschäden mildern sowie oxidationsgefährdete Stoffe (z. B. mehrfach ungesättigte Fettsäuren) schützen. Im Experiment kann Albumin die endotheliale Glykokalyx stabilisieren, Ischämie-Reperfusions-Schäden vermindern und so die Gefäßbarriere erhalten [27, 28].
Mittels rekombinanter Methoden kann Albumin nur in sehr geringem Ausmaß hochrein hergestellt werden, die dabei gewonnenen Mengen lassen eine Verwendung lediglich als Adjuvans bei bestimmten Impfstoffen zu. Für den Gebrauch als Infusionslösung wird Albumin aus menschlichem Plasma gewonnen, entweder mittels aufwändiger chromatographischer Verfahren oder mehrheitlich nach der „Cohn-Fraktionierung“. Dabei macht man sich die unterschiedliche Löslichkeit der verschiedenen Plasmaproteinfraktionen in Ethanollösungen zu Nutze. In der letzten Fraktion dieses Verfahrens fällt in hochkonzentriertem Ethanol gelöstes Albumin an. Dieses wird mittels Diafiltration gereinigt, bis der Ethanolgehalt <0,1 % ist. Anschließend wird das Albumin bei 60 °C für 10 Stunden (h) pasteurisiert und mittels Sterilfiltration (Porendurchmesser <0,2 μm) gereinigt.
Albumin ist im Vergleich zu anderen Proteinen relativ unempfindlich gegen Denaturierung. Erst Hitze >80 °C und extreme Alkalisierung (pH >12) führen zu irreversibler Denaturierung. Es stehen Lösungen mit einem Gehalt von 5 % bis 20 % zur klinischen Infusion zur Verfügung. Die Plasmaexpander werden auf eine Reihe von nachweisbaren Faktoren getestet (z. B. HBsAg, Anti-HIV1/-2, Anti-HCV) um eine Übertragung dieser Krankheiten möglichst auszuschließen. Hohe Sicherheitsstandards sowie gezielte Spenderauswahl und -testung, Sperrlagerung, Poolplasmaanalysen und Hitzeinaktivierungsverfahren führen dazu, dass HA-Lösungen als virussicher angesehen werden. Nicht eliminiert werden jedoch Parvoviren B19 (Ringelröteln).
Als Medikament, das aus Blut hergestellt wird, unterliegen Albuminpräparate seit 1998 in Deutschland der Chargen-Dokumentationspflicht nach dem Transfusionsgesetz. Um ein zweiseitiges Rückverfolgungsverfahren zu gewährleisten, müssen die genaue Bezeichnung des Präparats, Konzentration, Chargennummer, Menge und Datum der Applikation sowie Patientenname, Geburtsdatum, Adresse wie auch Name und Adresse des applizierenden Arztes dokumentiert werden.
Indikationen
Einsatzmöglichkeiten für Albumin (Tab. 8) sind neben dem Volumenersatz eine ausgeprägte Hypoalbuminämie, Unterernährung, Malnutritution, Enteropathien bzw. Malabsorptionssyndrom, Leberzirrhose, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom, Postparazentese, d. h. nach Aszitespunktion mit Aszitesentlastung, Verbrennungen sowie das sog. Hyperstimulationssyndrom [32].
Fraktionierungs-/Reinigungsbehandlung, 60 °C über 10 h, PCR getestet
Human Albumin 50 g/l Baxter Infusionslösung
Baxter
50 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Human Albumin 200 g/l Baxter Infusionslösung
Baxter
200 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Human Albumin 50 g/l Immuno Infusionslösung
Baxter
50 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Human Albumin 200 g/l Immuno Infusionslösung
Baxter
200 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Human Albumin 200 g/l Kedrion Infusionslösung
Interso
200 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Human Albumin Grifols 5 %
Grifols
50 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Human Albumin Grifols 20 %
Grifols
200 (mind. 95 % Albumin)
k. A.
Plasmubin 20
Talecris
200 (mind. 96 % Albumin)
k. A.
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen unterschiedlicher Schweregrade und Häufigkeiten sind für alle verfügbaren Konzentrationen möglich. So können wie alle Kolloide auch Albuminlösungen – allerdings sehr selten – anaphylaktoide Nebenwirkungen verursachen. 1994 wurde nach Untersuchung von 19.593 Patienten die Inzidenz für allergische Reaktionen für Gelatine mit 0,345, für Dextran mit 0,273, für Albumin mit 0,099 und Hydroxyethylstärke mit 0,058 beziffert [33]. Eine neuere Arbeit (1,54 × 106 Patienten; 1,09 × 108 Kolloidinfusionen) fand im Vergleich mit Albumin hingegen eine 12,4-fache Rate an allergischen Reaktionen bei Gelatine. Das Verhältnis der Inzidenz an anaphylaktischen Reaktionen betrug bei Hydroxyethylstärke und Dextran 4,51:1 bzw. 2,32: im Vergleich mit Albumin [34].
Bedingt durch die Art der Herstellung und Lagerung im Vergleich zu künstlichen Kolloiden ergeben sich für Albumin zwei besondere Problembereiche:
Das sog. „hypotensive Syndrom“: Bedingt durch die Möglichkeit der Aktivierung von Faktoren des Komplementsystems bei der Cohn-Fraktionierung (sog. Hagemann-Faktor-Fragmente oder Präkallikrein-Aktivator) kann es besonders bei rascher Applikation von Plasmaproteinlösungen zur Ausbildung einer schweren Hypotension und ggf. Bradykardie kommen [35].
Der Aluminiumgehalt: Abhängig von Lagerungszeit und -temperatur kann es zu einem Lösungsvorgang von Aluminium aus Glasbehältnissen kommen, dies betrifft viele Medikamente [36]. Zwei spezielle Patientengruppen können erhebliche Nachteile durch eine Aluminiumzufuhr haben: Patienten nach einer Lebertransplantation sind im Hinblick auf die Nierenfunktion gefährdet [37]. In der Perinatalperiode appliziert können kleine Kinder, auf Grund der Neurotoxizität von Aluminium, nachhaltige Entwicklungsstörungen aufweisen [38]. So ging bei parenteraler Ernährung von Frühgeborenen ein hoher Aluminiumuptake (187 μg) mit einer schlechteren neurologischen Entwicklung (Mental Development Index) einher im Vergleich zu Frühgeborenen mit niedrigem Aluminiumuptake (28 μg) [39]. Demzufolge gibt es heute Grenzwerte für den Aluminiumgehalt (Maximum 0,2 μg/ml) und die Präkallikreinaktivatorkonzentration (Maximum 35 IU/ml) für HA, welche die Hersteller nicht überschreiten dürfen [40].
Von 1990 bis 1997 wurden ca. 112 Mio., von 1998 bis 2000 weltweit 1,62 × 107 Einheiten Albumin verabreicht. Die unmittelbar albuminassozierten Nebenwirkungen während dieses Beobachtungszeitraums waren äußerst gering [41].
Albumin im klinischen Einsatz
Auch wenn der Albuminspiegel ein klinisch oft gemessener Parameter ist, kann derzeit keine allgemein gültige untere Grenze als Interventionspunkt genannt werden. Zwar wurde wiederholt belegt, dass eine ausgeprägte Hypoalbuminämie beim kritisch kranken Patienten mit einem schlechten Outcome assoziiert ist [42]. Ob die Hypoalbuminämie aber tatsächlich die Ursache für das schlechte Outcome ist oder ein Symptom für die Schwere der jeweiligen Erkrankung (z. B. Nutritionsgrad, Schwere einer Inflammation) darstellt, wird kontrovers diskutiert. Allerdings finden sich viele Hinweise, dass eine Albumingabe bei ausgeprägter Hypoalbuminämie (<2,5 g/dl) Vorteile hinsichtlich Letalität, Organfunktionen, der zu applizierenden Flüssigkeitsmenge (Flüssigkeitsbilanz) und der Toleranz der enteralen Ernährung haben kann [31, 42‐45]. Auch benötigt die endotheliale Glykokalyx eine zwar niedrige, aber doch basale Albuminkonzentration, damit sie als Barriere gegen Flüssigkeitsextravasation agieren kann.
Lange galt Albumin wegen seiner kolloidonkotischen Eigenschaften und der intravasalen Verweildauer als geradezu idealer Volumenersatz. So verwendete man Albumin bei der Entwicklung künstlicher, kolloidaler Plasmaersatzmittel über Jahrzehnte als die Referenzsubstanz (Tab. 8). Mit der Entwicklung preisgünstiger künstlicher Kolloide ist der Einsatz von Albumin als Volumenersatzmittel erheblich zurückgegangen. Hierzu hat eine ältere Metaanalyse erheblich beigetragen, die eine höhere Letalität bei kritisch Kranken aufzeigte, sofern sie Albumin erhielten [46]. In darauf folgenden Analysen und in einer sehr großen, prospektiven Studie in Australien zur Sicherheit von Albumin (SAFE) konnte dieses Ergebnis allerdings nicht reproduziert werden [47‐49]. In dieser Untersuchung an über 7000 intensivpflichtigen Patienten wurde die Infusion von 4 %igem HA mit der Infusion von 0,9 %iger NaCl-Lösung als Volumenersatztherapie verglichen. Es zeigten sich keine schwerwiegenden Nebenwirkungen in der HA-Gruppe im Vergleich zur Kristalloidgruppe. Ob generell die Morbidität akut kranker Patienten durch die Applikation von Albumin im Vergleich zu Kristalloiden oder anderen Regimes gesenkt werden kann, ist jedoch unklar [50]. So zeigte sich in der SAFE-Studie, dass Patienten mit einem Trauma allgemein und mit einem Schädel-Hirn-Trauma speziell tendenziell einen Überlebensnachteil hatten. Hingegen hatten Patienten mit einer Sepsis – ebenfalls tendenziell – nach der Verabreichung von Albumin einen Überlebensvorteil [51].
Eine positive Wirkung von Albumin bei Patienten mit Sepsis konnte durch eine weitere aktuelle Metaanalyse bestätigt werden [52]. In den sich anschließenden Studien EARSS und ALBIOS erhielten Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock als Volumenersatztherapie eine kristalloide Lösung mit bzw. ohne 20 %-Albuminzusatz (Mira JP: Early albumin resuscitation during septic shock. Clin Trial Gov NCT00327704. Presented at ISICEM 2011.//Caironi P, et al.: N Engl J Med. 2014; 370: 1412–21). Bei der ALBIOS-Studie (n = 1818) wurde in der Albumingruppe das Ziel verfolgt, während des Aufenthalts auf einer Intensivstation oder bis zu 28 Tage nach Randomisierung den Albuminspiegel auf 30 g/l zu halten. In der EARSS-Studie (n = 794) wurden 180 g Albumin nach einem starren Schema über drei Tage verabreicht.
In der ALBIOS-Studie zeigte sich weder nach 28 Tagen noch nach 90 Tagen ein signifikanter Unterschied in der Mortalität zwischen den Gruppen. In der EARSS-Studie zeigte sich nach 28 Tagen eine absolut reduzierte Mortalität von 2,2 % und eine relativ reduzierte Mortalität von 8,4 % der Humanalbumingruppe gegenüber der Kristalloidgruppe (Jean P Mira JC. Early Albumin Resuscitation During Septic Schock. Clinical Trial NCT00327704:2006.). Eine Metaanalyse der gepoolten Daten aus SAFE, EARSS und ALBIOS Studie zeigte eine signifikant reduzierte Sterblichkeit unter der Gabe von Albumin bei schwerer Sepsis bzw. septischem Schock (Wiedermann CJ and Joannidis M. New England J Med 2014; 371: 83–84). Zusammenfassend bestätigt die gute Datenlage die Wirksamkeit (Jacob M … Rehm M et al. Critical Care 2012 16: R86) und Sicherheit von Humanalbumin.
Ob Infusionen positive Wirkungen entfalten oder deren Nebenwirkungen überwiegen, hängt von der applizierten Dosis ab. So zeigte sich, dass die Letalität nach einem großen Flüssigkeitsbolus (Albumin oder isotone Kochsalzlösung; 20–40 ml/kgKG) bei Kindern mit schwerer Infektion signifikant anstieg. Allerdings waren lediglich 7 % der Kinder dehydriert und nur 6 % moderat hypotensiv [53]. Damit hatten über 90 % der Kinder keine klinischen Zeichen eines Volumenbedarfs. Die Applikation hoher Dosen von Volumenersatzmitteln ohne tatsächliche Volumenbedürftigkeit muss also unabhängig von der Art der Lösung kritisch gesehen werden.
Albumin kann bei ausgeprägter Hypoalbuminämie und bei Patienten mit Sepsis indiziert sein.
Im Rahmen des Volumenersatzes ist ein Einsatz von HA zur Stabilisierung der Hämodynamik akzeptiert. Im Vergleich zu den künstlichen Kolloiden ist Albumin eine teure Therapieoption.
Frischplasma (FFP)
Hauptindikation für die Gabe von FFP ist die Substitution von plasmatischen Gerinnungsfaktoren (z. B. bei Verlust- oder Verbrauchskoagulopathie). Zudem sind die Austauschtransfusion und die therapeutische Plasmapherese weitere Einsatzgebiete. Darüber hinaus wird FFP mangels Verfügbarkeit entsprechender Konzentrate zur Substitution der Gerinnungsfaktoren V und XI verwendet. In einem Modell des hämorrhagischen Schocks konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Frischplasma eine zerstörte endotheliale Glykokalyx wiederherstellen kann [54].
FFP ist kein primäres Volumenersatzmittel.
Zu Eigenschaften, Wirkung, Dosierung und Risiken Kap. Intraoperativer Volumenersatz, Transfusion und Behandlung von Gerinnungsstörungen.
Künstliche Kolloide
Heute stehen eine Gruppe von Polysacchariden (Hydroxyethylstärkepräparate, Zulassung ab 1972) und eine Gruppe von Polypeptiden (Gelatinelösungen, Zulassung ab 1962 und Dextrane) als künstliche Kolloide zur Verfügung. Die darin enthaltenen Makromoleküle imitieren durch eine hohe intravasale Konzentration und eine im Vergleich zu Elektrolytlösungen längere intravasale Verweildauer die unspezifische Wasser bindende Funktion des Albuminmoleküls. Alle künstlichen Kolloide sind polydisperse Lösungen. Dies bedeutet, dass sich – herstellungsbedingt – um ein angegebenes mittleres MG herum (Mw̅) auch größere und kleinere Moleküle in der Lösung befinden. Demgegenüber ist Albumin eine sog. monodisperse Lösung, alle Albuminmoleküle sind gleich groß. In kommerziellen Albuminlösungen dürfen max. 2 % dimere Moleküle (zwei miteinander verbundene Albuminmoleküle) enthalten sein. Die Nierenschwelle für die renale Elimination der Kolloidmoleküle liegt bei etwa 55.000–60.000 D.
Dextran
Die erste klinisch einsetzbare Gruppe der künstlichen Kolloide, die Dextrane (entwickelt 1944), chemisch ein Polysaccharid, werden seit 2005 auf Grund der hohen anaphylaktischen Nebenwirkungsrate und einer relevanten Gerinnungsinterferenz in Europa nahezu nicht mehr eingesetzt. Auch in Deutschland stehen gemäß Roter Liste (2016) keine Dextranpräparate mehr zur klinischen Verfügung (aus USA jedoch noch importierbar). Dementsprechend soll an dieser Stelle nur kurz auf die besonders wichtigen Eigenheiten dieser Substanzklasse eingegangen werden.
Physikochemische Eigenschaften
Rohdextran ist ein fadenförmiges Polysaccharid bestehend aus α-[55, 56]-glykosidisch verbundenen Glukosemolekülen mit seltenen Verzweigungen (über α-[35, 55]- und α-[55, 57]-glykosidische Bindungen). Es besitzt eine hohe Eigenviskosität, bindet relativ wenig Wasser, weist aber eine hohe Antigenizität auf. Durch Säurehydrolyse wird Rohdextran in unterschiedlich große Bruchstücke modifiziert (Polydispersion). Durch eine Streulichtmessung wird der Molekulargewichtsmittelwert (Mw̅) bestimmt. Dieser dient zur Differenzierung unterschiedlicher Typen klinisch verwendbarer Dextrane. Dementsprechend weist Dextran 70 ein Mw̅ von 70.000, Dextran 60 ein Mw̅ von 60.000 und Dextran 40 ein Mw̅ von 40.000 auf. Die Zusammensetzung des polydispersen Gemischs bestimmt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dextranpräparaten.
Der kolloidosmotische Druck (KOD) von dextranhaltigen Lösungen hängt von der Wirkstoffkonzentration und von der Anzahl sehr kleiner Moleküle ab. Der KOD 6 %iger Dextran 60/70-Lösungen beträgt rund 60 mmHg, der von 10 % Dextran 40 etwa 170 mmHg.
Pharmakokinetik und – dynamik
Dextranmoleküle mit einer Größe unterhalb der Nierenschwelle (50.000–55.000) werden über die Niere ausgeschieden. Niedermolekulare Fraktionen von Dextran 40 haben somit eine lediglich kurze intravasale Verweildauer (etwa 15 min). Die initiale Plasmahalbwertszeit beträgt für Dextran 60/70 6–8 h und für Dextran 40 2,5 h. Der enzymatische Abbau erfolgt bei Dextran vorwiegend über zelluläre Enzymsysteme (lysosomale Glykosidasen, „Dextranasen“) in Niere, Leber und Milz. Es erfolgt eine Verstoffwechslung zu H2O und CO2. Medizinisch verwendete Dextrane weisen trotz der relativ kurzen Halbwertszeiten ein relevantes Kumulationspotenzial auf. Nicht nierengängige Moleküle dringen in fermentierende Zellen des mononukleären, phagozytierenden Systems (MPS, früher RES) ein. Innerhalb von 10 Tagen werden etwa 90 % des infundierten Dextrans ausgeschieden, davon ca. 65 % im Urin, ca. 25 % als CO2 der Atemluft und ca. 2 % in den Fäzes.
Für Dextrane liegen keine validierten Daten zum Volumeneffekt vor. Basierend auf Hämatokritmessungen wurden für 10 % Dextran 40 eine Volumenwirksamkeitsdauer von ca. 2–4 h bei einem initialen Volumeneffekt von ca. 175–200 % des infundierten Volumens, für 6 % Dextran 60/70 eine Volumenwirksamkeitsdauer von ca. 4–8 h bei einem initialen Volumeneffekt von 110–130 % veranschlagt.
Dextrane beeinflussen die Fließeigenschaften des Blutes. Kleine Moleküle senken die Erythrozytenaggregabilität, große erhöhen diese. Alle Dextranpräparationen erhöhen die Plasmaviskosität und Harnviskosität. Die primär vom Hämatokrit abhängige Vollblutviskosität wird durch dextranhaltige Lösungen aber vermindert, was zu einer Verbesserung der rheologischen Eigenschaften des Blutes führen kann.
Dextranlösungen zeigen im Vergleich mit allen anderen künstlichen Kolloiden die stärkste Wirkung auf die plasmatische und zelluläre Hämostase. Kleine Moleküle haben hierbei geringere Effekte als große.
Durch eine Anlagerung von Dextranmolekülen an die Oberfläche von Thrombozyten (Hemmung u. a. von Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptoren; früher als Coating-Effekt benannt;) wird die Thrombozytenaggregabilität reduziert. Eine Interaktion mit Fibrinogen führt zur Bildung von strukturell verändertem Fibrin mit geringerer Elastizität und Stabilität. Zudem wird die Aktivität von Faktor VIII bzw. des v.-Willebrand-Faktors (vWF) reduziert.
Aufgrund der Verlängerung der Blutungszeit besteht die Dosislimitierung für Dextran auf maximal 1,5 g/kgKG/Tag.
Nebenwirkungen
Dextrane besitzen ein hohes Potenzial an (insbesondere schwerwiegenden) anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen.
Ein Großteil der Bevölkerung besitzt spezifische Antikörper, deren Entstehung durch diverse, z. T. aus bakteriellen Quellen, z. B. aus Nahrungsmitteln und Konsumgütern stammende Polysaccharide getriggert wurde. Diese können mit Dextran kreuzreagieren (dextranreaktive Antikörper, DRA) und somit eine „klassische“ Antigen-Antikörper-Reaktion (Immunkomplex-Anaphylaxie) verursachen.
Auf diese Weise können lebensbedrohliche, anaphylaktische Reaktionen entstehen. DRA binden an antigene Determinanten von Dextranmolekülen und vernetzen diese zu Immunkomplexen (Immunkomplexanaphylaxie). Mehr als 95 % der potenziellen Immunkomplexanaphylaxien können jedoch durch die Vorinjektion kleinmolekularen Dextrans (Dextran 1, Mw̅ = 1000; in Deutschland nicht mehr verfügbar), das an die DRA ohne Immunkomplexbildung bindet und diese vor der eigentlichen Dextraninfusion neutralisiert, verhindert werden. Die seit Einführung der Haptenprophylaxe veröffentlichten Fälle von Immunkomplexanaphylaxie konnten meist entweder durch Unterlassen der Vorinjektion des kleinmolekularen Dextrans (20 ml Dextran 1, 15 % i. e. monovalentes Haptendextran) oder durch extrem hohe DRA-Spiegel erklärt werden. Nicht alle Unverträglichkeitsreaktionen sind durch eine Immunkomplexanaphylaxie verursacht, es gibt auch leichte anaphylaktoide Unverträglichkeitsreaktionen. Für sämtliche Dextran induzierten, anaphylaktischen Reaktionen liegt die Inzidenz bei nahezu 0,3 % [58].
Insbesondere im Zusammenhang mit unsachgemäßer Handhabung und mehrtägiger bzw. repetitiver, hochdosierter Dextrangabe sind Verschlechterungen der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen (ANV) beschrieben worden. Die dehydratationsbedingte Konzentrationssteigerung von Dextranmolekülen im Primärharn kann über eine deutliche Viskositätserhöhung den Primärharnfluss zum Erliegen bringen. Kolloidpräzipitationen in den Lumina sowie Pinozytose bedingte Vakuolisierung und Anschwellen der Tubuluszellen engen das Tubuluslumen ein und verursachen ein zunehmendes Strömungshindernis [59‐61].
Eine engmaschige Organfunktionskontrolle (Flüssigkeitsbilanz, Kreatininkonzentration im Serum, ggf. glomeruläre Filtrationsrate) ist bei vorbestehender Nierenschädigung notwendig.
Die Vorinjektion von monovalentem Haptendextran (20 ml einer 15 %igen Lösung von Dextran 1) vor Beginn der Infusion von Dextran 40/60/70 ist obligat (mit Ausnahme des akuten Volumenmangelschocks). In jedem Fall (auch bei gesunder Niere) ist bei Dextranverabreichung auf eine ausreichende, zusätzliche Flüssigkeitszufuhr in Form von kristalloiden Infusionslösungen, ggf. auch von enteraler Flüssigkeitsgabe, zu achten.
Die Haptenprophylaxe muss wiederholt werden, sofern mehr als 15 min nach der Hapten-Dextran-Injektion vergangen sind, ohne dass mit der Infusion von Dextran 40/60/70 begonnen worden ist. Übersteigt das Intervall zwischen zwei Dextraninfusionen 48 h, so ist die Wiederholung der Haptenprophylaxe ebenfalls zwingend.
Eine engmaschige Kontrolle hämostaseologischer Parameter muss bei hämorrhagischer Diathese und Leberfunktionsstörung sowie bei Dextranverabreichungen nahe am Dosislimit und/oder über mehrere Tage erfolgen. Dextran passiert die Plazentaschranke nicht, jedoch stellt das Risiko einer schweren Gefährdung des Fetus bei einer Immunkomplexanaphylaxie der Mutter eine Kontraindikation gegen die Anwendung von Dextran in der Gravidität dar [62].
Da große Dextranmoleküle in höherer Konzentration eine diagnostisch relevante Agglutinationsneigung hervorrufen können, sollten für die Blutgruppenbestimmung und die Kreuzprobe nach Möglichkeit kolloidfreies Empfängerblut verwendet werden. Anderenfalls sollte das transfusionsmedizinische Labor über den entsprechenden Kolloidgehalt informiert werden [63‐65].
Gelatinepräparationen
Physikochemische Eigenschaften
Klinisch eingesetzte Gelatinelösungen werden aus kollagenem Bindegewebe (z. B. Sehnen und Bänder) speziell gezüchteter Rinder hergestellt. Durch chemisch sehr aggressive Schritte wie alkalischer Vorbehandlung mit Kalziumhydroxid, Kochen in 1 molarer KCl-Lösung („Ausschmelzvorgang“), wird das Gewebe in hochvisköse Gelatine und schließlich in Peptidbrückstücke mit einem Molekulargewicht von etwa 15.000 D gespalten. Die hiermit gewonnene „native“ Gelatine ist ein sehr heterogenes Polypeptidgemisch mit hohem Unverträglichkeitsrisiko und hohem Gelschmelzpunkt (Gelierung bereits bei 20 °C). Durch weiteren thermischen Abbau entstehen Polypeptide in einer Größenordnung von ca. 10.000–15.000. Diese für die klinische Verwendung zu kleinen Polypeptide werden nun durch unterschiedliche Verfahren zu Makromolekülen vernetzt („Gelatine“). Die Vernetzung erfolgt mit Hilfe von Glyoxal (Oxypolygelatine) oder Bernsteinsäureanhydrid (modifizierte flüssige Gelatine) oder Diisozyanat (harnstoffvernetzte Gelatine = Polygeline; Abb. 4). Durch Zusatz von Vernetzungsmitteln ist grundsätzlich die Herstellung dreier verschiedener Gelatinepräparate möglich.
Abb. 4
Vernetzung niedermolekularer Kollagenfragmente zur klinisch einsetzbaren Gelatinepräparation (hier Harnstoffvernetzung via Hexamethylendiamin zu Polygeline)
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Zur Charakterisierung wird Mw̅, das Massenmittel der molaren Masse, verwendet. Mw̅ liegt für flüssige Gelatine und harnstoffvernetzte Gelatine bei 35.000, für modifizierte Oxypolygelatine bei 30.000. Eine weitere Kenngröße für den Volumeneffekt ist Mn̅; das Zahlenmittel der molaren Masse. Mn̅ liegt für harnstoffvernetzte Gelatine bei 15.000, für Oxypolygelatine bei 20.000 und für modifizierte flüssige Gelatine bei 23.000. Da die unterschiedlichen Vernetzungsmethoden auf unterschiedlichen Herstellungs- und Reinigungsschritten beruhen, sind voneinander abweichende Produkteigenschaften bei Oxypolygelatine (nicht mehr in Deutschland im Handel), modifizierter, flüssiger Gelatine und harnstoffvernetzter Gelatine nicht auszuschließen (Tab. 9).
Der kolloidosmotische Druck (KOD) liegt für 3,5–5,5 %ige Gelatinelösungen (3,5 % harnstoffvernetzte Gelatine, 4 %ige modifizierte flüssige Gelatine und 5,5 %ige Oxypolygelatine) zwischen 25 und 35 mmHg [66].
Pharmakokinetik und -dynamik
Klinisch durchgesetzt hat sich die Gruppe der Lösungen, die Gelatinepolysuccinat als Wirkstoff enthalten. Diese 4 %ige Lösung mit einem mittleren Molekulargewicht (Mw̅) von 30.000 D ist in NaCl oder in balancierter Lösung mit Azetat als metabolisierbarem Anion gelöst derzeit am Markt erhältlich (Tab. 9). Ein Volumeneffekt ist für maximal 2 Stunden oder geringfügig mehr nachweisbar. Er ist je nach Präparat mit 50–100 % anzusetzen, da ein Teil der verabreichten Menge bereits unter der Infusion wieder renal eliminiert wird [12]. Dies ist dadurch zu erklären, dass z. B. bei einem Mw̅ von 30.000 D im Mittel, welches bereits unterhalb der Nierenschwelle liegt, nur die größeren Moleküle aus dem Verteilungsspektrum für einen nur geringfügig längeren Volumeneffekt sorgen als eine Elektrolytlösung.
Die Größe fast sämtlicher Moleküle der Gelatinepräparationen liegt unterhalb der Nierenschwelle. Die Elimination über den Urin erfolgt rasch und kontinuierlich.
Die Elimination der Gelatinelösungen erfolgt hauptsächlich renal (80 %), geringe Anteile werden normalerweise über den Darm ausgeschieden (5–8 %) oder mittels Peptidasen verstoffwechselt (1 %). Die Angaben zur Halbwertszeit (HWZ) bei Nierengesunden sind mit 5–8 h weit gestreut. Eine Anurie beim Menschen (und im Tierversuch) verdoppelt die HWZ. Auch bei Anurie kumuliert Gelatine nicht, was für gute, jedoch ungeklärte extrarenale Eliminationsmechanismen spricht. Im Blut sind nach 24 h etwa 8 % und nach 48 h weniger als 3 % nachweisbar. Ein geringer Teil der zugeführten Gelatine wird in MPS-Zellen z. B. in Leber, Milz und Niere aufgenommen. Eine langfristige Speicherung ist nicht bekannt, auch finden sich keine Hinweise auf eine Anreicherung z. B. im RES (histiozytäres System).
Die Menge der Urinausscheidung wird durch die rasche renale Ausscheidung der Gelatine gesteigert.
Nebenwirkungen
Unverträglichkeitsreaktionen aller Schweregrade der Einteilung nach Ring u. Messmer sind für Gelatinepräparate beschrieben. Sicher ist, dass Gelatinepräparate insgesamt die höchste Rate anaphylaktischer Reaktionen aller künstlichen und natürlichen Kolloide haben (Abschn. 3.1, Humanalbumin). Bei Gelatinelösungen kann eine Histaminfreisetzung durch einen antikörperunabhängigen, zytotoxischen Effekt auf Mastzellen (durch die Vernetzungsmittel erzeugt) allergische Reaktionen verursachen. Die Gabe von H1- und H2-Rezeptorantagonisten mildert sowohl die Schwere als auch die Inzidenz von Nebenwirkungen, schützt aber nicht vollständig. Auch gelatinereaktive Antikörper kommen beim Menschen vor, eine entsprechende Bedeutung für die Induktion von Unverträglichkeitsreaktionen ist bisher nur vereinzelt nachgewiesen.
Cave
Mit ca. 0,35 % haben Gelatinepräparationen die höchste Rate an Unverträglichkeitsreaktionen (harnstoffvernetzte Gelatine mehr als modifizierte, flüssige Gelatine) [33].
Mit dem Gerinnungssystem können Gelatinepräparationen prinzipiell interagieren (Herabsetzung der Festigkeit und die Elastizität frischer Thromben) [67‐69]. Allerdings verursachen Gelatinepräparationen von allen Plasmaersatzmitteln am seltensten wirklich klinisch relevante Gerinnungsstörungen, sodass sie mit einem hämostaseologischen Risiko nur in Ausnahmefällen in Verbindung zu bringen sind. Als partiell anionisches Molekül verursacht Gelatine auch keinen „Coating-Effekt“ an der Oberfläche von Thrombozyten. Lange Zeit dachte man, dass die Nierenfunktion durch Gelatinepräparationen nicht beeinträchtigt wird. Es tritt auch unter Exsikkose und inadäquater Flüssigkeitszufuhr nach Gelatineinfusion kein physikalisch induziertes hypervisköses oder hyperonkotisches „Nierenversagen“ auf, jedoch kann – wie bei anderen Kolloiden – eine Vakuolisierung von Tubuluszellen („osmotic nephrosis like lesions“) [70‐72] entstehen. Eine neuere Untersuchung zeigte nun, dass bei kritisch kranken Patienten eine kumulative Gelatinedosis von über 33 ml/kgKG – ebenso wie bei Hydroxyethylstärke – mit einer höheren Inzidenz an Nierenversagen assoziiiert ist [73]. Auf Grund des bovinen Rohmaterials der Gelatine kann eine Kontamination mit dem Erreger der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung nicht grundsätzlich ausgeschlossen werden. Selbst eine chemisch sehr agressive Herstellung kann die Prionen zwar massiv reduzieren, jedoch nicht vollständig eliminieren. In der Ära vor den ersten BSE-;Fällen in Deutschland wurde das theoretische Risiko einer BSE-Transmission durch Gelatinelösungen mit kleiner 1:1.000.000 errechnet [58]. Trotzdem sind in den USA Gelatinelösungen nicht mehr zugelassen, in Deutschland wurde eine Chargen-Dokumentationspflicht diskutiert.
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Einsatzgebiete für Gelatinepräparate sind die Prophylaxe und Therapie eines Volumenmangels und eines Schocks sowie eine Volumentherapie im Rahmen einer normovolämischen Hämodilution. Zu beachten sind spezifische Kontraindikationen wie eine bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegen Gelatine. Trotz der guten renalen Verträglichkeit von Gelatinepräparationen sollte bei Patienten mit Nierenschädigung eine engmaschige Organfunktionskontrolle erfolgen. Eine ausreichende, zusätzliche Flüssigkeitszufuhr in Form von kristalloiden Infusionslösungen (ggf. auch enteraler Flüssigkeitsgabe) sollte angestrebt werden. Bei vorbestehender hämorrhagischer Diathese und Leberfunktionsstörungen ist – trotz der sehr geringen Beeinträchtigung der Hämostase durch Gelatine – nach hochdosierter und/oder mehrtägiger Gelatineverabreichung an eine gesteigerte Blutungsneigung zu denken und ggf. eine entsprechend engmaschige Kontrolle der entsprechenden Laborparameter vorzunehmen. Eine fixe Dosisbegrenzung für Gelatine existiert nicht (Altzulassung).
Hinsichtlich der Anwendungen in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen zu wenige Erfahrungen vor, um eine endgültige Beurteilung vornehmen zu können. Bereits in niedrigen Dosen können Gelatinepräparate mit der selten notwendigen Bestimmung der P1-, Lea-, Leb-Faktoren (Lewis a und b) des menschlichen Blutgruppensystems interferieren [74]. Ähnlich der Hydroxyethylstärke können auch bei Gelatine positive Interferenzen mit Immunoassays zur Bestimmung von Troponin I (cTropI) auftreten [55].
Hydroxyethylstärke (HES)
Physikochemische Eigenschaften
Hydroxyethylstärkelösungen (HES) werden synthetisch aus pflanzlicher Stärke (Wachsmaisstärke oder Kartoffelstärke) hergestellt. Diese bestehen zu einem hohen Prozentsatz aus Amylopektin, einer verzweigten Kette von Glukosemolekülen, die menschlichem Glykogen sehr ähnlich ist. Amylopektin kommt ubiquitär im Pflanzenreich vor, in höchster Reinheit in Wachsmais (ca. 99 %). Der jeweilige Rohstoff ist für die Verzweigung der Glukoseketten innerhalb der HES-Moleküle bedeutsam. Amylopektin aus Wachsmaisstärke hat einen höheren Verzweigungsgrad als das der Kartoffelstärke. Das Grundgerüst beider Moleküle ist eine Kette aus Glukosemolekülen mit regelmäßig angeordneten Seitenketten. Der einzige Unterschied ist der Abstand zwischen zwei Seitenketten: Diese Distanz beträgt beim Amylopektin (Pflanzenreich) 16 Glukoseringe, beim Glykogen (höhere Organismen) dagegen nur 14 Glukoseringe (Abb. 5).
Abb. 5
Amylopectin und Glykogen. a Amylopectingrundgerüst aus Glukoseringen, von Position C1 mit Position C4 verbunden, regelmäßig an C6 angebundene Seitenketten. b Verzweigungsgrad, Unterschied zwischen Glykogen und Amylopectin ist der Unterschied von 2 Glukoseringen innerhalb des Moleküls bis zur nächsten Seitenkette (Glykogen < Amylopectin)
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Bei den höheren Organismen findet sich also – wie auch bei anderen Bausteinen der Evolution – eine kompaktere Bauweise von Molekülen. Dieser geringe Unterschied ist jedoch für die sehr gute Verträglichkeit von HES mit nur geringen anaphylaktischen Nebenwirkungen verantwortlich: Das Amylopectingrundgerüst ist dem menschlichen Immunsystem auf Grund der großen Ähnlichkeit zwischen Amylopectin und Glykogen bekannt, der Unterschied besteht lediglich in der unterschiedlichen Kettenlänge (Differenz von 2 Glukosemolekülen beim Verzweigungsgrad). Dagegen benötigt z. B. der präformierte dextranreaktive Antikörper beim Menschen als Epitop zum Auslösen einer Unverträglichkeitsreaktion eine bestimmte sterische Konfiguration von drei Glukoseringen in der Dextranhauptkette [75]. Stärke (Amylopektin) allein wird bereits sehr gut vertragen und wirkt als intravasales Volumenersatzmittel. Allerdings ist die HWZ außerordentlich kurz, da die α-Amylase des Bluts das Molekül an der C1–C4-Bindung rasch in nierengängige Bruchstücke spaltet. Durch Einfügen einer Hydroxyethylgruppe (–CH2CH2OH) in das Stärkemolekül (Hydroxyethyl-Gruppe + Stärke = HES) wird das Molekül dahingehend modifiziert, dass die α-Amylase nur erschwert die 1–4-Bindung spalten kann (Abb. 6).
Abb. 6
Molare Substitution (MS) und C2:C6-Verhältnis bei der Hydroxyethylierung
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Daraus ergibt sich die nach dem Mw̅ zweite, wesentliche Kenngröße des komplexen HES-Moleküls: Die molare Substitution MS. MS bezeichnet den Anteil der Glukoseringe mit mindestens einer Hydroxyethylgruppe bezogen auf die Gesamtzahl der Glukoseringe. Eine MS von 0,5 bedeutet, dass 50 % der Glukoseringe mit mindestens einer Hydroxyethylgruppe substituiert sind. Im Rahmen der HES-Synthese kann man durch Modifikationen von Temperatur, Druck und pH die entsprechenden Prozesse gut steuern. Nicht nur die Menge an Hydroxyethylgruppen, d. h. die MS, ist wichtig, von größerer Bedeutung ist sogar noch die Position der Substitution innerhalb des Glukoserings. Die Substitution kann theoretisch an den Kohlenstoffatomen C2 und C6 innerhalb des Glukoserings erfolgen. Das Verhältnis dieser Substitutionsmöglichkeiten zueinander bezeichnet man als C2:C6-Ratio. Wenn die CH2CH2OH-Gruppe als „Störfaktor“ der α-Amylase möglichst nahe an der Zielstruktur der α-Amylase, also der 1–4-Bindung, positioniert ist, wird der Einfluss auf die Metabolisierung um so größer und die HWZ um so länger (Tab. 10).
Tab. 10
Bedeutung von MS und C2:C6-Ratio auf die Metabolisierung von HES
Parameter
Metabolismus
MS
Hoch
Langsam
C2:C6
Hoch
Langsam
Mw̅
Nierenschwelle (60.000 D)
Dagegen ist das Mw̅ nur im Hinblick auf die Nierenschwelle von Bedeutung: Wird diese unterschritten, werden die Bruchstücke renal eliminiert.
Der Quotient aus der Gesamtzahl der an der C2-Position und der Gesamtzahl der an der C6-Position der Glukoseeinheiten angekoppelten Hydroxyethylgruppen ist das sog. C2:C6-Verhältnis. So bedeutet z. B. ein Wert von 9, dass die Hydroxyethylierungen am C2-Atom 9-mal häufiger sind als am C6-Atom der Glukoseeinheiten.
Diese vielfachen Gestaltungsmöglichkeiten des HES-Moleküls erklären die große Anzahl verschiedener HES-Präparate, die verfügbar sind. Nach ihrer Entwicklung können diese Infusionslösungen auch verschiedenen Präparate-Generationen zugeordnet werden [76].
Die Unterschiede in der C2:C6-Ration (Tab. 11) von 9:1 bis 6:1 sind herstellerspezifisch und derzeit noch von unterschiedlichen Patenten geschützt. Die daraus resultierende unterschiedliche HWZ ist aber klinisch von untergeordneter Bedeutung.
Tab. 11
Charakterisierung der verschiedenen HES-Generationen
HES 450
HES 200
HES 70
HES 130
Mw̅ (D)
450.000
200.000
70.000
130.000
MS
0,7
0,5/0,62
0,5
0,4
C2:C6
6:1
6:1
6:1
9:1 bis 6:1
Dauer (h)
8–12
4–6/8–12
3–4
4–6
1. Generation
2. Generation
3. Generation
Die Unterschiede in der C2:C6-Ratio 9:1 bis 6:1 sind herstellerspezifisch und derzeit noch von unterschiedlichen Patenten geschützt. Die daraus resultierende unterschiedliche HWZ ist aber klinisch von untergeordneter Bedeutung
HES ist wie Dextran und Gelatine ein polydisperses Gemisch aus unterschiedlichen Molekülen bzw. Molekülsorten. Die Variation zwischen den Molekülen betrifft dabei deren Verzweigung, Größe (Molekulargewicht), das Ausmaß der Hydroxyethylierung und die Positionen der Hydroxyethylgruppen (Substitutionsmuster). Physikochemische Kenngrößen von HES-Varianten (HES-Typen) sind immer Durchschnittswerte.
Moderne HES-Präparate sind sowohl in NaCl gelöst als auch in Chlorid adaptierten balancierten Lösungen verfügbar. Wie bei Elektrolytlösungen sollte heute auch bei der Wahl des Kolloids den balancierten Lösungen der Vorzug gegeben werden.
Indikationen
HES-Präparate sind zugelassen für Blutverluste, welche mit Kristalloiden alleine nicht behandelt werden können. Sie sind kontraindiziert bei kritisch kranken Patienten, also bei Patienten, die auf einer Intensivstation liegen. Kristalline Lösungen haben einen Volumeneffekt von lediglich 20 %, bei einem Liter Blutverlust muss man also – um die Normovolämie zu erhalten – 5 Liter Kristalloid infundieren. Um eine Hyperhydratation und eine zu ausgeprägt positive Flüssigkeitsblanz zu vermeiden, hat die Therapie von Blutverlusten mit Kristalloiden Grenzen bei der absoluten Menge und bei der Geschwindigkeit mit der Blutverluste entstehen. Entstehen Blutverluste bei größeren Operationen eher langsam, so kann man diese bis zu 20 % des Blutvolumens (bei einem Erwachsenen ist dies etwa ein Liter) gut mit Kristalloiden behandeln. Bei größeren Blutverlusten benötigt man die zusätzliche Gabe eines Kolloids. Bei Nichtintensivpatienten, die keine Niereninsuffizienz aufweisen, sind nach derzeitigem Wissen HES-Präparate durchaus geeignet und auch indiziert. Erfolgt der Blutverlust jedoch sehr rasch (z. B. akuter Einriss eine größeren Vene oder Arterie), so sind Kristalloide aufgrund ihres niedrigen Volumeneffekts bereits initial ineffektiv; hier kann – unter der Beachtung der Kontraindikationen (s. unten) – HES sofort eingesetzt werden.
Hydroxyethylstärke – insbesondere die der 3. Generation – eignet sich für die Therapie größerer Blutverluste. Hier wird eine hämodynamische Stabilisierung mit weniger Infusionsvolumen – damit auch rascher – erreicht als mit kristalloiden Lösungen.
Therapie von Volumenmangelsituationen bis hin zum Schock in der perioperativen Phase und der Notfallmedizin.
Pharmakokinetik und -dynamik
In Abhängigkeit von der molekularen Struktur der jeweiligen HES-Präparation wird das Molekül von der α-Amylase in nierengängige Bruchstücke gespalten. Obwohl es sich um ein aus Glukose aufgebautes Molekül handelt, werden keine nennenswerten Mengen an Glukose verstoffwechselt. HES-Lösungen können also auch bei Diabetikern ohne Risiko einer evtl. dadurch erzeugten Hyperglykämie eingesetzt werden. Wenn die Bruchstücke die Nierenschwelle von etwa 60.000 D unterschreiten, werden sie renal eliminiert. Andere Exkretionswege wie z. B. über den Darm bei der Gelatine, existieren bei HES nicht [77]. Die Elimination hängt also von der Molekülgröße sowie ganz wesentlich auch vom Substitutionsgrad ab. So ist beim Nierengesunden z. B. die Plasmaclearance der 2.-Generations-Präparate HES 200.000 (0,62) und 200.000 (0,5) um nahezu den Faktor 5 verschieden (0,98 ml/min versus 4,86 ml/min). Auch die T1/2 bei wiederholter Infusion steigt bei der HES-Lösung mit dem niedrigeren Substitutionsgrad 10-fach weniger an [78].
Eine Anreicherung von HES in Organen ist prinzipiell möglich, sie kann mit speziellen immunoelektronenmikroskopischen Methoden nachgewiesen werden. Eine HES-Anreicherung fand sich in Kupffer-Zellen der Leber und war bei leberinsuffizienten Patienten mit einer weiteren Verschlechterung der Leberfunktion assoziiert [79]. Auch in Makrophagen des Knochenmarks, der Haut, der Duodenalmukosa, der Leber, des Peritoneums, der Dura mater und im Aszites fanden sich Anreicherungen von HES [56]. Fallberichte zeigten, dass eine Anreicherung von HES sogar mit einer Knochenmarksdepression und einem Hydrops lysosomalis generalisatus einhergehen können [80, 81]. Insbesondere bei dem HES-Präparat der ersten Generation ist eine sehr lange anhaltende Anreicherung möglich. So war eine relevante HES-Konzentration im Blut eines Patienten noch 186 Tage nach der HES-Applikation nachweisbar [80].
Nach Nierentransplantation von hirntoten Spendern konnte bei einer Patientengruppe, die anstelle von HES ein Gelatinepräparat erhalten hatte, eine bessere Nierenfunktion nachgewiesen werden. Die eingeschränkte Nierenfunktion im Vergleich zur Gelatinegruppe wurde mit einer Anreicherung in der Niere erklärt [82, 83]. Zudem wurde eine Gewebsspeicherung von HES 200.000/0,5 post mortem bei Patienten mit Multiorganversagen nachgewiesen. Diese Patienten wurden alle über einen längeren Zeitraum venovenös hämofiltriert, was mit einer langsameren Elimination von HES 200.000 im Vergleich zum Nierengesunden verbunden ist. Auch fanden sich in den untersuchten Organen (Leber, Lunge, Niere Milz, Pankreas Lymphknoten und Darm) lediglich 3–4 % der infundierten Menge. Bei niereninsuffizienten Patienten scheint die intrazelluläre Spaltung von HES somit eine höhere Bedeutung zu besitzen als die intravasale Hydrolyse [84]. Prinzipiell scheint es sich bei der Speicherung von HES im Gewebe um ein transientes, interindividuell verschieden ausgeprägtes Phänomen zu handeln, das über Monate bestehen bleiben kann und sicherlich dosis- und zeitabhängig ist. Organschädigungen in der Folge sind beschrieben [85]. Eine Anreicherung von HES in Makrophagen, aber auch in basalen Keratinozyten der Haut und kleinen peripheren und subkutanen Nerven, ist mit einem Pruritus assoziiert [86].
Der kolloidosmotische Druck (KOD) von HES-Lösungen hängt von der Wirkstoffkonzentration und der Molekulargewichtsverteilung ab – viele kleine HES-Moleküle binden mehr Wasser als wenige große. 10 %ige HES-Lösungen haben einen KOD zwischen 50 und 70 mmHg, 6 %ige Lösungen zwischen 25 und 35 mmHg [87, 88]. Die Volumeneffekte von verschiedenen Hydroxyethylstärkelösungen, die mit direkter Blutvolumenmessung ermittelt wurden, sind in der Tab. 1 aufgeführt. Isoonkotische Präparationen haben im Rahmen des Volumenersatzes (z. B. ANH) einen initialen Volumeneffekt um die 100 %. Das bedeutet, dass die infundierte Menge auch nahezu vollständig intravasal verbleibt. Falls Hydroxyethylstärke ohne tatsächlich vorhandenen Volumenverlust infundiert wird (Induktion einer Hypervolämie), reduziert sich der Volumeneffekt – ähnlich wie bei isoonkotischen Albuminlösungen – erheblich. Nur rund 40 % der infundierten Flüssigkeit und Hydroxyethylstärke verbleiben intravasal. Der Rest diffundiert in diesem speziellen Fall ins Gewebe bzw. ins Interstitium. Messungen der Plasmakonzentrationen haben ergeben, dass nach Einmalgabe von modernen HES-Präparaten innerhalb von 24 h im Intravasalraum praktisch keine Hydroxyethylstärkekonzentrationen mehr messbar sind [89]. Da für die HES- Elimination die renale Ausscheidung quantitativ den entscheidenden Mechanismus darstellt, kann für die Beurteilung der HES-Elimination die renale Wiederfindungsrate (prozentueller Anteil der infundierten Substratmenge, der im Harn wiedergefunden werden kann; Tab. 12) verwendet werden.
Die renale Wiederfindungsrate korreliert mit der HES-Abbaubarkeit. Hydroxyethylstärke der dritten Generation weisen hier das günstigste Profil. Die initiale Plasmahalbwertszeit verschiedener Hydroxyethylstärkelösungen ist in Tab. 13 dargestellt. HES mit einem Molekulargewicht von 450.000 hat mit weitem Abstand die längste intravasale Verweildauer.
Tab. 13
Hydroxyethylstärken nach initialer Plasmahalbwertzeit
HES-Abbau erfolgt umso rascher, je geringer die Anzahl der Hydroxyethylgruppen, d. h. je kleiner die MS und je weniger eine Hydroxyethylierung am C2-Atom der Glukoseeinheiten des HES-Moleküls, d. h. je geringer das C2:C6-Verhältnis ist.
Nebenwirkungen
Beim Menschen kommen HES-reaktive Antikörper mit einer maximal Inzidenz von 0,3 % sehr selten vor. Ein Zusammentreffen von HES und HES-spezifischen Antikörpern – ähnlich wie bei Dextran und Gelatine – führt nicht zwingend zu einer anaphylaktischen Reaktion. (Bzgl. der Inzidenz von allergischen Reaktionen nach HES-Gabe Gelatinepräparate; Nebenwirkungen). Ob es hier Unterschiede zwischen einzelnen HES-Typen in Abhängigkeit vom Molekulargewicht gibt, ist bislang nicht untersucht. Keine Rolle scheint die Freisetzung von Histamin bei der Pathogenese HES-assoziierter Unverträglichkeitsreaktionen zu spielen.
Die Besonderheiten des HES-Moleküls sind nicht nur für die Metabolisierungsrate und damit für HWZ und Volumenwirksamkeit von Bedeutung. Auch der Einfluss der HES-Struktur auf die Blutgerinnung hängt maßgeblich von Mw̅, MS und C2:C6-Ratio ab: Eine hohe MS macht das Molekül für den von-Willebrand-Faktor (Ristocitinkofaktor) attraktiv. Er bindet an die Oberfläche und steht nicht mehr in vollem Umfang für die Blutgerinnung zur Verfügung. Hieraus resultiert eine Kompromittierung der Blutgerinnung. [13]. Diese ist umso ausgeprägter, je höher die MS und je größer das Molekül ist. Die C2:C6-Ratio ist dagegen für den Einfluss auf die Gerinnung ohne Bedeutung. Auf die Thrombozytenfunktion hat die Gabe von HES keinen Einfluss.
Fibrinogen bleibt – besonders ausgeprägt bei den 1.- und 2.-Generationspräparaten – über die Dilutionswirkung hinaus geringfügig erniedrigt [90]. In-vitro-Untersuchungen zeigen bei extremer Dilution von Vollblut mit 3.-Generations-HES ebenfalls einen Effekt auf das Fibrinogensystem [57, 91]. Derartige Effekte waren auch in-vivo bei Präparaten der 3. Generation nachweisbar [92, 93]. In Anlehnung an die Gerinnungsproblematik bei Dextranen wurde für die 1.-Generations-HES eine Dosisbegrenzung von 1,5 g HES/kgKG/24 h vorgegeben. Diese Dosis ist bei den 2. Generationspräparaten auf 2,0 g/kgKG/24 h festgelegt, die aktuellen Präparate weisen eine Höchstmenge von 50 ml/kgKG/24 h für die isoonkotischen 6 %igen Lösungen aus. Besonders vor dem Hintergrund der geringeren Interferenz von 3.-Generations-HES-Präparaten mit der Blutgerinnung sollte diesen Präparaten heute der Vorzug gegeben werden.
Pruritus ist die wohl häufigste und am schwersten zuzuordnende Nebenwirkung von Hydroxyethylstärke. Die Daten zur Inzidenz stammen häufig aus Untersuchungen nach HES-Applikation zur Volumenexpansion oder Hörsturztherapie. Hierbei werden große Mengen an Hydroxyethylstärke nicht zum Volumenersatz, sondern zur Dilution des Bluts verabreicht, wodurch große Mengen an Hydroxyethylstärke das Gefäßbett verlassen können. Ein HES-assoziierter Pruritus erscheint, falls er auftritt, meist erst Wochen oder Monate nach HES-Applikation. Er kann ausgeprägt sein, die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflussen (Schlafstörungen, Störung der täglichen Routine, mentale Beeinträchtigung) und 12–24 Monate anhalten. Die Entwicklung eines Pruritus scheint in gewissem Umfang dosisabhängig zu sein. Abhängig von der kumulativen Dosis kann eine Anreicherung in Schwann-Zellen, myelinisierten und nichtmyelinisierten Nervenfasern, endoneuralen und perineuralen Zellen stattfinden [94]. Die berichtete Häufigkeit nach HES-Applikation lag im Mittel bei rund 29 % ± 23 % (Streubreite: 0–86 %). Pruritus kann bei allen Generationen der Hydroxyethylstärke auftreten [95].
Neben den Effekten auf die Blutgerinnung können Nebenwirkungen hinsichtlich der Nierenfunktion auftreten. Untersuchungen bei älteren Patienten und Patienten mit bekannter eingeschränkter Nierenfunktion liegen für moderne Präparate vor. Obwohl eine eingeschränkte Nierenfunktion von den Herstellern als Gegenanzeige genannt wird, tolerierten Patienten mit einer Kreatininclearance von 30–15 ml/min die Gabe von HES ohne Veränderung der wesentlichen Variablen wie maximale Plasmakonzentration, terminale Plasmahalbwertszeit oder verbleibende Restkonzentration nach 24 h [96]. Jedoch ist eine Gabe von HES bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion immer eine individuelle ärztliche Entscheidung unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils. Für die Elimination von HES mittels extrakorporaler Verfahren liegen nur Daten alter HES-Präparate vor. Kommt eine Dialyse zum Einsatz, verdreifacht sich die Eliminations-HWZ von 20 h auf 60 h. Bei Einsatz von Hämofiltrationsverfahren wurde nach 18 Litern Filtratmenge eine Halbierung der Plamakonzentration beschrieben [97]. Da es sich sowohl bei Dialyse als auch bei Hämofiltration um eine rein mechanische Elimination von Molekülen mit einem MG geringer als das Filtrations-MG der verwandten Membranen handelt, darf auch für moderne, kleinermolekulare HES-Lösungen ein entsprechendes Verhalten bei Nierenersatztherapie angenommen werden.
Auch bei gesunder Niere ist eine ausreichende, begleitende Flüssigkeitszufuhr einzuhalten.
Intravasal befindliches HES, insbesondere bei geringem Molekulargewicht, kann durch kontinuierliche Hämofiltration (CVVH) eliminiert werden, wenn sich während oder nach einer HES-Therapie die Nierenfunktion verschlechtert (z. B. Im Rahmen eines posttraumatischen, akuten Nierenversagens).
Hierfür ist die Verwendung von High-Flux-Filtern mit hohem Cut-off (50.000) eine Voraussetzung. Ohne eine ausreichende konvektive Komponente führen Hämodialyseverfahren allerdings nicht zu einer ausreichenden HES-Elimination.
Der Einsatz von HES Präparaten bei kritisch kranken Patienten wird seit längerer Zeit kontrovers diskutiert. Während in verschiedenen kleineren Studien bei solchen Patienten aus unterschiedlichen Patientenkollektiven kein negativer Einfluss durch Gabe von HES im Rahmen kombinierter HES und Elektrolytlösungstherapie gefunden wurde und bestimmte Patientenkollektive sogar davon profitierten, fand sich im Rahmen der VISEP-Studie (Volumensubstitution und Insulintherapie bei schwerer Sepsis) ein nachteiliger Effekt auf die Nierenfunktion (Rate an akutem Nierenversagen und Notwendigkeit einer Organersatztherapie; 90-Tages-Beobachtungszeitraum) bei den Patienten, die HES bekommen hatten [98]. Allerdings wurde eine HES-Präparation der 2. Generation in einer hyperonkotischen Form (10 %) und mit einer hohen kumulativen Dosis verabreicht.
Die verblindete, randomisiert prospektive CHEST-Studie (n = 7000) untersuchte ein gemischtes Patientenkollektiv kritisch kranker Patienten, die postoperativ eine Intensivtherapie benötigten, jedoch zum Großteil nicht septisch waren (Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, Glass P, Lipman J, Liu B, McArthur C, McGuinness S, Rajbhandari D, Taylor CB, Webb SA, Investigators C, Australian, and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials G. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. The New England journal of medicine 367: 1901–1911, 2012). Die Studie zeigte eine erhöhte Rate an Nierenersatztherapien nach HES-Therapie und keinen Unterschied in der Letalität nach 90 Tagen. Unter dem Einsatz von HES konnte eine Kreislaufstabilisierung schneller erreicht werden, eine Vasopressortherapie früher reduziert werden und es bestand ein geringeres Risiko für ein erneutes kardiovaskuläres Organversagen.
Die verblindete, randomisiert prospektive 6S-Studie (n = 804) untersuchte Patienten mit einer Sepsis und verglich eine Therapie mit 6 % HES 130/0,42 im Vergleich zu Ringer-Azetat-Gabe (Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Aneman A, Madsen KR, Moller MH, Elkjaer JM, Poulsen LM, Bendtsen A, Winding R, Steensen M, Berezowicz P, Soe-Jensen P, Bestle M, Strand K, Wiis J, White JO, Thornberg KJ, Quist L, Nielsen J, Andersen LH, Holst LB, Thormar K, Kjaeldgaard AL, Fabritius ML, Mondrup F, Pott FC, Moller TP, Winkel P, Wetterslev J, Group ST, and Scandinavian Critical Care Trials G. Hydroxyethyl starch 130/0,42 versus Ringer’s azetate in severe sepsis. The New England journal of medicine 367: 124–134, 2012). Es zeigte sich eine erhöhte Rate an Nierenersatztherapien und eine höhere Letalität nach HES-Therapie.
Die CRYSTMAS-Studie (n = 174) untersuchte ein septisches Patientenkollektiv und zeigte, dass eine HES 130/0,4 basierte Volumentherapie eine schnellere hämodynamische Stabilisierung erreichte im Vergleich zu einer 0,9 %-Natriumchloridlösung (Guidet B, Martinet O, Boulain T, Philippart F, Poussel JF, Maizel J, Forceville X, Feissel M, Hasselmann M, Heininger A, and Van Aken H. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6 % hydroxyethylstarch 130/0,4 vs. 0,9 % NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: the CRYSTMAS study. Critical care 16: R94, 2012.). Nierenfunktion und Letalität unterschieden sich in dieser Studie nicht. Allerdings war die Power der Studie zu gering, um eine Aussagekraft über die Letalität und damit die Sicherheit von niedermolekularen HES-Präparationen zu machen.
Diese und weitere Übersichtsarbeiten aus der Intensivmedizin deuten darauf hin, dass bei kritisch kranken Patienten, insbesondere jenen mit Sepsis und septischen Schock, die Applikation von Hydroxyethylstärke mit einer höheren Inzidenz für Nierenversagen und einer höheren Rate an Nierenersatzverfahren assoziiert ist [99‐101]. Daraufhin gab der Pharmakovigilanzausschuss für Risikobewertung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (PRAC; European Medicines Agency) am 11.10.2013 die Empfehlung heraus, dass HES bei den folgenden Gruppen nicht mehr zur Anwendung kommen soll:
Patienten mit einer Sepsis,
Patienten mit Verbrennungen,
kritisch kranke Patienten.
Darüber hinaus soll HES nicht über einen Zeitraum von 24 Stunden angewendet und die Nierenfunktion für mindestens 90 Tage post infusionem überwacht werden.
Die kontroverse Diskussion über die Sicherheit von HES ist damit jedoch nicht zum Erliegen gekommen. Vielmehr gerieten die bestehenden Studien in die Kritik, da eine Vergleichbarkeit (Patientenkollektiv, Patientenzustand bei Randomisierung, Einsatz von Volumenprodukten, Maximaldosen von HES) nicht gegeben war. Meybohm et al. reevaluierten die prospektiv randomisierten Studien und definierten einen 6-Punkte-Katalog, den eine künftige Studie erfüllen muss, um für einen Vergleich zwischen unterschiedlichen Infusionsregimen herangezogen werden zu können:
Kurze Zeit zwischen Schockereignis und Randomisierung,
Ausschluss von Patienten mit vorbestehend eingeschränkter Nierenfunktion bzw. vorbestehender Nierenersatztherapie.
VISEP, 6S und CHEST erfüllen demnach nur jeweils 2, 1 und 2 der genannten Kriterien. So wurden Patienten der CHEST und 6S-Studie erst nach initialer hämodynamischer Stabilisierung in einem normotensiven Zustand randomisiert. Die Notwendigkeit eines vorgegebenen Infusionsregimes zur Kreislaufstabilisierung bestand zu diesem Zeitpunkt also nicht mehr. Die weitere Gabe eines kolloidbasierten Infusionsregimes muss in diesen Studien also nicht als ANH sondern als VL (Tab. 1) angesehen werden. Dass eine positive Flüssigkeitsbilanzierung aber nicht als harmlos angesehen werden kann, zeigen mehrere Studien.
Eine Studie von besonderem Interesse ist die CRISTAL-Studie (n = 1414). Fünf der von Meybohm et al. aufgestellten Kriterien wurden vom Studiendesign erfüllt. Eine Volumentherapie wurde erst nach der Randomisierung eingeleitet, womit in dieser Studie besonders die klinisch relevante Situation der Kreislaufstabilisierung bei akuter Hypovolämie untersucht wurde. Die Diagnose der Hypovolämie wurde klar anhand von reproduzierbaren Parametern definiert. Die Gesamtdosis von HES durfte die zugelassene Tageshöchstdosis nicht überschreiten und Patienten mit vorbestehend eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht randomisiert. Tatsächlich zeigte die CRISTAL-Studie im Gegensatz zu den anderen randomisiert prospektiven Studien keine erhöhte Rate an Nierenversagen und Nierenersatztherapie nach HES-Gabe. Diese Studie wiederum war allerdings leider nicht verblindet und es wurde nicht ausschließlich HES als Kolloid, sondern auch Gelatine oder Albumin eingesetzt.
Kontrollierte Studien, die alle oben genannten Kriterien erfüllen, eine hohe Fallzahl aufweisen und einen langen Beobachtungszeitraum von mindestens 90 Tagen abdecken, gibt es bislang leider nicht.
Die FIRST-Studie untersuchte 67 Patienten mit penetrierendem Trauma und 42 Patienten mit stumpfem Trauma (James MF, Michell WL, Joubert IA, Nicol AJ, Navsaria PH, and Gillespie RS. Resuscitation with hydroxyethyl starch improves renal function and lactate clearance in penetrating trauma in a randomized controlled study: the FIRST trial (Fluids in Resuscitation of Severe Trauma). British journal of anaesthesia 107: 693–702, 2011). Als initialer Volumenersatz wurde 0,9 %ige Kochsalzlösung mit einer Kombination von Kristalloid und HES 130.000/0,4 prospektiv randomisiert doppelblind verglichen (Beobachtungszeitraum 30 Tage). Bei penetrierendem Trauma wurde in der Kolloidgruppe weniger Flüssigkeit benötigt, die Laktatspiegel und die Inzidenz an Nierenversagen waren signifikant geringer im Vergleich zum Kristalloid. Bei den stumpfen Traumata traten in der Kolloidgruppe, in die Patienten mit schwereren Verletzungen eingeschlossen worden waren, ein größerer Blutverlust und eine höhere Transfusionsrate auf [102].
Ob Hydroxyethylstärken der 3. Generation bei septischen Patienten ein günstigeres Sicherheitsprofil und damit hinsichtlich der Nierenfunktion auch im Langzeitverlauf eine geringere Nebenwirkungsrate aufweisen, ist derzeit unklar [99]. Daher sollten bei diesem speziellen Patientenkollektiv alle HES-Präparate wenn überhaupt (s. Kontraindikationen!) mit großer Sorgfalt und Vorsicht eingesetzt werden (s. auch Abschn. 5). Zum Einsatz moderner niedermolekularer HES-Lösungen empfiehlt die DGAI vorsorglich, den Einsatz in jedem Einzelfall kritisch abzuwägen und auf Patienten mit akut vital bedrohlichen, anderweitig nicht beherrschbaren Blut- und Volumenverlusten zu beschränken.
Prinzipiell können Hydroxyethylstärken die Blutgerinnung beeinträchtigen, Pruritus verursachen und zu Nierenversagen beitragen. Diese Nebenwirkungen sind meist dosisabhängig. Bezüglich der Auswirkungen auf die Blutgerinnung weisen HES 130/0,4 und 130/0,42 das günstigste Nebenwirkungsprofil auf. Allergische Reaktionen sind sehr selten. Mit der Verabreichung von Desmopressin (DDAVP) können HES-induzierten Blutungskomplikationen entgegengewirkt werden [103].
Veränderungen von Labortests durch HES
Nach HES-Infusion lässt sich eine erhöhte Amylaseaktivität im Plasma messen bei einer gleichzeitig verringerten Amylaseclearance. Dies kommt durch die Bindung von Amylase an das HES-Molekül zustande. Während der intravasalen Verweildauer von Amylase-beladenen HES-Bruchstücken werden diese von den gängigen Messmethoden mit erfasst. Es resultiert ein scheinbar erhöhter Spiegel, der jedoch nur durch die verlängerte intravasale Persistenz der gebundenen Amylase bedingt ist. Gleichsinnig ist die Amylaseclearance scheinbar vermindert, da die Amylase länger intravasal verbleibt und nicht im Urin auftaucht. Differenzieren lässt sich dies durch Gelfiltrationsanalysen; hier finden sich im Urin nur kleine Makroamylasekomplexe, im Plasma aber große Kolloid-Enzym-Komplexe [104]. Bei der Abklärung der Pankreasfunktion nach einer HES-Therapie empfiehlt es sich, zum Ausschluss einer Pankreatitis für einige Tage auf den Nachweis andere Enzyme, wie z. B. der Lipase überzugehen.
Auf die Blutgruppenbestimmung im ABO- und Rh-System haben nur hochmolekulare, hochsubstituierte HES-Präparationen durch das Phänomen der „Geldrollenbildung“ einen störenden Effekt auf die Erythrozytenagglutination. HES-Präparate der 2.- und 3. Generation stören die Blutgruppenbestimmung nicht [105].
Cardiac Troponin I (cTrop-I) ist ein sensitiver und spezifischer Marker für myokardiale Ischämien. cTrop-I wird mittels eines Immunoassays bestimmt. HES, und die früher verwandte Oxypolygelatine, interferieren mit diesem Test: Bei einem positiven cTrop-I-Ergebnis muss in Gegenwart von HES im Blut mit falsch hohen Werten gerechnet werden. Jedoch ist ein negativer cTrop-I-Test auch nach einer HES-Gabe negativ, falsch positive Werte wurden nicht gefunden [106]. Bei Patienten mit Myelom sowie T- und B-Zell-Defekten stören Kolloide vom Polysaccharid-Typ die Bestimmung von Bence-Jones Proteinen und Light-chain λ-Molekülen in der Zellulose-Azetat-Elektrophorese durch die Bildung von paraproteinartigen Banden bei der Amido-Black-Färbung. Insbesondere HES 200/0,62 kann zu falsch-positivem Cryptococcus-Testergebnis führen.
Die photooptische Messung von Fibrinogen nach Clauss oder Behring kann durch die Anwesenheit von Hydroxyethylstärke verfälscht werden. Dies gilt in unterschiedlicher Ausprägung für alle HES-Präparate (Tab. 14) und führt regelhaft zu einer falsch hohen Messung der Fibrinogenspiegel. Insbesondere in Situationen mit hohem Volumenumsatz, die häufig zu einer Einschränkung der Blutgerinnung führen, ist dieser Punkt in Hinblick auf eine gezielte Gerinnungstherapie von klinischer Relevanz. Vermeintlich normwertige Fibrinogenspiegel können hier irreführen. Die tatsächliche Wirkung des vorhandenen Fibrinogens kann mit neueren Methoden, wie der Thrombelastometrie, sicher evaluiert werden.
Die Organfunktion muss bereits bei geringfügiger Nierenschädigung (nur mäßig erhöhtes Serumkreatinin) engmaschig kontrolliert werden.
Bei Patienten mit Sepsis oder septischen Schock ist hinsichtlich der Anwendung von Hydroxyethylstärke Vorsicht geboten. Insbesondere hohe kumulative Dosen sollten vermieden werden.
Hypertone, hyperonkotische Lösungen (HHL)
Pharmakologie und Pharmakokinetik
Hypertone, hyperonkotische Lösungen (HHL) bestehen aus einer Kolloidkomponente (6–10 % HES 200/0,5, HES 200/0,62 oder Dextran 70; in Deutschland nur noch 6 % HES 200/0,5; Tab. 14) und einer Elektrolytkomponente (7,2–7,5 % Kochsalz). Eine spezielle Indikation für den Einsatz einer hypertonen, hyperonkotischen Lösung stellen schwere Volumenmangelsituationen dar. Die Endothelzellen sind nach schockbedingten Störung der transmembranösen Pumpenmechanismen in der Regel infolge des Wassereinstroms aufgequollen, es resultiert im Rahmen des Circulus vitiosus des Schocks eine deutliche Verschlechterung der Mikrozirkulation. Bei der „small volume resuscitation“ (SVR) wird durch die Bolusgabe einer hypertonen 7,2 % NaCl-Lösung an den Zellmembranen der Endothelzellen ein sehr hoher Na+-Ionengradient aufgebaut. Durch den daraus resultierenden Flüssigkeitsrückstrom in den Intravasalraum kommt es zu einer raschen Stabilisierung der Makro- und besonders der Mikrozirkulation. Die isoonkotische (6 %) HES-Komponenten in der einzigen in Deutschland zugelassenen Lösung (Tab. 14) prolongiert diesen Effekt auf etwa 20 Minuten. Diese Zeit relativer Stabilität muss genutzt werden, eine konventionelle Schocktherapie mit rascher Gabe von Kristalloiden und Kolloiden zur Kreislaufstabilisierung durchzuführen.
Eine rasche Infusion ist Voraussetzung für die Wirksamkeit von HHL.
Durch die SVR wird ein hoher initialer Volumeneffekt (geschätzt in bis zu 4-facher Höhe der infundierten Menge) erzielt. Jedoch wurden mit Hilfe von Blutvolumenmessungen, die sich lediglich transient und rasch ändernden Volumeneffekte hypertoner, isoonkotischer HES-Lösungen bisher nicht quantifiziert. 20 %ige Albuminlösung hat einen gemessenen initialen und wahrscheinlich auch anhaltenden Volumeneffekt von rund 200 % (Tab. 1). Damit ist auch diese Substanz – ähnlich der sog. SVR – in der Lage Flüssigkeit aus dem Interstitium für den Intravasalraum zu mobilisieren. Hyperonkotische Lösungen können jedoch Nierenversagen erzeugen. Für Albumin ist die Datenlage diesbezüglich nicht einheitlich [107, 108].
Durch die Infusion hypertoner Lösungen erfolgt eine Hämodilution mit Verbesserung der Blutviskosität, eine periphere Gefäßdilatation, Verbesserung der physiologischen Vasomotion und Verminderung der postischämischen Leukozytenadhärenz am Endothel postkapillärer Venolen. Initial fällt der Blutdruck ab, die Vasodilatation geht dem Anstieg des Blutvolumens voraus (s. unten; Nebenwirkungen).
Die „small volume resuscitation“ kann die Mikrozirkulation verbessern. Die rasche Mobilisation von Flüssigkeit lässt das im Schock erhöhte Volumen der Endothelzellen (Zellödem) und Erythrozyten wieder abnehmen. Der hydraulische Widerstand der Kapillaren nimmt ab und der Blutfluss nimmt zu.
Auch im Gehirn
wirkt HHL antiödematös. Gerade bei einer gestörten zerebralen Autoregulation nach Schädel-Hirn-Trauma und Hirndrucksteigerung infolge eines Hirnzellödems führt die Infusion hypertoner Kochsalzlösungen bzw. HHL zu einer Ödemrückbildung und einer Hirndrucksenkung. Diese wird auch auf eine Volumenreduktion im Bereich gesunder Areale zurückgeführt. HHL gelten daher auch auf diesem Einsatzgebiet als wirksames zusätzliches Therapeutikum [109].
Die initialen Effekte von HHL sind nur kurzfristig wirksam. Nach etwa 30 min. wirkt überwiegend der onkotische Effekt der Kolloidkomponente. Für die Effizienz der „small volume resuscitation“ ist auf eine unmittelbar anschließende Zufuhr von Elektrolytlösungen und kolloidalen Volumenersatzmitteln zu achten.
Kurzfristige Wiederholungen des Effekts sind nur schwer bzw. in abgeschwächter Form möglich. Die empfohlene einmalige Dosierung beträgt üblicherweise 4 ml/kgKG bzw. 250 ml einer HHL als Bolusinfusion. Zur Senkung des intrakraniellen Drucks kommen geringere initiale Dosierungen, z. B. Boli zu 50 oder 100 ml, zur Anwendung. Die Dosis kann nach Bedarf vorsichtig erhöht werden.
Cave
Repetitionsdosen sollten erst nach Wiederherstellung der Homöostase, d. h. Normalisierung von erhöhtem Serumnatrium und Serumchlorid durchgeführt werden.
Ein meist erwünschter Nebeneffekt ist nach Verabreichung von HHL eine Vermehrung der Urinproduktion in der Äquilibrierungsphase.
Nebenwirkungen
Hypertone HES-Lösungen enthalten sehr hohe Mengen an Natrium und Chlorid und beeinflussen somit dosisabhängig den Säure-Basenhaushalt, es entsteht eine metabolische Azidose [110]. Abb. 7 stellt den Umfang dieser hyperchlorämen Azidose nach Infusion von 250 ml 7,5 %iger Dextranlösung dar: Obwohl die Chloridkonzentration mit 1225 mmol/l rund 8-fach höher ist als bei isotoner Kochsalzlösung (154 mmol/l), fällt das Ausmaß der hyperchlorämen Azidose bei beiden Infusionslösungen sehr ähnlich aus (vgl. Abb. 1). Dies liegt daran, dass die entscheidende Stellgröße für Veränderungen des Säure-Basen-Haushalts durch Infusionslösungen die SID der jeweiligen Lösung darstellt. Die Mengen des Anions Clorid und des Kations Natrium sind in den nicht balancierten Kochsalzlösungen immer gleich hoch, woraus eine SID von „0“ resultiert. Damit verursachen beide Lösungen, die isotone und hypertone Kochsalzlösung, sehr ähnliche Veränderungen hinsichtlich des pH, der Bikarbonatkonzentration und des Base Excess.
Abb. 7
Veränderungen der „starken Ionendifferenz“ (SID), der Gesamtkonzentration aller schwachen Säuren (A−), des pH, der Bikarbonatkonzentration berechnet nach Hendersen-Hasselbalch (BicHH) und nach Stewart nach Infusion hypertoner (7,5 %) Dextranlösung. (Gefäßchirurgie; n = 10; rund 250 ml in 20 min). NaCl 7,5 % (Na+: 1225 mmol/l, Cl−: 1225 mmol/l, SID = 0). EZR: Na+: 140 mmol/l, Cl−: 102 mmol/l; SIDa = 47 meq/l. (Nach: [111])
×
Die Infusion ist mit einem kurzfristigen Anstieg der Serumosmolarität verbunden. Nach dem initialen Blutdruckabfall kann die Intensität vorbestehender Blutungen durch eine nachfolgende Erhöhung des Blutdrucks verstärkt werden. Der Anstieg des Serumnatriums kann Erfordernisse für eine ausreichende Narkosetiefe verändern (Anstieg der Vigilanz).
Cave
Hypertone Kochsalzlösung führt dosisabhängig zu einer hyperchlorämen Azidose. Bei einer fehlenden kardialen Reserve oder ungenügenden sympathikoadrenergen Stimulation (Hypovolämie!) kann zudem ein länger anhaltender Blutdruckabfall auftreten.
Diesem unerwünschten Effekt kann entweder durch durch die Gabe von Vasokonstriktiva oder eine Verlängerung der Infusionszeit (z. B. 250 ml binnen 20 min; Abb. 7) entgegengewirkt bzw. vorgebeugt werden. Bei der Primärindikation von HHL, der SVR, spielt diese Nebenwirkung jedoch aufgrund der pathophysiologischen Ausgangssituation eine untergeordnete Rolle. In der Herzchirurgie wurde bei Anwendung von HHL über Linksherzversagen, Arrhythmien und pulmonale Hypertension berichtet. Bei Behandlung von Hypovolämien sind vergleichbare Nebenwirkungen nicht beschrieben.
Bei Patienten mit ausgeprägter Hyponatriämie droht bei einem Natriumanstieg über 8 mmol/l/24 h eine zentrale pontine Myelinolyse. Hier sollte HHL zurückhaltend angewendet werden. Bei HHL sind auch die Nebenwirkungen der jeweilig enthaltenen Kolloide (HES oder Dextran) wie anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion, Gerinnungseffekte, Speicherungsphänomene zu beachten. Bei der Infusion dextranhaltiger hypertoner Lösungen kann nach bisherigem Wissensstand aufgrund der sympathikoadrenergen Stimulation im hypovolämischen Schock auf eine Haptenprophylaxe verzichtet werden. In der Behandlung der akuten Hypovolämie, insbesondere im prähospitalen Bereich, bestehen für die Anwendung von HHL nur wenige Einschränkungen.
Gegenanzeigen für die jeweilige Kolloidkomponente der HHL
Störungen der Serumosmolarität bzw. der Serumnatrium- und Serumchloridkonzentration
Eine Verbesserung des Outcome durch SVR bei Trauma oder Schädel-Hirn-Trauma ist bisher nicht zweifelsfrei belegt. Eine große Studie (TOPHR HIT) hierzu steht vor dem Abschluss (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00878631). In der Notfallmedizin wird mittlerweile gerade beim Mehrfachverletzten mit SHT gerne auf die SVR zurückgegriffen, da der Blutdruck als wichtige Komponente der Perfusion (nach initialer Hypotension) ansteigt und zugleich die oben aufgeführte intrazerebral „abschwellende“ Wirkung postuliert wird. Zudem ist das Konzept einfach praktikabel und in der präklinischen Anwendung auch unter schwierigen Bedingungen anwendbar (militärisches Setting, alpine Rettung etc.) [112, 113].
Die Infusionstherapie ist im großen Feld der so unterschiedlichen Erkrankungen bzw. Pathogenesen und dem darauf folgenden „Konzert“ der chirurgischen und/oder konservativen, medikamentösen Therapieverfahren immer ein Baustein unter Vielen. So benötigen Analysen, die tatsächlich signifikante und valide Unterschiede in Outcome oder Organfunktionen (z. B. Nierenversagen) demonstrieren wollen, welche auch tatsächlich durch eine bestimmte Infusionstherapie bzw. Infusionslösung bedingt sind, zwangsläufig hohe Fallzahlen und lange Beobachtungszeiträume.
Basierend auf neueren Untersuchungsergebnissen ist die große Kristalloid-Kolloid-Debatte in den letzten Jahren wieder neu entfacht worden: HES-Lösungen bergen das Potenzial, bei kritisch kranken Patienten – insbesondere bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock (gerade bei hohen Dosen) – Nierenversagen zu verursachen [99‐101]. Dies offenbarten u. a. Arbeiten, die im Besonderen auch den Langzeitverlauf über mehrere Wochen analysierten [98, 114]. Die Hypothese, dass moderne Hydroxyethylstärken diesbezüglich keine dosisabhängigen Nebenwirkungen haben können, kann nach derzeitiger Datenlage nicht bestätigt werden [99]. Ferner zeigte die SAFE-Studie [115] bei einem Verhältnis von 1 zu 1,7 (5 % Humanalbumin vs. isotone Kochsalzlösung) keinen generellen Unterschied im Outcome, ob nun ein Kolloid oder Kristalloid infundiert wird [49].
In der CHRYSTMAS-Studie wurde bei Patienten mit schwerer Sepsis prospektiv, randomisiert und doppelblind der Unterschied zwischen Voluven (balanciertes, 6 %iges HES; Mw̅: 130.000; n = 100) und isotoner Kochsalzlösung (n = 96) hinsichtlich der Erreichbarkeit der hämodynamischen Stabilisierung untersucht. Hierfür wurde zwar statistisch signifikant weniger Kolloid benötigt, das Verhältnis zwischen der benötigten Kolloid- und der Kristalloidmenge betrug jedoch lediglich 1 zu 1,2 (1379 ml ± 886 ml HES vs. 1709 ml ± 1164 ml NaCl 0,9 % (Guidet B, Martinet O, Boulain T, Philippart F, Poussel JF, Maizel J, Forceville X, Feissel M, Hasselmann M, Heininger A, and Van Aken H). Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6 % hydroxyethylstarch 130/0,4 vs. 0,9 % NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: the CRYSTMAS study. Critical care 16: R94, 2012). Auch dieses Ergebnis stellt die – im Vergleich zu den Kristalloiden überlegen scheinenden – Volumeneffekte von Kolloiden in Frage
So wird berechtigt diskutiert, ob Kolloide – insbesondere Hydroxyethylstärke – bei dem möglichen Nebenwirkungspotenzial für eine Infusionstherapie letztendlich nicht entbehrlich seien. Zwar wird eine Kreislaufstabilisierung schneller und nachhaltiger durch Kolloide zusammen mit Kristalloiden erreicht als mit Kristalloiden allein. Allerdings ist es in großen, prospektiven randomisierten klinischen Studien bisher nicht gelungen, einen klaren Überlebensvorteil für die Patienten mit Kolloidgabe nachzuweisen [116]. Auch Meinungen über die Art des Kolloids, welches für eine Volumentherapie noch am besten geeignet sei, können keineswegs als evidenzbasiert gelten [117]. Diese „Pattsituation“ mag nun auf den ersten Blick für den Kliniker ein echtes Dilemma darstellen.
Alle Kristalloide und Kolloide sind – wie alle übrigen Medikamente auch – nicht frei von dosisabhängigen Nebenwirkungen. Die Menge der applizierten Lösungen sollte sich heute an den individuellen Bedürfnissen des Patienten orientieren. Alte Dogmen wie „In-doubt-give-Volume“ sind ebenso wenig zielführend wie rein restriktive, formelbasierende Infusionsregime für bestimmte Patientengruppen oder Operationsverfahren. Zielführend ist eine bedarfsgerecht differenzierte Flüssigkeits- und Volumentherapie.
Betrachtet man die in Tab. 1 dargestellten, mit Hilfe von direkten Blutvolumenmessung erhobenen, tatsächlich großen Unterschiede der Volumeneffekte von Kristalloiden und Kolloiden genau, so fällt ein wesentlicher Sachverhalt auf, der bei der grundsätzlichen Diskussion „Kristalloid vs. Kolloid“ oft außer Acht gelassen wird. Die Volumeneffekte von Infusionslösungen hängen von der Integrität der Gefäßbarriere ab. Ist diese intakt, so haben isoonkotische Kolloide einen Volumeneffekt von nahezu 100 %. Kristalloide Lösungen (z. B. Ringer-Laktat) verbleiben hingegen selbst bei primär unversehrter Gefäßbarriere nur zu knapp 20 % der infundierten Menge im Intravasalraum. Dies ist für die Therapie von Blutverlusten nicht nur ineffizient, eine stark positive Flüssigkeitsbilanz – die insbesondere in der operativen Medizin [118, 119] aber auch in der Intensivmedizin [120] nachteilhaft sein kann – wird so unvermeidbar. Zudem veranschaulicht Tab. 1, dass die Volumeneffekte isoonkotischer Kolloide je nach Setting verschieden hoch ausfallen können. Werden größere Mengen infundiert, ohne dass tatsächlich Volumenverluste vorliegen, so verbleiben rund 40 % der infundierten Flüssigkeit und Makromoleküle intravasal, rund 60 % diffundieren in das Interstitium (wahrscheinlichster Mechanismus: Durch Volumengabe Dehnung der Vorhöfe des Herzens → Freisetzung von ANP → Kompromittierung der endothelialen Glykokalyx). Damit kann bereits eine zu hohe Volumengabe eine Beeinträchtigung der Gefäßbarriere induzieren. Das Resultat einer „undichten“ Gefäßbarriere sind niedrige Volumeneffekte – auch von Kolloiden.
Neben ANP können auch Endotoxine, Zytokine oder aktivierte Leukozyten zu einer Zerstörung (Shedding) der endothelialen Glykokalyx führen. Je schwerer eine Sepsis verläuft, umso ausgeprägter nimmt die endothelialen Glykokalyx – und damit die Gefäßbarriere Schaden [74]. Das Glykokalyxshedding ist bei Patienten mit septischen Schock und bei Patienten mit Trauma bereits als ein unabhängiger Prädiktor für die Letalität identifiziert worden [121, 122]. Die Glykokalyx, als anatomisch sehr große Stuktur in der Mikrostrombahn, ist zudem wichtig für den peripheren Gefäßwiderstand. So korreliert das Ausmaß eines Glykokalyxsheddings mit dem Katecholaminbedarf [121].
Ist nun die Gefäßbarriere nicht mehr intakt, kann es tatsächlich sein, dass sich die Volumeneffekte kolloidaler und kristalloider Infusionslösungen nicht mehr wesentlich unterscheiden.
In diesem Fall ist immer mit großen Verlusten in den Extrazellulärraum zu rechnen („capillary leak“). Hier sind Kristalloide (evtl. auch Humanalbumin; Wasser, Elektrolyte und Albumin sind im Interstitium immer in großen Mengen vorhanden) aufgrund eines in diesem speziellen Fall günstigeren Risikoprofils wahrscheinlich besser geeignet als künstliche Kolloide. Damit kann man aber die Infusionstherapie bei Patienten, deren Gefäßbarriere z. B. aufgrund einer schweren Inflammation kompromittiert ist (kritisch kranker Patient), von der Volumentherapie bei Patienten, deren Gefäßbarriere primär intakt ist, unterscheiden. Hier können Kolloide (natürliche wie künstliche) – sofern sie bedarfsgerecht der Erhaltung der Normovolämie dienen – ihre im Vergleich zu den Kristalloiden deutlich überlegenen Volumeneffekte entfalten. Dies gilt insbesondere für die Initialtherapie von Blutverlusten, z. B. bei Patienten mit Trauma, die ja zumindest anfangs noch eine intakte Glykokalyx bzw. Gefäßbarriere besitzen. So konnte an hämodynamisch instabilen Patienten durch die First-line-Applikation von HES die Letalität gesenkt werden (FIRST-TRIAL; n = 1714) [123].
Die Anforderungen an – und die Bedingungen für – eine Infusionstherapie können also in der Notfallmedizin, dem Operationssaal und auf der Intensivstation voneinander abweichen [124]. Auch auf diese Weise bedarfsadaptiert und differenziert eingesetzt sind Kristalloide und Kolloide unverzichtbare Elemente einer rationalen Volumen- und Flüssigkeitstherapie. Dies kann einen alternativen Lösungsansatz für die teils emotional geführte Kristalloid-Kolloid-Debatte darstellen.
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