Die Geburtshilfe
Autoren
Roland Zimmermann

Alloimmunerkrankungen und Schwangerschaft

Genetische Varianten von Oberflächenantigenen unserer Blutzellen können in einer Schwangerschaft zur Immunisierung der Mutter gegen fetale Erythrozyten, in seltenen Fällen auch Thrombozyten führen. Die wichtigste Alloimmunerkrankung, die Rhesus-D-Immunisierung, konnte durch die Einführung einer Prophylaxe zahlenmäßig stark reduziert werden. Die großen Perinatalzentren sind aber nach wie vor mit transfusionspflichtigen anämen Feten konfrontiert. In erfahrenen Händen ist die Komplikationsrate von Nabelschnurtransfusionen gering. Dieses Kapitel gibt eine Übersicht über die verschiedenen Antigensysteme, die Art der Prophylaxe und Informationen über das Vorgehen im Fall einer fetomaternalen Blutgruppeninkompatibilität.

Zum Einstieg

Bei den Alloimmunerkrankungen erfolgt durch transplazentaren Übertritt von mütterlichen Antikörpern eine Schädigung fetaler Zellen. Bei den erythrozytären Alloimmunproblemen kann es bereits intrauterin zu Anämie, Hydrops und Fruchttod kommen. Häufiger finden sich ein neonataler Ikterus sowie eine Anämie. Durch die Ende der 1960er-Jahre eingeführte Rhesusprophylaxe ist die Inzidenz drastisch gesunken. Zahlenmäßig weit im Vordergrund stehen jedoch nach wie vor Rhesus-D-Inkompatibilitäten. Mit einem weiteren Rückgang ist zu rechnen, wenn eine erweiterte Rhesusprophylaxe am Ende des 2. Trimenons konsequent durchgeführt wird.
Mittels Titerkontrollen, Abschätzen des fetalen Anämiegrades mit Dopplersonographie und/oder biologischen Assays sowie der Möglichkeit der direkten Transfusion in die Nabelschnurvene können letale Verläufe heutzutage in den meisten Fällen vermieden werden. Das Management sollte jedoch einem Zentrum übertragen werden, das große Erfahrungen auf dem Gebiet der Nabelschnurpunktionen hat.
Bei den selteneren Alloimmunthrombopenien sind insbesondere pränatale und peripartale Hirnblutungen gefürchtet. Im Gegensatz zu den erythrozytären Alloimmunerkrankungen treten die thrombozytären Probleme häufig bereits in der ersten Schwangerschaft auf. Dadurch wird die Möglichkeit einer Prophylaxe, analog zur Gabe von Anti-D, deutlich eingeschränkt.
Die Therapie, die darauf abzuzielen hat, katastrophale Blutungen, speziell im Gehirn, zu verhindern, ist noch nicht optimal. Das Management besteht in wöchtentlichen Immunglobulininfusionen an die Mutter. Damit kommt es zwar nicht zu einer Normalisierung der Plättchen, offenbar reicht der Anstieg jedoch, um in der Mehrzahl der Fälle das Ziel zu erreichen.
Um juristischen Folgen vorzubeugen, ist eine ausführliche Information des betroffenen Paares mit weitreichendem Einbezug in die medizinischen Entscheidungen unabdingbar.

Allgemeine Grundlagen

Alloimmunerkrankungen
Unter diesem Begriff werden Erkrankungen zusammengefasst, bei denen es durch transplazentaren Übertritt von Immunglobulinen der Klasse IgG zu einer Schädigung bzw. Zerstörung fetaler Zellen kommt. Die Alloimmunerkrankungen können eingeteilt werden in antierythrozytäre und antithrombozytäre Störungen.

Erythrozytäre Inkompatibilitäten

Terminologie

Es existieren mehrere Begriffe, die synonym erythrozytäre Inkompatibilitäten beschreiben: fetale oder neonatale Erythroblastose, immunologischer Hydrops, Rhesuserkrankung, M. haemolyticus neonatorum u. a.
Wichtig ist die Differenzierung in:
  • Konstellation: Die Eltern unterscheiden sich bezüglich einer relevanten Blutgruppe; das Kind hat möglicherweise die väterliche Blutgruppe geerbt, die Schwangere hat jedoch noch keine Antikörper gebildet.
  • Inkompatibilität: Die Eltern unterscheiden sich bezüglich einer relevanten Blutgruppe; das Kind hat die väterliche Blutgruppe geerbt, und die Schwangere hat bereits Antikörper gebildet (z. B. nach Fehltransfusionen oder nach Schwangerschaften ohne effiziente Prophylaxe).

Inzidenz und Epidemiologie

Von den 29 verschiedenen Blutgruppensystemen ist nur eine kleine Auswahl während der Schwangerschaft von Relevanz. Zahlenmäßig kommt auch heute noch den Rhesus-D-Inkompatibilität en die größte Bedeutung zu; viel seltener sind Inkompatibilitäten bei anderen Rhesusblutgruppen (c, E etc.). In einer 10-Jahres-Periode von 1987–1996 betrafen 82 % aller Fälle Rhesus-D- und weitere 12 % andere Rhesusantikörper. Daneben können auch Kell- und Duffy-Blutgruppe n während der Schwangerschaft zu Problemen führen.

Blutgruppenkonstellationen

In der kaukasischen Bevölkerung (= Europäer) sind 15 % Rh-D-negativ, von den verbleibenden 85 % sind 60 % heterozygot und 40 % homozygot Rh-D-positiv (Mollison et al. 1993). Entsprechend besteht bei rund 12,5 % aller europäischen Paare eine Rhesuskonstellation während der Schwangerschaft. Da ein Teil der heterozygoten Väter das Rhesus-D-Gen nicht weitervererbt, reduziert sich dieser Anteil nach der Geburt auf rund 8,2 %.
Einen Überblick über die Häufigkeit von verschiedenen geburtshilflich relevanten Blutgruppen in anderen Ethnien gibt Tab. 1.
Tab. 1
Häufigkeit geburtshilflich relevanter Blutgruppen bezogen auf verschiedene Ethnien
Blutgruppenmerkmal
Häufigkeit Mitteleuropa
Häufigkeit Schwarzafrika
Häufigkeit Asien
A
47 %
27 %
28 %
0
41 %
49 %
43 %
B
11 %
20 %
27 %
AB
5 %
4 %
5 %
Rh-D-positiv
85 %
95–97 %
99 %
Rh-D-negativ
15 %
3–5 %
1 %
Kell-negativ
91 %
98 %
99,5 %
Kell-positiv
9 %
2 %
0,5 %

Inkompatibilitäten

AB0-Inkompatibilität en sind zwar am häufigsten, aber nur neonatal von Belang.
Von Bedeutung während der Schwangerschaft sind insbesondere bereits bestehende oder neu aufgetretene Rhesus-D- und andere Rhesusinkompatibilitäten. Kell- und Duffy-Inkompatibilitäten bleiben eine Seltenheit. Ohne Anti-D-Prophylaxe bilden rund 7–9 % aller rhesusnegativen Mütter mit positivem Kind Rhesusantikörper. Eine ähnlich große Zahl entwickelt Antikörper, die unter der klinischen Nachweisbarkeitsgrenze liegen. Die Prävalenz von klinisch fassbaren Rhesusantikörpern betrug unter der weiblichen Bevölkerung vor der Einführung von Anti-D ca. 0,5–1 %.
Seit der Einführung des Anti-D Ende der 1960er- Jahre sind Erythroblastosen wesentlich seltener geworden. In den USA und in Kanada registrierte man eine Senkung der Inzidenz von 0,9–1 % (vor Verfügbarkeit von Anti-D) auf etwa 0,13 %. Eine weitere Senkung konnte durch die Einführung einer erweiterten Rhesusprophylaxe bei 28 SSW erzielt werden (Koelewijn et al. 2008; Abschn. 3.7). Die verbleibenden Schwangerschaften mit Rhesusinkompatiblität können heutzutage relativ gut therapiert werden, der Aufwand ist allerdings erheblich (Hughes et al. 1994).
Eine AB0-Inkompatibilität zwischen Mann und Frau bietet einen gewissen Schutz vor einer Sensibilisierung, da durch reguläre Antikörper (IgM) fetale Erythrozyten abgebaut werden, bevor es zu einer Antikörperbildung gegen Rhesusantigene kommt.

Ätiologie

Durch fetomaternale Bluttransfusion en kommt es zur Immunisierung der Mutter gegen fetale Blutkomponenten. Dabei werden Immunglobuline der Klasse IgG gebildet, die aktiv transplazentar transportiert werden und zur Schädigung an den fetalen roten Blutkörperchen führen können.
Eine Immunisierung im 1. Trimenon wurde spontan nicht nachgewiesen, da die Blutmengen wahrscheinlich noch zu gering sind. Hingegen kann sie mit einer Häufigkeit von etwa 4 % bei vaginalen Blutungen oder Abortkürettagen auftreten. Im 2. und 3. Trimenon kommt es spontan bei etwa 1 % zu einer Sensibilisierung.
Einen Einfluss haben auch invasive pränataldiagnostische Eingriffe wie die Chorionbiopsie oder Amniozentese (Risiko 2–5 %). Am häufigsten findet eine Sensibilisierung jedoch bei Geburt statt, durch eine verstärkte Einschwemmung von fetalen Erythrozyten in den mütterlichen Kreislauf. Man rechnet mit einer Sensibilisierungshäufigkeit von 4–9 %.
Untersuchungen in den 1960er-Jahren konnten zeigen, dass die Gefahr proportional zur eingeschwemmten Blutmenge ist. Bei Mengen <0,1 ml sind lediglich 3 % der Mütter binnen 6 Monaten nach Geburt sensibilisiert, bei Blutmengen ≥0,1 ml sind dies 22 %.
Bei der Rhesus-D-Immunisierung sind Jungen häufiger betroffen als Mädchen (1,5:1).
Von allen geburtshilflich bedeutungsvollen Blutgruppenantigenen sind heutzutage die Proteinstruktur, das entsprechende Gen und der zugrunde liegende Polymorphismus auf Protein- und DNA-Ebene bekannt (Tab. 2). Alle anderen Blutgruppenantigene spielen für einen M. haemolyticus neonatorum praktisch keine Rolle.
Tab. 2
Geburtshilflich wichtige Antikörper mit entsprechendem Genlocus und Veränderungen auf DNA-Ebene. (Nach Cartron 1994)
Antikörper
Genlocus
Polymorphismus
Anti-D
1p34–36
Bei D-negativen Individuen Gen fehlend
Anti-c/C
1p34–36
Nukleotidtausch Exon 1 und 2
Anti-e/E
1p34–36
Nukleotidtausch Exon 5
Anti-Kell (Kell 1/2)
7q33
C-zu-T-Tausch Exon 6
Anti-Duffy
1q22–23
G-zu-A-Tausch Nukleotid 306
Neuere Erkenntnisse aus der Molekularbiologie haben gezeigt, dass die Rhesusproteine in 2 Hauptproteine eingeteilt werden können: ein Rh-D-Protein und ein Rh-CE-Protein. Die Antigenmerkmale C und E sind dabei Epitope ein und desselben Proteins (Avent und Reid 2000). Die beiden Rhesusgene liegen unmittelbar benachbart auf dem kurzen Arm des Chromosoms 1, werden also praktisch immer zusammen weitervererbt. Aufgrund dieser Tatsache lassen sich Allelfrequenzen für sog. Haplotypen bestimmen.
Nach Wiener impliziert
  • R dabei Rhesus-D-positiv,
  • r Rhesus-D-negativ.
Durch Kombinationen dieser Haplotypen bzw. der Allelbestimmung des C- und E-Proteins lässt sich umgekehrt auch abschätzen, ob ein Individuum eher homozygot oder heterozygot für Rhesus D ist. So sind Rh-D-positive Männer mit einer Blutgruppe CCDee, cCDEE, cCDeE und ccDEE sehr wahrscheinlich D-homozygot, umgekehrt solche mit cCDee, ccDeE und ccDee sehr wahrscheinlich D-heterozygot. Bei den Letztgenannten lohnt sich demzufolge eine Bestimmung der fetalen Blutgruppe aus dem Fruchtwasser.
Die Rhesusproteine sind schlangenförmig in die Membran eingelassen und spielen u. a. für die Stabilität der Erythrozytenmembran eine wichtige Rolle (Abb. 1). Beim ganz seltenen Fehlen von Rhesusproteinen kommt es zur Stomatosphärozytose mit hämolytischer Anämie. Daneben bilden Rh-Proteine zusammen mit dem Duffy-Protein und rhesusassoziierten Proteinen (CD47, LW/ICAM-4, Rh50, GPB) einen Membrankomplex, der beim Glykoprotein- und Ionentransport eine Rolle spielt (Cartron 1994).

Bedeutung für die perinatale Mortalität und Morbidität

In 25–35 % der Fälle mit fetomaternaler Rhesus-D-Inkompatibilität verläuft die Schwangerschaft ohne Probleme. Neonatal kommt es jedoch zu einer Anämie, vergesellschaftet mit einer Hyperbilirubinämie, die ohne Therapie zum Kernikterus und damit zur kindlichen Hirnschädigung führen kann. Dieses Problem lässt sich dank der Phototherapie und der Möglichkeit eines Blutaustausches gut beherrschen.
In weiteren rund 20–25 % der Fälle kommt es bereits während der Schwangerschaft zur fetalen hämolytischen Anämie. Dies führt zu einer gesteigerten Erythropoese mit ausgeprägter extramedullärer Blutbildung in Leber und Milz. Durch den verstärkten Zellabbau ist das indirekte Bilirubin erhöht, was zu einer Gelbverfärbung des Fruchtwassers führt. Bei einer ausgeprägten fetalen Anämie kann es zum Hydrops fetalis mit Herzinsuffizienz und konsekutiv zum intrauterinen Fruchttod kommen. Der genaue pathogenetische Mechanismus der Hydropsentstehtung ist dabei noch ungeklärt.
Kell-Inkompatibilität
Eine Sonderstellung nimmt die Kell-Inkompatibilität ein. Weil das Kell-Antigen bereits auf den sehr frühen erythrozytären Vorstufen exprimiert wird, kommt es zu einer Hemmung der „colony forming units“ und der „burst forming units“ auf Knochenmarkebene. Es resultiert damit keine hämolytische, sondern eine hypoproduktive Anämie.
Cave
Dementsprechend ist bei der Kell-Inkompatibilität das Bilirubin im Fruchtwasser nicht erhöht, was diagnostisch von großer Bedeutung ist.

Klinische Beurteilung

Werden bei einer Schwangeren irreguläre Blutgruppenantikörper nachgewiesen, so stellen sich folgende Fragen:
  • Hat das Kind überhaupt die betreffende Blutgruppe geerbt?
  • Falls ja, ist das Kind anämisch, d. h. benötigt es intrauterine Transfusionen? ?
Bei der Frage nach der fetalen Blutgruppe wird zunächst die Blutgruppe des Partners bestimmt. Bei Rhesus c/C, e/E, Kell und Duffy kann der Genotyp serologisch einfach bestimmt werden. Beim Rhesus D Merkmal ist dies serologisch nicht möglich, gelingt aber seit einigen Jahren über eine DNA-Analyse (Van der Schoot 2008).
Wenn der Vater heterozygot ist für die relevante Blutgruppe, kann seit kurzem die fetale Blutgruppe nicht-fetal-invasiv aus dem mütterlichen Plasma bestimmt werden (Van der Schoot et al. 2009). Während das Rhesus D in zahlreichen Labors bestimmt werden kann, sind andere Blutgruppenbestimmungen nur in wenigen ausgewählten Zentren möglich. Kell scheint dabei noch immer eine diagnostische Hürde zu sein.
Liefert die fetale Blutgruppenbestimmung aus dem mütterlichen Plasma kein schlüssiges Ergebnis, kann alternativ die Blutgruppe zuverlässig mittels Amniozentese ermittelt werden.
Hat das Kind tatsächlich die betreffende Blutgruppe geerbt, so gilt es, möglichst nicht invasiv abzuschätzen, ob eine transfusionspflichtige Anämie vorliegt. Dazu sind verschiedene Verfahren beschrieben worden.

Serologische Methoden

Die älteste Methode ist die Bestimmung des Antikörpertiters mittels des indirekten Coombs-Test s (ICT; engl.: „indirect antiglobulin test“, IAT).
Die frühere Bestimmungsmethode im Coombs-Röhrchentest wurde vor bald 15 Jahren durch modernere Verfahren (z. B. das „ID- System“ der Firma Diamed ersetzt. Bei einem Rhesus-D-Titer von <1:64 in diesem System ist eine transfusionspflichtige Anämie sehr selten, sodass sich i. d. R. außer Titerkontrollen keine weiteren Maßnahmen aufdrängen (Katzorke 1995).
Bei einem Titer ≥1:64 ist eine Anämie möglich, die Korrelation zwischen Titerhöhe und Anämiegrad ist aber relativ schlecht. Das Gleiche gilt, wenn statt Titer semiquantitativ die Rhesusantikörpermenge in IE/ml gemessen wird, wie aus Abb. 2 ersichtlich ist.
Die vorwiegend in Holland verwendeten biologischen, meist auf Monozyten basierenden Testsysteme, die eine Aussage über die Aggressivität von Antikörpern machen sollen, um so evtl. eine zuverlässigere Einschätzung des fetalen Hämatokrits ermöglichen (Nance et al. 1989), haben sich in anderen Ländern nicht durchgesetzt.

ΔOD 450

Im Jahr 1961 hat Liley eine weitere Möglichkeit zur Abschätzung des Anämiegrades beschrieben, nämlich die photometrische Bestimmung des Bilirubins im Fruchtwasser bei einer Wellenlänge von 450 nm (optische Dichte bei 450 nm; Abb. 3). Der Nutzen dieser Bilirubinbestimmung wird aber durch mehrere Faktoren eingeschränkt. Zum einen ist die Kurve erst ab 27 SSW geeicht. Zum anderen liefert das Verfahren lediglich eine Momentaufnahme. Damit ist es nur bedingt geeignet für ein longitudinales Monitoring. Zudem ist die Methode invasiv. Schlussendlich zeigen Daten aus den 90er-Jahren, dass ähnlich wie bei der Titerbestimmung bei höheren Bilirubinkonzentrationen die Korrelation zum Hämoglobindefizit deutlich abnimmt (Nicolaides 1993). Die Aussagekraft bezüglich einer fetalen Anämie ist deshalb insgesamt limitiert (Abb. 4).

Ultraschall

Morphologische Befunde im Ultraschall wie Hydrops fetalis, vergrößertes Herz, dicke Plazenta, Polyhydramnion, große Leber und Milz deuten ebenfalls auf eine fetale Anämie hin, sind aber fast alles Spätzeichen (Oepkes 1993) und eignen sich für eine Früherfassung einer fetalen Anämie nur bedingt. Wird eine Therapie erst bei Vorhandensein eines Hydrops begonnen, dann ist der Therapieerfolg deutlich geringer.

Chordozentese

Goldstandard ist selbstverständlich die direkte Hämoglobinkonzentrationsbestimmung in der Nabelschnur via Chordozentese (Daffos et al. 1983). Nachteilig an dieser Methode sind die eingeschränkte Verfügbarkeit, eine Komplikationsrate von rund 2–3 %, die Gefahr einer Boosterung sowie wiederum die Tatsache, dass lediglich eine Momentaufnahme vorliegt.

Dopplersonographie

Pulsationen in der Nabelvene und quantitative Geschwindigkeitsmessungen in der Aorta oder der A. cerebri media deuten ebenfalls auf eine Anämie hin (Oepkes 1993). Nach eigener Erfahrung eignet sich für ein nicht invasives Monitoring am besten die von Mari et al. (1995) beschriebene Messung der systolischen Maximalgeschwindigkeit in der A. cerebri media. Die Ergebnisse wurden in der Zwischenzeit retrospektiv und prospektiv bestätigt (Mari et al. 2000; Zimmermann et al. 2002). Oepkes et al. (2006) schließlich haben in einer prospektiven Studie einen direkten Vergleich der Aussagekraft der Dopplermessung in der A. cerebri media und der Fruchtwasserbilirubinbestimmung vorgenommen und zeigen können, dass die nichtinvasive Dopplersonographie der invasiven Amniozentese deutlich überlegen ist. Die serielle Dopplermessung zur Anämiediagnostik und Überwachung von Feten im Rahmen von Nabelschnurtransfusionsprotokollen ist somit zum klinischen Standard geworden.
In der Praxis wird man bei erhöhten Titern auf die Dopplersonographie wechseln und je nach Resultat die Indikation zur Chordozentese in Transfusionsbereitschaft stellen. In Abb. 5 wird das derzeit aktuelle Vorgehen an der Klinik für Geburtshilfe am Universitätsspital Zürich dargestellt.

Management bei fetaler Anämie

Leberenzyminduktion

Untersuchungen Ende der 1960er-Jahre haben gezeigt, dass mit einer Therapie mit Phenobarbital an die Mutter erfolgreich eine Leberenzyminduktion erreicht werden kann, sodass neonatal der zu erwartende Ikterus deutlich milder verläuft (Walker 1970). Es wird dazu eine tägliche abendliche Dosis von 100 mg verabreicht. Diese älteren Daten wurden aber nie durch randomisierte prospektive Studien untermauert (Thomas et al. 2007).

Blutersatztherapie

Die vor 1985 praktizierte intraabdominale Bluttransfusion ist in den letzten Jahren fast vollständig durch die direkte Transfusion in die Nabelschnurvene abgelöst worden. Je nach Gestationsalter beim erstmaligen Auftreten einer transfusionspflichtigen Anämie sind eine oder mehrere serielle Bluttransfusionen nötig (Vetter und Favre 1990).
Verwendet wird 0-negatives, filtriertes, bestrahltes, gewaschenes und infektiologisch getestetes Blut. Der Hämatokrit soll möglichst ≥80 % liegen. Eine Bestrahlung ist sinnvoll, weil damit einer Graft-vs.-host-Reaktion vorgebeugt werden kann. Der Waschprozess eliminiert Spenderserum, was sich günstig auf die Viskosität der Blutkonserve auswirkt.
Die Transfusionsmenge hängt ab vom fetalen Gewicht und vom Ausgangshämatokrit. Um die Zahl der Chordozentesen niedrig zu halten, wird in Transfusionsbereitschaft der fetale Hämatokrit bestimmt. Gleichzeitig wird das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) bestimmt, das bei Werten von deutlich >100 zuverlässig darüber Auskunft gibt, ob es sich tatsächlich um Fetalblut handelt. Während die Hk-Bestimmung läuft, wird mit der Transfusion begonnen. Falls der bestimmte Hk über 50 liegen sollte, wird die Transfusion abgebrochen.
Das zu transfundierende Volumen V berechnet sich aus dem fetoplazentaren Sollvolumen Vt, das 100 ml pro kg geschätzten Körpergewichts beträgt, aus der Hämatokritdifferenz (Ziel/Start) und dem Hämatokrit der Konserve nach folgender Formel:
$$ V=\mathrm{V}\mathrm{t}\times \frac{K{k}_{Ziel}-H{k}_{Start}}{H{k}_{Transfundat}} $$
Der angestrebte HkZiel liegt in der Größenordung von 50–60 %, der HkTransfundat sollte in der Größenordnung von 90 % sein.
Die Transfusionsgeschwindigkeit soll langsam sein, da sonst die Gefahr besteht, dass durch den Blutstrahl die Nabelschnur aus der Nadel gleitet. Zur Reduktion von Komplikationen durch fetale Bewegungen verabreichen einzelne Zentren eine Kurzzeitcurarisierung (Daffos et al. 1988).
Bei hydropischen Feten muss bei der ersten Transfusion das Volumen kleiner gewählt werden, um einer Herzüberlastung vorzubeugen. Wenige Tage nach der ersten Transfusion erfolgt die zweite, sodass der Anteil an Erwachsenenblut bereits >80 % liegt. Danach kann das Intervall auf 2–3 Wochen ausgedehnt werden.

Prävention

Mitte der 1960er-Jahre konnte gezeigt werden, dass eine Sensibilisierung auf Rhesus-D-positives Blut durch die Verabreichung einer genügend großen Menge Anti-D in praktisch allen Fällen verhindert werden kann. Die Wirksamkeit dieser Methode wurde in der Folge durch randomisierte Studien gesichert (Combined Study 1966). Ende der 1960e-Jahre war in den meisten industrialisierten Ländern konzentriertes Anti-D für eine postpartale Prophylaxe verfügbar, was zu einer drastischen Reduktion der Rhesusfälle geführt hat.
Heute gehören die Rhesusblutgruppenbestimmung und die Suche nach irregulären Blutgruppenantikörpern zu den nachweislich nützlichen Maßnahmen während der Schwangerschaft, die bei jeder Schwangeren anlässlich der ersten Kontrolle durchgeführt werden sollten. Dabei wird neben den oben erwähnten, für den Fetus wichtigen Antikörpern auch nach einer ganzen Reihe anderer Blutgruppenantikörper gesucht. Dies hat auch für die Schwangere eine Bedeutung, da eine Geburt ein erhöhtes Risiko für eine Bluttransfusion darstellt. Wenn ein möglicherweise vorhandener Antikörper bereits in seiner Spezifität abgeklärt ist, kann im Notfall schneller kompatibles Blut bereitgestellt werden.
Ein zusätzlicher Antikörpersuchtest bei 24–28 SSW sollte bei allen rhesusnegativen Schwangeren durchgeführt werden. Liegen zu diesem Zeitpunkt keine Antikörper vor, dann soll eine blinde (in Unkenntnis der fetalen Blutgruppe) antenatale Rhesusprophylaxe mit 300 μg Anti-D durchgeführt werden. Diese Dosis genügt, um mindestens 24 ml fetales Blut zu neutralisieren. Die antenatale Prophylaxe ist in der Lage, die Immunisierungsrate nochmals zu halbieren (Koelewijn et al. 2008). Neuere Tendenzen gehen dahin, bei allen Rhesus-D-negativen Schwangeren zunächst die fetale Blutgruppe aus dem mütterlichen Plasma zu bestimmen und dann die Rhesus-D-Prophylaxe gezielt nur den Schwangeren zu verabreichen, die ein Rhesus-D-positives Kind tragen (van der Schoot et al. 2008; Clausen et al. 2012; Wikman et al. 2012). Dabei wird eine Zuverlässigkeit von >99 % erreicht. Allerdings hat bis jetzt noch kein deutschsprachiges Land diese Methode als Routine eingeführt.
Nach der Geburt soll diese Prophylaxe mit 300 μg Anti-D wiederholt werden, sofern das Kind rhesuspositiv ist. 300 μg Anti-D ist dabei in der Lage, 15 ml fetale Erythrozyten zu eliminieren. In seltenen Fällen kommt es zu einer fetomaternalen Makrotransfusion, weshalb eine Standarddosis von Anti-D nicht ausreicht. Zum Ausschluss einer Makrotransfusion soll deshalb 24 h nach einer postpartalen Prophylaxe ein indirekter Coombs-Test durchgeführt werden, der dann positiv ausfallen muss. Ist der indirekte Coombs-Test negativ, ist eine Makrotransfusion wahrscheinlich. In solchen Fällen muss das mutmaßliche fetale Blutvolumen bestimmt werden.
Der früher in solchen Fällen übliche Kleihauer-Test (Kleihauer et al. 1957) ist aber zu wenig sensitiv und zu störanfällig und wurde von der wesentlich zuverlässigeren Methode, der Flowzytometrie abgelöst.
Mit kommerziellen Kits sind der direkte Nachweis und die Quantifizierung von fetalen Erythrozyten in der mütterlichen Zirkulation sehr zuverlässig geworden, auch bei Menschen mit einer Hämoglobinopathie (Porra et al. 2007). Zur Anfärbung der fetalen Zellen stehen heute sowohl Antikörper gegen Hb-F als auch gegen Anti-D zur Verfügung (Kumpel et al. 2013). Durch die Verfügbarkeit solcher Kits einerseits und weit verbreiteten modernen Flowzytometern andererseits sollten solche Quantifizierungsmethoden in den meisten modernen Krankenhäusern zur Verfügung stehen, um im Fall einer Makrotransfusion eine korrekte Anti-D-Dosierung zu ermöglichen.
Mit einer postpartalen, einer indizierten antenatalen Rhesusprophylaxe (bei Abort, Amniozentese etc.) sowie einer generellen antenatalen Prophylaxe bei 28 Wochen lässt sich eine Sensibilisierung in >90 % der Fälle verhindern. Und trotzdem verbleiben Einzelfälle, bei welchen die Prophylaxe versagt.
Nach unserer eigenen Erfahrung sind die heutigen Gründe für eine Rhesus-D-Immunisierung vielfältig. Häufig betrifft es immigrierte Frauen aus Länden ohne Rhesusprophylaxe. Aber auch Fehler in der Anti-D-Prophylaxe sind beschrieben.
Studienbox
Bolton-Maggs et al. (2013) haben das britische Hämovigilanzregister hinsichtlich Fehlern in der Verabreichung von Anti-D ausgewertet. In der Hälfte von 1211 Ereignissen wurde Anti-D nicht oder zu spät verbreicht. Andere Probleme resultieren aus einer nicht erfassten fetomaternalen Makrotransfusion (Koelewijn et al. 2009).
Heimtückisch sind Kaiserschnittentbindungen mit tiefsitzender Vorderwandplazenta. Der notwendige transplazentare Zugang führt zu einem Austreten von Fetalblut ins mütterliche Abdomen. Die dort sich bildenden Koagula werden erst nach und nach lysiert, was zu einer verzögerten Sensibilisierung nach vielen Tagen führen kann. In solchen Fällen versagt auch die Flowzytometrie.
Die wichtigste Prophylaxe ist das intraoperative peinlich genaue Entfernen sämtlicher Blutreste.
Cave
Durch Verabreichung von Anti-D bei 28 SSW kann der direkte Coombs-Test beim Neugeborenen schwach positiv ausfallen, was nicht mit einer Rhesusinkompatibilität verwechselt werden darf.
Mehrere Fachgruppen haben Empfehlungen zur Durchführung der Rhesusprophylaxe ausgearbeitet, die in ihren wesentlichen Punkten übereinstimmen (AFMM 2006; ACOG 1999; DiGuiseppi 1996; Abb. 6). Auch die Kosteneffizienz wurde in einer großen Arbeit bestätigt (Chilcott et al. 2003).
Eine zusätzliche antenatale Rhesusprophylaxe soll in den in der Übersicht genannten Situationen erfolgen.
Situationen, in denen eine zusätzliche antenatale Rhesusprophylaxe erfolgen sollte
  • Abortus imminens, Abortus incipiens, Abortus incompletus, Abortus completus, „missed abortion“
  • Extrauterinschwangerschaft
  • Invasive pränatale Diagnostik (Chorionbiopsie, Amniozentese, Chordozentese etc.)
  • Invasive pränatale Therapie (Shunteinlagen, Blasenpunktionen, Fetozid etc.)
  • Blutung im 2. oder 3. Trimenon
  • Stumpfes Bauchtrauma
  • Äußere Wendung
  • Intrauteriner Fruchttod, Totgeburt
  • Thrombozytentransfusion

Thrombozytäre Inkompatibilitäten

Alloimmunthrombopenie (AITP)
Die Alloimmunthrombopenie (AITP) bei Fetus und Neugeborenem wird hervorgerufen durch einen transplazentaren Übertritt eines mütterlichen Antikörpers der IgG-Klasse, der gegen fetale Thrombozyten gerichtet ist.
Das Krankheitsbild wurde in den 1950er-Jahren erstmals beschrieben, doch erst 1964 konnte der Beweis einer echten Inkompatibilität von mütterlichem Serum und kindlichen Thrombozyten geliefert werden.

Inzidenz und Epidemiologie

Nach Kaplan beträgt die Inzidenz der AITP ca. 1:2.000 bis 1:5.000. Die klinisch erfassten Fälle sind jedoch meist seltener. Wahrscheinlich gibt es eine große Dunkelziffer von Fällen mit AITP, da klinische Symptome von Neugeborenen (Petechien) verwechselt werden mit einem Neugeborenenexanthem. Zudem ist die Thrombozytenbestimmung keine klinische Routine, sodass wahrscheinlich viele asymptomatische Fälle übersehen werden.

Ätiologie

Neuere Labormethoden (Thrombozytenimmunfluoreszenz, ELISA, RIA) haben es erlaubt, die verantwortlichen mütterlichen Antikörper gegen väterliche bzw. fetale thrombozytenspezifische Antigene in den allermeisten Fällen nachzuweisen. Sie haben auch zur Aufdeckung neuer thrombozytenspezifischer Antigene beigetragen. Bekannt sind bisher 16 verschiedene Antigensysteme.
Die in Europa wichtigsten Systeme, ihre phänotypische und genotypische Häufigkeit, der Genpolymorphismus sowie ihr entsprechendes antigentragendes Glykoprotein sind aus Tab. 3 ersichtlich (van den Acker und Oepkes 2008). Das PlA1-Antigen ist in Mitteleuropa mit 50–75 % der Fälle weitaus am häufigsten bei der Entstehung der AITP beteiligt.
Tab. 3
Thrombozytenantigensysteme, Häufigkeit und Lokalisation
Thrombozytenantigen
Nukleotidtausch Aminosäurentausch
Nomenklatur 1992
Häufigkeit [%] (gerundet, weiße Bevölkerung)
Antigentragendes Glykoprotein
PlA1 (Zwa)
T 176
HPA-1a
69
GP IIIa
Leu 33
 
28
 
Pl A2 (Zwb)
C176
HPA-1b
3
GP IIIa
Pro33
   
Koa
T482
HPA-2a
0,5
GP Ib
Met I45
 
13,5
 
Kob
C482
HPA-2b
86
GP Ib
Thr I45
   
Baka (Leka)
T2621
HPA-3a
88
GP IIb
Ile843
   
Bakb
G2621
HPA-3b
64
GP IIb
Ser843
   
Pena (Yuka)
G506
HPA-4a
99,9
GP IIIa
Arg143
   
Penb (Yukb)
A506
HPA-4b
0,2
GP IIIa
Gln I43
   
Bra
A1600
HPA-5a
99,2
GP Ia
Lys505
   
Brb
G1600
HPA-5b
99,2
GP Ia
Glu505
   
Caa, Tua
1544 G>A
HPA-6bw
?
GP IIIa
Gln489Arg
   
Moa
1297C>G
HPA-7bw
?
GP IIIa
Ala407Pro
   
Sra
1984 C>T
HPA-8bw
?
GP IIIa
Cys636Arg
   
Maxa
2602 G>A
HPA-9bw
?
GP IIb
Met837Val
   
Laa
263 G>A
HPA-10bw
?
GP IIIa
Gln62Arg
   
Groa
1976 G>A
HPA-11bw
?
GP IIIa
His633Arg
   
Iya
119 G>A
HPA-12bw
?
GP I
Glu I5Gly
   
Sita
2483 C>T
HPA-13bw
?
GP Ia
Met799Thr
   
Oea
1909_1911 Del AAG
HPA-14bw
?
GP IIIa
Del Lys611
   
Govb
C2108
HPA-15a
?
CD 109
Ser703
   
Gova
A2108
HPA-15b
?
CD 109
Tyr 703
   
Duva
497 C>T
HPA-16bw
?
GP IIIa
Thr I 40Ile
   
HPA = „human platelet antigen“
Seit 2006 wurden auch die Genloci für die 5 Plättchenantigene bekannt, und die verschiedenen Allele wurden auf DNA-Ebene geklärt. Dies macht eine pränatale Bestimmung der Plättchenblutgruppe aus dem Fruchtwasser analog zu den erythrozytären Blutgruppen bei heterozygoten Vätern möglich.

Bedeutung für das Kind

Cave
Durch den Übertritt von antithrombozytären Antikörpern kommt es bereits während der Schwangerschaft zu einer fetalen Thrombopenie (Zimmermann et al. 1993). Eine solche ist bereits ab der 20 SSW möglich.
Entsprechend dem Anstieg des IgG-Gehalts im Fetalblut im Verlauf der Schwangerschaft ist mit zunehmendem Gestationsalter mit einer stärkeren Schädigung der fetalen Thrombozyten zu rechnen. Anders als bei der Immunthrombopenie (ITP), bei der präpartale Hirnblutungen eine ausgesprochene Rarität darstellen, scheint bei einer AITP das Risko einer präpartalen Hirnblutung ca. 10 % zu betragen. Trotz der Möglichkeit einer vorgeburtlichen Schädigung ist die Gefahr einer peripartalen oder neonatalen Hirnblutung weitaus größer (bis zu 20 %).
Bei Thrombozyten zwischen 50 × 109/l und 100 × 109/l sind Hirnblutungen eine Rarität, unter 50 × 109/l nimmt die Blutungsneigung zu, und unter 30 × 109/l scheint das Risiko erheblich.
Bei einer Risikokonstellation (z. B. Mutter PlA1-negativ, Kind PlA1-positiv; unten) tritt in über 50 % der Fälle eine AITP bereits in der ersten Schwangerschaft auf. Auch für andere Antigene ist beschrieben, dass Immunisierungen bereits in der ersten Schwangerschaft vorkommen, allerdings liegen für diese noch keine Inzidenzstudien vor. Die Häufigkeit der Immunisierung liegt damit weit über den Beobachtungen beim M. hämolyticus neonatorum. Offenbar gelangen fetale Thrombozyten leichter und früher in den mütterlichen Kreislauf, als dies für Erythrozyten der Fall ist.
Das Wiederholungsrisiko bei homozygoten Vätern beträgt nahezu 100 %, wobei die fetale Thrombopenie in den weiteren Schwangerschaften i. d. R. ausgeprägter ist.

Management

Planung der Schwangerschaft

Betroffene Eltern sollten vor einer nächsten Schwangerschaft genau über die Krankheit und die Risiken aufgeklärt werden. Sie sollten wissen, dass eine optimale Betreuung der Schwangerschaft nur in einem geburtshilflichen Zentrum (mit Erfahrung in Chordozentese) in enger Zusammenarbeit mit einer Neonatologieabteilung und einem spezialisierten hämatologischen Labor (Thrombozytenbereitstellung) möglich ist.
In diesem Zusammenhang sollte auch eine detaillierte Familienanamnese erhoben werden. Insbesondere ist es von Wichtigkeit, dass Schwestern der betroffenen Frau ebenfalls mittels Blutplättchenanalyse abgeklärt werden.

Betreuung während der Schwangerschaft

Diagnostik und Antikörpertiter
Da eine Thrombopenie häufig schon beim ersten Kind auftritt, sollte dem Verdacht einer Alloimmunthrombopenie sofort nachgegangen werden. Dazu gehören die Bestimmung der Plättchenblutgruppen bei beiden Eltern sowie der Nachweis von antithrombozytären Antikörpern.
Das Ausmaß einer fetalen Thrombopenie korreliert mit der Konzentration von antithrombozytären Antikörpern (Kjaer Killie et al. 2008). Eine Antikörperkonzentration >3,0 IU/ml bei 22 und/oder 34 Schwangerschaftswochen hatte eine Sensitivität von 93 % bezüglich der Vorhersage einer schwerwiegenden neonatalen Thrombopenie.
Differenzialdiagnostisch muss von der Alloimmunthrombopenie die Autoimmunthrombopenie abgegrenzt werden. Bei Letzterer handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung der Mutter mit gegen Plättchen gerichteten Antikörpern. Dementsprechend weist die Schwangere selbst immer erniedrigte Plättchenzahlen auf. Obwohl solche Antikörper ebenfalls transplazentar zum Fetus gelangen können, ist eine fetale Gefährdung im Gegensatz zur Alloimmunthrombopenie praktisch inexistent.
Sonographische Kontrollen
Durch eine genaue Untersuchung des fetalen Schädels kann eine Hirnblutung oder ein Hydrozephalus als Folge einer Blutung frühzeitig entdeckt werden, sodass u. U. ein Schwangerschaftsabbruch noch vor Erreichen der Lebensfähigkeit diskutiert werden kann. Umgekehrt soll bei einem unklaren Hydrozephalus an die Möglichkeit einer AITP gedacht werden.
Fetale Blutplättchengruppe
Bei heterozygoten Vätern lohnt sich eine fetale Blutplättchengruppenbestimmung. Standard dabei ist derzeit noch eine Amniozentese mit PCR aus fetalen Zellen. In naher Zukunft ist jedoch wie bei den Erythrozyteninkompatibilitäten eine DNA-Diagnostik aus dem maternalen Plasma zu erwarten.
Intrauterine Therapie
Bis jetzt wird die optimale Therapie bei nachgewiesener Alloimmunthrombopenie noch kontrovers diskutiert (Kanhai et al. 2007).
Thrombozytentransfusionen
Von den früher empfohlenen wöchentlichen Thrombozytentransfusionen sind die meisten Zentren aufgrund des hohen Aufwandes und der bei seriellen Transfusionen gehäuften Komplikationen wieder abgekommen.
Hoch dosierte IgG-Therapie über die Mutter
Die Versuche, durch Verabreichung von IgG an die Mutter das Kind zu behandeln, werden kontrovers interpretiert.
Studienbox
Bussel et al. (1997) verabreichten an die Mutter 1 g IgG pro kg KG/Woche ab Feststellung der Thrombopenie bis zur Geburt. Trotz dieser Maßnahme lagen die Plättchenwerte bei Geburt lediglich bei 25 × 109/l (und damit auch durchweg niedriger als bei den vorausgegangenen Geschwistern). Immerhin konnte die Wahrscheinlichkeit einer Hirnblutung von 20 % bei unbehandelten vorausgegangenen Geschwistern auf 1 % gesenkt werden.
Da es sich nicht um eine randomisierte Studie handelt, steht der Beweis, dass diese Reduktion tatsächlich auf die Immunglobuline zurückzuführen ist, jedoch aus. Denkbar ist ein solcher Erfolg auch durch eine intensivere Schwangerschaftsbetreuung bzw. die prophylaktische Sectio.
Europäische Autoren haben das fehlende Ansteigen der Plättchenzahl unter Immunglobulinen als Misserfolg eingestuft. Zum heutigen Zeitpunkt kann eine IgG-Behandlung via Mutter somit noch nicht als Therapie der Wahl bezeichnet werden, auch wenn sie sich im amerikanischen Raum etabliert hat. Der Haupthinderungsgrund angesichts der nicht sicher belegten Wirksamkeit liegt insbesondere bei den Kosten dieser Therapie: Bei einem Preis von z. B. rund 35 Euro bzw. 50 SFr pro g IgG muss mit Gesamtkosten von bis zu 40.000 Euro bzw. 60.000 SFr gerechnet werden.
IgG-Therapie des Fetus
Neonatal kann eine AITP erfolgreich mit Immunglobulinen behandelt werden. In Analogie wurde deshalb die Infusion von IgG-Präparaten durch eine Chordozentese durchgeführt (Zimmermann und Huch 1992).
In einem ersten Fallbericht stiegen die Thrombozyten unter IgG von 50 × 109/l auf annähernd 200 × 109/l an. Dieser Therapieerfolg konnte jedoch nicht reproduziert werden. Zudem beinhaltet die IgG-Transfusion wiederum das bereits genannte Chordozenteserisiko.
Konservatives Vorgehen
Bei Fehlen einer erwiesenermaßen wirksamen und gleichzeitig risikoarmen Therapie kann fatalistisch auch auf eine Therapie während der Schwangerschaft verzichtet werden. Dieses Vorgehen ist zumindest mit dem ärztlichen Leitsatz „Primum nihil nocere“ gut kompatibel, auch wenn es nicht dem aktiven Naturell vieler Ärzte entspricht.
Praxistipp
Bei Fehlen von klaren therapeutischen Empfehlungen scheint es am sinnvollsten, Nutzen und Risiken der verschiedenen Vorgehensweisen zusammen mit dem betroffenen Elternpaar zu besprechen und gemeinsam eine individuelle Vorgehensweise festzulegen.

Betreuung während der Geburt

Da das Risiko einer thrombopeniebedingten präpartalen Hirnblutung rund 10 % beträgt und mit der Dauer der Schwangerschaft ansteigt, sollte so früh wie möglich entbunden werden. Dieses Risiko muss jedoch gegen das Hirnblutungsrisiko von Frühgeburten abgewogen werden.
Praxistipp
Je nach Thrombozytenzahl und Ansprechen auf eine Therapie wird ein Entbindungszeitpunkt zwischen 34 und 37 SSW gewählt. Analog zum Management bei mütterlicher ITP wird empfohlen, bei Vorliegen einer fetalen Thrombopenie unter 100 × 109/l mittels Sectio zu entbinden, da man annimmt, dass dies das schonendere Verfahren ist. Größere Fallstudien zum Beweis dieser Hyothese liegen jedoch nicht vor (und sind wahrscheinlich aus ethischen Gründen kaum durchzuführen).
Da das Risiko einer Hirnblutung bei AITP peripartal am größten ist, sollten vor der Entbindung kompatible Thrombozyten bereitgestellt werden. Von einigen Autoren wird auch empfohlen, unmittelbar vor Geburt das Ausmaß der fetalen Thrombopenie in Thrombozytentransfusionsbereitschaft mittels Chordozentese abzuklären und ggf. Thrombozyten gleichzeitig zu transfundieren.
Ob nach erfolgreicher Korrektur der Thrombopenie ohne Risiko vaginal entbunden werden darf, ist bislang unklar.

Prävention

Derzeit ist keine wirksame Prävention bekannt. Das Problem ist auch zu selten, als dass in der nächsten Zukunft eine Prävention analog zur Rhesusprophylaxe zu erwarten wäre. Immerhin haben norwegische Kollegen gezeigt, dass ein Screening in einer großen Schwangerenpopulation möglich (Kjeldsen-Kragh et al. 2007) und auch nach ihren Berechnungen kosteneffizient ist (Kjaer Killie et al. 2007). Bislang hat aber noch kein Land ein solches Screeningprogramm umgesetzt.
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