Anämien gehören zu den häufigsten Risikofaktoren in der Geburtshilfe und Perinatalmedizin. Die meisten internationalen Leitlinien empfehlen die zusätzliche Einnahme von 15–30 mg/Tag Eisen, um den im Verlauf der Schwangerschaft zunehmenden Eisenbedarf zu kompensieren.
Voraussetzung für die Abklärung einer Schwangerschaftsanämie ist die Festlegung des richtigen Cut-off-Werts für einen zu niedrigen Hämoglobin(Hb)-Wert in Abhängigkeit des Gestationsalters; ein Hb-Wert <10,5 g/dl kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft als diagnostischer Hinweis für eine Anämie gewertet werden und bedarf der Abklärung. Weiteres wichtiges Diagnostikum ist die Bestimmung des Ferritinwerts. Die Therapie richtet sich nach der Ursache und Schwere der Anämie. Auch leichtere Formen müssen konsequent behandelt werden, um einer Aggravation und peripartalen Komplikationen bei hohen Blutverlusten vorzubeugen.
Eisenmangel in der Schwangerschaft ist häufig und kann mittels Screening des Serumferritins im 1. Trimester diagnostiziert werden (Grenzwert <30 μg/l). Regelmäßige Hb-Kontrollen zumindest 1-mal pro Trimester sind generell empfohlen.
Bei Eisenmangel mit oder ohne Anämie sollte in der Schwangerschaft primär eine Therapie mit oralen Eisenpräparaten erfolgen. Bei schwerer Eisenmangelanämie, Unverträglichkeit von oralem Eisen, fehlendem Ansprechen auf orales Eisen oder bei klinischer Notwendigkeit der raschen und effizienten Anämiekorrektur sollte eine intravenöse Eisentherapie durchgeführt werden.
Postparatal sollte bei leichter Eisenmangelanämie (Blutungsanämie) eine Therapie mit oralem Eisen und bei mittelschwerer bis schwerer Anämie (Hb <95 g/l) eine intravenöse Eisentherapie erfolgen.
Anämien in der Schwangerschaft und im Wochenbett sind in Abhängigkeit der Schwere und der möglichen zusätzlichen Komplikationen mit einer erhöhten maternalen und fetalen Morbidität und Mortalität verbunden. Sie gehören zu den häufigsten Risikofaktoren im Bereich der Geburtshilfe und Perinatalmedizin.
Gemäß WHO-Daten liegt die weltweit geschätzte Prävalenz der Anämie in der Schwangerschaft je nach geografischer Lage bei 30–50 %.
Die postpartale Anämie gehört insbesondere in den Entwicklungsländern nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen bei Wöchnerinnen; in unseren Breitengraden weisen etwa 10 % der Wöchnerinnen mittelschwere bis schwere Anämien auf, deren adäquate Therapie unter Vermeidung von Fremdblut ein aktuelles Problem ist.
Grundlage für die Diagnostik und das daraus folgende Management der Anämie in der Schwangerschaft ist die korrekte Abgrenzung der relativen bzw. physiologischen Anämie in der Schwangerschaft aufgrund der Plasmavolumenzunahme gegenüber der „echten Anämie“ mit ihren verschiedenen pathophysiologischen Ursachen.
Bei der Definition des Cut-off-Werts einer Anämie in der Schwangerschaft muss das Ausmaß der Plasmavolumenverschiebungen in Abhängigkeit des Gestationsalters berücksichtigt werden. Demnach weisen Hämoglobinwerte <11,0 g/dl im 1. und 3. Trimenon und Hämoglobinwerte <10,5 g/dl im 2. Trimenon auf eine mögliche Anämie hin, die weiter abgeklärt werden sollte.
Die Pathogenese der Anämie in der Schwangerschaft kann multifaktoriell sein. Daher genügt es nicht, eine Anämie lediglich anhand des Hämoglobinwerts zu diagnostizieren, sondern es sollten auch immer die Ursachen abgeklärt werden. Differenzialdiagnostisch kommen verschiedene ätiologische Faktoren in Betracht, die einerseits mit einer verringerten Hämoglobinsynthese oder mit einem verstärkten Hämoglobinabbau oder -verlust einhergehen. Daneben kommen Kombinationen von verminderter Hämoglobinsynthese und verstärktem Zelluntergang vor, wie z. B. bei Thalassämiesyndromen, wodurch Diagnose und Therapie zusätzlich erschwert sein können.
Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen zählen die Eisenmangelanämie und deren Vorstufen (oft zu wenig beachtet), Hämoglobinopathien (Thalassämien, Sichelzellenanämie), Infektanämien und renale Anämien, z. B. bei nierentransplantierten oder -insuffizienten Schwangeren.
Die ersten wichtigen Schritte zur Abklärung einer Anämie sind eine gründliche Anamnese und klinische Untersuchung der Schwangeren. Oft kann dabei schon die Grundlage für eine korrekte Diagnose gelegt werden. Zu den nächsten Abklärungen gehört ein kompletter hämatologischer Status sowie die Erfassung spezifischer laborchemischer Parameter, wobei hier insbesondere die Diagnostik des Eisenmangels durch die Erfassung einer Palette zusätzlicher vielversprechender Parameter erweitert wurde. Derzeitiger Goldstandard zur Erfassung des Eisenmangels bleibt der Serumferritinwert. Daneben sollte immer ein möglicher Infekt (chronisch oder akut) als Ursache ausgeschlossen werden.
Die Therapie der Anämie richtet sich nach deren Ursache und Schwere. Zu berücksichtigen sind außerdem maternale und fetale Risikozustände, die durch eine Anämie kompliziert werden können. Eine wichtige Rolle spielt ebenfalls die Zeitspanne, die zur Behandlung der Anämie zur Verfügung steht, z. B. vor einer Geburt. Dabei können durch „prospektives und präventives“ Denken frühzeitig spätere Komplikationen verhindert werden; d. h. auch leichtere Anämieformen müssen konsequent behandelt werden, um einer Aggravation vorzubeugen und peripartale Komplikationen bei hohen Blutverlusten zu verringern. Unter allen Umständen sollte die Gabe von Fremdblut als Ultima Ratio bei Schwangeren und Wöchnerinnen vermieden werden; alternativ können z. B. bei schweren Eisenmangelanämien neuere Therapiestrategien berücksichtigt werden, insbesondere die Anwendung gut verträglicher parenteraler Eisenpräparate oder in speziellen Fällen rekombinanten Erythropoietins.
Allgemeine Grundlagen
Grundlage für die korrekte Diagnostik und das daraus folgende Management der Anämie in der Schwangerschaft ist die korrekte Differenzierung zwischen der Schwangerschaftshydrämie (früher „physiologische Anämie“), die durch eine Zunahme des Plasmavolumens entsteht, und der tatsächlichen Anämie als Folge einer absolut verminderten Erythrozytenmasse.
Die Plasmavolumenzunahme beginnt bereits im 1. Trimenon und erreicht ihr Maximum etwa zwischen der 20. und 24. Schwangerschaftswoche (SSW). Die Volumenzunahme kann unterschiedlich groß sein und ist sowohl von der Größe als auch der Anzahl der Feten abhängig. Nach der 34. SSW nimmt das Plasmavolumen im Allgemeinen nicht mehr zu.
Die starke Plasmavolumenzunahme hat einen relativen Abfall der Hämoglobinkonzentration zur Folge. Dabei ist zu beachten, dass die 5. Perzentile der Normalverteilung der Hämoglobinwerte bei 10,5 g/dl liegt. Nach der 24. SSW ist die Plasmavolumenzunahme im Verhältnis zur Erythrozytenmasse geringer, sodass die Konzentrationen des Hämoglobins und des Hämatokrits gegen Ende der Schwangerschaft wieder ansteigen.
Nun liegt der Mittelwert für die Hämoglobinkonzentration bei 12,9 g/dl mit der 5. Perzentile bei 11,9 g/dl (CDC 1989).
Absolut nimmt in der Schwangerschaft das Gesamtblutvolumen um etwa 1250 ml zu, d. h. um fast 50 %.
Erythropoese in der Schwangerschaft
Neben dem Plasmavolumen nehmen während der Schwangerschaft auch die Erythropoese und damit einhergehend die Erythrozytenmasse zu, wobei unklar ist, zu welchem Zeitpunkt die gesteigerteErythropoese einsetzt, und vor allem, was der Auslöser hierfür ist. So ist es unwahrscheinlich, dass während der Schwangerschaft die Erythropoese aufgrund einer Hypoxämie und damit einhergehenden erhöhten Erythropoietinspiegeln stimuliert wird, da die kardiovaskulären und respiratorischen Anpassungsmechanismen während der Schwangerschaft ein Abfallen der Sauerstoffsättigung des Blutes unter normalen Umständen zu jeder Zeit verhindern.
Andererseits ist bekannt, dass die Erythropoietinspiegel während der Schwangerschaft ansteigen, diese aber insbesondere in der Frühschwangerschaft nicht mit der Hämoglobinkonzentration korrelieren. Möglicherweise ist der Anstieg eher durch die Plasmavolumenverschiebungen oder fetoplazentare Einflussfaktoren bedingt (Huch und Huch 1994).
Die geschätzte Zunahme des Erythrozytenvolumens beträgt bis zum Ende der Schwangerschaft etwa 250 ml, was einem Anstieg um 18 % entspricht. Auch die Zunahme der Erythrozytenmasse ist individuell unterschiedlich und soll auch mit dem Wachstum des Fetus oder der Feten in Relation stehen. Die erythrozytäre Hämoglobinkonzentration (MCH), das Erythrozytenvolumen (MCV) wie auch die Erythrozytenüberlebenszeit weisen unter normalen Bedingungen während der Schwangerschaft keine signifikanten Schwankungen auf.
Es ist darauf hinzuweisen, dass sowohl Plasmaverschiebungen als auch Veränderungen der Erythrozytenmasse während der Schwangerschaft einer Vielzahl endogener (Hormone, Fetus, Nierenfunktion, Eisenstatus) als auch exogener Einflussfaktoren unterliegen; dadurch sind genaue Aussagen und Studien über die Erythropoese in der Schwangerschaft nach wie vor limitiert.
Eisenstoffwechsel in der Schwangerschaft
Die Zunahme der Erythrozytenmasse und damit der Hämoglobinsynthese sowie das Wachstum des Fetus und der Plazenta sind die Hauptfaktoren für einen gesteigerten Eisenbedarf in der Schwangerschaft.
So beträgt der Eisenbedarf für die Zunahme der Hämoglobinsynthese insgesamt 400–500 mg; Uterus, Plazenta und Fetus benötigen weitere 200–300 mg; dazu kommt ein maternaler Eisenverlust von etwa 330 mg.
Praxistipp
Der tägliche Eisenbedarf liegt somit bei 4–5 mg/Tag, in der Spätschwangerschaft bei 6–7 mg/Tag. Demgegenüber stehen 1 mg bis maximal 3 mg Eisen/Tag, die über den Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, wobei prinzipiell nur maximal 10–15 % des in der Nahrung enthaltenen Eisens resorbiert werden können. Somit entsteht also ein Defizit von etwa 3 mg Eisen pro Tag.
Freisetzung von Eisen aus den Eisenspeichern, sofern genügend Eisen an das Speicherprotein Ferritin gebunden ist.
Ist die Eisenresorption ungenügend, z. B. durch eisenarme Ernährung oder geringe Resorption oder wenn die Eisenspeicher zu Beginn der Schwangerschaft entleert sind, kommt es zu einem zunächst latenten und später manifesten Eisendefizit, was primär zu einem funktionellen Eisenmangel mit ineffektiver Erythropoese und schließlich zur manifesten Eisenmangelanämie führen kann (Bridges 1990).
Es ist davon auszugehen, dass das EisenregulationsproteinHepcidin auch in der Schwangerschaft eine wichtige Rolle in Bezug auf die Eisenresorption spielt. Serumhepcidinspiegel sinken während der Schwangerschaft, insbesondere im 2. und 3. Trimester auf minimale Konzentrationen. Bei schwerem Eisenmangel sind die Hepcidinspiegel bei einem Teil der Schwangeren nicht mehr nachweisbar. Es besteht keine Korrelation zum Eisenstatus des Neugeborenen im Nabelschnurblut. Man geht davon aus, dass dieser Verlauf mit dem zunehmenden Eisenbedarf der Mutter und der notwendigen gesteigerten Eisenresorption zusammenhängt (Van Santen et al. 2013; Rehu et al. 2010).
Praxistipp
Nur ausreichende Eisenspeicher in Verbindung mit ausreichender Zufuhr durch die Nahrung können im Allgemeinen ein dauerhaftes Eisendefizit in der Schwangerschaft verhindern.
Der Fetus verfügt auch bei extremen Eisenmangelerkrankungen der Mutter nach der Geburt meist über ausreichende Eisenreserven, da der Mutter über die plazentare Hochregulation von Transferrinrezeptoren das benötigte Eisen entzogen wurde (Bridges 1990; Harris 1992; Krawinkel et al. 1990).
Eisenmangel macht sich nicht nur hinsichtlich der Erythropoese bemerkbar, sondern Eisen ist auch ein wichtiges Element zur Synthese von Myoglobin und Enzymen der Atmungskette und ist an vielfältigen Stoffwechselreaktionen beteiligt. Daneben spielt Eisen eine wichtige Rolle bei der zellulären Infektabwehr von Mikroorganismen (Hollan und Johansen 1993). Auswirkungen eines Eisenmangels während der Schwangerschaft auf diese Funktionen sowie auf die Thermoregulation, kognitive Leistungen und allgemeine Leistungsfähigkeit der Schwangeren sind derzeit kaum untersucht.
Der hohe Eisenbedarf während der Schwangerschaft wird durch die u. U. hohen Blutverluste, die bei Atonien oder Blutungsstörungen bis zu über 2000 ml betragen können, im Wochenbett verstärkt. Daneben verliert die Mutter Eisen über die Muttermilch, sodass prinzipiell auch die Wochenbettphase hinsichtlich des Eisenbedarfs als kritisch zu betrachten ist und die endogenen Eisenreserven oft nicht ausreichen.
Wir konnten zeigen, dass Frauen mit isoliertem peripartalem Eisenmangel (ohne Anämie) ihre Eisenspeicher mit Nahrungseisen allein nicht wieder aufzufüllen in der Lage sind (Krafft et al. 2004b).
Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in der Schwangerschaft
Zwei weitere Substanzen, die für die gesteigerte Erythropoese in der Schwangerschaft benötigt werden, sind Folsäure und Cobalamin.
Der Folsäurebedarf während der Schwangerschaft wird auf etwa 100–300 μg/Tag geschätzt. Er wird hauptsächlich über die Nahrung (Niere, Leber, Spinat) gedeckt. Untersuchungen zum Folsäuremetabolismus in der Schwangerschaft sind beschränkt, zumal die individuellen und tageszeitlichen Schwankungen groß sind.
In der Schwangerschaft nimmt der Serumfolsäurespiegel meist leicht ab, wobei der erythrozytäre Folsäuregehalt aufgrund geringerer Schwankungen genauere Aussagen über den Folsäurestatus zulässt.
Trotz des erhöhten Bedarfs ist ein pathologischer Folsäuremangel mit Anämie in der Schwangerschaft bei normaler Ernährung sehr selten; bei unterernährten Patientinnen kann der Erythrozytenfolsäurespiegel von 320 ng/ml auf 250 ng/ml absinken (Harris 1992).
Auch über die Absorption und den Stoffwechsel von Cobalamin in der Schwangerschaft liegen keine genauen Daten vor, die Absorption von Cobalamin und die Bindung an Transcobalamin im Blut scheinen aber in der Schwangerschaft gesteigert zu sein. Der tägliche Bedarf an Cobalamin wird auf etwa 30 μg/Tag geschätzt, die Körperreserven liegen bei etwa 3000 μg und der durchschnittliche Nahrungsgehalt bei 5 μg, sodass ein Mangel an Cobalamin in der Schwangerschaft bei ausgewogener Ernährung eine Rarität ist.
Gegen Ende der Schwangerschaft können die Cobalaminspiegel bis auf 20 μg/l fallen gegenüber einem Wert von 205–1025 μg/l bei Nichtschwangeren (Gibson 1990b).
Diagnose und Differenzialdiagnose der Anämie in der Schwangerschaft
Die Pathogenese der Anämie in der Schwangerschaft kann vielfältig und multifaktoriell sein. Daher reicht es nicht, eine Anämie lediglich anhand des Hämoglobinwerts zu diagnostizieren, sondern es sollten immer auch die Ursachen für die verminderte Hämoglobinkonzentration differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.
Erste Hinweise für die Diagnose einer Anämie in der Schwangerschaft geben die Anamnese und die klinische Vorsorgeuntersuchung, an die spezifische Laboruntersuchungen angeschlossen werden sollten.
Je nach der Schwere der Anämie und der Zeit der Entstehung klagen die Patientinnen über Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Schwäche, verminderte Belastbarkeit bei der Arbeit, u. U. auch Herzjagen. Bei der Untersuchung fällt eine ausgeprägte Blässe mit blutarmen Schleimhäuten im Mund und an den Konjunktiven auf, daneben bei schwereren Anämien eine Tachykardie, in seltenen Fällen gar eine Vergrößerung des Herzens.
Es ist allerdings bekannt, dass gerade junge Patientinnen mit chronischen Anämien, z. B. im Rahmen einer Thalassämie, auch ausgeprägte Anämien in der Schwangerschaft erstaunlich gut kompensieren und meist erst bei Auftreten von Zusatzbelastungen (Infekte, Herzbelastung, Eisenmangel) Dekompensationszeichen zeigen.
Unter Umständen berichten die Patientinnen bei genauer Befragung zur Vorgeschichte schon von vorbestehenden Anämien, z. B. durch Eisenmangel oder gastrointestinale Blutungen, oder sie sind Träger einer bereits abgeklärten Hämoglobinopathie wie der Thalassämie, insbesondere, wenn sie aus dem Mittelmeerraum stammen. Falls dies bereits bekannt ist, kann man schon viel an weiteren diagnostischen Abklärungen und damit Kosten und Zeit sparen. Ist die bisherige Anamnese jedoch blande, sollten weitere Abklärungen zur genauen Abgrenzung erfolgen.
Die erste Untersuchung, die im Allgemeinen bei der Abklärung einer Anämie durchgeführt wird, ist das kleine Blutbild, das normalerweise folgende Faktoren beinhaltet:
Voraussetzung für die korrekte Diagnose einer Anämie anhand der Hämoglobinkonzentration in der Schwangerschaft ist aber die Kenntnis der unteren Normwerte eines Normalkollektivs im Verlauf der Schwangerschaft. So liegt die untere Grenze (5. Perzentile) für das Normalkollektiv in der 24. SSW bei 10,5 g/dl, was zu diesem Zeitpunkt als normal bzw. durch Volumenverschiebungen bedingt angesehen werden sollte und daher nicht therapiebedürftig ist. Dagegen liegt die 5. Perzentile im 1. Trimenon bei 11,0 g/dl und im letzten Trimenon bei 11,9 g/dl, sodass zu diesem Zeitpunkt ein Wert von 10,5 g/dl als außerhalb der Norm angesehen werden muss.
Pathologischer Hämoglobinwert
Die Daten für die Normalverteilung der Hämoglobinkonzentration und der Hämatokritwerte im Verlauf der Schwangerschaft wurden zuletzt durch die Centers of Disease Control festgelegt (Bridges 1990). Demnach ist nicht jeder Hämoglobinwert <11,0 g/dl als Indikator für eine Anämie anzusehen, jedoch sind Werte, die deutlich <10,5 g/dl liegen, zu jedem Zeitpunkt in der Schwangerschaft hinweisend auf eine Anämie, deren Ursache weiter abgeklärt werden sollte.
Differenzialdiagnostisch kommen für die verringerte Hämoglobinkonzentration verschiedene ätiologische Faktoren in Betracht, die entweder mit einer verringerten Hämoglobinsynthese oder mit einem verstärkten Hämoglobinabbau oder -verlust einhergehen (s. Übersicht zur Hämoglobinsynthese). Einige der in dieser Übersicht zum Erythrozytenabbau genannten Anämien zeigen eine Kombination von verminderter Hämoglobinsynthese und verstärktem Zelluntergang, wie die Thalassämiesyndrome, wodurch deren Diagnose und Therapie zusätzlich erschwert werden kann.
Die wichtigsten Ursachen einer verminderten Hämoglobinsynthese
Die häufigste Ursache für eine Anämie in der Schwangerschaft ist ein vorbestehender oder in der Schwangerschaft entstehender Eisenmangel bei reduzierten Eisenspeichern. Gemäß dem letzten Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG)-Bericht, liegt die weltweite Prävalenz der Eisenmangelanämie bei 20–78 %, mit einem globalen Durchschnitt von ca. 43 %. An der Universitätsklinik Zürich zeigen 50 % der Frauen am Termin entleerte Eisenspeicher (Ferritin <15 μg/l).
Die aktuellen Publikationen zur Prävalenz der Anämie in der Schwangerschaft geben 53–61 % für Afrika, 44–53 % für Südostasien und 17–31 % für Europa und Nordamerika an. Man geht davon aus, dass Eisen- und Folsäuremangel zu den Hauptgründen der Anämie in der Schwangerschaft gehören. Des Weiteren ist die Prävalenz von sozioökonomischen Faktoren, Ernährungsgewohnheiten, der medizinischen Versorgung und der Häufigkeit parasitärer Erkrankungen abhängig (Murray-Kolb 2012; Hercberg et al. 2001).
Nur wenige Angaben liegen über die Inzidenz der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft vor; sie ist im 1. Trimenon gering und nimmt im Verlauf des 2. Trimenons zu. Rund 50 % der Eisenmangelanämien treten nach der 25. SSW auf. In einer Studie an 470 Einlingsschwangerschaften (16–20. SSW) fanden wir eine Prävalenz von 32 % der Patientinnen mit Eisenmangel (Ferritin <15 μg/l) und 17 % mit Eisenmangelanämie (Ferritin <15 μg/l, Hämoglobin <11,0 g/dl) (Bencaiova et al. 2012).
Hauptursachen eines verstärkten Erythrozytenabbaus oder -verlustes
Die manifeste Eisenmangelanämie ist der Endzustand des Eisenmangels in der Schwangerschaft. Die Vorstufen, wie prälatente und latente Eisenmangelzustände, die bereits mit einer ineffektiven Erythropoese einhergehen, werden meist nicht erfasst.
Obwohl die Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft ein bekanntes Problem in der Geburtshilfe ist, sind nach wie vor eine Reihe von Fragen offen hinsichtlich einer korrekten Diagnose, Prävention und Therapie.
Folgen der Anämie für Mutter und Fetus
Folgen für die Mutter
Es ist bekannt, dass der Eisenmangel per se (auch ohne Anämie) zahlreiche Körperfunktionen negativ beeinflusst wie psychische und physische Leistungsfähigkeit, enzymatische Zellfunktionen und Atmungskette, Thermoregulation, muskuläre Funktion, immunologische Antwort und neurologische Funktionen. Maternale Risiken im Rahmen einer Eisenmangelanämie sollten daher nicht nur in Relation zum Grad der Anämie, sondern auch zum Grad der Entleerung der Eisenspeicher gesetzt werden. So ist bekannt, dass Eisenmangel per se zu einer verminderten Belastungstoleranz führt; in Kombination mit einer Anämie variieren die Symptome zwischen Müdigkeit, Schwäche, Kopfschmerzen, Kreislaufsymptomen und Dyspnoe. Die Schilddrüsenfunktion und Thyroxinsynthese sind eng an den mütterlichen Eisenstatus gebunden. Bei extremen Eisenmangelzuständen kommen Veränderungen der Schleimhäute und Koilonychie hinzu.
In Abhängigkeit der Schwere der Anämie ist die Toleranz für peripartale Blutverluste bei der Mutter deutlich reduziert. Die mütterliche Morbidität und Mortalität steht in engem Zusammenhang mit dem Grad der Anämie. Gründe dafür sind kardiovaskuläre Probleme, höheres Risiko bei hämorrhagischem Schock, höhere Infektionsraten im Wochenbett und schlechtere Wundheilung.
Gemäß dem letzten CHERG-Bericht zu Eisenmangel und Anämie sinkt die mütterliche Mortalität mit jedem Hämoglobin(Hb)-Anstieg um 1 g/dl. Der kritische Hämoglobinwert scheint bei einem Hb <8–9 g/dl zu liegen, der Zusammenhang zwischen mäßiger Anämie (Hb 9–10 g/dl) und mütterlicher Mortalität ist unklar. Die Datenlage zum Einfluss von Eisenmangel und Anämie vor der Schwangerschaft auf den Schwangerschaftsverlauf und den Einfluss früher medizinischer Intervention und Anämietherapie auf mütterliches, fetales und neonatales Outcome ist ungenügend.
Die nachteiligen Folgen des Eisenmangels in der Schwangerschaft bezüglich der geistigen Leistung, der Funktion von Enzymen, insbesondere der Atmungskette, der Thermoregulation und Muskelaktivität, sind derzeit gemäß Literatursuche nicht beschrieben.
Folgen für den Fetus
Mütterliche Hämoglobinwerte <9,0 g/dl erhöhen das Risiko für Frühgeburten, Wachstumsrestriktion und intrauterinen Fruchttod. Es besteht ebenfalls ein U-förmiger Zusammenhang zwischen mütterlichem Hämoglobinwert und Geburtsgewicht, d. h. für Hämoglobinwerte <9,0 g/dl und >11,0 g/dl ist das Risiko für Untergewicht beim Neugeborenen um den Faktor 2–3 erhöht. Hämoglobinwerte >12,0 g/dl im letzten Trimenon sind mit einem erhöhten Risiko für Präeklampsie und intrauteriner Wachstumsrestriktion verbunden, möglicherweise aufgrund einer mangelnden Plasmavolumenzunahme.
Der optimale Hämoglobinwert bezüglich der Prävention von Frühgeburt und intrauteriner Wachstumsrestriktion scheint zwischen 9,5–11,0 g/dl zu liegen. Problematisch ist dabei, dass zumeist lediglich die Hämoglobinwerte mit dem Outcome der Kinder korreliert wurden, nicht aber die Schwere des Eisenmangels. Somit bleibt die Frage offen, ob die beschriebene erhöhte fetale Morbidität und Mortalität letztlich durch die verminderte Sauerstoffkapazität oder aber den schweren Eisenmangel oder sonstige Ursachen von Anämien, wie z. B. Infekte, bedingt sind.
In letzter Zeit mehren sich allerdings die Hinweise, dass ein isolierter Eisenmangel ohne Anämie zu plazentaren Veränderungen im Sinne einer kompensatorisch gesteigerten Angiogenese führt. Diese Veränderungen sind Grundlage eines sog. fetoplazentaren Missverhältnisses, was wiederum eine wichtige Rolle für die fetale Programmierung („fetal programming“) späterer Erkrankungen spielt (Mayhew et al. 2004). In einer Fall-Kontroll-Studie konnte gezeigt werden, dass selbst bei einer ausgeglichenen Diät die Eiseneinnahme, insbesondere im letzten Trimenon, das Risiko für ein untergewichtiges (SGA) Neugeborenes senkt (Mitchell et al. 2004).
Es ist bisher unklar, ob die alleinige Anämie ohne pathologische Zusatzfaktoren zu einer erhöhten Morbidität des Fetus führt. Gerade bei chronischen Anämien mit guter Adaption der Mutter ist die fetale Entwicklung a priori oft völlig unbeeinflusst, trotz Hämoglobinwerten, die <10,0 g/dl liegen.
Der fetale Eisenhaushalt hängt komplett von der Verfügbarkeit des Eisens im Blut der Mutter ab, wobei der Transport über die Plazenta mittels Transferrinrezeptoren äußerst effektiv ist, d. h. nur bei extremen maternalen Eisenmangelzuständen kommt es auch zu einem Eisenmangel des Fetus, wobei die Untersuchungen hierzu nicht schlüssig sind. Zwar konnte in mehreren Untersuchungen gezeigt werden, dass die Eisenspeicher von Neugeborenen anämischer Mütter niedriger sind als die von Kindern nichtanämischer Mütter. Die Korrelation mit den maternalen Eisenspeichern ist allerdings schlecht, und im Gegensatz zu Frühgeborenen sind termingeborenene Neugeborene praktisch nie anämisch, erhalten also wahrscheinlich genug Eisen für die Erythropoese.
Studienbox
Die Folgen niedriger Eisenspeicher bei Neugeborenen anämischer Mütter sind zunehmend untersucht. Gezeigt werden eine erhöhte Inzidenz an Frühgeborenenanämie im Falle einer Frühgeburt, Wachstumsverzögerungen und eine verzögerte neurologische und geistige Entwicklung bei Kindern mit Eisenmangel (Bridges 1990; Hallberg 1994; USPSTF 1993). Interessanterweise konnte, neben dem bekannten Folsäureeffekt, ein Einfluss der Eiseneinnahme auf die Entwicklung von fetalen Spaltbildungen im Gesicht gezeigt werden (Krapels et al. 2004).
Eisen in der Muttermilch
Der Übergang von Eisen in die Brustmilch erfolgt wahrscheinlich über Transferrinrezeptoren an mamillären Plasmamembranen. Eisentransportmoleküle, die zusätzlich in den Eisentransport involviert sind, sind der divalente Metalltransporter-1 und Ferroportin-1. Es gibt keinen Anhalt dafür, dass Eisen in der Muttermilch gespeichert wird. Die Eisenkonzentration in der Milch zeigt individuelle und tageszeitliche Schwankungen. Die Angaben über die Eisenkonzentration während der Stillzeit sind widersprüchlich, d. h. einige Studien zeigen eine Abnahme der Eisenkonzentration in der Muttermilch in den ersten Monaten, andere nicht.
Die Eisenabsorption aus der Muttermilch beim Neugeborenen und Säugling ist hoch, u. a. aufgrund einer hohen Expression von Proteinen, die die Absorption steigern. Ungenügende Eisenaufnahme der Mutter beeinflusst den Milcheisengehalt negativ und führt dauerhaft zu verminderter Eisenzufuhr beim Säugling.
Die American Academy of Pediatrics empfiehlt eine generelle Eisensubstitution bei Neugeborenen, spätestens ab dem 6. Lebensmonat (Baker und Greer 2010).
Diagnose
Hämoglobin und Erythrozytenindices
Obwohl im klinischen Alltag die Hämoglobinkonzentration meist den ersten Hinweis auf einen Eisenmangel gibt, ist zu beachten, dass sowohl der Hämoglobinwert als auch Erythrozytenindices wie MCV und MCH eine sehr geringe Sensitivität und Spezifität zur Detektion von Eisenmangelzuständen aufweisen und zumeist nur in der Endphase des Eisenmangels signifikante Veränderungen zeigen.
Insbesondere zur Früherfassung von Eisenmangelzuständen und damit zur Prävention der Eisenmangelanämie sollten bei Verdacht spezifischere und sensitivere Tests angewendet werden (Cook et al. 1976; Gibson 1990a).
Ferritin
Praxistipp
Aktueller Goldstandard zur Erfassung von Eisenmangelzuständen ist die Bestimmung der Ferritinspiegel im Plasma, die gut mit den Eisenspeichern korrelieren. Bisher galten Ferritinwerte <15 μg/l als beweisend für einen Eisenmangel, unabhängig vom Hämoglobinwert. In letzter Zeit wird ein absoluter Ferritin-Cut-off-Wert, der einen Eisenmangel beweisen bzw. ausschließen soll, aber zunehmend diskutiert. Außerhalb der Schwangerschaft gelten nunmehr Ferritinwerte <30 μg/l als unterer Grenzwert, und Werte zwischen 30 und 50 μg/l werden als „Grauzone“ angesehen, d. h. bei diesen Werten sind verminderte Eisenreserven wahrscheinlich. Ferritinwerte >50 μg/l machen einen Eisenmangel unwahrscheinlich. Ferritinwerte von ca. 100 μg/l sollten im Rahmen einer Eisentherapie angestrebt werden.
Sind die Ferritinwerte im Normbereich (>50 μg/l) kann eine Eisenmangelanämie praktisch ausgeschlossen werden, außer es liegt gleichzeitig der Verdacht einer Infektion vor. In diesem Fall können die Ferritinspiegel falsch-normal sein, da Apoferritin ähnlich wie das C-reaktive Protein ein Akutphasenprotein ist und bei Infektionen, wie auch Entzündungsreaktionen (z. B. postoperativ), ansteigt (Gibson 1990a).
Bei Verdacht auf das gleichzeitige Bestehen eines Eisenmangels und einer Anämie sollte stets das Vorliegen einer Infektion oder Entzündung ausgeschlossen werden, um eine klare Aussage über den Eisenstatus treffen zu können.
Serumeisen, Transferrin, Transferrinsättigung
Im Allgemeinen bringt die Bestimmung von Serumeisenspiegeln und Transferrinspiegeln keinen zusätzlichen Nutzen bei der Bestimmung des Eisenmangels, da insbesondere die Serumeisenspiegel zahlreichen Einflussfaktoren unterliegen, wie z. B. tageszeitlichen intraindividuellen und interindividuellen Schwankungen. Lediglich in Verbindung mit den Transferrinwerten sind Aussagen über prälatente Eisenmangelzustände möglich, indem die Transferrinsättigung berechnet wird.
Sind die Ferritinwerte im Normbereich, die Transferrinsättigung aber <15 %, so ist dies ein Hinweis auf einen latenten Eisenmangel, da nunmehr vermehrt Eisen aus zirkulierendem Transferrin zur Aufrechterhaltung der Erythropoese freigesetzt wird.
Es ist aber darauf zu achten, dass die Schwankungen der Serumeisenspiegel auch die Berechnung der Transferrinsättigung beeinflussen und somit zu einer falschen Interpretation führen können (Gibson 1990a).
Hypochrome Erythrozyten
Durch neue Hämatologieanalysesysteme ist es möglich, mittels Durchflusszytometrie Erythrozyten anhand ihrer Größe und ihres Hämoglobingehalts auszuzählen und deren prozentualen Anteil an der Gesamtpopulation zu erfassen. Normalerweise liegt der Anteil an hypochromen Erythrozyten <5 %, kann aber bei manifesten Eisenmangelanämien oder bei der Entstehung des funktionellen Eisenmangels, bei dem pro Erythrozyt zu wenig Eisen zur Verfügung steht, auf einen Anteil von bis zu 50 % ansteigen.
Praxistipp
Die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten ist äußerst präzise und gut reproduzierbar und eignet sich sowohl zur Detektion von Eisenmangelzuständen als auch zur Überwachung einer Therapie, da der Anteil der hypochromen Erythrozyten bei adäquater Therapie rasch abnimmt (Schaefer und Schaefer 1995).
Transferrinrezeptoren und Ferritinindex (sTFR-Index)
Alle Zellen, die Eisen inkorporieren, tragen Transferrinrezeptoren an ihrer Oberfläche, mit denen zirkulierendes Transferrin gebunden wird. Im Serum zirkulieren lösliche Transferrinrezeptoren, die mit den gebundenen Rezeptoren in einem dynamischen Gleichgewicht stehen und sich mittels RIA (Radioimmunoassay) bestimmen lassen. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass die Transferrinrezeptoren im Serum bei Eisenmangelzuständen oder bei einem erhöhten zellulären Eisenbedarf ansteigen sowie sensitiv und spezifisch Veränderungen der Eisenkinetik anzeigen.
Wahrscheinlich unterliegen Transferrinrezeptoren auch keinen Veränderungen bei Infektionen, sodass sie eine gute Ergänzung zur Ferritinbestimmung darstellen. Erste Untersuchungen in der Schwangerschaft wurden bereits durchgeführt (Beguin et al. 1991; Punnonen et al. 1997).
Anhand des neueren sTFR-Index (löslicher Transferrinrezeptor (sTFR)/log Ferritin) kann eine verbesserte Differenzierung zwischen reiner Eisenmangelanämie und Anämien in Verbindung mit Entzündungsreaktionen erreicht werden. So ist der sTFR-Index beispielsweise bei einer Entzündungsanämie normal, bei einer Entzündung in Kombination mit Eisenmangel jedoch erhöht (Krafft et al. 2009).
Praxistipp
Voraussetzung für die Abklärung einer Schwangerschaftsanämie ist die Festlegung des richtigen Cut-off-Werts für einen zu niedrigen Hämoglobinwert in Abhängigkeit vom Gestationsalter.
Daher sollte das rigide Schema „Hb-Wert in der Schwangerschaft <11,0 g/dl = Anämie“ verlassen werden. Ein Hämoglobinwert <10,5 g/dl kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft als diagnostischer Hinweis für eine Anämie angesehen werden und sollte abgeklärt werden. Derzeitiger Goldstandard für die weitere Diagnostik bleibt als nächstes die Bestimmung des Ferritinwerts, der die Eisenspeicher am besten widerspiegelt; es sei denn, eine Entzündung oder Infektion beeinflussen die Ferritinbildung (Abb. 1). Dies muss vorher, z. B. durch Bestimmung des C-reaktiven Proteins (CRP) oder des sTFR-Index ausgeschlossen werden.
Abb. 1
Algorithmus zur Abklärung einer Anämie in der Schwangerschaft, primär anhand der Hämoglobinkonzentration und des Serumferritins; B12 Vitamin B12, CRP C-reaktives Protein, Hb Hämoglobin, MCV mittleres korpuskuläres Volumen. (Mod. nach Daten der Centers of Disease Control 1989)
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Bei reduzierten Ferritinwerten ist die Diagnose in den meisten Fällen bereits gestellt, bei normalen Ferritinwerten soll die erweiterte Differenzialdiagnostik durchgeführt werden (Abb. 2). Basierend auf der korrekten Differentialdiagnose kann dann die Therapie eingeleitet werden.
Abb. 2
Differenzialdiagnose der wichtigsten Anämien in der Schwangerschaft anhand der Erythrozytenindices, Hämoglobinkonzentration, des Serumferritins, der Transferrinsättigung, des C-reaktiven Proteins (CRP) und der hypochromen Erythrozyten (Ec); Fe Eisen, Hb/Hk Hämoglobin/Hämatokrit, MCV mittleres korpuskuläres Volumen, MCH mittleres korpuskuläres Hämoglobin, SS Schwangerschaft. (Mod. nach Breymann und Huch 2008)
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Therapie
Die Therapie sollte vom Ausmaß des Eisenmangels bzw. der Schwere der Anämie abhängig gemacht werden. Außerdem spielen der Zeitpunkt der Diagnose der Anämie und das Gestationsalter eine wichtige Rolle. Wurde die Diagnose eines Eisenmangels oder einer leichten Eisenmangelanämie gestellt, sollte eine Therapie mit einem oralen Eisen-II-, oder Eisen-III-Präparat begonnen werden. Die empfohlene Tagesmenge sollte auf mehrere Portionen verteilt werden und 150–160 mg nicht überschreiten (Hallberg 1994; Milman et al. 1994; USPSTF 1993). Höhere Dosierungen führen lediglich zu einem häufigeren Vorkommen unerwünschter Nebenwirkungen:
Gastrointestinale Beschwerden,
Übelkeit,
Magenbrennen,
unspezifische Unverträglichkeitsreaktionen, die zu einer schlechten Compliance führen.
Praxistipp
Da der prozentuale Anteil des resorbierten Eisens umgekehrt proportional zur verabreichten Gesamtmenge ist, führt eine hohe Dosierung nicht zu einer höheren Resorption, sodass mit niedrigeren Dosierungen von 80–150 mg/Tag der gleiche Effekt erreicht wird wie mit einer hohen Dosierung.
Eisen sollte etwa 1–2 h vor den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Resorption bei einer Einnahme zu den Mahlzeiten deutlich eingeschränkt wird.
Bis zu 25 % der Patientinnen können unter Nebenwirkungen leiden. In diesem Fall sollte zunächst die Dosis reduziert werden, sofern die Anämie nicht zu stark ist. Auch ein Wechsel des Präparats kann versucht werden, wobei es derzeit keinen Anhalt dafür gibt, dass sich die verschiedenen oralen Eisenpräparate in der Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen bei vergleichbaren Dosierungen unterscheiden.
Wurde eine Therapie mit oralem Eisen begonnen, sollte der Effekt in regelmäßigen Abständen anhand des Retikulozytenanstiegs, der Hämoglobinkonzentration (falls bereits reduziert), aber v. a. anhand der Ferritinwerte kontrolliert werden.
Falls die Anämie bereits manifestiert ist, sollte die Konzentration der Retikulozyten ab dem 4. Therapietag ansteigen; die Hämoglobinkonzentration sollte sich innerhalb von 4–8 Wochen auf Werte um 11,0 g/dl normalisiert haben. Die Ferritinwerte sollten auf Werte von 50–80 μg/l zunehmen, um eine erneute Entleerung der Speicher zu verhindern (Milman 2012).
Verschiedene Gründe können für ein Nichtansprechen oder verzögertes Ansprechen auf die orale Eisentherapie verantwortlich sein (s. Übersicht).
Gründe für ein Nichtansprechen oder verzögertes Ansprechen auf die orale Eisentherapie
Eisenmangel ist so schwer, dass die orale Eisenzufuhr nicht ausreicht, um genügend Eisen für die Erythropoese zur Verfügung zu stellen
Infektion (Erythropoese und gastrointestinale Eisenaufnahme sind supprimiert)
Falsche Diagnose (es liegen andere Gründe für eine Anämie vor)
Ist der Eisenmangel so schwer, dass die orale Eisenzufuhr nicht ausreicht, um genügend Eisen für die Erythropoese zur Verfügung zu stellen, hängt das weitere Vorgehen von der Schwere der Anämie und von der verfügbaren Zeit zur Behandlung ab. So ist bei einer Patientin mit einem Hb-Wert von z. B. 8,5 g/dl 14 Tage vor dem zu erwartenden Geburtstermin eine rasche und effektive Therapie sicher als dringlich anzusehen, da nicht abzuschätzen ist, wie groß der peripartale Blutverlust sein wird.
Derzeitige mögliche Alternativen zu einer raschen Normalisierung der Hämoglobinkonzentration sind:
Parenterale Eisenpräparate:
Erythropoesestimulierende Substanzen (z. B. rekombinantes Erythropoietin) in Kombination mit parenteralem Eisen,
Die Gabe von Fremdblut ist die Methode, um die Hämoglobinkonzentration rasch zu normalisieren. Dagegen stehen die Risiken, die mit der Fremdblutgabe einhergehen. Neben den bekannten Möglichkeiten der Übertragung von viralen, bakteriellen und parasitären Erkrankungen lässt sich auch eine Großzahl allergischer und immunologischer Reaktionen aufzählen; deren Inzidenz ist zwar dank moderner Aufarbeitungsmethoden relativ klein, dennoch werden immer wieder Transfusionszwischenfälle und Infektionen beobachtet, v. a. eine Zytomegalie- und Hepatitis-C-Übertragung (Ekeroma et al. 1997). Zudem wurde auch die Übertragungsmöglichkeit von Prionen (Erreger der Creutzfeld-Jakob-Variante-Erkrankung) durch Fremdblutgabe gezeigt.
Cave
Die Fremdblutgabe sollte nur nach sehr strenger Indikationsstellung und bei absoluter Notwendigkeit als Ultima Ratio eingesetzt werden. Selbstverständlich muss die Patientin über Risiken und Notwendigkeit aufgeklärt werden.
Eine Großzahl von Patientinnen, wie die Zeuginnen Jehovas, lehnt bereits primär die Fremdblutgabe ab, sodass der Arzt zu der Wahl von medikamentösen Alternativen gezwungen ist.
Intravenöses Eisen
Intravenöse (parenterale) Eisenpräparate sind eine wichtige Ergänzung bzw. Alternative für die orale Eisentherapie. Indikationen für die intravenöse Eisentherapie sind in der Übersicht dargestellt.
Indikationen für die intravenöse Eisentherapie
Geringer oder kein Anstieg des Hämoglobinwertes unter oraler Eisentherapie
Schwere bestehende Anämie, die eine rasche Normalisierung erfordert
Ungenügendes Ansprechen auf orales Eisen bei Darmerkrankungen (z. B. M. Crohn, Colitis ulcerosa)
Wunsch nach rascher Normalisierung des Hb-Wertes, z. B. präoperativ
Gleichzeitige Anwendung von ESA (Erythropoiese stimulierende Agenzien, z. B. rhEPO, NESP)
Die intravenöse Eisengabe umgeht den intestinalen Mechanismus der Eisenbindung an Transportproteine und der folgenden Resorption. Daher kann es nach intravenöser Eisengabe zu einem Anstieg des nichtgebundenen, freien Eisens im Serum kommen. Freies Eisen wiederum ist toxisch, da es die Bildung von Hydroxylradikalen und Sauerstoffradikalen verursacht, die durch Peroxydation Zell- und Gewebeschäden verursachen können. Daher sollten intravenöse Eisenpräparate nur verabreicht werden, wenn der Eisenstatus der Schwangeren bekannt ist, um eine Eisenüberladung zu vermeiden.
Voraussetzungen für den Einsatz von intravenösem Eisen in der Schwangerschaft gemäß den Richtlinien der Geburtshilfe Zürich und dem Expertenbrief der Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Normalerweise wird der erste Hämoglobintest im 1. Trimenon durchgeführt, orales Eisen wird primär nur bei Werten über 10,0 g/dl verordnet. Fällt der Hämoglobinwert unter oralem Eisen innerhalb 2–4 Wochen unter 10,0 g/dl oder liegt der Hb-Wert beim ersten Test bereits unter 10,0 g/dl, bevorzugen wir primär den Einsatz von parenteralem Eisen. Allerdings erst ab dem 2. Trimenon (16.–18. SSW), da parenterales Eisen im 1. Trimenon nicht zugelassen ist!
Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft
Die Therapie richtet sich nach der Anämieursache, in den meisten Fällen ist das der Eisenmangel. Prinzipiell ist eine Eisentherapie mit oralen Eisenpräparaten oder mit i.v.-Eisenpräparaten möglich. Es konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass die intravenöse Eisentherapie bei entsprechender Indikation der oralen Eisentherapie hinsichtlich Geschwindigkeit und absoluter Größe des Hämoglobinanstiegs überlegen ist. Zudem treten bei der oralen Eisentherapie klinisch relevante gastrointestinale Nebenwirkungen (Magenunverträglichkeit, Obstipation) in einer Häufigkeit von 20 % auf, welche mit der i.v.-Eisentherapie vermieden werden können. Die Verträglichkeit und Sicherheit von bestimmten i.v.-Eisenpräparaten in der Schwangerschaft wurde in mehreren Studien gezeigt. Eine Hypersensitivitätsreaktion (Hautexanthem, Bronchokonstriktion, evtl. Blutdruckabfall) kommt mit den neuen nichtdextranhaltigen Eisenpräparaten extrem selten vor.
Primär soll die leichte Eisenmangelanämie und der Eisenmangel ohne Anämie in der Schwangerschaft mit einer peroralen Eisentherapie (Eisen-II-Verbindungen oder Eisen-III-Polymaltose) in der Dosierung 80–100 mg/Tag (möglichst nüchtern, fraktioniert) behandelt werden. Möglicherweise verbessert die alternierende Gabe (alle 2 Tage) die Resorption bei weniger unerwünschten Nebenwirkungen. Dies gilt auch für Eisenmangel respektive leere Eisenspeicher zu Beginn der Schwangerschaft (Ferritin <30 μg/l) ohne Anämie, wegen dem zusätzlichen Eisenbedarf im weiteren Verlauf der Schwangerschaft.
Wahl des intravenösen Eisenpräparates
Eisencarboxymaltose Es liegen zahlreiche publizierte Studien zur Verwendung von Eisencarboxymaltose bei Schwangeren mit Eisenmangelanämie vor. In allen Studien war Eisencarboxymaltose den Vergleichspräparaten (Eisen oral, Eisensaccharatkomplex oder Eisendextran) in der Wirksamkeit überlegen bei gleichzeitig sehr geringer unerwünschter Nebenwirkungsrate. Schwere Unverträglichkeitsreaktionen nach Eisencarboxymaltose (anaphylaktischer Schock) wurden in keiner Studie beschrieben. 2016 wurde die erste große randomisierte kontrollierte Multicenter-Studie mit Eisencarboxymaltose in der Schwangerschaft publiziert (Breymann et al. 2017). Die Studie zeigt, dass mit Ferinject behandelte Frauen, neben dem rascheren und effizienteren Hb-Anstieg im Vergleich zur oralen Eisengruppe, auch von einer deutlich verbesserten Lebensqualität profitierten. Es konnten keine unerwünschten Effekte bei den Neugeborenen von mit Ferinject behandelten Frauen gezeigt werden. Ferinject soll in gewichtsadaptierten Dosierungen von bis 1000 mg in einer Kurzinfusion über einen kurzen Zeitraum (15–30 min pro Infusion) gegeben werden. Eine kontrollierte Vergleichsstudie zwischen Eisencarboxymaltose (Ferinject) und Eisensaccharat (Venofer) hat die Überlegenheit von Ferinject hinsichtlich der i.v.-Dosis (1000 mg pro Kurzinfusion) bei gleich guter Verträglichkeit gezeigt (Christoph et al. 2012). Dadurch können kostenaufwendige wiederholte Infusionen kleinerer i.v.-Eisenmengen vermieden werden. Ferinject ist im 2. und 3. Trimester der Schwangerschaft zugelassen. Es konnte in einer Ex-vivo-Plazentaperfusionsstudie gezeigt werden, dass Eisencarboxymaltose die Plazentarschranke nicht passiert (Malek 2009). Eisencarboxymaltose wird in der Regel als Kurzinfusion über 15–30 min in einer Dosierung von 1000 mg (maximal 20 mg pro kg Körpergewicht) verabreicht. Werden höhere Dosierungen (> 1000 mg) benötigt sind diese fraktioniert und im Abstand von mindestens 7 Tagen zu geben. Für weitere Details der Verwendung von Ferinject verweisen wir auf das Arzneimittelkompendium der Schweiz bzw. die in Deutschland und Österreich entsprechenden Arzneitmittelverzeichnisse.
Eisen(III)-Isomaltosid 1000
Eisen(III)-Isomaltosid wurde 2010 in Europa eingeführt und wurde inzwischen sowohl bei Schwangeren als auch bei der postpartalen Anämie in kontrollierten Studien verwendet. Isomaltosid 1000 ist eine lineares, unverzweigtes Karbohydrat und unterscheidet sich damit von den verzweigten Polysacchariden, die beispielsweise bei Eisendextranen verwendet werden oder auch bei Ferinject (Eisencarboxymaltose). Monofer gilt als ein sehr sicheres parenterales Eisenpräparat, die Rate der unerwünschten Nebenwirkungen (UNW) liegt bei ca. 1,8 % (Ferinject 4,3 %, Venofer 2,5 %). Bei der Dosierung von Eisen(III)-Isomaltosid gibt es keine obere Maximaldosis, sondern die Verabreichung einer gesamten Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht ist möglich, z. B. 1600 mg bei einer 80 kg schweren Patientin. Eisen(III)-Isomaltosid kann wie Eisencarboxymaltose oder Eisensaccharat als Bolus (maximal 500 mg, bis zu 3-mal/Woche) oder durch eine Kurzinfusion über 15 min (bis 1000 mg) oder 30 min (>1000 mg) gegeben werden. Im Jahr 2020 publizierte Wesström eine retrospektive Studie über den Einsatz von Eisen(III)-Isomaltosid bei 213 Schwangeren mit Eisenmangelanämie, die 1000–1500 mg MonoFer als Einmaldosis erhielten. Diese Gruppe wurde mit 213 Frauen verglichen, die kein parenterales Eisen erhielten (Case-control-Studie). Es zeigte sich eine unerwünschte Nebenwirkungsrate (UNW-Rate) von 4,7 %, wobei es sich gemäß dem Autor um leichte unerwünschte Nebenwirkungen, sog. „Fishbane-Reaktionen“ handelte, die transient waren und sich nach wenigen Minuten besserten. In keinem Fall kam es zu einer schweren anaphylaktischen Reaktion und die UNW waren nicht dosisabhängig. Das Outcome der Neugeborenen und der Mütter in den Gruppen war vergleichbar bzw. es zeigte sich kein negativer Effekt von Eisen(III)-Isomaltosid auf Fetus, Neugeborenes und Schwangere (Wesström 2020).
Alternativ zu Eisencarboxymaltose oder Eisen(III)-Isomaltosid 1000 oder bei Nichtverfügbarkeit von Eisencarboxymaltose oder Eisen(III)-Isomaltosid können als 2. Wahl auch andere dextranfreie i.v.-Eisenpräparate wie z. B. Eisen(III)-Saccharat verwendet werden. Grundsätzlich soll in den ersten 3–4 Wochen nach einer i.v.-Eisentherapie keine Ferritinbestimmung durchgeführt werden, da der Wert nach i.v.-Gabe rasch und stark ansteigt, um dann mittelfristig wieder langsam zu sinken.
Weitere intravenöse Eisenpräparate
Es liegen Studiendaten zu weiteren intravenösen Eisenpräparaten wie Eisenpolymaltose (z. B. Ferrosig, Ferrum Hausmann), Eisenglukonaten (Ferrlicit) und niedermolekularen Eisendextranen (INFeD) vor. Bei diesen Präparaten sind schwere allergische Nebenwirkungen ebenfalls selten, die Studien beinhalten aber nur kleine Fallzahlen an Schwangeren. Interessanterweise zeigt eine Studie mit Eisenpolymaltose einen stark positiven Effekt der i.v.-Eisengabe auf die Lebensqualität im Wochenbett und einen anhaltend positiven Effekt auf die Eisenspeicher in der Folgezeit nach der Geburt (Khalafallah et al. 2012). Im Gegensatz zu den hochmolekularen Eisendextranen, die in Europa und den USA aufgrund der hohen Rate an schweren allergischen Reaktionen nicht mehr verwendet werden, scheinen die niedermolekularen Dextrane sicherer zu sein, und es liegen Studien zur Anwendung bei Schwangeren vor (Auerbach et al. 2011; Ayub et al. 2008).
Vorsichtsmaßnahmen bei intravenöser Eisentherapie
Bei der i.v.-Eisentherapie sollen generell und speziell in der Schwangerschaft die von den zuständigen europäischen Pharmavigilanzorganisationen (Swissmedic, European Medicines Agency (EMEA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfARM)) empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden.
Paravasate müssen aufgrund des Risikos für langfristige Hautverfärbung vermieden werden. Eine engmaschige Beobachtung der Infusionsstelle während der Eiseninfusion wird deshalb dringend empfohlen. Im Falle eines Paravasates sofortiger Stopp der Infusion (keine Nachspülung mit NaCl!) und Pharmakovigilanzmeldung.
Stimulierung der Erythropoese mit rekombinantem Erythropoietin(rhEPO)
Der Wachstumsfaktor rekombinantes humanes Erythropoietin (rhEPO), ein Glykoprotein (MG 30.400), ist mit endogenem Erythropoietin identisch und dient als selektiver Wachstums- und Überlebensfaktor für erythroide Zellen. Es wird seit 1986 klinisch eingesetzt, primär bei Patienten mit renaler Anämie, die einen Mangel an endogenem Erythropoietin aufweisen. In den letzten Jahren kamen weitere Indikationen hinzu, so auch bei der Frühgeborenenanämie, im Rahmen der autologen Blutspende, bei onkologischen Patienten, HIV-Patienten und zur perioperativen Anämietherapie, z. B. bei den Zeugen Jehovahs.
Mittlerweile liegen auch zunehmend Erfahrungen im Bereich der Geburtshilfe vor (prospektiv randomisierte Studien bei der postpartalen Anämie und bei schweren Anämien in der Schwangerschaft und Fallvorstellungen beispielsweise bei Zeuginnen Jehovahs und Schwangeren mit renaler Anämie). Die Ergebnisse der Studien und Beobachtungen sind vielversprechend. Durch Gabe von rekombinantem Erythropoietin kann das Intervall bis zur Normalisierung der Hämoglobinkonzentration verkürzt werden, vorausgesetzt, es wird genügend Eisen appliziert. Dies geschieht am effektivsten in Form von parenteralem Eisen. Ist die gleichzeitige Eisenverfügbarkeit nicht ausreichend, kommt es zum sog. funktionellen Eisenmangel, der eine ausreichende Hämoglobinsynthese verhindert.
Nach vorliegenden Resultaten ist die Kombination von rhEPO und parenteralem Eisen der alleinigen Eisentherapie bezüglich der Anhebung der Hämoglobinkonzentration überlegen und kann bei schweren Anämien oder Ablehnung von Fremdblut als Alternative in Erwägung gezogen werden. Der Effekt von rhEPO ist dosisabhängig, und gemäß eigenen Erfahrungen reichen Einzeldosierungen von 150–300 IE/kg Körpergewicht (KG) i.v. aus, wobei die Applikation u. U. wiederholt werden muss.
Um ein optimales Kosten-Nutzen-Verhältnis zu gewährleisten, sind wir bestrebt, Anämien in der Schwangerschaft und im Wochenbett nach einem Stufenschema zu behandeln, indem wir je nach Schwere der Anämie entweder Eisen allein oder in Kombination mit rhEPO verabreichen. Dieses Schema kann individuell an die Zusatzrisiken der jeweiligen Patientin angepasst werden. Bei einer Patientin mit Placenta praevia, die als Zeugin Jehovahs Fremdblut ablehnt, sollte rekombinantes Erythropoietin bereits bei mittelschweren Anämien eingesetzt werden.
Praxistipp
Nach vorliegenden Resultaten ist die Kombination von rhEPO und parenteralem Eisen der alleinigen Eisentherapie bezüglich der Anhebung der Hämoglobinkonzentration überlegen und kann bei schweren Anämien oder der Ablehnung von Fremdblut als Alternative zur Bluttransfusion in Erwägung gezogen werden. Es muss an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass rhEPO bisher nur im Rahmen von Studienprotokollen bzw. „off label“ in der Schwangerschaft eingesetzt wird.
Der Effekt von rhEPO ist dosisabhängig. Einzeldosierungen von 150–300 IE/kg KG sind ausreichend, wobei die Applikation u. U. wiederholt werden muss.
Bisher wurde rhEPO im Bereich der Geburtshilfe nur im Rahmen von Studien eingesetzt (Braga et al. 1996; Breymann et al. 1996, 2001; Huch und Huch 1994; Krafft et al. 2009).
Eine wichtige Rolle spielt derzeit auch der Kostenfaktor, da es sich um ein teures Präparat handelt; jedoch kann durch ausreichende Eisengabe die Dosierung von rhEPO reduziert und ein besserer Kosten-Nutzen-Effekt erreicht werden.
Studienbox
Gemäß dem letzten Update der Cochrane Database (Reveiz et al. 2011) gibt es keine klare Empfehlung zur Wahl der Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft.
Die Gabe von parenteralem Eisen führt zu einem rascheren Hämoglobinanstieg als orales Eisen, dem steht ein Mangel an Daten zur Sicherheit von parenteralem Eisen in Bezug auf Thrombosen und schweren allergischen Reaktionen gegenüber. Daneben ist die Datenlage der 23 Studien nicht ausreichend, um den Nutzen bezüglich maternalem und fetalem Outcome der Behandlung zu beurteilen. Neuere Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Eisen in der Schwangerschaft sind allerdings in diesem Update noch nicht erfasst.
Prävention von Eisenmangel
Die meisten internationalen Guidelines empfehlen eine zusätzliche Einnahme von 15–30 mg Eisen pro Tag, um den zunehmenden Eisenbedarf in der Schwangerschaft zu kompensieren. Dieser Bedarf kann beispielsweise durch die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln oder Eisenpräparaten abgedeckt werden. Es muss aber beachtet werden, dass diese Empfehlungen für Schwangere ohne Eisenmangel und Anämie gelten.
Studienbox
Die WHO empfiehlt eine tägliche zusätzliche Gabe von Eisen- und Folsäurepräparaten. Die intermittierende Eisengabe, beispielsweise 3-mal wöchentlich, scheint dabei der täglichen Gabe äquivalent zu sein, bei besserer Verträglichkeit der Einnahme (WHO 2012).
Demgegenüber steht die Verabreichung von Eisenpräparaten bei festgestelltem Eisenmangel zur Prävention der Eisenmangelanämie. Das Ziel wäre also eine „selektive“ Eisengabe in einem Risikokollektiv, d. h. bei Patientinnen, die zu Beginn der Schwangerschaft grenzwertnahe oder entleerte Eisenspeicher aufweisen. Da diese Patientinnen meist normale Hämoglobinwerte zu Anfang der Schwangerschaft aufweisen und die Hämoglobinkonzentration in der Schwangerschaft schlecht mit den Eisenspeichern korreliert, wäre eine solche „selektive“ Prophylaxe nur über die Erfassung der Eisenspeicher, d. h. durch Bestimmung der Ferritinwerte, zu erreichen.
Gemäß vorliegender Daten scheinen zu Beginn der Schwangerschaft Ferritinwerte von 50–80 μg/l ausreichend zu sein, d. h. dass in diesem Stadium kein zusätzliches Eisen benötigt wird (Milman 2012).
In Bezug auf eine „sinnvolle“ prophylaktische Verabreichung von Eisenpräparaten liegt derzeit zumindest im deutschsprachigen Raum keine Konsensentscheidung vor.
Insbesondere auch aus Gründen der Kostenersparnis wäre eine Eisensubstitution basierend auf den präpartalen- oder Frühschwangerschaftsferritinwerten zu prüfen.
In einem Kollektiv von 1000 Frauen würde ein Ferritinscreening zu Beginn der Schwangerschaft etwa 25.000 Schweizer Franken (25 CHF/Test) kosten. Bei einer Prävalenz von 30 % Eisenmangel (ohne Anämie) würden 300 Frauen in der Schwangerschaft mit z. B. einmal täglich 80 mg Eisensulfat substitutiert werden. Bei einer mittleren Therapiedauer von 260 Tagen (2. und 3. Trimenon) würden die Gesamtkosten hierfür etwa 20.000 CHF betragen, also insgesamt 45.000 CHF.
Demgegenüber stehen bei einer generellen Prophylaxe über die gesamte Schwangerschaft bei 1000 Frauen die etwa 2,5-fachen Kosten von etwa 105.000 CHF. Bei einer relativ niedrigen Prävalenz von Eisenmangel sind die Kosten dementsprechend niedriger, bei einer sehr hohen Prävalenz von Eisenmangel zu Beginn der Schwangerschaft lohnt sich ein Ferritinscreening aus wirtschaftlicher Sicht eher nicht. Daher sollten genaue Zahlen über die jeweilige Prävalenz des Eisenmangels – wohlgemerkt nicht Anämie – im eigenen Kollektiv vorliegen.
Während in unseren Breiten viele Patientinnen aufgrund der ausgewogenen Ernährung mit normalen Eisenspeichern in die Schwangerschaft gehen, ist die Prävalenz an Eisenmangelzuständen bei Frauen in Ländern mit Unterernährung ungleich höher, sodass hier u. U. eine Routineverabreichung von Eisenpräparaten gerechtfertigt wäre (Kaufer und Casanueva 1990).
Für Länder wie Deutschland, die Schweiz und Österreich sollte das Ziel sein, primär den Eisenstatus zu erfassen und dann über eine Verabreichung von Eisen zu entscheiden.
Cave
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass verschiedene Autoren vor einer unselektiven Eisenverabreichung warnen, da eine Eisenüberladung mit Risiken behaftet sein kann. Untersuchungen etwaiger unerwünschter Wirkungen der Routineverabreichung von Eisen bei Frauen mit normalen Eisenspeichern liegen nicht vor (Hollan und Johansen 1993).
Risikofaktoren
Zu den Hauptgründen für das Auftreten einer Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft gehört ein vorbestehender Eisenmangel zu Beginn der Schwangerschaft, der wiederum auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden kann (s. Übersicht). Wichtige Hinweise auf eine mögliche bereits vorliegende Anämie oder einen vorbestehenden Eisenmangel geben eine gründliche Anamnese und die klinische Untersuchung.
Hauptgründe für das Auftreten einer Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft
Vorbestehender Eisenmangel zu Beginn der Schwangerschaft
Die Thalassämie gehört zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der mikrozytären hypochromen Anämie in der Schwangerschaft. Ursache der Thalassämie ist eine genetisch bedingte autosomal-rezessive Fehlproduktion von Hämoglobinketten; dabei wird die Form der Thalassämie nach der vermindert synthetisierten oder nichtvorhandenen Globinkette benannt.
Die häufigsten klinisch relevanten Formen in der Schwangerschaft sind die β- und α-Thalassämien.
Diagnose
Patientinnen, die heterozygote Trägerinnen für eine Thalassämie sind, zeigen zu Beginn der Schwangerschaft zumeist eine milde Anämie mit deutlich reduziertem MCV (<70 fl) und MCH (<30 pg), was ein erster Hinweis auf eine Thalassämie ist. Das periphere Blutbild zeigt neben der Mikrozytose die sog. Target-Zellen; die Absolutzahl der hypochromen Erythrozyten ist meist stark erhöht.
Die Diagnose der β-Thalassämie wird mittels Hb-Elektrophorese oder Hb-Chromatografie durch die Bestimmung des HbA2 gestellt, dessen prozentualer Anteil kompensatorisch für fehlende β-Ketten erhöht ist (>3,5 %). Ebenso kann die HbF-Fraktion erhöht sein (nicht obligatorisch). Bei gleichzeitigem Eisenmangel kann der HbA2-Anteil allerdings geringer sein. Da Thalassämien in der Schwangerschaft häufig mit einem Eisenmangel kombiniert sind, sollten insbesondere in der Schwangerschaft die Eisenspeicher ebenfalls kontrolliert werden.
Praxistipp
Patientinnen mit β-Thalassämie kommen meist aus den Mittelmeerländern, Indien, Pakistan und Südostasien. Die Genfrequenz liegt in Abhängigkeit des Landes bei 5–20 %. Sollte eine β-Thalassämie bekannt sein, so muss der Partner hinsichtlich einer Thalassämie ebenfalls genetisch abgeklärt werden, um ein fetales Risiko für eine homozygote Thalassämie auszuschließen. Sind beide Partner heterozygote Träger für Thalassämie, ist die pränatale Diagnostik im Sinne einer Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie indiziert.
Patientinnen mit α-Thalassämie haben eine normale Hb-Elektrophorese; die Verdachtsdiagnose wird daher durch Ausschluss anderer Ursachen für eine mikrozytäre Anämie und eine positive Familien- und persönliche Anamnese gestellt. Die exakte Diagnose ist nur durch DNA-Analyse möglich.
Praxistipp
Die regionale Verteilung der α-Thalassämie ist ähnlich wie die der β-Thalassämie, mit dem Unterschied einer hohen Frequenz in Afrika (bis 40 %).
Neben diesen beiden Thalassämieformen gibt es noch eine Reihe weiterer Varianten und genetischer Untergruppen dieser Hämoglobinopathie, wobei für weitere Informationen auf hämatologische Fachliteratur verwiesen wird.
Morbidität
Während Schwangerschaften bei homozygoten Trägerinnen für Thalassämie eine Ausnahme darstellen, da diese oft nicht das geschlechtsreife Alter erreichen oder aber unfruchtbar sind, weisen heterozygote Trägerinnen keine verminderte Fertilität auf und zeigen häufig einen komplikationslosen Schwangerschaftsverlauf mit allenfalls leichten Anämien mit Hämoglobinwerten >9,5 g/dl und einer perinatalen Morbidität und Mortalität, die mit dem „Normalkollektiv“ vergleichbar sind.
In Abhängigkeit von der Schwere des Defekts der Globinsynthese kann es aber insbesondere in der 2. Schwangerschaftshälfte bei einigen Patientinnen zum Auftreten von mittelschweren bis schweren Anämien (Hb-Wert <8,5 g/dl) kommen, die die Schwangerschaft komplizieren. Gründe hierfür sind zum einen eine verminderte Überlebenszeit der Erythrozyten, also eine verstärkte Hämolyse aufgrund eines Ungleichgewichts in der Verteilung der Globinketten, und eine gleichzeitig verminderte Hämoglobinsynthese, die durch einen Eisenmangel verstärkt wird.
Insbesondere Patientinnen mit Thalassaemia „intermedia“, bei denen praktisch keine β-Globinketten mehr synthetisiert werden, zeigen häufig eine schwere Hämolyse mit starken Hämoglobinabfällen, die in vielen Fällen transfusionsbedürftig werden; dabei werden bis zu 3000 ml Fremdblut verabreicht.
Therapie
Die Wahl der Therapie einer durch Thalassämie bedingten Anämie richtet sich zumeist nach der Schwere der Anämie und dem Vorhandensein eines gleichzeitigen Eisenmangels, der anhand der Ferritinwerte festgestellt werden kann. Sind die Ferritinwerte unterhalb des Normbereichs, ist eine orale Eisengabe zur Aufrechterhaltung der Hämoglobinsynthese sinnvoll, sofern die Hämoglobinkonzentration >10,0 g/dl beträgt.
Sollten die Hämoglobinwerte deutlich <10,0 g/dl absinken, so ist die Therapie von der Schwere der Anämie und eventuellen maternalen und fetalen Risiken abhängig. Therapie der Wahl ist derzeit die Fremdblutgabe, wobei Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen werden müssen (ACOG 2007; Charache 1990).
Alternativ zur Fremdblutgabe besteht ein interessanter Therapieansatz in der Gabe von rekombinantem Erythropoietin und Eisen zur Stimulierung der HbF-Synthese. Dadurch kommt es zu einer Stabilisierung der Erythrozytenmembran und einer verminderten Hämolyse, was wiederum eine Stabilisierung des Hämoglobinspiegels in der Schwangerschaft bewirkt (Bencaiova et al. 2006).
Sichelzellenanämie
Sichelzellenanämien sind strukturelle Hämoglobinvarianten (HbS) der β-Globinketten, bei denen bei der Aminosäuresequenz an Position 6 Glutamin anstatt Valin vorkommt. HbS präzipitiert im deoxygenierten Zustand, wodurch die charakteristische Sichelzellform der Erythrozyten entsteht; die Sichelzellen verstopfen kleinste Blutgefäße und Kapillaren, insbesondere bei verminderter Sauerstoffsättigung des Blutes, aber auch im Rahmen einer Dehydratation und bei Azidosen.
Verschiedene Formen der Sichelzellenanämie sind durch den Heterozygotenstatus (HbAS), die homozygote Form (HbSS) und gemischte Formen in Kombination mit Globinsynthesestörungen (z. B. Sichelzellenthalassämie) gegeben. Bei Frauen mit der homozygoten Form der Sichelzellenanämie stellen Schwangerschaften große Ausnahmen dar.
Praxistipp
Am häufigsten betroffen sind Frauen aus Schwarzafrika, aber auch aus Saudi-Arabien, Indien und den Mittelmeerländern. Ist bei einer Patientin eine Form von Sichelzellenanämie bekannt, sollte – wie bei den Thalassämien – ebenfalls der Partner untersucht und u. U. eine pränatale Abklärung durchgeführt werden, ob der Fetus möglicherweise betroffen ist.
Diagnose
Die Sichelzellenanämie ist eine hypochrome mikrozytäre Anämie, die letztlich durch den Nachweis von HbS mittels Elektrophorese oder Chromatografie diagnostiziert wird.
Morbidität
Patientinnen mit Sichelzellenanämie zeigen in Abhängigkeit der genetischen Variante u. U. eine hohe Komplikationsrate. Die Überlebenszeit der Erythrozyten ist vermindert und die Hämolyserate erhöht, was zu schweren Anämien führen kann. Daneben kann es im Rahmen von Sichelzellkrisen zur Embolisierung von Kapillaren in verschiedenen Organen, wie den maternalen Nieren und Lungen, kommen. Intrauterine Fruchttode sind insbesondere bei homozygoten Trägerinnen aufgrund von möglichen Plazentarinfarkten gehäuft, ebenso die Rate an Aborten und Frühgeburten.
Therapie
Wie bei den Thalassämien richtet sich die Therapie nach der Schwere der Anämie und den maternalen und fetalen Zusatzrisiken. Die einzige derzeitige Therapie ist die Gabe von Fremdblut, wodurch es zu einer Normalisierung der Anämie und Verdünnung von Sichelzellen kommt. Daneben können präventive Maßnahmen, wie die Vermeidung perioperativer oder peripartaler Hypoxie, Azidosen und Dehydratation, nützlich sein.
Trägerinnen einer heterozygoten Sichelzellenanämie zeigen meist nur milde Anämien ohne zusätzliche maternale oder fetale Risiken, die Transfusionen selten notwendig machen (McCalla 1994; Warth 1990).
Infektanämie
Die Differenzialdiagnose Infektanämie beinhaltet auch Anämien durch parasitäre Erkrankungen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und im Rahmen von HIV-Erkrankungen, wie sie zunehmend v. a. an geburtshilflichen Zentren gesehen werden. Anämien im Rahmen von Infekten oder Entzündungsreaktionen sind eine Mischform aus verminderter Eisenverfügbarkeit und gehemmter Erythropoese.
Die verminderte Eisenverfügbarkeit ist die Folge einer Blockierung von Eisen im retikuloendothelialen System, das im Rahmen von zellulären immunologischen Reaktionen verwendet wird und so der Hämoglobinsynthese nicht zur Verfügung steht. Ähnlich wie beim Eisenmangel kann so eine hypochrome mikrozytäre Anämie entstehen. Weiterhin wurde in vitro nachgewiesen, dass die Erythropoese durch die Ausschüttung von Zytokinen gehemmt und die Synthese von endogenem Erythropoietin reduziert ist.
Diagnose
Die Diagnose wird durch den klinischen Nachweis eines Infekts gestellt; die Ferritinwerte sind meist erhöht oder im Normbereich, daneben sollten das C-reaktive Protein als Infektparameter und das Differenzialblutbild bestimmt werden.
Wie schon vorher erwähnt, können die Ferritinwerte zur Beurteilung der Eisenspeicher erst nach Therapie eines Infekts herangezogen werden.
Bei HIV-positiven Patientinnen, die unter chronischen Infekten leiden, sollte daneben an eine mögliche Verstärkung einer Anämie durch antiretrovirale Medikamente gedacht werden, die die Therapie einer Anämie erschweren können (Beguin et al. 1991; Fuchs et al. 1993; Spivak 1995).
Renale Anämie
Renale Anämien in der Schwangerschaft können bei chronisch niereninsuffizienten Patientinnen, aber v. a. bei nierentransplantierten Patientinnen auftreten. Diese Patientinnen leiden fast immer unter einem endogenen Erythropoietinmangel, der zu einer normochromen normozytären hypoproliferativen Anämie führt.
Der Nachweis erfolgt zumeist über die Anamnese, da diese Patientinnen im Rahmen der Risikosprechstunde betreut werden.
Therapie
Therapie der Wahl, während wie auch außerhalb der Schwangerschaft, ist die Substitution mit rekombinantem Erythropoietin, das endogen fehlendes Erythropoietin ersetzt. Wichtig für die erfolgreiche Anwendung ist die ausreichende Verfügbarkeit von Eisen, das als parenterales Eisenpräparat gegeben werden sollte.
Das Monitoring der Eisenverfügbarkeit geschieht am besten über die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten oder mittels der Ferritinspiegel (Braga et al. 1996; Breymann et al. 1995; Schaefer und Schaefer 1995).
Postpartale Anämie
Diagnose
Eine postpartale Anämie liegt vor bei einem postpartalen Hämoglobinwert <10,0 g/dl. Sie ist eine akute Blutungsanämie, die bei geschätzten Blutverlusten >500 ml auftritt, vorausgesetzt, die Hämoglobinkonzentration war vor der Geburt normal.
Morbidität
Während Blutverluste <30 % des Gesamtblutvolumens (etwa 15 ml/kg KG) bei der Geburt meist problemlos kompensiert werden, können Blutverluste von >1000 ml zu einer erhöhten maternalen Morbidität und massive Blutverluste auch zu Mortalität führen. Insbesondere in den Entwicklungsländern tragen unkontrollierbare peri- oder postpartale Blutungen nach wie vor erheblich zu einer hohen maternalen Mortalität bei, während maternale Todesfälle aufgrund von Blutungskomplikationen in unseren Breiten dank Uterotonika, moderner operativer Techniken, dem Einsatz von Cell-Savern und ausreichender Transfusionsmöglichkeiten eher eine Rarität darstellen. Dennoch lassen sich auch bei uns trotz moderner geburtshilflicher Methoden bei einer Anzahl von Patientinnen hohe Blutverluste nicht verhindern. In Abhängigkeit von der Schwere der postpartalen Anämie kommt es zu einer erhöhten kardiovaskulären Belastung der Wöchnerin, einer reduzierten Leistungsfähigkeit, Allgemeinsymptomen wie Schwindel, Müdigkeit und Kopfweh. Das relative Risiko für Fieber im Wochenbett und Endometritis ist erhöht.
Therapie der postpartalen Anämie
Therapieoptionen der postpartalen Eisenmangelanämie umfassen prinzipiell orale Eisengabe, i.v.-Eisentherapie, Erythropoietintherapie oder Bluttransfusionen. Im Folgenden werden diese Therapieoptionen besprochen.
Die intravenöse Eisentherapie ist gegenüber der oralen Eisentherapie aufgrund des rascheren Hb-Anstieges, des höheren absoluten Hb-Wertes, der Verbesserung der Müdigkeit (Fatigue-Score) und der geringeren gastrointestinalen Nebenwirkungen überlegen. Verschiedene randomisierte Studien zeigten einen Vorteil der i.v.-Eisentherapie gegenüber oralem Eisen. Eine Studie konnte sogar zeigen, dass es nach Einführung von parenteralem Eisen zu einer Reduktion der Fremdblutgabe am untersuchten Kollektiv kam. Als möglicher Nachteil kann das theoretische, extrem kleine Risiko der Hypersensitivitätsreaktion angesehen werden. Bei der Wahl der Therapiemethode muss dies berücksichtigt werden.
Orales Eisen sollte bei Hämoglobinwerten über 9,5 g/dl verordnet werden, dabei sind 80–100 mg/Tag ausreichend. Die Eisengabe sollte über einen Zeitraum von mehreren Monaten fortgesetzt werden, um Eisen nicht nur zur Normalisierung des Hämoglobinwerts, sondern auch zur Normalisierung der Eisenspeicher bereitzustellen. Wir konnten in einer Studie zeigen, dass selbst Wöchnerinnen mit alleinigem Eisenmangel, ohne Anämie, nur mit einer Eisensubstitution ihre Eisenspeicher auffüllen. Bei Wöchnerinnen mit Eisenmangel und Anämie ist somit besonders von einem erhöhten Eisenbedarf auszugehen. Wir führen daher die Eisengabe über mindestens 6 Monate durch.
Die Gabe von oralem Eisen zur Therapie schwerer Anämien ist meist nicht ausreichend, da die endogenen Eisenreserven meist erschöpft sind und das benötigte Eisen für eine ausreichende Erythropoese nicht zur Verfügung gestellt wird. Gründe hierfür sind, wie schon erwähnt, die limitierte Resorption, mangelnde Compliance bei hohen Dosierungen aufgrund von Nebenwirkungen und niedrige Plasmaspiegel, die zu einem funktionellen Eisenmangel führen. Daneben kommt es insbesondere nach operativen Geburten und Kaiserschnitt zu einer Entzündungsreaktion, die zu einer Eisensequestrierung führt, sodass verabreichtes Eisen nicht zur Blutbildung zur Verfügung steht.
Grundsätzlich richtet sich die Therapie nach dem Schweregrad der Anämie und dem Zustand der Wöchnerin:
Bei leichter Anämie (Hb 95–120 g/l): perorale Eisengabe von ca. 80–100 mg (Eisen-II-Verbindungen oder Eisen-III-Polymaltose)
Bei schlechter (gastrointestinaler) Verträglichkeit der peroralen Eisentherapie oder symptomatischer Patientin: Wechsel auf i.v.-Eisengabe
Bei mittelschwerer (Hb 85–95 g/l) oder schwerer Anämie (Hb <85 g/l): Intravenöse Eisengabe als erste Wahl.
Wahl des intravenösen Eisenpräparates
Eisencarboxymaltose: Es wurde bereits in mehreren randomisierten Multicenter-Studien im Vergleich zur oralen Eisensubstitution zur Therapie der postpartalen Anämie geprüft, und zeigte ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil bei sehr guter Wirksamkeit. In 3 von den 4 Studien war die Gabe von i.v.-Eisencarboxymaltose der oralen Eisentherapie bei der Anämie Therapie im Wochenbett bezüglich Wirksamkeit (Hb-Anstieg, maximaler Hb-Wert) überlegen; lediglich in einer Studie war Eisencarboxymaltose i.v. gleichwertig wie die orale Eisentherapie über 12 Wochen. Im Vergleich zu anderen Eisenpräparaten ist der Vorteil, dass das Präparat dextranfrei ist und somit nur extrem selten Hypersensitivitätsreaktionen hervorruft. Auch im Vergleich zum ebenfalls gut verträglichen Eisen-Saccharat (Venofer) bestehen Vorteile, nämlich in der vielfach höheren möglichen maximalen Dosierung (Ferinject mit max. 1000 mg per Kurzinfusion im Vergleich zu Venofer mit max. 200 mg per Kurzinfusion). Eine kürzlich publizierte retrospektive Vergleichsstudie hat dabei die bessere Wirksamkeit bei gleicher Nebenwirkungsrate gezeigt (Pfenninger et al. 2012). Praktische Vorteile, Patientinnenkomfort und reduzierte Kosten der einmaligen Verabreichung sprechen für den Vorteil von Eisencarboxymaltose im Vergleich zu Eisen-III-Saccharat Es kann in einer Dosierung von max. 1000 mg als Kurzinfusion verabreicht werden, was im Abstand von einer Woche wiederholt werden kann (abhängig vom Hb-Wert).
Eisen-III-Isomaltosid 1000 wurde in verschieden Studien bei Frauen mit Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft und post partum eingesetzt und auch mit Eisen-III-Saccharat und Eisen oral verglichen. Dabei war Eisen-III-Isomaltosid 1000 oralem Eisen und Eisen-III-Saccharat in Bezug auf Hb- und Ferritinanstiegen überlegen bei gutem Sicherheitsprofil.
Alternativ zu Eisencarboxymaltose oder Eisen-III-Isomaltosid 1000 oder bei Nichtverfügbarkeit können als 2. Wahl auch andere dextranfreie i.v.-Eisenpräparate wie z. B. Eisen-III-Saccharat verwendet werden.
Bei schwerer Anämie <80 g/l kann allenfalls eine Gabe von rekombinantem Erythropoietin (rhEPO) zusätzlich zu parenteralem Eisencarboxymaltose oder Eisen-III-Isomaltosid 1000 in Betracht gezogen werden. Gemäß Cochrane Database kann die Gabe von rhEPO die Anämietherapie unterstützen, allerdings nur in Verbindung mit parenteralem Eisen, um eine ineffektive Erythropoiese zu vermeiden.
Die Evidenz der zusätzlichen Wirksamkeit von rhEPO in Kombination mit i.v.-Eisentherapie im Vergleich zur alleinigen i.v.-Eisentherapie ist allerdings sehr beschränkt.
Die Gabe von rhEPO sollte deshalb – wenn überhaupt – Fällen mit schwerer Anämie und Zusatzfaktoren (ausgeprägte klinische Symptomatik, Ablehnung von Fremdblut etc.) vorbehalten sein. Die Dosierung beträgt z. B. 150 IE/kg Körpergewicht 1-mal täglich s.c., insgesamt 4 Dosen Epoietin alpha (Eprex®), zusätzlich zur parenteralen Eisencarboxymaltosetherapie. Zu berücksichtigen ist, dass es sich bei rhEPO um einen Off-label-Use handelt und dass die Kosten des Präparates beträchtlich sind.
Der kritische Hb-Wert, unter dem eine Fremdbluttransfusion vorgenommen werden sollte, liegt um ca. 60–65 g/l, ist allerdings abhängig von den klinischen Symptomen. Die Fremdblutgabe sollte jedenfalls immer individuell entschieden werden, unter Berücksichtigung der Wünsche der Patientin. Es gibt keinen generellen Schwellenwert (z. B. Hb 60 g/l = Blutgabe), allerdings gilt es inapparente Komplikationen wie z. B. stumme Myokardischämiezeichen zu bedenken.
Situationen, die zu einer Fremdblutgabe führen können
Akuter hoher Blutverlust nach der Spontangeburt oder bei Kaiserschnitt
Schwere Anämie während der Schwangerschaft mit mütterlicher Dekompensation
Geburtshilflich tätige Kliniken und Ärzte sollten auf plötzlich notwendige Gaben von Bluttransfusionen vorbereitet sein. Es ist Voraussetzung, kühl gelagertes Blut (speziell Blutgruppe 0 Rh-neg.) und Plasmaprodukte (z. B. „fresh frozen plasma“) verfügbar zu haben.
Risiken der Fremdblutgabe
Bluttransfusionen können einerseits lebensrettend sein, bergen aber andererseits eine Reihe von Risiken und Komplikationen in sich. Bluttransfusionen sind oft nicht notwendig, da geburtshilflichen Situationen, die Transfusionen nötig machen, oft vorgebeugt werden kann („präventives und prospektives Denken und Handeln“!).
Praxistipp
Gerade während der Schwangerschaft ist es indiziert, die Ursache einer Anämie zu behandeln, anstatt Fremdblut zu geben. Unnötige Transfusionen gefährden die Mutter und können in vielen Ländern die Reserven für wirklich lebensbedrohliche Fälle vermindern.
Das Sammeln und Lagern von Eigenblut (autologe Blutspende) ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und nicht praktikabel, da insbesondere Zeitpunkt und Menge einer möglichen notwendigen Bluttransfusion unklar sind.
Plasmaprodukte
Plasmagaben (z. B. FFP = „fresh frozen plasma“) können ebenfalls die meisten durch Vollblut übertragbaren Infektionen verursachen. Daneben können Plasmaprodukte auch zu immunologischen Transfusionsreaktionen führen. Plasmaprodukte haben ihren Stellenwert im Akutmanagement Massivblutung mit Massivtransfusion (z. B. mehr als 6–8 Erythrozytenkonzentrate).
Praxistipp
Unter Berücksichtigung der Risiken der Fremdblutgabe muss jeder Fall einer oder mehrerer Bluttransfusionen während der Schwangerschaft oder im Wochenbett dokumentiert werden (Indikation, Art des Produktes, Zahl etc.). Darüber hinaus muss die Patientin über die Gabe von Fremdblut informiert werden. Es kommt leider vor, dass Frauen mit einer viralen Infektion (z. B. Hepatitis B, C) nichts von einer vorangegangenen Bluttransfusion wissen.
Die Aufklärung und das Patienteneinverständnis vor der Fremdblutgabe sind (in den meisten Ländern) juristisch vorgeschrieben. Schließlich sollte die Patientin über mögliche Alternativen informiert sein (parenterales Eisen, rekombinantes Erythropoietin, Plasmaexpander etc.), sofern das klinisch möglich ist.
Sicherheit von Blutprodukten
Abgesehen von einer äußerst strengen Indikationsstellung kann die Sicherheit von Blutprodukten durch folgende Maßnahmen erhöht werden:
Strenge Blutspenderselektion
Screening auf virale und bakterielle Kontamination in der Spenderpopulation (offen: Prionentestung?)
Hohe Qualität bei Blutgruppentestung, Kompatibilitätstestung, Trennung der Bestandteile, Lagerung und Transport
Interne Richtlinien und fachbezogene Leitlinien zur Anwendung von Blutprodukten (kritischer Hämatokrit, klinische Entscheidungsträger, Rückmeldung bei Komplikationen u. a.)
Verordnung von Fremdblut
Die Verordnung von Fremdblut sollte gemäß nationalen bzw. darauf basierenden klinikinternen Kriterien geschehen. Daneben müssen Wünsche der Patientin und natürlich deren individuelle Situation berücksichtigt werden. Folgende Punkte sollten bedacht werden:
Erwarteter Nutzen/Risiko für die Situation der Patientin
Risiko einer möglichen Infektion (unterschiedlich nach Ländern)
Möglichkeit der Überwachung und Intervention bei Transfusionskomplikationen
Literatur
ACOG Practice Bulletin No. 78 (2007) Hemoglobinopathies in pregnancy. Obstet Gynecol 109(1):229–237CrossRef
Auerbach M, Pappadakis J, Bahrain H, Auerbach A, Ballard H, Dahl N (2011) Safety and efficacy of rapidly administered one gram of low molecular weight iron dextran (INFeD) for the treatment of iron deficient anemia. Am J Hematol 86(10):860–862PubMedCrossRef
Ayub R, Tariq N, Adil M, Iqbal M, Junaid A, Jaferry T (2008) Efficacy and safety of total dose infusion low molecular weight dextran in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy. J Coll Physicians Surg Pak 18:424–427PubMed
Baker R, Greer F (2010) Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0–3 years of age). Pediatrics 126:1040–1050PubMedCrossRef
Beguin Y, Lipcsei G, Thoumsin H, Fillet G (1991) Blunted erythropoietin production and decreased erythropoiesis in early pregnancy. Blood 78:89–91PubMedCrossRef
Bencaiova G, Krafft A, Burkhardt T, Breymann C (2006) Variable efficacy of recombinant human erythropoietin in anemic pregnant women with different forms of heterozygous hemoglobinopathy. Acta Haematol 116(4):259–265PubMedCrossRef
Bencaiova G, Burkhardt T, Breymann C (2012) Anemia, prevalence and risk factors in pregnancy. Eur J Intern Med 23:529–533PubMedCrossRef
Braga J, Marques R, Branco A, Jorge C (1996) Maternal and perinatal implications of the use of human recombinant erythropoietin. Acta Obstet Gynecol Scand 75:449–453PubMedCrossRef
Breymann C, Huch R (2008) Anemia in pregnancy and the puerperium, 3. Aufl. UNI-MED Science, Bremen. ISBN 978-3-8374-1022–1228
Breymann C, Major A, Huch R, Huch A (1995) Recombinant human EPO and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study. Feto Maternal Hematology Research Group University of Zurich, Zurich, Switzerland. J Perinat Med 23:89–98PubMedCrossRef
Breymann C, Zimmermann R, Huch R, Huch A (1996) Use of recombinant erythropoietin in combination with parenteral iron in the treatment of postpartum anaemia. Eur J Clin Invest 26:123–130PubMedCrossRef
Breymann C, Visca E, Huch R, Huch A (2001) Efficacy and safety of intravenously administered iron sucrose with and without adjuvant recombinant human erythropoietin for the treatment of resistant iron-deficiency anemia during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 184:662–667PubMedCrossRef
Breymann C, Milman N, Mezzacasa A, Bernard R, Dudenhausen J, on behalf of the FER-ASAP investigators (2017) Ferric carboxymaltose vs. oral iron in the treatment of pregnant women with iron deficiency anemia: an international, open-label, randomized controlled trial (FER-ASAP). J Perinat Med 45(4):443–453. https://doi.org/10.1515/jpm-2016-0050
Bridges K (1990) Iron imbalance during pregnancy. In: Bern M, Frigoletto F (Hrsg) Hematologic disorders in maternal-fetal medicine. Wiley & Liss, New York, S 113–128
Centers of Disease Control (CDC) (1989) CDC Criteria for anemia in children and childbearing-aged women. Morb Mortal Wkly Rep 38:400–404
Charache S (1990) Hemoglobinopathies. In: Bern M, Frigoletto F (Hrsg) Hematologic disorders in maternal-fetal medicine. Wiley & Liss, New York, S 171–181
Christoph P, Schuller C, Studer H, Irion O, Tejada BD, Surbek D (2012) Intravenous iron treatment in pregnancy: comparison of high-dose ferric carboxymaltose vs. Iron sucrose. J Perinat Med 13:469–474CrossRef
Cook J, Finch C, Smith N (1976) Evaluation of the iron status of a population. Blood 48:449–455PubMedCrossRef
Ekeroma A, Ansari A, Stirrat G (1997) Blood transfusion in obstetrics and gynaecology. Br J Obstet Gynaecol 104:278–284PubMedCrossRef
Fuchs D, Zangerle R, Dworzak E et al (1993) Association between immune activation, changes of iron metabolism and anaemia in patients with HIV infection. Eur J Haematol 50:90–94PubMedCrossRef
Gibson R (1990a) Assessment of iron status. In: Gibson R (Hrsg) Principles of nutritional assessment. Oxford University Press, New York, S 349–376
Gibson R (1990b) Assessment of the status of folate and vitamin B-12. In: Gibson R (Hrsg) Principles of nutritional assessment. Oxford University Press, New York, S 461–486
Hallberg L (1994) Prevention of iron deficiency. Baillieres Clin Haematol 7(4):805–814PubMedCrossRef
Harris E (1992) New insights into placental iron transport. Nutr Rev 50:329–331PubMed
Hercberg S, Preziosi P, Galan P (2001) Iron deficiency in Europe. Public Health Nutr 55:91–101
Hollan S, Johansen K (1993) Adequate iron stores and the „nil nocere“ principle. Haematologia 25:69–84PubMed
Huch R, Huch A (1994) Erythropoietin in obstetrics. Hematol Oncol Clin North Am 8:1021–1040PubMedCrossRef
Kaufer M, Casanueva E (1990) Relation of pregnancy serum ferritin levels to hemoglobin levels throughout pregnancy. Eur J Clin Nutr 44:709–715PubMed
Khalafallah A, Dennis A, Ogden K (2012) Three-year follow up of a randomised clinical trial of intravenous versus oral iron for anaemia in pregnancy. BMJ Open 2(5):e000998PubMedPubMedCentralCrossRef
Krafft A, Perewusnyk G, Hänseler E, Quack K, Breymann C (2004b) The effect of postpartum oral iron supplementation on haematologic parameters in iron deficient women without anaemia. BJOG 111:1–6
Krafft A, Bencaiova B, Breymann C (2009) Selective use of recombinant human erythropoietin in pregnant patients with severe anemia or nonresponsive to iron sucrose alone. Fetal Diagn Ther 25:239–245PubMedCrossRef
Krapels I, van Rooij I, Ocké M, West C, van der Horts C, Steegers-Theunissen R (2004) maternal nutritional status and the risk for orofacial cleft offspring in humans. J Nutr 134:3106–3113PubMedCrossRef
Krawinkel M, Bethge M, Karib AO, Ahmet HM, Mirghani OA (1990) Maternal ferritin values and fetal iron stores. Acta Paediatr Scand 79(4):467PubMedCrossRef
Malek A (2009) In vitro studies of ferric carboxymaltose on placental permeability using the dual perfusion model of human placenta. Drug Res 60(6a):354–361
Mayhew TM, Charnock-Jones DS, Kaufmann P (2004) Aspects of human fetoplacental angiogenesis. Changes in complicated pregnancies. Placenta 25:127–139PubMedCrossRef
McCalla C (1994) Sickle cell disease in pregnacy. Postgrad Obstet Gynecol 14:1–5
Milman N, Agger A, Nielsen O (1994) Iron status markers and serum erythropoietin in 120 mothers and newborn infants; effect of iron supplementation in normal pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 73:200–204PubMedCrossRef
Mitchell E, Robinson E, Clark P, Becroft D, Glavisch N, Pattison N, Pryor J, Thompson J, Wild C (2004) Maternal nutritional risk factors for small gestational age babies in a developed country: a case control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 89:F431–F435PubMedPubMedCentralCrossRef
Murray-Kolb L (2012) Maternal mortality, child mortality, perinatal mortality, child cognition and estimates of prevalence of anemia due to iron deficiency. The CHERG report 2012
Pfenniger A, Schuller C, Christoph P, Surbek D (2012) Safety and efficacy of high-dose intravenous iron carboxymaltose vs. iron sucrose for treatment of postpartum anemia. J Perinat Med 40(4):397–402. https://doi.org/10.1515/jpm-2011-0239. PMID: 22752771
Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A (1997) Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 89:1052–1057PubMedCrossRef
Rehu M, Punnonen K, Ostland V, Heinonen S, Westerman M, Pulkki K, Sankilampi U (2010) Maternal serum hepcidin is low at term and independent of cord blood iron status. Eur J Haematol 85:345–352PubMedCrossRef
Schaefer R, Schaefer L (1995) The hypochromic red cell: a new parameter for monitoring of iron supplementation during rhEPO therapy. J Perinat Med 23:83–88PubMedCrossRef
Spivak J (1995) Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease. J Perinat Med 23:13–17PubMedCrossRef
USPSTF, US Preventive Services Task Force (1993) Routine iron supplementation during pregnancy. JAMA 15:2846–2854
Van Santen S, Kroot J, Zijderveld G, Wiegerinck E, Spaanderman M, Swinkels D (2013) The iron regulatory hormone hepcidin is decreased in pregnancy: a prospective longitudinal study. Clin Chem Lab Med 51:1395–1401PubMed
Warth J (1990) Sickle cell disease. In: Bern M, Frigoletto F (Hrsg) Hematologic disorders in maternal-fetal medicine. Wiley & Liss, New York, S 183–197
Wesström J (2020) Safety of intravenous iron isomaltoside for iron deficiency and iron deficiency anemia in pregnancy. Arch Gynecol Obstet 301(5):1127–1131. https://doi.org/10.1007/s00404-020-05509-2. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32270330; PMCID: PMC7181549
WHO World Health Organization (Hrsg) (2012) Global Burden of maternal anemia and iron deficiency. Englisch. Portugiesisch, Spanisch. ISBN: 978 92 4 150199 6
