Die Geburtshilfe
Autoren
Wolfgang E. Paulus

Embryologie und Teratologie

Im Verlauf der intrauterinen Entwicklung durchläuft die Frucht Stadien unterschiedlicher Empfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen. Während sich die Reaktion auf schädigende Agenzien in den ersten beiden Wochen nach Konzeption weitgehend auf die Alternativen vollständige Heilung des Defekts oder Absterben beschränkt, können Einflüsse von Woche 3–8 nach Konzeption zu Störungen der Organdifferenzierung und damit zu Fehlbildungen führen.
In der Fetalperiode stehen Wachstums- und Funktionsstörungen durch exogene Noxen im Vordergrund.
Seit nach Einnahme von Thalidomid ca. 10.000 Kinder mit schweren Gliedmaßendefekten geboren wurden, herrscht bei pharmazeutischer Industrie, Ärzten und Patientinnen berechtigte Vorsicht gegenüber dem Einsatz von Arzneimitteln in der Schwangerschaft. Ein therapeutischer Nihilismus bei chronisch kranken Schwangeren kann jedoch zu einer dramatischen Verschlechterung der Grunderkrankung und damit zu einer erheblichen Gefährdung der fetalen Entwicklung führen.

Zum Einstieg

Inwieweit sich aus einer Zygote ein unauffälliges Neugeborenes entwickelt, hängt von vielen endogenen und exogenen Faktoren ab: Zu den endogenen Faktoren zählen insbesondere die genetische Ausstattung und der mütterliche Gesundheitszustand, zu den exogenen Faktoren Infektionen, Strahlung, Umweltschadstoffe, Medikamente und Drogen.
Im Verlauf der intrauterinen Entwicklung durchläuft die Frucht Stadien unterschiedlicher Empfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen. Während sich die Reaktion auf schädigende Agenzien in den ersten beiden Wochen nach Konzeption weitgehend auf die Alternativen vollständige Heilung des Defekts oder Absterben beschränkt, können Einflüsse von Woche 3–8 nach Konzeption zu Störungen der Organdifferenzierung und damit zu Fehlbildungen führen.
In der Fetalperiode stehen Wachstums- und Funktionsstörungen durch exogene Noxen im Vordergrund.
Nach statistischen Erhebungen nehmen 15–50 % aller Schwangeren Medikamente im 1. Schwangerschaftsdrittel ein, oft noch in Unkenntnis der Schwangerschaft. Dies kann angesichts der sensiblen Phase der Organogenese in den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten besonders fatale Auswirkungen haben.
Zwischen 1958 und 1961 wurden rund 10.000 Kinder mit schweren Gliedmaßendefekten geboren, deren Mütter das Schlafmittel Thalidomid eingenommen hatten. Seit dieser Katastrophe herrscht bei pharmazeutischer Industrie, Ärzten und Patientinnen berechtigte Vorsicht – häufig jedoch auch irrationale Sorge – im Hinblick auf den Einsatz von Arzneimitteln in der Schwangerschaft.
Seit der Contergan-Affäre ist das Bewusstsein der Öffentlichkeit für derartige Komplikationen besonders geschärft. Nach Thalidomid wurden weitere teratogene Arzneimittel wie Vitamin A und seine Derivate, Methotrexat oder Antikonvulsiva wie Valproinsäure entdeckt. Eine Vielzahl anderer Wirkstoffe gilt als potenziell embryo-/fetotoxisch, wobei der Effekt dieser Pharmaka v. a. von Dosis und Expositionszeit abhängt.
Bei zahlreichen Präparaten liegen Fallberichte über Fehlbildungen vor, jedoch fehlen Studien mit statistischer Aussagekraft. Zur Ermittlung des Risikos sind insbesondere zuverlässige Angaben über die Expositionszeit erforderlich. Die pharmazeutische Industrie zieht sich auf eine juristisch sichere Position zurück, indem sie bei den meisten Präparaten in der Fachinformation unter der Rubrik Schwangerschaft „kontraindiziert“ oder zumindest „strenge Indikationsstellung“ vermerkt. Ein therapeutischer Nihilismus bei chronisch kranken Schwangeren kann jedoch z. B. im Fall von Epilepsie, Hypertonie oder Asthma bronchiale zu einer dramatischen Verschlechterung der Grunderkrankung und damit zu einer erheblichen Gefährdung der fetalen Entwicklung führen. Andererseits werden durch unzureichende Aufklärung von Schwangeren und medizinischem Fachpersonal über die realen Risiken einer bereits erfolgten medikamentösen Therapie in der Frühgravidität zahlreiche unnötige Schwangerschaftsabbrüche durchgeführt.
Grundsätzlich sollten altbewährte Präparate neuen Wirkstoffen vorgezogen werden.

Stadien der pränatalen Entwicklung

Blastogenese

  • Zeitraum: Tag 1–14 p. c.
  • Schädigungen: Blastopathien
In der Periode der Blastogenese besitzt das embryonale Gewebe eine ausgeprägte Fähigkeit zur Reparatur von Defekten. Bei Einwirkung exogener Noxen (Umweltchemikalien, ionisierende Strahlung, Medikamente, Drogen, Infektionen) kommt es in diesen ersten beiden Wochen post conceptionem mit hoher Wahrscheinlichkeit entweder zur kompletten Heilung oder zum Absterben der Fruchtanlage.
Embryonalwoche 1
Etwa 30 h nach der Befruchtung findet die erste Zellteilung statt. Am 3. Tag p. c. tritt die Morula, ein solider Zellhaufen von 16 Zellen, aus dem Eileiter in den Uterus über. Durch Eindringen von Flüssigkeit in die Morula am 4. Tag entsteht die Blastozyste. Während sich die äußere, einschichtige Wand zum Trophoblast en entwickelt, befinden sich an einer Stelle im Inneren angelagert die wenigen Zellen des Embryoblasten. Am 6. Tag p. c. nistet sich der Keim in das Endometrium ein.
Embryonalwoche 2
Der Trophoblast dringt unter Bildung von Zotten schnell in das Endometrium ein, sodass die Implantation am Ende der 2. Woche p. c. abgeschlossen ist. Gleichzeitig beginnt die Bildung von Amnion und Dottersack. Der Embryoblast besteht aus 2 Schichten, die Anlage der Neuralplatte ist erkennbar.

Embryogenese

  • Zeitraum: Tag 15–56 p. c.
  • Schädigungen: Embryopathien.
In diesem Stadium läuft die Differenzierung der Organsysteme ab. Daher stellt es den kritischen Zeitraum für die Entstehung von Fehlbildungen bei der Einwirkung exogener Noxen dar. Die Phase höchster Empfindlichkeit variiert zwischen den verschiedenen Organsystemen (Abb. 1; Knörr et al. 1989).
Eine Exposition mit folgenden Substanzen bzw. Infekten kann in diesem Gestationsalter zu den bekannten Embryopathie n führen:
  • Alkohol,
  • Antikonvulsiva (z. B. Valproat),
  • Vitamin-A-Säure-Derivate (z. B. Isotretinoin),
  • Folsäuseantagonisten (z. B. Methotrexat),
  • virale Infektionen (z. B. Röteln).
In Tab. 1 sind die für die jeweiligen Organsysteme kritischsten Phasen der Schädigung durch exogene Noxen im Überblick zusammengestellt.
Tab. 1
Kritische Phase für spezifische Organfehlbildungen. (Nach Degenhardt 1971)
Organsystem
Schwangerschaftswoche p. c.
Neuralrohr
4
Extremitäten
4–6
Gaumen/Gesicht
9–12
Herz
3–6
Gefäß
3–8
Geschlechtsorgane
6–12
Augen/Ohren
3–7 (Funktionsstörungen auch später)
Schilddrüse
ab 10
Embryonalwoche 3
Die aus dem Trophoblasten entstandenen Zotten vermehren und verzweigen sich, sodass sich eine große Kontaktoberfläche zum mütterlichen Organismus entwickelt (Plazenta). In den Zotten bilden sich Blutgefäße, der Stoffaustausch zwischen Mutter und Embryo kann nun über die Plazenta ablaufen. Vom Dottersack wachsen Blutgefäße zum Embryo, erste kernhaltige Erythrozyten stammen aus dem Dottersack.
Die Neuralplatte beginnt sich zum Neuralrohr zu formen, an dessen Vorderende bläschenartige Erweiterungen eine erste Grobeinteilung des Gehirns erkennen lassen. Als Vorläufer der Wirbelsäule bilden sich die ersten Somiten. Das primitive Herz imponiert als Schlauch. Die Organanlagen von Lunge, Darm, Leber, Ohr, Auge, Nieren, Schilddrüse und Muskulatur werden erkennbar.
Embryonalwoche 4
In der 4. Embryonalwoche schließt sich das Neuralrohr. Es entsteht ein einfacher Blutkreislauf, der Herzschlauch unterteilt sich und kontrahiert sich rhythmisch. Die Extremitätenanlagen zeigen sich als Knospen; Kieferwülste, Augen- und Ohrgruben bilden sich aus. Die Nierenanlage differenziert sich.
Embryonalwoche 5
Während sich der kaudale Anteil des Neuralrohrs zum Rückenmark differenziert, entstehen im kranialen Bereich Gehirn und Auge. In den paddelförmigen Gliedmaßen bilden sich Gewebsverdichtungen als Vorläufer der Knochen, in der vorderen Wirbelsäule beginnt die Knorpelbildung. Blutgefäße wandern aus dem Rumpf in Kopf und Gliedmaßen ein, wo sich Muskeln entwickeln. Der Darm weist bereits mehrere Abschnitte auf, die Lunge verzweigt sich.
Embryonalwoche 6
Während der in dieser Phase dominierenden Kopfentwicklung wächst v. a. das Vorderhirn. Das Herz weist nun 4 Kammern auf. Die Blutbildung hat sich in die Leber verlagert. Knorpel tritt jetzt auch in den Gliedmaßen auf, Finger und Zehen werden erkennbar. Urkeimzellen wandern vom Dottersack in die Genitalleisten ein, ableitende Genitalgänge erscheinen.
Embryonalwoche 7
In der 7. Embryonalwoche beginnt die Verknöcherung in den Gliedmaßen, das Schädelskelett entwickelt sich. Das Darmlumen füllt sich vorübergehend mit Epithelzellen.
Embryonalwoche 8
Die großen Blutgefäße befinden sich in ihrer endgültigen Position. Muskeln sind ausgebildet und innerviert. Man kann Hoden und Eierstöcke unterscheiden. Die Schilddrüse beginnt mit der Bildung von Follikeln. Es findet sich ein physiologischer Nabelbruch.

Fetalperiode

  • Zeitraum: Tag 57–266 p. c.
  • Schädigungen: Fetopathien
Mit Ausnahme von Nervensystem, Genitalien und Zähnen sind die Organsysteme nach dem 1. Trimenon weitgehend ausdifferenziert. Allerdings können in der Fetalperiode auch schwerwiegende funktionelle Störungen und Entwicklungsrestriktionen induziert werden.
Embryonalwoche 9
Das Rückenmark ist so weit ausgereift, dass erste Reflexe ausgelöst werden können. Anlagen von Nägeln, Haaren, Zähnen und Vagina treten auf. Die Niere nimmt ihre Funktion auf.
Embryonalwoche 10
Am äußeren Genitale lassen sich Geschlechtsunterschiede erkennen. Die Wirbelsäule ist verknöchert. Durch die Entwicklung von glatter Muskulatur ist auch der Darm funktionstüchtig; der physiologische Nabelbruch bildet sich zurück.
Embryonalwoche 12
Im Knochenmark beginnt die Blutbildung. Der Nasenrücken zeichnet sich ab.

Teratogenität

Teratogenität
Nach WHO umfasst der Begriff alle exogenen Einflüsse auf die intrauterine Entwicklung, die zu morphologischen oder biochemischen Anomalien sowie zu Verhaltensstörungen führen, die unmittelbar nach der Geburt oder später diagnostiziert werden.
Formen einer pränatal induzierten Schädigung
  • Im 1. Trimenon
    • Abort
    • Fehlbildung
  • Im 2. und 3. Trimenon
    • intrauteriner Fruchttod
    • Wachstumsrestriktion
    • postnatale Funktionsstörung
    • perinatale Letalität
    • transplazentare Karzinogenese
Einflussmechanismen auf die embryonale und fetale Entwicklung
  • Direkte Mechanismen der Schädigung
    • Chemische Noxen oder Infektionserreger können die Frucht über die Plazenta erreichen, sofern es die Partikelgröße zulässt (transplazentarer Transport)
    • Ionisierende Strahlen können unmittelbar ihre Wirkung an den embryonalen/fetalen Zellen entfalten
  • Indirekte Mechanismen
    • Beeinflussung des mütterlichen Stoffwechsels, z. B. durch Medikamente wie Sympathomimetika
    • Veränderungen des mütterlichen Gerinnungssystems (z. B. Heparin)
    • Verminderung der uteroplazentaren Perfusion (z. B. durch Sympathomimetika, Kokain)
    • Tonisierung der Uterusmuskulatur (z. B. durch Mutterkornalkaloide)

Grundregeln der Pränataltoxikologie

Auf der Grundlage tierexperimenteller Untersuchungen stellte Wilson (1977) 6 Grundregeln der Pränataltoxikologie auf:
Regel 1
Die Empfindlichkeit der Frucht gegenüber toxischen Einflüssen hängt von ihrem Genotyp ab.
Die unterschiedliche genetische Ausstattung verschiedener Spezies erklärt Abweichungen bei der Reaktion auf toxische Einflüsse zwischen Mensch und Tier. Aber auch menschliche Individuen weisen aufgrund ihrer genetisch determinierten Enzymausstattung Variationen bei der Metabolisierung exogener Noxen auf: Der genetisch bedingte Mangel des Enzyms Epoxidhydrolase spielt z. B. eine wichtige Rolle bei den durch Phenytoin ausgelösten Fehlbildungen.
Regel 2
Die Empfindlichkeit des Embryos gegenüber toxischen Einflüssen hängt von seinem Entwicklungsstadium ab (Abb. 2).
In den ersten beiden Wochen p. c. werden eventuelle Schäden aufgrund der Pluripotenz der Zellen repariert, oder die Frucht stirbt bei einer ausgeprägten Noxe völlig ab. Das Fehlbildungsrisiko wird in dieser Phase für gering gehalten („Alles-oder-nichts-Gesetz“).
Während der Organogenese (Tag 15–56 p. c.) besteht die größte Sensibilität gegenüber exogenen Noxen. In dieser Phase werden die meisten Fehlbildungen ausgelöst.
In der Fetalperiode nimmt die Empfindlichkeit der Frucht gegenüber exogenen Noxen zwar ab, doch können auch in dieser Zeit schwerwiegende Funktionsstörungen der kindlichen Organe entstehen. Als Beispiele sind Intelligenzdefekte unter Alkohol, Blei und Methylquecksilber, Niereninsuffizienzen nach ACE-Hemmer-Einnahme oder Zahnverfärbungen unter Tetrazyklinen zu erwähnen.
Regel 3
Unterschiedliche embryotoxische Einflüsse wirken über relativ wenige spezifische Mechanismen auf die morphologische Entwicklung des Embryos ein.
Zum Beispiel werden Neuralrohrdefekt e durch unterschiedliche Substanzen wie Valproinsäure, Carbamazepin oder Methotrexat über die Einwirkung auf den Folsäurehaushalt verursacht.
Regel 4
Nach einer Schädigung der Frucht sind folgende Verlaufsformen möglich:
  • normale Entwicklung nach kompletter Heilung des Defekts,
  • Absterben,
  • Fehlbildung,
  • Wachstumsrestriktion,
  • Störung der Organfunktion,
  • transplazentare Karzinogenese.
Als bekanntes Beispiel für eine Tumorentwicklung nach intrauteriner Exposition lässt sich das synthetische Sexualsteroid Diethylstilbestrol anführen, das bei den Töchtern behandelter Schwangerer Vaginaltumoren verursachte.
Regel 5
Inwieweit exogene Noxen den Embryo erreichen, hängt von ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften ab.
In Abhängigkeit von der Molekülgröße passiert z. B. unter den Antikoagulanzien Phenprocoumon sehr gut die Plazentaschranke, während Heparin (auch in der niedermolekularen Variante) nicht diaplazentar übergeht.
Je lipophiler eine Substanz ist, umso eher geht sie vom mütterlichen in das kindliche Kompartiment über (z. B. gute Plazentagängigkeit von organischen Quecksilberverbindungen im Gegensatz zu anorganischem Quecksilber).
Regel 6
Die Störung der embryonalen Differenzierung nimmt proportional zur Dosis des embryotoxischen Faktors zu.
Nach einer Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit wird bei Überschreiten einer Schwellendosis zunächst der teratogene Bereich erreicht, danach folgt der embryoletale bzw. maternal toxische Bereich (Abb. 3).

Ursachen angeborener Entwicklungsstörungen des Menschen

Bei etwa 3 % der Neugeborenen sind Fehlbildungen bei Geburt erkennbar, im Alter von 5 Jahren zeigen sich bei etwa 4,5 % der Kinder Anomalien. Eine Ursache für den jeweiligen Defekt lässt sich bei weniger als 50 % ermitteln.
Die angeborenen Entwicklungsstörungen lassen sich auf die in Tab. 2 dargestellten Ursachen zurückführen (nach Kalter und Warkany 1983; Rösch und Steinbicker 2003).
Tab. 2
Ursachen angeborener Entwicklungsstörungen
Entwicklungsstörungen
Häufigkeit (%)
Monogenetische Erbkrankheiten
8–9
Chromosomale Störungen
6–8
Teratogene Umweltfaktoren
2–5
Infektionen (Rubella, Varizellen, Zytomegalie, Toxoplasmose)
1–2
Mütterliche Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Epilepsie, Phenylketonurie)
0,7–1,7
Arzneimittel
0,2–1,3
Polygenetische bzw. multifaktorielle Störungen
20–49
Unbekannte Ursachen
34–62

Genetische Faktoren

Autosomal dominante Erbleiden

Da morphologische oder biochemische Fehlbildungen die Reproduktionschancen des betroffenen Individuums einschränken, treten dominant vererbte Fehlbildungen meist mit der Häufigkeit der Spontanmutationsrate auf oder besitzen eine relativ geringe Penetranz. Eine Ausnahme stellen dominante Erbleiden mit einer Expression nach Abschluss der Reproduktionsperiode dar (z. B. Chorea Huntington).
Autosomal dominante Erbgänge liegen z. B. für Osteogenesis imperfecta (Typ Lobstein), Achondroplasie, Marfan-Syndrom, Myotonia congenita, Neurofibromatose und Sphärozytose vor.

Autosomal rezessive Erbleiden

Bei rezessiven Erbgängen ist die Inzidenz in geschlossenen kleinen Populationen stark erhöht, während sie sich in genetisch stark durchmischten Populationen der Spontanmutationsrate nähert. Als Beispiele für solche Erkrankungen kann man die zystische Fibrose, die Phenylketonurie oder das adrenogenitale Syndrom anführen.
Die meisten konnatalen Stoffwechselerkrankungen gehorchen einem autosomal rezessiven Erbgang. Störungen des Lipidstoffwechsels, des Kohlenhydratstoffwechsels, des Aminosäurestoffwechsels, Mukopolysaccharidosen und weitere metabolische Erkrankungen machen etwa 0,2 % der angeborenen Defekte aus. Sie gehen meist mit geistiger und körperlicher Retardierung in unterschiedlicher Ausprägung einher und manifestieren sich im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit.

Geschlechtsgebundene rezessive Erbleiden

Die geschlechtsgebundenen rezessiven Erbleiden sind an ein X-Chromosom gekoppelt. Da es bei männlichen Individuen hemizygot vorkommt, genügt ein abnormes Gen auf dem einzelnen X-Chromosom zur Manifestation der Erkrankung. Zu diesen Erbleiden zählen die Hämophilie A und B, die progressive Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, Ichthyosis, testikuläre Feminisierung oder die Agammaglobulinämie. Frauen mit einem betroffenen X-Chromosom fungieren als Konduktorinnen und geben die Erkrankung an 50 % ihrer Söhne weiter.

Polygen bedingte Erbleiden

Die größte Gruppe der angeborenen Erbleiden manifestiert sich beim Zusammenwirken mehrerer Gene und zusätzlicher Umgebungsfaktoren. Das Wiederholungsrisiko bewegt sich meist zwischen 2 und 5 %. Zu diesen Fehlbildungen bzw. Störungen zählen orale Spaltbildungen, Spina bifida, Anenzephalie, kongenitale Herzvitien, Pylorusstenose, angeborene Hüftluxation, Klumpfuß, Hypospadie, Epilepsie, Schizophrenie und Diabetes mellitus.

Numerische Chromosomenanomalien

Durch „Non-disjunction “ in der Meiose der Keimzellen können numerische Aberrationen im Chromosomensatz der Nachkommen auftreten. Monosomien und Trisomien entstehen auf diese Weise bei allen Chromosomen etwa gleich häufig, doch sind nur wenige mit dem Leben vereinbar. Die meisten Fälle enden als Frühaborte.

Autosomale Aberrationen

Trisomie 21
Die Trisomie 21 (M. Down) findet sich bei etwa 1 von 600 Neugeborenen als häufigste autosomale Aberration. Sie ist durch schräge Lidspalten, flachen Nasenrücken, Makroglossie, Herzfehler (etwa 30 %), Vierfingerfurche, Abspreizung der Großzehe, psychomotorische Retardierung, mangelnde Infektabwehr und erhöhtes Leukämierisiko gekennzeichnet.
Trisomie 13
Die Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) ist assoziiert mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, Fehlbildungen von Groß- und Kleinhirn, Herz- und Nierenanomalien, Hexadaktylie, Muskelhypotonie und psychomotorischer Retardierung.
Trisomie 18
Bei Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) finden sich das typische Vogelgesicht mit Mikrognathie, langem schmalem Schädel und ausladendem Hinterhaupt, außerdem schwere mentale Retardierung und Wachstumsrückstand.

Gonosomale Aberrationen

Bei den gonosomalen Aberrationen steht die auffällige Geschlechtsentwicklung im Vordergrund. Die übrigen Organsysteme sind weitaus weniger schwerwiegend betroffen als bei den autosomalen Chromosomopathien.
Turner-Syndrom (X0)
Bei etwa 1 von 5.000 weiblichen Neugeborenen tritt eine gonosomale Monosomie auf. Bei Geburt fallen meist ein Pterygium colli sowie Hand- und Fußrückenödeme auf. Später zeigen sich Minderwuchs und Fehlen der sekundären Geschlechtsmerkmale. Aufgrund einer Gonadendysgenesie findet sich eine primäre Amenorrhö. Die Intelligenz kann sich ganz normal entwickeln.
Klinefelter-Syndrom
Das Klinefelter-Syndrom betrifft 2 von 1.000 Neugeborenen und stellt die häufigste Chromosomenaberration bei Geburt dar. Während die Neugeborenen kaum Anomalien ausweisen, fallen die betroffenen Jungen später durch starkes Längenwachstum, testikuläre Dysgenesie mit Azoospermie und Zeugungsunfähigkeit auf. Im Gegensatz zu früheren Einschätzungen ist allenfalls der verbale IQ leicht reduziert.
Triplo-X-Syndrom
Bei 1 von 1.000 weiblichen Neugeborenen tritt eine Triplo-X-Konstellation auf. Sie fallen in der Pubertät durch ovarielle Dysgenesie, hypoplastisches Genitale und primäre Oligo- bzw. Amenorrhö auf. Etwa 1/3 der betroffenen Frauen weist eine mentale Retardierung bzw. Verhaltensstörungen auf, die bei höhergradiger Polysomie X noch ausgeprägter sind.

Strukturelle Autosomenaberrationen

Es gibt zahlreiche Fehlbildungssyndrome mit autosomalen Strukturanomalien, die jedoch relativ selten vorkommen. Bekannt ist v. a. das Cri-du-chat-Syndrom mit einer Deletion des kurzen Arms von Chromosom 5. Die Neugeborenen fallen durch kraniofaziale Dysmorphien und katzenschreiartige Laute (Laryngomalazie) auf. Es liegt eine schwere psychomotorische Retardierung vor.

Fragiles-X-Syndrom

Das Fragile-X-Syndrom ist die häufigste Ursache für eine genetisch bedingte geistige Behinderung. Auf dem langen Arm des X-Chromosoms befindet sich eine instabile Stelle, an der die betroffenen Chromosomen leicht zerbrechen. Die Häufigkeit für hemizygote Männer wird auf etwa 1:1.000–1500 Neugeborene, für heterozygote Frauen auf das Doppelte geschätzt.
Fragile-X-positive Männer machen etwa 3–5 % der geistig schwer behinderten Jugendlichen und Erwachsenen aus.

Hyperthermie

Ein erhöhtes Risiko für Aborte und Fehlbildungen (z. B. Neuralrohrdefekte, Herz- und Bauchwandanomalien) bei Anstieg der Körpertemperatur über 38,5 °C in den ersten 6 SSW wurde immer wieder diskutiert. Ein Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten konnte inzwischen nachgewiesen werden (Moretti et al. 2005).

Drogen

Alkohol

Ethanol ist als weit verbreitetes Teratogen häufig für Fehlbildungen verantwortlich.
Die Einschätzung des Risikos unter Alkoholexposition wird erschwert durch unzuverlässige Angaben der Betroffenen, aber auch durch häufige Kombination mit Rauchen, einseitiger Ernährung und Medikamentenabusus. Nach chronischem Alkoholkonsum wurden folgende Auffälligkeiten zum fetalen Alkoholsyndrom zusammengefasst:
  • pränatale und postnatale Wachstumsrestriktion,
  • Defekte des ZNS mit Intelligenzminderung und Verhaltensstörungen,
  • kraniofaziale Dysmorphien (Mikrozephalie, schmale Lidspalten, kurzer und breiter Nasenrücken, flaches Mittelgesicht mit Maxillahypoplasie),
  • Extremitätenanomalien (Kamptodaktylie, Klinodaktylie, Endphalangenhypoplasie).
  • Eine Häufung von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spaltbildung wurde bei chronischem Alkoholabusus ebenfalls beobachtet.
Das fetale Alkoholsyndrom tritt bei 30–45 % der Schwangeren auf, die täglich mindestens 140 g reines Ethanol trinken, was etwa 1,5 l Wein entspricht. Langzeituntersuchungen über mehr als 10 Jahre ergaben zwar eine Abschwächung der meisten morphologischen Stigmata, jedoch eine Persistenz von Mikrozephalie und intellektueller bzw. psychosozialer Retardierung (Steinhausen et al. 1995). Bei 2 Drinks pro Tag wurde bereits eine Abnahme des IQ um 7 Punkte festgestellt (Streissguth et al. 1991). Bei kurzfristigen Alkoholexzessen (mindestens 5 Drinks) zeigte sich ein Rückstand von 1–3 Monaten beim Lesen und Rechnen nach dem 1. Schuljahr (Streissguth et al. 1990).
Bereits nach regelmäßigem Konsum von täglich etwa 15 g Ethanol zeigen sich die ersten statistisch fassbaren Entwicklungsstörungen (diskrete Beeinträchtigung von intrauterinem Wachstum und mentaler Entwicklung).

Tabakrauch

Der Tabakrauch enthält neben Nikotin auch Kohlenmonoxid, Teer und Schwermetalle. Rauchen gilt als embryo- und fetotoxisch. Eine schwache Assoziation mit Gesichtsspalten und Klumpfüßen bei den Nachkommen konnte nachgewiesen werden (Shepard et al. 2002). Bei Raucherinnen fielen eine Reduktion des Geburtsgewichts, eine Steigerung der perinatalen Mortalität sowie eine Häufung von Fehl- und Frühgeburten auf.
Der Verzicht auf das Rauchen ist daher für alle Phasen der Schwangerschaft dringend anzuraten.

Opiate

Bei Heroinabhängigen treten gehäuft intrauterine Wachstumsrestriktion, vorzeitiger Blasensprung und Frühgeburten auf. Eine Substitution mit Methadon oder Buprenorphin erscheint sinnvoll, wobei unter engmaschiger Kontrolle eine kontinuierliche Dosisreduktion angestrebt werden sollte.
Cave
Ein akuter Opiatentzug ist in der Schwangerschaft auf alle Fälle zu vermeiden, weil damit geburtshilfliche Komplikationen (IUFT, vorzeitige Wehen) verbunden sind.
Nach einer anfänglichen Atemdepression des Neugeborenen muss man meist 24–72 h post partum mit Entzugssymptomen rechnen (Atemnotsyndrom, Hyperirritabilität, Tremor, Diarrhö, Erbrechen, zerebrale Krampfanfälle). Diese Symptome können auch erst 10–36 Tage post partum auftreten. Wenn keine medikamentöse Therapie (Phenobarbital) unter klinischer Überwachung erfolgt, sind lebensbedrohliche Komplikationen zu befürchten.

Kokain

Bei sporadischem Gebrauch von Kokain in der Frühgravidität konnte keine erhöhte Fehlbildungsrate nachgewiesen werden. Bei fortgesetztem Abusus treten jedoch aufgrund der Vasokonstriktion mit konsekutiver Minderdurchblutung gehäuft Komplikationen auf: Aborte, Totgeburten, Frühgeburten, vorzeitige Plazentalösung, Wachstumsrestriktionen, Mikrozephalie, nekrotisierende Enterokolitis. Außerdem wurde über diverse Fehlbildungen berichtet: zerebrale Infarkte, Fehlbildungen von Urogenital- und Skelettsystem, intestinale Atresien.
Wird bei einer Patientin mit Kokainabusus eine Schwangerschaft diagnostiziert, dann sollte sie den Drogenkonsum umgehend einstellen. Eine sporadische Exposition in Unkenntnis der Gravidität sollte zu einer intensiven sonographischen Untersuchung, nicht jedoch zum Schwangerschaftsabbruch veranlassen.

Marihuana

Die Missbildungsrate ist nach Genuss von Marihuana in der Schwangerschaft nicht erhöht, jedoch ist bei fortgesetztem Abusus mit einem Anstieg der perinatalen Mortalität zu rechnen. Eine Langzeitstudie nach regelmäßiger intrauteriner Exposition ergab eine signifikant beeinträchtigte Sprach- und Gedächtnisleistung im Alter von 4 Jahren (Fried und Watkinson 1990).

LSD

Zwar wurde über Fehlbildungen an Skelett und ZNS nach LSD-Abusus berichtet, jedoch ließ sich ein Zusammenhang epidemiologisch nicht eindeutig herstellen. Nach Feststellung einer Schwangerschaft unter LSD-Abusus sollte ein sonographischer Fehlbildungsausschluss erfolgen; vor einer Fortsetzung des Drogenkonsums ist ausdrücklich zu warnen.

Amphetamine

Amphetamine erfreuen sich unter Jugendlichen derzeit als Ecstasy oder Speed großer Beliebtheit. Im Tierversuch wurden bei diversen Amphetaminen Fehlbildungen an ZNS und Lippen-Kiefer-Gaumen-Region beobachtet. Beim Menschen zeichnet sich eine Häufung von Herzfehlern und Klumpfüßen unter Amphetaminabusus ab (McElhatton et al. 1999). Da Amphetamine ähnlich wie Kokain zu einer Vasokonstriktion mit Minderperfusion führen, ist jedoch von einer fortgesetzten Anwendung in der Schwangerschaft dringend abzuraten.

Lösungsmittel

Organische Lösungsmittel wie Toluol, Benzin und halogenierte Kohlenwasserstoffe werden als Schnüffelstoff e missbraucht. Zu einem derartigen Abusus existieren Berichte über kindliche Schäden, die dem fetalen Alkoholsyndrom ähneln. Dies wurde jedoch nicht nach beruflicher Exposition beobachtet. Dennoch sollte auch der berufliche Kontakt mit solchen Lösungsmitteln durch entsprechende Belüftung oder Wechsel des Arbeitsplatzes möglichst reduziert werden.

Strahlung

Elektromagnetische Felder

Elektromagnetische Felder im Niederfrequenzbereich stellen nach dem bisherigen Kenntnisstand kein erhöhtes Risiko für die pränatale Entwicklung dar. Bildschirmarbeitsplätze oder MRT sind demnach auch in der Schwangerschaft zulässig.

Ionisierende Strahlung

Nach den Atombombenabwürfen von Hiroshima und Nagasaki wiesen 25 % der intrauterin exponierten Kinder Fehlbildungen des ZNS auf. Die natürliche Strahlenexposition in Mitteleuropa beträgt ca. 2 mGy. Bei der konventionellen Röntgendiagnostik fallen intrauterine Strahlendosen bis zu 10 mGy an (z. B. Abdomenübersicht: 1–5 mGy). Bei Computertomographien können in Abhängigkeit von der Schichtdicke höhere Strahlendosen auftreten, die aber immer noch deutlich unter 50 mGy liegen. Eine Strahlenexposition unter 50 mGy stellt ein sehr geringes Risiko für den Embryo dar.
Die kritische Phase für Strahlenschäden ist im Zeitraum zwischen 8. und 15. SSW anzunehmen. Der diagnostische Einsatz von Röntgenstrahlen stellt jedoch keinesfalls eine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch dar (ACOG 2004).

Radionuklide

Im Rahmen der Diagnostik ist das Radioisotop Technetium-99 m mit einer kurzen Halbwertszeit von 6 h am weitesten verbreitet. Bei der Szintigraphie von Lunge, Gehirn, Knochen, Nieren, Herz und Schilddrüse mit diesem Isotop treten Strahlendosen unter 5 mGy auf, die nicht als bedenklich gelten.
Cave
Radioaktives Iod-131 darf insbesondere nach der 10. SSW wegen Gefährdung der fetalen Schilddrüse nicht mehr zur Behandlung einer mütterlichen Hyperthyreose verwendet werden (ACOG 2004).

Umweltschadstoffe

Blei wird für eine erhöhte Abortrate verantwortlich gemacht. Außerdem kann die Entwicklung des ZNS beim Fetus beeinträchtigt werden.
Organisches Quecksilber (Methylquecksilber) wurde als teratogene Substanz durch einen Unglücksfall in Japan bekannt (Minimata-Krankheit). Bei den intrauterin exponierten Kindern traten Gehirnatrophie, Mikrozephalie, geistige Retardierung, Krampfanfälle, Spastik und Blindheit auf. Diese Effekte werden dem anorganischen Quecksilber, wie es in Zahnfüllungen aus Amalgam enthalten ist, nicht zugeschrieben.
Bei den meisten Industrie- und Umweltchemikalien liegen keine ausreichenden Daten zur Einschätzung ihres teratogenen Potenzials vor. Nach dem aktuellen Informationsstand muss ein Risiko der Fruchtschädigung bei folgenden Arbeitsstoffen unterstellt werden: Blei, chlorierte Biphenyle, Chlormethan, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, 2-Ethoxyethanol, 2-Ethoxyethylacetat, Kohlendisulfid, Kohlenmonoxid, 2-Methoxyethanol, 2-Methoxyethylacetat, 2-Methoxypropanol, Methoxypropylacetat, Schwefelkohlenstoff (DFG 2006).
Solange eindeutige Informationen fehlen, sollte eine Schwangere eine Exposition mit suspekten Substanzen am Arbeitsplatz oder in der Umwelt meiden.

Mütterliche Erkrankungen

Epilepsie

Die Fehlbildungsrate bei Kindern von epileptischen Müttern ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung auf das 2- bis 3-Fache erhöht (Fried et al. 2004). Aber auch bei epileptischen Vätern besteht ein leicht erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
Die unter dem Antiepileptikasyndrom zusammengefassten Anomalien (wie orofaziale Spaltbildungen, Gesichtsdysmorphien, Extremitätendefekte) lassen sich nicht ausschließlich auf die jeweilige Medikation zurückführen.

Diabetes mellitus

Die perinatale Mortalität ist bei insulinpflichtigem Diabetes mellitus der Mutter in den letzten Jahrzehnten zwar deutlich zurückgegangen, doch ist die Inzidenz von Fehlbildungen mit 6–12 % deutlich erhöht. Das Risiko für Fehlbildungen oder Spontanaborte korreliert mit den Episoden mütterlicher Hyperglykämie zwischen SSW 5 und 8 (ACOG 2005).
Als charakteristische Anomalie ist das kaudale Regressionssyndrom beschrieben (200- bis 400-faches Risiko). Fehlbildungen des Zentralnervensystems einschließlich Neuralrohrdefekten und Holoprosenzephalie sind 10-mal häufiger. Auch Herzvitien wie Ventrikelseptumdefekt oder Transposition der großen Gefäße treten 5-mal häufiger auf.

Schilddrüsenerkrankungen

Bei mütterlicher Hypothyreose beobachtet man eine erhöhte Rate von Spontanaborten, Frühgeburten und fetalen Anomalien. Unter Iodmangel besteht das Risiko einer Neugeborenenstruma bzw. eines Kretinismus. Bei unbehandelter Hyperthyreose ist ebenfalls mit einer erhöhten Abortrate zu rechnen.

Medikamentenanwendung in der Schwangerschaft

Arzneimittelstoffwechsel in der Schwangerschaft

Mütterlicher Metabolismus

Folgende Veränderungen des Arzneimittelstoffwechsels sind in der Schwangerschaft zu beachten:
  • Durch Zunahme des interstitiellen Flüssigkeitsvolumens (v. a. bei Präeklampsie) muss man von einem deutlich vergrößerten Verteilungsraum für exogen zugeführte Substanzen ausgehen. Bei einer erforderlichen Dauertherapie sollte der Plasmaspiegel des Wirkstoffs während der Schwangerschaft wiederholt kontrolliert werden.
  • Durch Veränderung des Serumeiweißmusters kann bei Substanzen mit Proteinbindung der frei verfügbare wirksame Anteil variieren. Durch einen Anstieg des Gehalts an thyroxinbindendem Globulin (TBG) reduziert sich z. B. der Anteil des freien Schilddrüsenhormons.
  • Die Aktivierung mütterlicher Leberenzyme durch die ansteigenden Sexualsteroide kann zu einer beschleunigten Inaktivierung von Arzneimitteln führen.
  • Besondere Vorsicht ist bei Schwangeren mit Grunderkrankungen (z. B. Niereninsuffizienz) angebracht, die den Abbau und die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen (Keller et al. 2001).

Diaplazentarer Transfer

Die meisten Arzneimittel erreichen den Fetus über die Plazenta, wobei meist eine Konzentrationsabnahme von Mutter zu Kind festzustellen ist. Der diaplazentare Transfer hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:
  • Lipophile Substanzen, die bei oraler Gabe gut über den mütterlichen Gastrointestinaltrakt resorbiert werden, passieren im Gegensatz zu hydrophilen Substanzen auch relativ leicht die Plazenta.
  • Bei einer Molekularmasse über 800 ist mit einer relativ geringen Plazentagängigkeit zu rechnen. Substanzen wie Insulin und Heparin sind daher praktisch nicht plazentagängig.
  • Sind Wirkstoffe stark an mütterliches Plasmaeiweiß gebunden, so ist ebenfalls nur mit einem geringen diaplazentaren Transfer zu rechnen.

Embryonaler und fetaler Metabolismus

Bereits im 3. Schwangerschaftsmonat beginnt die kindliche Leber Fremdstoffe zu metabolisieren, was ebenfalls zu einer Konzentrationsabnahme eines Arzneimittels im fetalen Organismus beitragen kann. Andererseits sind manche Enzymsysteme v. a. bei Frühgeborenen, noch so wenig ausgereift, dass sich gewisse peripartal verabreichte Medikamente anreichern können. Die geringe Glukuronidierungsleistung der kindlichen Leber kann z. B. bei Chloramphenicol zu dem bekannten Grey-Syndrom führen.

Beurteilung des teratogenen Risikos

Tierversuche

Vor der Zulassung eines Präparats werden von der pharmazeutischen Industrie reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Tieren durchgeführt. Leider sind deren Ergebnisse nur bedingt auf den Menschen übertragbar. Aufgrund einer unterschiedlichen genetischen Ausstattung führen exogene Noxen nicht zwangsläufig zu gleichen Resultaten beim Menschen. Dies kann in doppelter Hinsicht Probleme implizieren:
  • Im Tierversuch (meist mit Ratten, Mäusen und Kaninchen) treten unter Medikamentenexposition in der Gravidität Fehlbildungen auf, die sich beim Menschen nicht nachvollziehen lassen, z. B. Gaumenspaltbildungen bei Mäusen unter Diazepam.
  • Andererseits können sich Substanzen im Tierversuch unproblematisch verhalten, die beim Menschen schwere Fehlbildungen auslösen, z. B. Phokomelie unter Thalidomid.
Darüber hinaus werden in den Tierversuchen meist extrem hohe Dosierungen verabreicht, welche die humantherapeutischen Größenordnungen um Potenzen übersteigen. Dadurch werden Darmflora und Stoffwechselprozesse bei den Muttertieren so massiv beeinträchtigt, dass sie bereits toxische Effekte aufweisen.

Kontrollierte Studien am Menschen

Kontrollierte Studien an schwangeren Patientinnen verbieten sich meist aus ethischen Gründen, sodass – im Gegensatz zu den sonst überwiegend gut dokumentierten Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln – relativ wenig fundiertes Datenmaterial in der Schwangerschaft vorliegt.

Epidemiologische Erhebungen

Erkenntnisse über die Teratogenität von Arzneimitteln beim Menschen lassen sich am ehesten durch Sammlung von Fällen nach Exposition in Unkenntnis der Gravidität gewinnen. Einen idealen Zugang zu diesem Kollektiv besitzen teratologische Beratungsstellen, die auch eine Kontrollgruppe aus der gleichen Grundgesamtheit generieren können. Ein wesentlicher Nachteil dieses Vorgehens besteht jedoch in dem meist sehr langwierigen Prozess der Datengewinnung über viele Jahre.

Risikoklassifizierung von Arzneimitteln

Verschiedene Institutionen haben versucht, die pränatale Toxizität von Arzneimitteln in Risikogruppen einzustufen. Da es sich insbesondere in Anbetracht des häufig begrenzten Kenntnisstandes nur um eine grobe Kategorisierung handelt, sind diese Schemata für die individuelle Risikobeurteilung oft nur von begrenztem Nutzen. Am bekanntesten ist die Einteilung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA):
Kategorie A
Kontrollierte Studien an schwangeren Frauen haben kein erhöhtes Risiko für den Fetus während des 1. Trimenons ergeben. Hinweise auf ein Risiko zu einem späteren Zeitpunkt liegen ebenfalls nicht vor. Die Wahrscheinlichkeit einer Schädigung ist sehr gering (Beispiel: Folsäure).
Kategorie B
Zwar existieren keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen, doch ergaben Tierversuche keinen Anhalt für Teratogenität, oder im Tierversuch beobachtete Schäden konnten in kontrollierten Studien am Menschen nicht reproduziert werden (Beispiel: Penicillin).
Kategorie C
Tierversuche haben Hinweise auf fetale Schäden ergeben, wobei kontrollierte Studien beim Menschen fehlen, oder Untersuchungen an schwangeren Frauen und Tierversuche liegen nicht vor (Beispiel: Chloroquin).
Kategorie D
Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für den menschlichen Fetus. Der Nutzen des Medikaments kann jedoch bei zwingender Indikation eine Anwendung auch in der Schwangerschaft rechtfertigen (Beispiel: Chinin).
Kategorie X
Untersuchungen bei Tieren und Menschen haben eindeutig einen Zusammenhang mit fetalen Fehlbildungen gezeigt. Das Risiko einer fetalen Schädigung überwiegt jeden möglichen Nutzen, sodass das Medikament bei Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert ist (Beispiel: Isotretinoin)
Die in Deutschland gebräuchliche Klassifizierung in 11 Kategorien (Rote Liste) lässt ebenfalls keine klare Unterscheidung zwischen Therapieempfehlung einerseits und zurückliegender Exposition andererseits zu.

Grundlagen der Arzneimittelberatung in der Schwangerschaft

Empfehlungen bei Kinderwunsch bzw. bei eingetretener Gravidität

Bei chronisch kranken Patientinnen sollte bei Kinderwunsch eine frühzeitige Einstellung auf eine in der Schwangerschaft erprobte Medikation erfolgen. Für die meisten Erkrankungen existieren Therapieregimes, die kein teratogenes Risiko mit sich bringen.
Cave
Auf keinen Fall sollte bei Patientinnen mit chronischen Erkrankungen wie Asthma bronchiale, Epilepsie oder arterieller Hypertonie aus Angst vor Fehlbildungen auf jegliche Medikation verzichtet werden. Ein abruptes Absetzen kann zu einer Exazerbation der Grunderkrankung mit schweren Folgen für Mutter und Kind führen.

Risikoeinschätzung nach Exposition

Oft werden von Patientinnen in Unkenntnis der Gravidität Medikamente eingenommen. Die aus juristischen Gründen sehr vorsichtig formulierten Angaben der Beipackzettel verursachen bei Schwangeren und betreuenden Ärzten häufig große Besorgnis. Der Vermerk in der Produktinformation über eine Kontraindikation bei Gravidität beruht meist auf mangelnden Daten beim Menschen, auch wenn die Tierversuche keinen Anhalt für Teratogenität im humantherapeutischen Dosisbereich ergaben.
Indikation zum Schwangerschaftsabbruch
Eine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch lässt sich nur bei wenigen Präparaten ableiten:
  • Vitamin-A-Säure-Derivate (Retinoide),
  • Thalidomid,
  • Zytostatika.

Abklärung durch Pränataldiagnostik

Sonographischer Ausschluss von Fehlbildungen
Mit den Möglichkeiten der modernen Pränataldiagnostik lässt sich bei vielen Medikamentenexpositionen mit einem teratogenen Risiko ein zuverlässiger Fehlbildungsausschluss durchführen. Klärt man eine Patientin über eine potenzielle Fehlbildungsgefahr nach einer bereits erfolgten Arzneimittelanwendung in der Frühgravidität auf, so sollte man ihr ein gezieltes Screening in einem entsprechenden Zentrum anbieten.
Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Extremitätendefekte sind typische Beispiele für Anomalien, die einer Diagnostik mit hochauflösenden Ultraschallgeräten gut zugänglich sind. Informiert man z. B. eine Patientin über das Risiko einer Spina bifida von 1–2 % unter Carbamazepin, dann muss man ihr gleichzeitig erläutern, dass sich dieses Risiko durch eine sonographische Untersuchung im konkreten Fall abklären lässt. Eine solche Medikation kann also per se keine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch darstellen.
Zwingende Indikation zur sonographischen Fehlbildungsdiagnostik
Folgende Arzneimittelanwendungen stellen eine zwingende Indikation zur sonographischen Fehlbildungsdiagnostik dar:
ACE-Hemmer/AT-II-Rezeptor-Antagonisten
Bei fortgesetzter Einnahme im 2./3. Trimenon können infolge tubulärer Dysgenesie Oligohydramnion, Gelenkkontrakturen, Lungenhypoplasie und Verknöcherungsstörungen der Schädelkalotte auftreten.
Androgene
Aufgrund einer möglichen Maskulinisierung weiblicher Feten sollte das äußere Genitale beurteilt werden.
Antikonvulsiva
Bei Epileptikerinnen sind unter verschiedensten Medikationen kraniofaziale Dysmorphien, Extremitätenveränderungen und Retardierungen beschrieben.
Antiphlogistika
Lässt sich eine hoch dosierte Dauertherapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika im letzten Trimenon nicht vermeiden, so sollte eine sonographische Kontrolle auf vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli erfolgen.
Carbamazepin
Über die zuvor bei den Antikonvulsiva genannten Anomalien hinaus ist hier speziell auf das erhöhte Risiko von Neuralrohrdefekten (1–2 %) zu achten.
Ergotamin
Die gefäßverengende, uteruskontrahierende Wirkung von Ergotamin kann zu fetaler Hypoxie führen. Nach Exposition im 1. und 2. Trimenon wird von Paraplegie, Gelenkversteifung, Gehirnatrophie, Arthrogryposis multiplex und Jejunalatresie berichtet. Im fortgeschrittenen Gestationsalter beobachtet man auch Perfusionsstörungen mit intrauterinem Fruchttod.
Glukokortikoide
Bei hoch dosierter systemischer Gabe von Glukokortikoiden ist eine sonographische Kontrolle auf faziale Spaltbildungen angezeigt.
Kumarinderivate (Phenprocoumon, Warfarin, Acenocoumarol)
Ein Teil der beim Warfarinsyndrom beschriebenen Fehlbildungen lässt sich sonographisch erkennen, sodass sich das unter Warfarin beschriebene Fehlbildungsrisiko von etwa 14 % weiter einschränken lässt: Bei etwa 50 % der geschädigten Kinder treten Extremitätenhypoplasien unterschiedlicher Schweregrade auf, ein weiteres Kriterium ergibt sich aus der häufigen Hypoplasie der Nase.
Leflunomid
Angesichts der Häufung von Extremitätendefekten und Hydrozephalus im Tierversuch sollte bei mangelnden Erfahrungen in der menschlichen Schwangerschaft eine sonographische Kontrolle der genannten Strukturen erfolgen.
Lithium
Aufgrund älterer Publikationen wurde dem Lithium eine erhöhte Rate an Herzfehlern angelastet, was anhand neuerer, prospektiv erhobener Daten angezweifelt wird. Zumindest sollte jedoch einer exponierten Patientin ein fetales Herzechokardiogramm angeboten werden, da insbesondere etliche Fälle der sonst seltenen Ebstein-Anomalie beschrieben sind.
Misoprostol
Das Prostaglandinderivat Misoprostol soll die Auslösung von Gastritiden durch Antiphlogistika verhindern, wird jedoch auch in höherer Dosis missbräuchlich zur Abortinduktion eingesetzt. Nach Tagesdosen von 400–16.000 μg (mittlerer Wert: 800 μg) im 1. Schwangerschaftsdrittel wurden gehäuft diverse Anomalien, v. a. Extremitätendefekte und Hirnnervenausfälle, registriert (Gonzalez et al. 1998).
Mycophenolatmofetil
Auf der Grundlage von zahlreichen Fehlbildungsfällen wird neuerdings eine für das Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil typische Embryopathie mit orofazialer Spaltbildung, Mikrotie, Atresie des äußeren Gehörgangs, Mikrognathie und Hypertelorismus postuliert (Merlob et al. 2009). Das teratogene Potenzial von Mycophenolatmofetil konnte inzwischen auch in prospektiven Follow-up-Studien bestätigt werden (Hoeltzenbein et al. 2013).
Retinoide
Die überwiegend zur Aknetherapie eingesetzten Vitamin-A-Säure-Derivate stellen nach Thalidomid das gravierendste Teratogen unter den Medikamenten dar. Die schwerwiegendsten Defekte entstehen im Bereich des Zentralnervensystems, was sich sonographisch nicht ausreichend erfassen lässt. Störungen von Gesichts- und Gaumenbildung sowie kardiovaskuläre Defekte, die der sonographischen Diagnostik besser zugänglich sind, spielen demgegenüber nur eine untergeordnete Rolle.
Valproinsäure
Ähnlich wie bei Carbamazepin ist hier zusätzlich zu den bei den Antikonvulsiva beschriebenen Defekten mit einer erhöhten Rate an Neuralrohrdefekten (2 %) zu rechnen.
Bei vielen neueren Präparaten, zu denen lediglich Daten aus Tierversuchen vorliegen, sollte der Patientin aus psychischer Indikation eine eingehende sonographische Diagnostik angeboten werden, um die Ängste zu reduzieren, die häufig aufgrund der Angaben auf den Beipackzetteln entstehen.
Amniozentese
Häufig werden Patientinnen nach Medikamentenexposition zur Zeit der Konzeption bzw. im Embryonalstadium Fruchtwasserpunktionen zur Abklärung einer eventuellen Schädigung angeboten. Da jedoch nur in wenigen Fällen mit einem Einfluss eines Medikaments auf den Karyotyp zu rechnen ist, kann man eine invasive Diagnostik aus diesem Grunde nicht rechtfertigen.
Eine Karyotypisierung sollte lediglich bei Anwendung von Zytostatika oder Radionukliden innerhalb von 6 Monaten vor Konzeption bei einem der Partner erwogen werden. Da der Chromosomensatz bei der Konzeption feststeht, sind Veränderungen nach Medikamentenanwendung in der Frühgravidität ohnehin nicht zu erwarten. Marker für Neuralrohrdefekte aus dem Fruchtwasser (α-Fetoprotein, Azetylcholinesterase) lassen sich durch sonographische Spezialdiagnostik ersetzen.

Schädigung durch Arzneimittelanwendung

Sofern bei der Besprechung der einzelnen Substanzen keine detaillierten Literaturangaben vermerkt sind, stützen sich die Aussagen auf die Übersichten bei Briggs et al. (2011) sowie Paulus und Lauritzen (2014).

Embryonalperiode

Bei wenigen Medikamenten ist eine fruchtschädigende Wirkung in der menschlichen Schwangerschaft nachgewiesen. Bei vielen Präparaten liegen beunruhigende Daten aus extrem hoch dosierten Tierversuchen vor; im humantherapeutischen Bereich reichen die bisherigen Erfahrungen oft nicht für eine klare Risikoabschätzung aus. Die in Tab. 3 genannten Arzneimittel müssen als embryotoxisch eingestuft werden. Unter diesen Substanzen ist jedoch in Abhängigkeit von Dosis und Expositionszeit nur bei Radiopharmaka, Thalidomid, Retinoiden und Zytostatika ein Abbruch der Schwangerschaft ernsthaft zu erwägen. Bei den anderen Präparaten sollte lediglich die Pränataldiagnostik intensiviert werden.
Tab. 3
Schäden durch Arzneimittelanwendung in der Embryonalperiode
Medikament
Schädigung
Aminoglykoside
Oto-/Nephrotoxizität
Androgene
Maskulinisierung (ab etwa 8. SSW)
Antikonvulsiva
Multiple Fehlbildungen
Carbamazepin
Valproinsäure
v. a. Neuralrohrdefekte
Ergotamin
Disruptionsanomalien
Kumarinderivate (Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin)
Diverse Fehlbildungen (bei Exposition über 8. SSW)
Leflunomid
Anophthalmie/Mikrophthalmie, Hydrozephalus, Skelettanomalien im Tierversuch bei moderaten Dosen (beim Menschen bislang kein Nachweis!)
Lithium
Herz-/Gefäßfehlbildungen (nach neueren Publikationen nur gering erhöhtes Risiko!)
Mycophenolatmofetil
orofaziale Spaltbildung, Mikrotie, Atresie des äußeren Gehörgangs, Mikrognathie, Hypertelorismus
Misoprostol
Hirnnerven- und Extremitätendefekte
Penicillamin
Radiopharmaka
Multiple Defekte
Retinoide/Vitamin A (>25.000 IE/Tag)
Multiple Fehlbildungen
Thalidomid
Extremitätenfehlbildungen
Zytostatika
Multiple Fehlbildungen

Fetal- und Peripartalperiode

In Tab. 4 werden schwerwiegende Komplikationen aufgeführt, mit denen bei Anwendung bestimmter Substanzen in der Fetalperiode zu rechnen ist. In Tab. 5 wird auf Schäden hingewiesen, die bei einer Arzneimittelanwendung bis unmittelbar zur Geburt beim Neugeborenen auftreten können.
Tab. 4
Schäden durch Arzneimittelanwendung in der Fetalperiode
Medikament
Schädigung
ACE-Hemmer/AT-II-Rezeptor-Antagonisten
Nierenschäden
Aminoglykoside
Oto-/Nephrotoxizität
Antiphlogistika (nichtsteroidal)
Verschluss des Ductus arteriosus
Androgene
Maskulinisierung
Ergotamin
Perfusionsstörung, IUFT
Wachstumsrestriktion
Iodüberdosierung
Kumarinderivate
Radiopharmaka
Multiple Defekte
Tetrazykline
Gelbfärbung der Zähne
Zytostatika
Immunsuppression, Wachstumsrestriktion
Tab. 5
Schäden durch Arzneimittelanwendung in der Peripartalperiode
Medikament
Schädigung
ACE-Hemmer/AT-II-Rezeptor-Antagonisten
Nierenschäden
Aminoglykoside
Oto-/Nephrotoxizität
Antidepressiva (tri-/tetrazyklisch)
Barbiturate
Atemdepression, Entzugssymptome
Benzodiazepine
Anpassungsstörungen, Entzugssymptome
Ergotamin
Perfusionsstörung, Fruchttod
Extrapyramidalmotorische Störung
Kumarinderivate
Blutungsrisiko
Chloramphenicol
Grey-Syndrom
Lithium
Zyanose, Hypotonie, Hypothermie, Lethargie
Nitrofurantoin
Hämolytische Anämie, Ikterus
Opiate
Entzugssymptome
Sulfonamide
Tetrazykline
Gelbfärbung der Zähne

Antibiotika

β-Laktamantibiotika

Penizilline und Cephalosporine sind als Antibiotika der 1. Wahl in der Schwangerschaft zu betrachten. Hierbei sollten die älteren Wirkstoffe bevorzugt werden, auch wenn die Präparate der neueren Generation sich im Tierversuch ähnlich unauffällig verhalten wie die erprobten Substanzen.

Makrolidantibiotika

Neben Penicillinen und Cephalosporinen zählt Erythromycin – jenseits des 1. Trimenons – zu den Antibiotika der 1. Wahl.
Clindamycin kann zwar bei mehrwöchiger Behandlung eine pseudomembranöse Kolitis bei der Mutter auslösen, umfangreiche Erfahrungen in der menschlichen Schwangerschaft ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
Spiramycin wird zur Behandlung der Toxoplasmose vor der 16. SSW empfohlen (3 g/Tag über 4 Wochen).
Die neueren Makrolidantibiotika Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin bereiteten bisher keine Probleme und können zumindest nach dem 1. Trimenon durchaus eingesetzt werden.
Nach den aktuellen Empfehlungen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kann eine Chlamydieninfektion in der Schwangerschaft mit Erythromycin (4 × 500 mg/Tag über 7 Tage), Amoxicillin (3 × 500 mg/Tag über 7 Tage) oder Azithromycin (Einmaldosis 1 g) behandelt werden (Geisler 2007).

Tetrazykline

Chlortetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin und Tetracyclin gelten erst als problematisch, wenn die Mineralisierung von Knochen und Zähnen beginnt. Ab der 16. SSW lagern sie sich an Kalziumionen von Zahnanlagen und Knochen an, was zu einer Gelbfärbung führen kann. Eine Wachstumshemmung der langen Röhrenknochen wurde nur bei Langzeitbehandlung Frühgeborener beobachtet.
Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko nach Applikation im 1. Trimenon kann man nach jahrzehntelanger Erfahrung ausschließen.

Aminoglykoside

Aminoglykoside entfalten eine relevante systemische Wirkung nur nach parenteraler Applikation. Nach Streptomycin- und Kanamycininjektionen wurden Gehörschäden bei den exponierten Kindern beobachtet.
Bei Amikacin, Gentamicin, Netilmicin, Spectinomycin und Tobramycin sind derartige Fälle bisher nicht beschrieben. Sie sollten jedoch nur bei vital bedrohlichen Infektionen mit gramnegativen Problemkeimen unter strenger Kontrolle der Plasmaspiegel eingesetzt werden.
Eine lokale Applikation (z. B. Augentropfen) ist angesichts der geringen Resorption zulässig.

Chloramphenicol

Chloramphenicol verursacht keine Fehlbildungen. Es kann jedoch bei peripartaler Applikation zu einer lebensbedrohlichen Funktionsstörung des Neugeborenen mit Nahrungsverweigerung, Erbrechen, aschgrauer Hautfarbe, Atemstörung und Kreislaufversagen führen (Grey-Syndrom).

Sulfonamide und Trimethoprim

Aufgrund des Folsäureantagonismus bestanden Bedenken gegen den Einsatz von Sulfonamiden und Trimethoprim in der Schwangerschaft. In hohen Dosen ließen sich im Tierversuch zwar Defekte auslösen, doch waren entsprechende Anomalien im humantherapeutischen Einsatz über viele Jahrzehnte nicht zu beobachten.
Sulfonamide und Trimethoprim sollten daher im 1. Trimenon nicht gezielt verwendet werden; eine bereits erfolgte Anwendung bringt jedoch kein relevantes Fehlbildungsrisiko mit sich.
Im 2. Trimenon sind Sulfonamide als Antibiotika der 2. Wahl akzeptabel. Wegen der Verdrängung von Bilirubin aus der Plasmaeiweißbindung sollten sie aber in den letzten Tagen vor der Geburt nicht eingesetzt werden, um einen verstärkten Neugeborenenikterus zu vermeiden.
Praxistipp
Zur Behandlung der Toxoplasmose ab der 16. SSW gilt Sulfadiazin (2 g/Tag) in Kombination mit Pyrimethamin (25 mg/Tag) als Mittel der Wahl (Enders 1991).

Gyrasehemmer

Wegen Knorpelschäden bei Hunden in der Wachstumsphase wurden Chinolone als potenzielle Teratogene betrachtet. Entsprechende Veränderungen ließen sich jedoch bisher weder bei Tieren noch beim Menschen in der Schwangerschaft nachvollziehen. Auswertungen von über 1.000 exponierten Schwangeren ergaben kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
Zwar gelten die Gyrasehemmer (Cinoxacin, Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Rosoxacin) nach wie vor als kontraindiziert in der Schwangerschaft, doch stellt ihre versehentliche Anwendung im 1. Trimenon keinen Grund zum Schwang-erschaftsabbruch dar.

Nitrofurantoin

Nitrofurantoin erreicht nur in den ableitenden Harnwegen therapeutisch wirksame Konzentrationen, weshalb es sich als Harnwegsantiseptikum bewährt hat.
Im Falle eines angeborenen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels kann nach präpartaler Exposition eine hämolytische Anämie mit verstärktem Neugeborenenikterus auftreten. Deshalb ist Nitrofurantoin im letzten Trimenon mit Vorsicht einzusetzen.

Fosfomycin

Angesichts zunehmender Erregerresistenzen bietet sich Fosfomycin zur Behandlung von Harnwegsinfekten als Einmaldosis auch in der Schwangerschaft an. Zahlreiche Publikationen berichten von unkomplizierten Schwangerschaftsausgängen nach Anwendung von Fosfomycin in der menschlichen Gravidität.

Nitroimidazole

Zwar wurde bei hoch dosierten Tierversuchen mit Metronidazol ein mutagenes und kanzerogenes Potenzial festgestellt, doch konnte man beim Menschen nach langjähriger Erfahrung kein teratogenes Potenzial erkennen (Burtin et al. 1995). Eine orale oder vaginale Applikation von Metronidazol in der Schwangerschaft erscheint daher bei Infektion mit Anaerobiern oder Trichomonaden zulässig. Bei vitaler Indikation ist auch eine parenterale Behandlung von Anaerobierinfektionen vertretbar.

Vancomycin

Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glykopeptid, das als Reservenantibiotikum bei multiplen Resistenzen auch in der Schwangerschaft parenteral eingesetzt werden kann (Nahum et al. 2006).

Antituberkulotika

Da eine aktive Tuberkulose auch in der Schwangerschaft behandelt werden sollte, ist der Einsatz von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol sowie Pyrazinamid als Reservemittel durchaus zulässig.
Da Isoniazid (empfohlene Dosis: 5–8 mg/kg KG/Tag) den Pyridoxinstoffwechsel in Säugetierzellen beeinflusst, sollte es immer mit Pyridoxin (50 mg/Tag) kombiniert werden, um einem neurologischen Defekt vorzubeugen.
Ethambutol ist als Bestandteil einer Kombinationstherapie in einer Dosis von 15–25 mg/kg KG/Tag akzeptabel.
Während Rifampicin in 5- bis 10-facher humantherapeutischer Dosierung im Tierversuch teratogene Effekte zeigte, wurde beim Menschen unter 8–12 mg/kg KG/Tag kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko registriert. Da bei einer Langzeittherapie die Vitamin-K-Synthese der Mutter gehemmt wird, sollten Neugeborene zur Verhütung hämorrhagischer Komplikationen 2- bis 3-mal pro Woche 1 mg Vitamin K oral erhalten.
Unter Pyrazinamid hat sich bisher weder im Tierversuch noch beim Menschen ein Anhalt für ein teratogenes Risiko ergeben, sodass es als Reservemittel gegen Tuberkulose verabreicht werden darf (empfohlene Dosis: 30 mg/kg KG/Tag).
Cave
Auf Streptomycin sollte wegen des ototoxischen Risikos auf jeden Fall verzichtet werden.

Virustatika

Antiherpesmittel

Aciclovir hemmt zwar die DNA-Synthese bei Varicella-zoster-Viren bzw. Herpesviren, doch ergaben sich bei über 650 Expositionen im 1. Trimenon keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen. Nach dermaler Applikation werden nur geringe Substanzmengen resorbiert, sodass keine Einwände gegen eine Anwendung in der Schwangerschaft bestehen. Die systemische Therapie sollte nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen. Bei einer floriden Infektion mit Herpes genitalis sollte präpartal unbedingt eine Sanierung mit Aciclovir erfolgen, um eine generalisierte Herpesinfektion des Neugeborenen zu vermeiden.
Die neuen Derivate Famciclovir, Ganciclovir und Valaciclovir verhalten sich nach der vorläufigen Datenlage ähnlich wie Aciclovir, jedoch sollten sie wegen der begrenzten Erfahrungen in der menschlichen Gravidität derzeit noch zurückhaltend eingesetzt werden.

Amantadin

Das gegen Influenza A wirksame Virustatikum Amantadin verhielt sich lediglich im Tierversuch in hohen Dosen teratogen, nach dem bisherigen Erkenntnisstand aber nicht im humantherapeutischen Einsatz. Von einer geplanten Anwendung in der Schwangerschaft sollte jedoch abgesehen werden.
Antiretrovirale Substanzen
Der Wirkstoff Zidovudin, auch als Azidothymidin (AZT) bekannt, hemmt die Vermehrung von HIV. Das Medikament wird auch erfolgreich zur Vermeidung einer präpartalen HIV-Transmission von der Mutter auf das Kind eingesetzt. Der Einsatz von Zidovudin (500 mg/Tag) während der Schwangerschaft sowie die Fortführung der Behandlung beim Neugeborenen über 6 Wochen post partum kann die vertikale Transmission massiv senken.
Bei über 2.000 dokumentieren Lebendgeburten nach Exposition mit Lamivudin im 1. Trimenon ergab sich bisher ebenfalls kein Anhalt für ein teratogenes Risiko (Antiretrovir Pregnancy Registry 2007).

Anthelminthika

Die meisten Anthelminthika werden in nur geringem Umfang aus dem Intestinaltrakt resorbiert, sodass nur eine niedrige Belastung von Embryo bzw. Fetus mit diesen Substanzen zu erwarten ist. Bei folgenden Wirkstoffen liegen Erfahrungen in der Schwangerschaft vor, ohne dass sich bisher ein Zusammenhang mit einer Fruchtschädigung ergeben hätte:
  • Mebendazol: bei Befall mit Oxyuren und Askariden;
  • Pyrviniumembonat: bei Befall mit Oxyuren;
  • Niclosamid: bei Bandwurmbefall.
Pyrantel und Praziquantel sind in der Schwangerschaft weniger erprobt, stehen aber bisher nicht im Verdacht, Fehlbildungen zu verursachen. Albendazol löste im Tierversuch Schäden am neuroektodermalen Gewebe aus, sodass bei geringen Erfahrungen von einem Einsatz in der menschlichen Gravidität abgeraten werden muss.
Da es sich bei einem Wurmbefall meist nicht um eine akute Behandlungsindikation handelt, kann ein Abwarten bis zum 2. Trimenon erwogen werden.

Antimykotika

Nystatin

Da Nystatin praktisch nicht resorbiert wird, bestehen keinerlei Bedenken gegen einen Einsatz in allen Phasen der Schwangerschaft. Es gilt als Mittel der Wahl bei Candidainfektionen von Haut und Schleimhaut.

Imidazole

Die Imidazolderivate hemmen die Ergosterolbiosynthese und zerstören auf diesem Wege die Integrität der Zellwand von Pilzen.
Einige Vertreter dieser Substanzklasse werden kaum resorbiert, sodass sie nur lokal angewendet werden. Der erprobteste Wirkstoff aus dieser Gruppe ist Clotrimazol, das häufig zur Behandlung vaginaler Mykosen eingesetzt wird. Ein Beweis für eine durch Clotrimazol induzierte Zunahme der Spontanaborte liegt nicht vor.
Neuere Imidazolderivate, die zur lokalen antimykotischen Therapie angeboten werden, haben zwar bisher kein embryotoxisches Potenzial gezeigt, sind jedoch beim Menschen wesentlich weniger erprobt. Bifonazol, Econazol, Fenticonazol, Miconazol und Sertaconazol kommen daher zur lokalen Behandlung in der Schwangerschaft nur in Frage, wenn Nystatin und Clotrimazol keinen Erfolg bringen.
Die Imidazolderivate Itraconaozol, Fluconazol und Ketoconazol werden auch systemisch angewandt. Tierversuche mit sehr hohen Dosen zeigten Schäden, v. a. am Skelettsystem.
Bei kurzfristigem systemischem Einsatz der Imidazolderivate in mehreren hundert Schwangerschaften konnte bisher kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko nachgewiesen werden (De Santis et al. 2009; Mølgaard-Nielsen et al. 2013). Eine längere hochdosierte Therapie im 1. Trimenon sollte nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen.
Eine Anwendung von Itraconazol, Fluconazol oder Ketoconazol in Unkenntnis der Gravidität stellt keinesfalls eine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch dar. Allenfalls sollte zur Beruhigung der Patientin eine ausführliche sonographische Diagnostik angeboten werden.

Amphotericin B

Während die lokale Therapie als unbedenklich gilt, sollte ein systemischer Einsatz von Amphotericin B in der Schwangerschaft nur unter strengster Indikationsstellung erfolgen. Kasuistiken über Aborte und Wachstumsrestriktionen unter Infusionstherapie stehen Berichte über unauffällige Schwangerschaftsverläufe gegenüber. In Anbetracht der erheblichen Nebenwirkungen (Nierenschäden, Fieber) und der geringen Erfahrungen in der Gravidität sollte von einer Anwendung in der Schwangerschaft abgesehen werden.

Griseofulvin

Griseofulvin wird zur oralen Langzeittherapie von Nagelmykosen benutzt. Im Tierversuch zeigte es mutagene und kanzerogene Effekte. Beim Menschen wird zwar eine Häufung von siamesischen Zwillingen diskutiert, weitere Fruchtschäden konnten dem Griseofulvin jedoch bisher nicht angelastet werden.
Der Eintritt einer Schwangerschaft unter Griseofulvin sollte lediglich zu einer ausführlichen sonographischen Diagnostik veranlassen; ein Schwangerschaftsabbruch ist aus diesem Grunde nicht gerechtfertigt.

Neuere Lokalantimykotika

Die neueren lokal wirksamen Antimykotika wie Amorolfin, Ciclopiroxolamin, Naftifin, Terbinafin und Tolnaftat werden nach topischer Anwendung kaum systemisch aufgenommen. Es liegen bislang keine Hinweise auf eine Embryotoxizität vor.

Antihypertensiva

Bei Planung einer Schwangerschaft sollte eine arterielle Hypertonie bevorzugt mit älteren β-Blockern oder Methyldopa eingestellt werden.
Methyldopa ist wegen seines Nebenwirkungsspektrums (z. B. Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom) außerhalb der Schwangerschaft weniger gebräuchlich.
Nach dem 1. Trimenon kommen als Mittel der 2. Wahl Nifedipin, Clonidin, Prazosin oder Urapidil in Frage.
Bei einer ausgeprägten schwangerschaftsinduzierten Hypertonie steht das antikonvulsiv wirksame Magnesium zur Verfügung.
Die nicht für eine Dauertherapie in der Schwangerschaft geeigneten Antihypertensiva rechtfertigen jedoch keinen Schwangerschaftsabbruch, wenn die Medikation nach Feststellung der Schwangerschaft im 1. Trimenon auf die bewährten Präparate umgestellt wird.

Methyldopa

Methyldopa kann in einer Dosierung bis 2.000 mg/Tag (verteilt auf 3–4 Einzeldosen) in allen Phasen der Schwangerschaft verabreicht werden.

β-Blocker

Unter den β-Blockern sollten vorrangig die älteren β1-spezifischen Präparate wie Metoprolol (Tagesdosis: bis 200 mg), verordnet werden. Berichte über intrauterine Wachstumsrestriktion unter Therapie mit β-Blockern sind kritisch zu betrachten, da dies auch durch die Grunderkrankung bedingt sein kann.
Da β-Blocker plazentagängig sind, können sie beim Neugeborenen Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie auslösen. Die meist nur milden Symptome, die innerhalb der ersten 48 h post partum verschwinden, erfordern lediglich eine aufmerksame Überwachung des Neugeborenen. Ein Absetzen der Medikation 24–48 h vor Entbindung ist nicht erforderlich.
Ist eine Schwangerschaft unter einem weniger erprobten β-Blocker eingetreten, so ist nicht mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko zu rechnen; jedoch sollte eine Umstellung auf ein älteres Präparat erwogen werden.
Zur Lokalbehandlung bei Glaukom hat sich der β-Blocker Timolol auch in der Schwangerschaft bewährt.

Dihydralazin

Dihydralazin gehört zu den bei Schwangerschaftshypertonie am längsten benutzten Medikamenten (orale Tagesdosis: bis 100 mg), ohne dass sich bisher ein Anhalt für Teratogenität ergeben hätte. Bei Hochdruckkrisen im Rahmen einer Präeklampsie kann es auch intravenös verabreicht werden.

Clonidin

Das überwiegend zentral wirksame Antihypertensivum Clonidin zeigte keine Häufung morphologischer Anomalien bei Neugeborenen behandelter Mütter. In einem kleineren Kollektiv fielen bei einer Nachuntersuchung der Kinder im Alter von 6 Jahren hyperaktives Verhalten und Schlafstörungen auf, was sich mit ähnlichen Beobachtungen in Tierversuchen deckt. Clonidin sollte daher als Antihypertensivum der 2. Wahl in der Schwangerschaft betrachtet werden.

Kalziumantagonisten

Unter den Kalziumantagonisten sind Nifedipin und Verapamil beim Menschen in der Schwangerschaft noch am besten untersucht. Allerdings konzentrieren sich die Erfahrungen auf die Anwendung im 2. und 3. Trimenon. Da sich bei Tierversuchen teilweise Extremitätendefekte ergaben, ist man mit einem Einsatz in der Frühgravidität vorsichtig. Weil viele embryonale Differenzierungsprozesse kalziumabhängig sind, wäre eine Störung durch Kalziumantagonisten denkbar. Die neueren Präparate Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin und Nitrendipin sollten im 1. Trimenon möglichst zurückhaltend eingesetzt werden.

Magnesiumsulfat (MgSO4)

In der Spätschwangerschaft hat sich der Einsatz von Magnesium unter verschiedenen Indikationen bewährt. Neben der Wehenhemmung dient es als Infusionslösung auch zur Behandlung der Präeklampsie bzw. Eklampsie. Es senkt nicht nur den Blutdruck, sondern auch die Krampfneigung der Mutter.

ACE-Hemmer/AT-II-Rezeptor-Antagonisten

Unter den Antihypertensiva, die das angiotensinkonvertierende Enzymsystem hemmen, sind Captopril und Enalapril am besten untersucht. Probleme traten bei Fortsetzung der Medikation im 2. und 3. Trimenon auf. Dabei wurden Fälle von Oligohydramnion, Hypoplasie der Schädelknochen, Niereninsuffizienz bis hin zur dialysepflichtigen Anurie sowie intrauterine Fruchttode beobachtet. Ähnliche Auffälligkeiten lassen sich auch im Tierversuch erkennen.
Bei den neueren ACE-Hemmern Benazepril, Cilazapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril und Trandolapril fehlen ausreichende Daten.
Entsprechende Vorsicht gilt für die neuere Substanzklasse der Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan). Nach Behandlung der Mutter mit den Wirkstoffen Candesartan, Losartan oder Valsartan in der Spätschwangerschaft wurden Oligohydramnion, Anhydramnion, dialysepflichtige Anurie des Neugeborenen, Verknöcherungsstörungen der Schädelkalotte, Lungenhypoplasie und Extremitätenkontrakturen beobachtet.
Tritt eine Schwangerschaft unter Dauermedikation mit ACE-Hemmern oder Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten ein, sollte umgehend auf eines der bewährten Antihypertensiva umgestellt werden. Eine ausführliche sonographische Diagnostik ist anzuraten.

Antikonvulsiva

Kinder epileptischer Mütter weisen insbesondere unter Medikation mit Valproat und Polytherapie häufiger kongenitale Anomalien, Wachstumsrestriktionen und kognitive Entwicklungsstörungen auf (Harden et al. 2009a).
Dennoch muss eine Epileptikerin mit Kinderwunsch ermutigt werden, da sie unter einer geeigneten Monotherapie eine Chance von über 90 % besitzt, ein gesundes Kind zur Welt zu bringen. Es ist teilweise umstritten, in welchem Ausmaß Fehlbildungen auf die Grunderkrankung bzw. auf die Therapie zurückzuführen sind.
Richtlinien für eine antikonvulsive Therapie
  • Eine antikonvulsive Therapie mit Valproat sollte in der Schwangerschaft möglichst vermieden werden (erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und kognitive Defizite!). Erprobte Antikonvulsiva wie Lamotrigin sind vorzuziehen.
  • Bei Kinderwunsch sollte ein möglicher Auslassversuch bzw. eine Umstellung auf eine risikoärmere Medikation bereits vor Konzeption, nicht erst in der Frühgravidität erwogen werden.
  • In erster Linie sollte die Anfallsfreiheit der Patientin gewährleistet sein. Anfälle in der Schwangerschaft stellen eine Gefährdung von Mutter und Kind dar.
  • Aufgrund pharmakokinetischer Veränderungen fallen die Serumspiegel der meisten Antikonvulsiva in der Schwangerschaft ab. Ohne Dosisanpassung kann dies zu einer Steigerung der Anfallsfrequenz führen. Dies ist v. a. unter Medikation mit Lamotrigin zu beachten.
  • Die antikonvulsive Therapie muss sich nach dem Anfallstyp richten. Antikonvulsiva sind nicht beliebig gegeneinander austauschbar. Die Medikation muss in enger Absprache mit dem betreuenden Neurologen ausgewählt werden.
  • Eine Monotherapie ist hinsichtlich des Fehlbildungsrisikos eindeutig einer Kombinationstherapie vorzuziehen.
  • Insbesondere während der Organogenese sollte die niedrigste effektive Dosis unter Serumspiegelkontrolle eingenommen werden. Eine dosisabhängige Häufung von Neuralrohrdefekten ist v. a. für Valproinsäure anzunehmen.
  • Um hohe Spitzen im Serumspiegel zu vermeiden, sollte die Tagesdosis auf mehrere Einzelgaben verteilt werden.
  • Jeder Epileptikerin muss eine sorgfältige Pränataldiagnostik angeboten werden. Insbesondere unter Valproinsäure sollte eine intensive Ultraschalldiagnostik zum Ausschluss von Neuralrohrdefekten durchgeführt werden.
  • Eine tägliche Folsäuregabe (5 mg/Tag) bereits vor Konzeption und während des 1. Trimenons kann ggf. das Risiko von Neuralrohrdefekten senken.
  • Die antikonvulsive Therapie muss auch unter Wehen im Kreißsaal beibehalten werden, da gerade bei Schlafentzug das Risiko von Krampfanfällen steigt.
  • Treten dennoch während der Entbindung Krampfanfälle auf, dann sollten intravenös Benzodiazepine verabreicht werden.
  • Es gibt keine ausreichende Evidenz für ein erhöhtes mütterliches oder kindliches Blutungsrisiko unter mütterlicher Anwendung von Antikonvulsiva. Die mitunter empfohlene präpartale Gabe von Vitamin K an die Mutter lässt sich nicht mit wissenschaftlichem Datenmaterial untermauern. Prinzipiell wäre die orale Vitamin-K-Prophylaxe für Neugeborene ausreichend (Harden et al. 2009b).

Barbiturate

Unter den Barbituraten werden zur antikonvulsiven Behandlung v. a. Phenobarbital und Primidon benutzt. Verschiedene Statistiken beziffern die Rate organischer Auffälligkeiten nach intrauteriner Exposition auf das 2- bis 3-Fache der Basisinzidenz. Auch mentale Entwicklungsverzögerungen werden gehäuft beschrieben.
Da Barbiturate in den Vitamin-K-Metabolismus eingreifen, wird zur Vermeidung von Gerinnungsstörungen die orale Gabe von Vitamin K1 (1 mg alle 2 Tage) in den ersten Wochen empfohlen.

Benzodiazepine

Als Antikonvulsiva finden v. a. Diazepam und Clonazepam Verwendung. Über die allgemeinen Ausführungen zu den Antikonvulsiva hinaus ist auf postpartale Komplikationen nach Dauertherapie mit Benzodiazepinen hinzuweisen: zunächst Atemdepression, dann Entzugssymptome (Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen, Durchfall, Krampfanfälle) bzw. „Floppy-infant-Syndrom“ (Lethargie, Muskelhypotonie, Trinkschwäche, Hypothermie).

Phenytoin

Die ursprünglich unter Phenytoin beschriebenen Anomalien wurden mit dem Begriff „fetales Hydantoinsyndrom zusammengefasst: kraniofaziale Dysmorphien (breiter Nasenrücken, niedriger Haaransatz, Hypertelorismus, tiefsitzende Ohren, Epikanthus, Ptosis, Lippen- und Gaumenspalten, Mikrozephalie, kurzer Hals), Nagelhypoplasie, Verkürzungen der Endglieder von Fingern und Zehen, prä- und postnatale Wachstumsrestriktion, Herzfehler, Einschränkungen der kognitiven Entwicklung. Meist zeigte sich nur ein Teil dieser Stigmata.
Die genetisch determinierte Aktivität der Epoxidhydrolase wird für die Konzentration teratogen wirksamer Epoxide im embryonalen Organismus verantwortlich gemacht. Damit ließe sich auch erklären, warum sich Fehlbildungen unter antikonvulsiver Therapie in manchen Familien häufen, während andere Epileptikerinnen mehrere Schwangerschaften unter hoch dosierter antikonvulsiver Therapie problemlos austragen.
Ähnlich wie die Barbiturate greift Phenytoin in den Vitamin-K-Metabolismus ein, sodass postpartal eine orale Substitution beim Neugeborenen anzuraten ist.

Carbamazepin

Carbamazepin wird nicht nur zur antikonvulsiven Therapie sondern auch bei Trigeminusneuralgie und zur Prophylaxe manisch-depressiver Episoden eingesetzt.
Verschiedene Publikationen beschreiben ähnliche Fehlbildungen, wie sie unter Phenytoin beobachtet wurden: kraniofaziale Dysmorphien, Mikrozephalie, Wachstumsrestriktion, Nagelhypoplasie. Das Risiko einer Spina bifida wird auf das etwa 10-fache (1 %) des Basisrisikos beziffert. Auch hier wird ein Zusammenhang der Fruchtschäden mit der Aktivität der fetalen Epoxidhydrolase diskutiert.
Ist eine Epilepsie unter einer Monotherapie mit Carbamazepin stabil (600–1200 mg/Tag in 3–4 Einzeldosen), so kann diese Medikation unter Nutzung der entsprechenden Möglichkeiten der Pränataldiagnostik fortgesetzt werden.

Valproinsäure

Aufgrund seiner Lipophilie ist Valproinsäure gut plazentagängig. Auch unter dieser Medikation sind Gesichtsdysmorphien (kleine Nase, tiefsitzende Ohren, kleiner Mund, vorspringende Stirn), somatische und psychomotorische Retardierungen, Extremitäten- und Herzanomalien gehäuft beobachtet worden. Darüber hinaus besteht unter Valproinsäure ein etwa 20-faches Risiko für Neuralrohrdefekte (etwa 2 %). Aber auch eine Zunahme neurologischer Entwicklungsstörungen registrierte man insbesondere bei Tagesdosen ab 1.000 mg.
Neuere Untersuchungen deuten auf ein signifikant höheres Fehlbildungsrisiko (ca. 15 %) unter Valproinsäure gegenüber anderen Antikonvulsiva hin, v. a. unter Kombinationstherapien (Ornoy 2009). Tritt eine Schwangerschaft unter Valproinsäure ein, so sollte umgehend Folsäure verordnet und eine adäquate Pränataldiagnostik angeboten werden.
Praxistipp
Vorteilhaft ist die Aufteilung einer möglichst moderaten Tagesdosis Valproinsäure in mehrere Einzeldosen, wenn eine Umstellung auf ein anderes Antikonvulsivum nicht bereits vor Eintritt der Schwangerschaft gelang.
Bei Kinderwunsch sollte interdisziplinär mit dem betreuenden Neurologen die Möglichkeit einer Umstellung auf andere Antikonvulsiva (z. B. Lamotrigin) diskutiert werden.

Succinimide

Ethosuximid wirkt nur bei Petit-mal-Anfällen. Im Tierversuch zeigten sich teratogene Effekte (Anomalien von Skelett, ZNS, Augen, Extremitäten). Da beim Menschen relativ wenig Erfahrungen vorliegen, ist auch hier entsprechende Vorsicht wie bei den anderen Antikonvulsiva geboten.
Zur Blutungsprophylaxe sollte dem Neugeborenen auch nach intrauteriner Ethosuximidexposition Vitamin K oral verabreicht werden.

Lamotrigin

Bei Lamotrigin liegen außer unauffälligen Daten aus Tierversuchen auch größere Erfahrungen über Anwendungen im 1. Trimenon beim Menschen vor (Lamotrigine Pregnancy Registry 2008): Nach Monotherapie mit Lamotrigin traten 31 Anomalien unter 1.155 Geburten auf (2,7 %; 95 %-Konfidenzintervall: 1,9–3,8 %). Ein spezifisches Fehlbildungsmuster ließ sich in diesem Herstellerregister nicht erkennen. Das UK Epilepsy and Pregnancy Register erfasste 647 Schwangerschaften unter Monotherapie mit Lamotrigin: Darunter befanden sich 21 Kinder mit größeren Anomalien (3,2 %). Die Fehlbildungsrate unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe mit Carbamazepin (Morrow et al. 2006).
Da Lamotrigin die Dihydrofolatreduktase hemmt, sollte auf einen korrekten Verschluss des Neuralrohrs geachtet werden. Eine ausführliche Fehlbildungsdiagnostik ist anzuraten.

Zusatzantiepileptika

Die Datenlage für Levetiracetam ist inzwischen ausreichend, um einen Einsatz dieses Antikonvulsivums in der Schwangerschaft zu akzeptieren (Campbell et al. 2013).
Für die neueren Antikonvulsiva wie Felbamat, Gabapentin, Pregabalin, Sultiam, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin und Zonisamid reichen die bisher dokumentierten Expositionen in der menschlichen Schwangerschaft noch nicht für eine klare Risikobewertung aus. Eine außergewöhnliche Steigerung des Fehlbildungsrisikos gegenüber anderen Antikonvulsiva lässt sich bisher nicht erkennen. Eine Anwendung in Unkenntnis der Gravidität stellt daher keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch dar.

Psychopharmaka

Psychopharmaka sind meist gut plazentagängig und greifen auch in den Neurotransmitterhaushalt des Ungeborenen ein. Inwieweit daraus Verhaltensänderungen beim Kind resultieren können, ist nicht eindeutig geklärt. Tierversuche ergaben jedenfalls z. T. Verhaltensstörungen bei den Nachkommen. Daher sollten Psychopharmaka nur unter strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft verabreicht werden.

Neuroleptika

Neuroleptika sind Substanzen, die eine antipsychotische Wirkung besitzen, ohne das Bewusstsein und die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen. Treten bei Schwangeren psychomotorische Erregungszustände, Angst und Trugwahrnehmungen auf, dann lässt es sich oft nicht vermeiden, die Medikation mit Neuroleptika auch in der Gravidität fortzusetzen. Eine niedrigdosierte Monotherapie sollte bevorzugt werden.
Je potenter ein Neuroleptikum ist, desto ausgeprägter zeigen sich aufgrund der Beeinflussung des Dopaminstoffwechsels extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen. Diese können nicht nur die Mutter, sondern auch das Neugeborene beeinträchtigen, sodass beim Kind post partum auf derartige Veränderungen geachtet werden muss.
Phenothiazine/Thioxanthene
Als Prototyp der Phenothiazine gilt Chlorpromazin, von dem inzwischen zahlreiche neuere Wirkstoffe abgeleitet wurden. Zwar existieren Berichte über Mikrozephalie, Syndaktylie und Herzfehler unter Phenothiazinmedikation, ein kausaler Zusammenhang ließ sich jedoch bei größeren Untersuchungen bisher nicht nachweisen. In erster Linie sollten jedoch die älteren Präparate aus dieser Substanzklasse verordnet werden, zu denen Erfahrungen in der menschlichen Schwangerschaft vorliegen, z. B. Chlorpromazin, Promazin, Triflupromazin, Thioridazin, Levomepromazin, Fluphenazin, Perphenazin, Trifluperazin.
Postpartal können nach intrauteriner Langzeitexposition beim Neugeborenen z. T. über Wochen anhaltende extrapyramidale Symptome auftreten. Außerdem wird über Anpassungsstörungen mit geringer Sedierung oder motorischer Unruhe berichtet.
Butyrophenone
Als klassischer Vertreter der Butyrophenone gilt Haloperidol. Zwar wurde in der Literatur gelegentlich über Fehlbildungen berichtet (Herz, Extremitäten), doch konnte kein statistischer Nachweis für eine Häufung solcher Defekte erbracht werden.
Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen auch für Fluspirilen vor. Erfahrungen mit neueren Vertretern dieser Klasse (Benperidol, Bromperidol, Droperidol, Melperon, Pipamperon, Trifluperidol, Pimozid) sind eher gering, sodass bei Therapieplanung auf die erprobteren Substanzen zurückgegriffen werden sollte.
Nach Langzeittherapie mit höheren Dosen ist beim Neugeborenen mit extrapyramidalen Symptomen sowie Anpassungsstörungen (Unruhe, Sedierung, Trinkschwäche) zu rechnen.
Atypische Neuroleptika
Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Sulpirid, Quetiapin und Ziprasidon zeichnen sich durch eine starke antipsychotische Wirkung bei geringen extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen aus. Weder die Tierversuche noch die bisher begrenzten Erfahrungen beim Menschen ergaben bislang Hinweise auf ein teratogenes Potenzial. Die meisten Daten liegen für Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Risperidon vor, die unter strenger Indikationsstellung bei Versagen therapeutischer Alternativen angewendet werden können.
Da Olanzapin Glukosetoleranzstörungen auslösen kann, ist besonders in der 2. Schwangerschaftshälfte auf die Entwicklung eines Gestationsdiabetes zu achten.
Ein Schwangerschaftsabbruch bei Konzeption unter atypischen Neuroleptika lässt sich mit den vorliegenden Daten nicht rechtfertigen. Bei schweren Psychosen muss die Medikation mit diesen Substanzen u. U. beibehalten werden, um eine in der Schwangerschaft unerwünschte Exazerbation der Grunderkrankung zu vermeiden.

Antidepressiva

Tri-/tetrazyklische Antidepressiva
Trizyklische Antidepressiva gelten als geeignet zur Behandlung von Depressionen in der Schwangerschaft. Sie blockieren die Wiederaufnahme von Transmittern wie Noradrenalin und Serotonin in adrenerge Nervenendigungen. Aufgrund ihrer hohen Lipidlöslichkeit treten sie rasch diaplazentar über.
Zwar liegen Berichte über Extremitätenfehlbildungen, Herzfehler, Polydaktylie und Hypospadie vor, doch ließ sich der Verdacht auf teratogene Effekte auch bei den länger gebräuchlichen Präparaten bisher nicht bestätigen (McElhatton et al. 1996). Nachuntersuchungen im Vorschulalter nach pränataler Exposition mit trizyklischen Antidepressiva zeigten gegenüber einer Kontrollgruppe keine Abweichungen hinsichtlich Intelligenzentwicklung, Verhalten und Sprachvermögen (Nulman et al. 1997).
Eine Monotherapie mit lange eingeführten Präparaten wie Amitriptylin, Desipramin, Imipramin oder Nortriptylin ist bei entsprechender Indikation akzeptabel.
Bei hoch dosierter Therapie ante partum können beim Neugeborenen folgende Symptome auftreten: Tachyarrhythmie, Tachypnoe, Zyanose, Tremor, Trinkschwäche, Konvulsionen, Harnverhalt.
Das Swedish Medical Birth Registry dokumentierte 6.555 Kinder nach intrauteriner Exposition mit Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRI) in der Frühschwangerschaft. Die kumulierte Fehlbildungsrate lag bei 4,1 %, was dem erwarteten Hintergrundrisiko entspricht. Dabei wurde kein typisches Fehlbildungsmuster beobachtet (Kallen und Otterblad Olausson 2007).
Nach mütterlicher Behandlung mit dem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) Venlafaxin in der sensiblen Phase der Organdifferenzierung (1. Trimenon) fand sich im schwedischen Schwangerschaftsregister unter 505 Neugeborenen ebenfalls keine Zunahme angeborener Anomalien (Lennestål und Källén 2007).
Unter Berücksichtigung aktueller Metaanalysen lässt sich unter Medikation mit Paroxetin im 1. Trimenon allenfalls ein Anstieg des Risikos für kongenitale Herzvitien von 0,7 % in der Allgemeinbevölkerung auf 1 % erkennen (Alwan und Friedman 2009).
Auf der Grundlage von Fallkontrollstudien wird außerdem ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von SSRI in der 2. Schwangerschaftshälfte und der Entwicklung einer neonatalen pulmonalen Hypertonie diskutiert. Kohortenstudien konnten diesen Verdacht bislang nicht erhärten (Andrade et al. 2009).
Nach präpartaler SSRI-Medikation wurden vorübergehende Anpassungsstörungen wie Zittrigkeit, Übererregbarkeit, erhöhter Muskeltonus, Atem- und Ernährungsstörungen, Krampfanfälle, Unruhe und anhaltendes Schreien festgestellt. Daher sollte in den ersten Lebenstagen auf entsprechende Symptome geachtet werden.
Praxistipp
Die bisherigen Erfahrungen mit den Serotonin-Reuptake-Hemmern Citalopram und Sertralin lassen einen Einsatz in der Schwangerschaft unter strenger Indikationsstellung zulässig erscheinen. Fluoxetin und Paroxetin sind eher zurückhaltend zu verwenden. Postpartale Adaptationsprobleme müssen bei der geburtshilflichen Planung berücksichtigt werden.
Monoaminooxidasehemmer
Durch Hemmung der Monoaminooxidase nehmen die Konzentrationen der Neurotransmitter Adrenalin und Noradrenalin in den Synapsen zu. Für die antriebssteigernden Wirkstoffe Tranylcypromin und Moclobemid liegen jedoch beim Menschen zu wenig Erfahrungen vor, um ihre Anwendung ohne Bedenken empfehlen zu können. Ein unbeabsichtigter Einsatz in der Frühgravidität sollte jedoch lediglich zu einer sorgfältigen Ultraschalldiagnostik veranlassen.
Lithium
Bei manisch-depressiven Psychosen dienen Lithiumsalze der Prophylaxe manischer Episoden. Lithium ist gut plazentagängig, sodass sich die Konzentrationen in mütterlichem Serum und Nabelschnurblut ähneln.
Studienbox
Studien an Säugetieren ergaben sehr unterschiedliche Resultate hinsichtlich der Auslösung von Fehlbildungen. Bei einigen Versuchsreihen mit Mäusen zeigte sich in Konzentrationen, die dem humantherapeutischen Bereich entsprechen, eine Häufung von Gaumenspaltbildungen, Skelettdefekten und Neuralrohrdefekten. Ein 1968 von Dänemark ausgehendes Lithium-Babyregister legte einen Zusammenhang mit kongenitalen Herzfehlern nahe. 18 von 225 exponierten Kindern wiesen einen Herzfehler auf (8 %), wovon 6 Kinder unter einer Ebstein-Anomalie litten, einem rechtsventrikulären Vitium, das sonst nur mit einer Inzidenz von 1:20.000 auftritt.
Da bei einem Register retrospektiv vermehrt Auffälligkeiten gemeldet werden, während die gesunden Kinder nach Exposition unterrepräsentiert sind, muss man das reale Risiko eines Herzfehlers unter Lithiumexposition im 1. Trimenon sicher niedriger als 8 % (Hintergrundinzidenz von Herzvitien: etwa 0,9 %) einstufen (Yacobi und Ornoy 2008).
Praxistipp
Nach einer Lithiummedikation im 1. Trimenon sollte man eine ausführliche fetale Echokardiographie veranlassen. Bei Versagen therapeutischer Alternativen wäre eine Fortsetzung der Behandlung mit Lithium unter Spiegelkontrolle in der Schwangerschaft vertretbar.
Bei Kinderwunsch sollte zumindest auf eine möglichst niedrige Dosis (Einzeldosis maximal 300 mg) eingestellt werden.
Bei präpartaler Anwendung wurden als Anzeichen von Lithiumintoxikation beim Neugeborenen beschrieben: Zyanose, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Diabetes insipidus, Krampfanfälle und Hypothyreose.
Carbamazepin
Als Alternative zu Lithium wird Carbamazepin zur Prophylaxe manisch-depressiver Schübe eingesetzt. Da es allerdings das Risiko für Neuralrohrdefekte auf 1–2 % erhöht, ist eine entsprechende sonographische Feindiagnostik zu empfehlen.
Lamotrigin
Das Antikonvulsivum Lamotrigin hat sich ebenfalls zur Prophylaxe bipolarer Störungen bewährt. Angesichts der bisherigen Erfahrungen in der menschlichen Schwangerschaft würde sich Lamotrigin als Alternative zu Lithium anbieten.

Anxiolytika

Benzodiazepine werden als Tranquilizer, Schlafmittel und Antikonvulsiva eingesetzt. Im Laufe der letzten 30 Jahre wurden von der Muttersubstanz Diazepam zahlreiche Derivate entwickelt, die sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften unterscheiden. Als kurz wirksame Präparate sind Brotizolam, Flurazepam, Midazolam und Triazolam überwiegend zur Narkoseeinleitung und als Schlafmittel in Gebrauch.
Mittellang wirksame Präparate wie Alprazolam, Bromazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Oxazepam und Temazepam werden als Sedativa und Hypnotika verwendet.
Als Anxiolytika benutzt man überwiegend die lang wirksamen Benzodiazepine Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Dikaliumclorazepat, Medazepam, Nordazepam und Prazepam.
Anfängliche Berichte über eine Häufung von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten unter Diazepam ließen sich bei therapeutischer Dosierung nicht bestätigen. In neuerer Zeit wurden jedoch Gesichtsdysmorphien, mentale Retardierung und Hyperkinesien bei Kindern beobachtet, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft einen Abusus mit Benzodiazepinen betrieben hatten.
Liegt ein Benzodiazepinabusus vor, so ist eine ausführliche sonographische Diagnostik anzuraten.
Cave
Der Einsatz der Benzodiazepine in der Schwangerschaft sollte mit Zurückhaltung erfolgen, zumal auch langfristige Auswirkungen auf die Verhaltensentwicklung nicht eindeutig geklärt sind.
Bei präpartaler Einnahme in höheren Dosen über längere Zeiträume (z. B. Diazepam 15–20 mg/Tag) muss man beim Neugeborenen mit einer Atemdepression rechnen. Im Rahmen einer Entzugssymptomatik werden Unruhe, Tremor, Muskelhypertonie, Erbrechen, Diarrhö und zerebrale Krampfanfälle beim Neugeborenen beschrieben. Ein weiteres Problem stellt die als Floppy-infant-Syndrom bekannte Symptomatik dar, die mit Muskelhypotonie, Lethargie, Temperaturregulationsstörungen und Trinkschwäche über Wochen bis Monate anhalten kann.

Schilddrüsenpräparate

Iodid

Der Iodidbedarf steigt in der Schwangerschaft auf etwa 260 μg/Tag an. Da dieser Bedarf in den Iodmangelgebieten Deutschland, Österreich und Schweiz meistens nicht über die Nahrung gedeckt werden kann, ist die zusätzliche Einnahme von Iodid (100–150 μg/Tag) in der Schwangerschaft zu empfehlen.
Die embryonale Schilddrüse nimmt ihre Aktivität zwischen der 10. und 12. SSW auf. Da Schilddrüsenhormone für die Reifung des Zentralnervensystems dringend erforderlich sind, sollte eine ausreichende Iodid-Zufuhr für die Produktion der fetalen Schilddrüsenhormone gewährleistet sein.

Thyreostatika

Im Gegensatz zu den Schilddrüsenhormonen sind die Thyreostatika Propylthiouracil, Carbimazol und Thiamazol gut plazentagängig. Andererseits kann auch eine unbehandelte Hyperthyreose der Mutter zu Komplikationen in der Schwangerschaft führen (vorzeitige Wehen, Frühgeburten).
Angesichts widersprüchlicher Angaben zu einem leicht erhöhten Fehlbildungsrisiko unter thyreostatischer Therapie mit Carbimazol und Thiamazol (Aplasia cutis) wäre der Einsatz von Propylthiouracil vorzuziehen (Diav-Citrin und Ornoy 2002). Bei einer moderaten Dosierung ist auch eine fetale Hypothyreose mit intellektueller Entwicklungsstörung nicht zu befürchten.
Als Begleitmedikation sind β-Blocker wie Metoprolol oder Propranolol zulässig. Thyroxin ist hingegen überflüssig, da es kaum die Plazenta passiert, aber den Bedarf an Thyreostatika erhöht.
Praxistipp
Das freie Schilddrüsenhormon der Mutter sollte unter thyreostatischer Therapie im obersten Normbereich liegen. Postpartal muss der kindliche Schilddrüsenstatus kontrolliert werden.
Eine operative Sanierung sollte auch in der Schwangerschaft erwogen werden, wenn eine tolerable Einstellung nicht mit Propylthiouracil in der Dosierung initial 3-mal 50 mg, Erhaltungsdosis maximal 100 mg/Tag gelingt.

Thyroxin

Die Schilddrüsenhormone Triiodthyronin und Thyroxin passieren die Plazenta nur in geringem Umfang. Eine Dauermedikation mit Thyroxin bei Struma bzw. Hypothyreose sollte in der Schwangerschaft unbedingt fortgeführt werden. Da das thyroxinbindende Globulin in der Schwangerschaft ansteigt, muss die Dosis oft ab dem 2. Trimenon ggf. um etwa 25 % erhöht werden.

Antikoagulanzien

Da die Konzentration der meisten Gerinnungsfaktoren in der Schwangerschaft ansteigt, während die Aktivität der Gerinnungsinhibitoren abnimmt, muss in der Schwangerschaft vermehrt mit thrombembolischen Komplikationen gerechnet werden.

Heparin

Das Mukopolysaccharid Heparin ist bei einer Molekularmasse von etwa 15.000 nicht plazentagängig, sodass eine unmittelbare Beeinträchtigung der embryonalen bzw. fetalen Entwicklung nicht denkbar ist. Bei hoher Dosis sind Blutungskomplikationen im mütterlichen Kompartiment möglich, die z. B. mit einem retroplazentaren Hämatom oder einer vorzeitigen Plazentalösung einhergehen können. Nur auf diesem indirekten Wege können Aborte oder ein intrauteriner Fruchttod unter Heparintherapie ausgelöst werden.
Bei einer Molekularmasse von etwa 5.000 passieren auch die niedermolekularen Heparine nicht die Plazenta. Da diese neueren Präparate eine längere Halbwertszeit aufweisen, genügt eine Injektion einmal täglich.
Eine Langzeittherapie mit Heparinen kann durch eine Aktivierung der Osteoklasten zu Osteoporose führen. Bei einer entsprechenden Risikoanamnese ist jedoch die Heparintherapie u. U. ab dem 1. Trimenon indiziert bei:
  • thrombembolischen Vorerkrankungen,
  • trombophiler Diathese (z. B. AT-III-Mangel, Protein-C/S-Mangel),
  • Begleiterkrankungen oder Operationen mit hohem Thromboserisiko (z. B. Herzklappenersatz, Antiphospholipidsyndrom bei Lupus erythematodes),
  • längerer Immobilisation (z. B. Bettruhe bei vorzeitigen Wehen).

Kumarinderivate

Die Kumarinderivate Phenprocoumon, Acenocoumarol und Warfarin hemmen als Vitamin-K-Antagonisten die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Da sie gut plazentagängig sind, erreichen sie im Gegensatz zu Heparin den Fetus. Unter Warfarintherapie wurde ein Fehlbildungssyndrom beschrieben, das durch folgende Stigmata gekennzeichnet ist:
  • Hypoplasie der Nase,
  • Extremitätenhypoplasie bei vorzeitiger Kalzifizierung in den Epiphysen der langen Röhrenknochen,
  • Störungen der Augenentwicklung bis zur Blindheit,
  • intrauterine Restriktion,
  • intellektuelle Entwicklungsverzögerung,
  • Hörstörungen bis zur Taubheit,
  • kongenitale Herzfehler.
Die kritische Phase für eine Warfarinembryopathie wird in der 6.–12. Woche nach Konzeption angenommen. Da über die Hälfte der in den ersten Wochen exponierten Schwangerschaften mit einem Spontanabort enden, beträgt die Fehlbildungsrate der Lebendgeborenen nach älteren Studien ca. 14 %. Nach einer neueren Metaanalyse ist bei Exposition mit Kumarinen in der kritischen Phase nur von einer Embryopathierate von 6 % auszugehen (van Driel et al. 2002).
Der größte Anteil der Daten zu Kumarinderivaten bezieht sich auf das in den USA gebräuchliche Warfarin. Die in Europa verbreiteten Derivate Phenprocoumon und Acenocoumarol sind in der Schwangerschaft weitaus weniger untersucht. Über typische Schäden nach Anwendung bis zur 6. Woche p.c. wurde bisher nicht berichtet:
  • Tritt eine Schwangerschaft unter Kumarinderivaten ein, dann sollte unbedingt innerhalb der ersten 6 Wochen p. c. umgehend auf Heparin umgestellt werden. Wenn dies frühzeitig gelingt, kann eine Schwangerschaft nach intensiver sonographischer Kontrolle durchaus ausgetragen werden (Schaefer et al. 2006).
  • Auch nach dem 1. Trimenon ist von einem Einsatz der Kumarinderivate abzuraten, da sie in höherem Gestationsalter z. B. intrazerebrale Blutungen mit Hydrozephalus und intellektuellen Entwicklungsstörungen auslösen können. Heparin ist daher auch im 2. und 3. Trimenon zur Antikoagulation vorzuziehen.

Magen-Darm-Therapeutika

Ulkustherapeutika

Schwangere klagen mitunter über ausgeprägtes Sodbrennen bei Refluxösophagitis oder gastritische Beschwerden. Wenn die Probleme nicht durch Änderung des Lebensstils behoben werden können (z. B. viele kleine Mahlzeiten, Hochlagerung des Oberkörpers beim Liegen), werden oft Antazida wie Magaldrat oder Hydrotalcit und Sucralfat benutzt. Bei langfristiger Anwendung in der Schwangerschaft würde sich z. B. Kaliumhydrogencarbonat anbieten, um eine Aluminiumbelastung zu vermeiden.
Reichen diese Präparate nicht aus, so kann man auf H2-Rezeptor-Antagonisten zurückgreifen. Dabei sollte Ranitidin gegenüber Cimetidin bevorzugt werden, weil Letzteres antiandrogene Nebenwirkungen besitzt.
Bei Refluxösophagitis kann Omeprazol nach Versagen der Antazida benutzt werden. Zu den neueren Vertretern der Protonenpumpenhemmer (Pantoprazol, Lansoprazol) existieren nur begrenzte Erfahrungen in der menschlichen Schwangerschaft, die jedoch bisher keinen Anhalt für ein teratogenes Potenzial ergaben.
Das Prostaglandinderivat Misoprostol kann bei hoher Dosis Uteruskontraktionen auslösen. Außerdem wurde bei missbräuchlicher Anwendung von Misoprostol zur Abortinduktion über mehrere Fälle von Moebius-Sequenz (Aplasie verschiedener Hirnnervenkerne) berichtet. Von einem leichten Anstieg des Fehlbildungsrisikos ist zumindest auszugehen (Vauzelle et al. 2013).

Antidiarrhoika

Bei akuter Diarrhö darf außer medizinischer Kohle auch Loperamid in der Schwangerschaft eingenommen werden.

Laxanzien

Schwangere klagen oft über Obstipation. Ehe man Laxanzien einsetzt, sollte man die Patientin über ballaststoffreiche Kost, ausreichende Flüssigkeitszufuhr und körperliche Bewegung aufklären. Genügen diese Maßnahmen nicht, gelten Füll- und Quellstoffe (z. B. Leinsamen, Kleie, Agar-Agar, Methylcellulose) als Mittel der 1. Wahl.
Osmotische Abführmittel wie Lactulose, Mannit oder Sorbit dürfen ebenso wie das salinische Abführmittel Magnesiumsulfat eingesetzt werden. Bisacodyl kann gelegentlich benutzt werden.
Cave
Von Anthrachinonderivaten (in vielen pflanzlichen Abführmitteln) sowie Rizinusöl ist wegen Stimulation der Uterusmuskulatur abzuraten.

Salizylate

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) erfordern oft auch in der Schwangerschaft eine Fortsetzung der Medikation.
Das ursprünglich gebräuchliche Salazosulfapyridin stellt ein Kombinationsmolekül aus einem Sulfonamidanteil und 5-Amino-Salicylsäure dar. Da Sulfonamide aus verschiedenen Gründen in der Schwangerschaft weniger erwünscht sind, konzentriert sich die Therapie inzwischen auf die Substanz Mesalazin, die nur den antiphlogistisch wirksamen Salicylatanteil enthält. Als Doppelmolekül aus 2 Mesalazinanteilen wird Olsalazin angeboten. Wegen der Prostaglandinsynthesehemmnung durch Salicylate sollten diese Präparate im letzten Trimenon in moderater Dosis verwendet werden. Als Zusatzmedikation bei einem Erkrankungsschub stehen bewährte Glukokortikoide wie Prednisolon oder Budesonid zur Verfügung.

Antiemetika

Morgendliche Übelkeit und Erbrechen treten häufig als Schwangerschaftskomplikation auf. Die älteren Antiemetika Meclozin, Dimenhydrinat, Doxylamin, Metoclopramid und Diphenhydramin ergaben keine Hinweise auf Teratogenität, weshalb ihr Einsatz in der Frühgravidität akzeptabel erscheint. Bei schweren Formen von Hyperemesis dürfen auch Phenothiazine wie Chlorpromazin, Promethazin oder Triflupromazin verabreicht werden.
Für den Serotoninantagonisten Ondansetron liegen zur menschlichen Schwangerschaft inzwischen ebenfalls ermutigende Daten vor, sodass bei ausgeprägter Hyperemesis gravidarum und Versagen therapeutischer Alternativen auf diesen Wirkstoff zurückgegriffen werden kann (Pasternak et al. 2013).

Analgetika und Antiphlogistika

Nichtopioidanalgetika

Paracetamol gilt als Analgetikum und Antipyretikum der 1. Wahl in allen Phasen der Schwangerschaft (3- bis 4-mal 500 mg/Tag).
Bislang wurden bei sporadischem Einsatz von Paracetamol keine relevanten Fehlbildungsrisiken nachgewiesen (Scialli et al. 2010), auch wenn neuere Studien einen möglichen Zusammenhang mit Kryptorchismus postulieren (Snijder et al. 2012). Der Gebrauch sollte so begrenzt wie möglich erfolgen.
Azetylsalizylsäure wird in niedriger Dosierung (50–150 mg/Tag) als Dauermedikation zur Thromboseprophylaxe und Prävention der Präeklampsie verwendet. Da eine erhöhte Blutungsneigung besteht, sollte es präpartal abgesetzt werden. In höherer Dosis (500 mg) ist Azetylsalizylsäure als Analgetikum und Antipyretikum der 2. Wahl zu betrachten. Bei Dauertherapie mit höheren Dosen von Prostaglandinsynthesehemmern muss im letzten Trimenon auf einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus geachtet werden.
Pyrazolonverbindungen wie Metamizol und Propyphenazon wirken zwar nicht embryotoxisch, werden aber wegen unerwünschter Effekte auf die Hämatopoese nur als Mittel der 2. Wahl benutzt.

Opoide

In der Geburtshilfe hat sich unter den Opioiden v. a. das Spasmoanalgetikum Pethidin bewährt, das jedoch meist präpartal benutzt wird. Bei Applikation innerhalb von 5 h vor Geburt wurden bei den Neugeborenen häufiger Anpassungsstörungen beobachtet.
Anfängliche Berichte über eine Häufung von Fehlbildungen der Atemwege, des Herzens und der Lippen-Kiefer-Gaumen-Region unter dem antitussiven Opioid Codein ließen sich nach neueren Untersuchungen nicht bestätigen. Bei Dauertherapie sind Atemdepression und Entzugssymptome beim Neugeborenen zu befürchten.
Fentanyl und Alfentanyl dürfen in allen Phasen der Schwangerschaft intravenös und peridural zur Analgesie eingesetzt werden. Auch hier ist eine eventuelle Atemdepression beim Neugeborenen zu beachten.
Reichen Paracetamol oder nichtsteroidale Antiphlogistika nicht zur Schmerztherapie aus, dann dürfen ältere orale Opiode wie Tramadol oder Tilidin verordnet werden.

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Die Substanzklasse der nichtsteroidalen Antiphlogistika enthält zahlreiche Vertreter, die hier nicht im einzelnen aufgeführt werden sollen.
Die älteren Substanzen Ibuprofen, Diclofenac und Indometacin dürfen in den ersten 2 Schwangerschaftsdritteln bei Bedarf eingesetzt werden. Die neueren Wirkstoffe aus dieser Substanzklasse ergaben bisher ebenfalls keine Hinweise auf teratogene Effekte, sodass bei versehentlicher Anwendung nicht mit Fehlbildungen zu rechnen ist. Im letzten Trimenon ist jedoch wegen eines möglichen vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus bei Dauertherapie mit all diesen Prostaglandinsynthesehemmern Vorsicht geboten.

Antirheumatika

Chloroquin wurde in Dosierungen, wie sie zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen nötig sind, für Schäden an Innenohr und Retina verantwortlich gemacht. Bei moderater Dosierung konnte bislang ein signifikanter Anstieg der Fehlbildungsrate in der menschlichen Schwangerschaft nicht nachgewiesen werden (Costedoat-Chalumeau et al. 2003).
Zur Prophylaxe eines fetalen AV-Blocks bei Schwangeren mit Lupus erythematodes werden zunehmend erfolgreiche Verläufe unter Medikation mit Hydroxychloroquin dokumentiert (Tunks et al. 2013).
Methotrexat wird nicht nur als Zytostatikum, sondern auch in niedriger Dosis zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen eingesetzt. Da Methotrexat für kindliche Kraniosynostosen, Extremitätendefekte und Pulmonalklappenatresien verantwortlich gemacht wird, sollte die Anwendung in der Schwangerschaft vermieden werden (Hyoun et al. 2012).

Glukokortikoide

Werden Glukokortikoide zur Substitution einer eingeschränkten Produktion der mütterlichen Nebennierenrinde in der Schwangerschaft eingesetzt, so bestehen keine Risiken für Mutter und Kind.
Zur antiallergischen bzw. antiphlogistischen Therapie werden deutlich höhere Dosen benötigt. Da Glukokortikoide überwiegend gut plazentagängig sind, kann durch Suppression eine kindliche NNR-Insuffizienz post partum auftreten. Entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushalts beim Neugeborenen sollten durchgeführt werden. Dexamethason und Betamethason (8–12 mg 2-mal innerhalb von 24 h) haben sich bei drohender Frühgeburt zur Förderung der Lungenreifung und Vermeidung eines Respiratory-distress-Syndroms bewährt.
Untersuchungen an Nagetieren zeigten unter Behandlung mit Glukokortikoiden eine Häufung von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spaltbildungen. Die Angaben zu Auswirkungen in der menschlichen Schwangerschaft sind widersprüchlich. Da orale Spaltbildungen im unbelasteten Kollektiv nur bei 1 von 1.000 Neugeborenen auftreten schlägt sich ein nach neueren Metaanalysen postulierter 3-facher Anstieg unter systemischer Glukokortikoidtherapie nur sehr moderat auf die gesamte Fehlbildungsrate von 3–5 % nieder. Bei längerfristiger systemischer Glukokortikoidmedikation der Mutter im 1. Trimenon wäre eine sonographische Feindiagnostik um die 20. SSW zum Ausschluss einer oralen Spaltbildung anzuraten (Oren et al. 2004). Eine Tendenz zu leichten Wachstumsrestriktionen unter systemischer Dauertherapie mit Glukokortikoiden scheint sich zu bestätigen.
Praxistipp
Bei zahlreichen Erkrankungen wie Kollagenosen, chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten, Asthma bronchiale, Autoimmunprozessen ist eine Fortsetzung der Therapie mit Glukokortikoiden auch in der Schwangerschaft erforderlich. Wegen eines geringeren diaplazentaren Transfers sind dabei Prednisolon und Prednison den halogenierten Glukokortikoiden vorzuziehen (Anfangsdosis: 0,5–2 mg/kg KG; Erhaltungsdosis: 0,3–0,5 mg/kg KG).
Bei einer kürzeren Behandlung über mehrere Tage dürfen auch höhere Dosen verwendet werden, z. B. beim Schub einer Encephalitis disseminata (500–1.000 mg Prednisolon pro Tag über 5 Tage).

Antiallergika

Antihistaminika

Unter den Antihistaminika finden sich keine nachweislich teratogenen Substanzen. Nach langjähriger Anwendung ergaben sich keine Anhaltspunkte für Teratogenität bei Chlorphenamin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Dexchlorpheniramin, Dimetinden, Diphenhydramin und Hydroxyzin. Da die älteren Wirkstoffe häufig sedierende Effekte besitzen, ist bei Langzeitbehandlung bis zur Geburt auf Schlaffheit und Entzugssymptome (Diarrhö, Zittrigkeit) zu achten.
Für das neuere Antihistaminikum Terfenadin, das kaum sedierende Eigenschaften besitzt, liegen inzwischen über 1.000 dokumentierte Expositionen in der Frühgravidität ohne auffällige Häufung von Anomalien vor. Da es sich bei Fexofenadin um den aktiven Metaboliten von Terfenadin handelt, muss man hier ähnliche Effekte wie bei Terfenadin annehmen.
Nach den aktuellen Daten scheint auch der Einsatz von Cetirizin bzw. Levocetirizin sowie Loratadin bzw. Desloratadin vertretbar.
Das lokal wirksame Antihistaminikum Levocabastin ist in der Schwangerschaft bislang nicht in größerem Maßstab untersucht.

Mastzellinhibitoren

Cromoglicinsäure vermindert die Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen, sodass es sich nicht nur zur Prävention allergischer Beschwerden der Bronchien, sondern auch der Nase, der Augen und des Darms eignet. Nach langjähriger Erfahrung wurden keine embryotoxischen Effekte beobachtet.
Zur systemischen antiallergischen Behandlung wird der Mastzellinhibitor Ketotifen verwendet, für den jedoch in der Schwangerschaft nicht genügend Erfahrungen vorliegen.

Glukokortikoide

Reichen die erprobten Antihistaminika nicht für eine erträgliche Reduktion der Allergiesymptomatik aus, so kann die lokale, inhalative, orale oder auch intravenöse Therapie mit bewährten Glukokortikoiden (z. B. Prednisolon) erwogen werden.

Atemwegstherapeutikaund Antiasthmatika

β-Sympathomimetika

Wirkstoffe, die speziell die β2-Rezeptoren stimulieren, führen zu einer Bronchodilatation, aber auch zu einer Erschlaffung der Uterusmuskulatur (Tokolyse). Am besten verträglich sind Substanzen mit einer nur geringen Restwirkung auf die β1-Rezeptoren, die sich in einer Steigerung der Herzaktivität manifestiert.
Zur Asthmatherapie empfiehlt sich v. a. die inhalative Applikation, da sich auf diesem Wege die systemische Belastung deutlich reduzieren lässt. Aus der Klasse der β-Sympathomimetika haben sich in der Schwangerschaft die Substanzen Fenoterol, Salbutamol, Reproterol und Terbutalin bewährt. Während ihre Wirkung auf 4–6 h begrenzt ist, zeichnen sich die neueren Vertreter Formoterol und Salmeterol durch eine deutlich längere Wirkdauer (>12 h) aus.
Die erprobten β-Sympathomimetika Fenoterol, Salbutamol, Reproterol und Terbutalin gelten als Asthmatherapeutika der 1. Wahl in der Schwangerschaft.

Anticholinergika

Eine Bronchodilatation lässt sich auch über anticholinerge Substanzen wie Ipratropiumbromid erreichen. Hinweise auf eine teratogene Potenz ergaben sich bisher nicht. Ein Einsatz zur inhalativen Asthmatherapie als Monopräparat oder in Kombination mit β-Sympathomimetika ist daher in der Schwangerschaft zulässig.

Mastzellinhibitoren

Bei einer allergischen Komponente des Asthma bronchiale zählt Cromoglicinsäure neben den β-Symphatomimetika zu den Mitteln der 1. Wahl in der Schwangerschaft.
Beim Menschen nicht ausreichend erprobt ist hingegen der neuere Wirkstoff Nedocromil.

Glukokortikoide

Zur Behandlung des Asthma bronchiale sollten bevorzugt inhalative Glukokortikoide benutzt werden. Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen dabei insbesondere für Budesonid, Beclometason, Fluticason und Mometason vor, die als Dosieraerosole in allen Phasen der Schwangerschaft zulässig sind.
Bei schweren Asthmaanfällen kann eine systemische Therapie erforderlich werden, wobei Prednisolon (bis 1.000 mg i.v.) den Fetus am wenigsten belastet (im Fetalblut etwa 10 % der mütterlichen Konzentration).

Theophyllin

Das Methylxanthin Theophyllin wirkt bronchodilatatorisch. Als Nebeneffekt stimuliert es auch Herz und Zentralnervensystem. Dies kann sich nach hoch dosierter peripartaler Gabe als Übererregbarkeit des Neugeborenen äußern. Beim Menschen verhielt sich Theophyllin im Gegensatz zu hoch dosierten Tierversuchen nicht teratogen.
Bei Asthma bronchiale kann Theophyllin als Mittel der 2. Wahl in der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Expektoranzien

Genügen Inhalationsbehandlung und reichliche Flüssigkeitsaufnahme bei Bronchitis nicht zur Schleimlösung, dürfen auch in der Schwangerschaft die Mukolytika Azetylzystein, Bromhexin und Ambroxol verabreicht werden.
Jodsalze in hoher Dosierung zur Sekretolyse sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, da sie die fetale Schilddrüse beeinträchtigen können.

Antitussiva

Das Morphinderivat Codein hemmt das Hustenzentrum am stärksten. Bei hochdosierter längerer Gabe vor der Geburt kann es zu Atemdepression und Entzugssymptomen kommen. Das Derivat Dextromethorphan besitzt bei geringem Suchtpotenzial eine ähnlich antitussive Wirkung. Beide Substanzen dürfen bei Husten in allen Phasen der Schwangerschaft eingesetzt werden.
Weniger erprobte Medikamente wie Benproperin, Clobutinol, Dropropizin, Noscapin oder Pentoxyverin sind zwar bisher nicht für Fehlbildungen verantwortlich gemacht worden, aber beim Menschen embryonaltoxikologisch nicht ausreichend abgeklärt.

Immuntherapeutika

In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Medikamente zur Modulation des Immunsystems zugelassen. Diese Präparate spielen insbesondere auch bei Frauen im fertilen Alter eine erhebliche Rolle, die z. B. unter rheumatoiden Erkrankungen oder Encephalitis disseminata leiden. Immunsuppressiva werden auch als Dauermedikation zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung (z. B. nach Nierentransplantation) benötigt.
Unter den Biopharmazeutika liegen v. a. für die Tumornekrosefaktorinhibitoren Infliximab und Adalimumab einige Erfahrungen in der Schwangerschaft vor. Die monoklonalen Antikörper passieren die Plazenta im 1./2. Trimenon nur in geringem Maß, sodass ein Einsatz unter strenger Indikationsstellung vertretbar erscheint (Gisbert 2010; Sellinger et al. 2012). Auch Certolizumab wäre in der Schwangerschaft bei Versagen therapeutischer Alternativen akzeptabel (Mahadevan et al. 2011).
Aufgrund begrenzter Erfahrungen mit Abatacept, Belimumab, Bevacizumab, Etanercept, Natalizumab, Tocilizumab und Ustekinumab sollte derzeit auf den Einsatz dieser Wirkstoffe in der Schwangerschaft möglichst verzichtet werden.
Sofern therapeutische Alternativen (z. B. Glukokortikoide) nicht ausreichend wirken, kann die Immunsuppression mit Azathioprin auch in der Schwangerschaft fortgeführt werden (Polifka und Friedman 2002).
Insbesondere bei Patientinnen mit Encephalitis disseminata spielt die Therapie mit Interferonen eine zunehmende Rolle. Da bislang keine Hinweise auf eine Zunahme des Fehlbildungsrisikos vorliegen, scheint eine Fortsetzung der Behandlung bei Eintritt einer Schwangerschaft unter strenger Indikationsstellung vertretbar.
Ciclosporin und Tacrolimus werden häufig nach Organtransplantation eingesetzt und können auch in der Schwangerschaft beibehalten werden.
Demgegenüber sollte auf Mycophenolatmofetil wegen eines inzwischen gesicherten Fehlbildungssyndroms (Beeinträchtigung von Gesichtsentwicklung und Gehörgang) unbedingt verzichtet werden.

Vitaminpräparate

Vitaminpräparate werden mitunter von Patientinnen in unkontrollierten Mengen eingenommen, da sie von Laien oft unkritisch als ausschließlich gesundheitsfördernd betrachtet werden.
Cave
Ein Risiko stellt für die Schwangerschaft insbesondere Vitamin A dar, das häufig auch in Multivitaminpräparaten enthalten ist. Als noch wesentlich gefährlicher einzuschätzen sind die Derivate der Vitamin-A-Säure, die als orale Medikation in der Aknebehandlung Anwendung finden.
Neben Vitamin A und seinen Derivaten können für die Schwangerschaft auch extrem hohe Dosen von Vitamin D Komplikationen bereiten. Die übrigen Vitamine müssen bei ausgewogener Ernährung in der Schwangerschaft nicht zusätzlich zugeführt werden; allerdings sind bei übermäßiger Zufuhr auch keine kindlichen Schäden beschrieben.

Vitamin A/Retinoide

Nach Einnahme von über 25.000 IE Vitamin A wurden Anomalien beobachtet, die dem Retinoidsyndrom ähneln. Vor einer bedenkenlosen Einnahme solcher Vitaminpräparate ist dringend zu warnen. Mehr als 6.000 IE Vitamin A pro Tag sollten in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Das Provitamin β-Carotin wird nur in physiologischen Mengen zu Vitamin A umgebaut, sodass man keine teratogenen Effekte befürchten muss.
Tretinoin und Isotretinoin werden als synthetische Derivate des Vitamin A seit über 20 Jahren erfolgreich zur lokalen und systemischen Therapie der Akne eingesetzt. Acitretin und sein Metabolit Etretinat führen aufgrund ihrer langen Halbwertszeiten (Etretinat: 80–100 Tage) zu anhaltend hohen Retinoidkonzentrationen bei der Psoriasistherapie. Unter dieser Therapie muss für eine sichere Kontrazeption gesorgt werden, da die Retinoide nach Thalidomid die am stärksten teratogenen Wirkstoffe darstellen. Bereits im Tierversuch zeichnete sich der embryotoxische Effekt ab.
Stigmata des Retinoidsyndroms
  • Störungen der Gesichts- und Gaumenbildung
  • Fehlanlage der Ohren
  • Kardiovaskuläre Defekte
  • ZNS-Defekte mit neurologischen Ausfällen, Hydrozephalus
  • Schäden an Augen und Ohren
Da nach topischer Applikation von Retinoiden Fehlbildungen nicht sicher auszuschließen sind, wird auch von einer dermalen Applikation von Tretinoin und Isotretinoin in der Schwangerschaft abgeraten.
Nach Absetzen von Acitretin und Etretinat sollte über 2 Jahre eine Konzeption vermieden werden, nach oraler Therapie mit Isotretinoin ist ein Monat Karenz ausreichend. Tritt eine Schwangerschaft unter systemischer Therapie mit Retinoiden oder kurz danach ein, so ist ein Schwangerschaftsabbruch zu erwägen.

Vitamin D

Neuere Untersuchungen bestätigen, dass ein Mangel an Vitamin D in Schwangerschaft und Stillzeit mit Komplikationen wie Präeklampsie, niedrigem Geburtsgewicht, Hypokalzämie des Neugeborenen, vermindertem Wachstum des Säuglings, erhöhter Fragilität der Knochen und einem Anstieg von Autoimmunerkrankungen einhergeht. Daher sollten Serumspiegel für 25-OH-Vitamin-D3 von mindestens 32 ng/ml angestrebt werden. Dafür werden meist Tagesdosen von über 1000 IE Vitamin D benötigt (Mulligan et al. 2010). Überschreitet man diese Mengen massiv, dann können bei Mutter und Fetus Hyperkalzämie und in der Folge Hyperkalzifikationen auftreten.

Impfungen

Für keinen Impfstoff sind embryotoxische Effekte nachgewiesen. Bedenken gegen den Einsatz von Lebendimpfstoffen beruhen lediglich auf theoretischen Erwägungen. Dennoch sollten Schutz- und Auffrischimpfungen möglichst vor der Schwangerschaft durchgeführt werden, da eventuelle Impfreaktionen wie Fieber oder Anaphylaxie in der Schwangerschaft auch eine Belastung für das Ungeborene darstellen.

Poliomyelitisimpfung

In Deutschland, Österreich und der Schweiz befindet sich zwischenzeitlich nur noch parenteral zu verabreichender Impfstoff im Handel. Bei der intramuskulären Polioimpfung handelt es sich um eine Exposition mit inaktivierten Impfviren, mit einer erhöhten Fehlbildungsrate ist nicht zu rechnen.

Rötelnimpfung

Die Röteln impfung wird zwar mit abgeschwächten Lebenderregern durchgeführt, doch konnte bisher unter mehreren tausend dokumentierten Fällen einer Rötelnimpfung in der Schwangerschaft kein Fall einer Embryopathie registriert werden. Da die Impfviren plazentagängig sind, wird jedoch aufgrund theoretischer Bedenken vor einer Rötelnimpfung kurz vor oder während der Schwangerschaft gewarnt.
Kommt es jedoch in den ersten 3 Monaten nach Rötelnimpfung zur Konzeption oder wird die Impfung in Unkenntnis der Schwangerschaft in der Frühgravidität verabreicht, besteht kein Anlass zum Schwangerschaftsabbruch.

Gelbfieberimpfung

Da der Gelbfieberimpfstoff abgeschwächte Lebenderreger enthält, sollte er in der Schwangerschaft nicht appliziert werden. Bei Reisen in Endemiegebiete kann jedoch nach Risikoabwägung auch im 1. Trimenon geimpft werden (ACOG 2003). Die bisher dokumentierten Schwangerschaftsverläufe nach Gelbfieberimpfung ergaben keinen Anhalt für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.

Hepatitisimpfung

Der Hepatitis-A-Impfstoff enthält inaktivierte Hepatitis-A-Viren, der biotechnologisch hergestellte Hepatitis-B-Impfstoff lediglich ein Oberflächenantigen zur Immunisierung. Nach Verabreichung dieser Totimpfstoffe in der Schwangerschaft wurden bisher keine negativen Auswirkungen beobachtet. Auf alle Fälle wäre eine Impfung bei gefährdeten Personen einer akuten Hepatitisinfektion in der Schwangerschaft vorzuziehen (ACOG 2003).

Tetanus- und Diphtherieimpfung

Bei beiden Impfstoffen handelt es sich um Toxoide. Die seit vielen Jahren angewandten Totimpfstoffe ergaben keine Hinweise auf embryotoxische Effekte. Bei einer dringenden Indikation darf auch im 1. Trimenon geimpft werden.

Typhusimpfung

Auf dem Markt befinden sich ein oraler Lebendimpfstoff mit Salmonella typhi, Stamm 21a, sowie ein auch gegen Paratyphus wirksamer, parenteral zu applizierender Totimpfstoff. Letzterer enthält ein Kapselpolysaccharid, weist jedoch eine höhere Nebenwirkungsrate auf. Da eine typhöse Septikämie das Abortrisiko erhöht, darf eine Typhusimpfung in der Schwangerschaft durchgeführt werden.

Choleraimpfung

Der Choleraimpfstoff enthält inaktivierte Vibrionen. Da bei einer Erkrankung das Risiko eines intrauterinen Fruchttodes erhöht ist, sollte bei Reisen in Endemiegebiete eine Impfung erwogen werden. Hinweise auf teratogene Effekte des Impfstoffs liegen nicht vor.

Masern- und Mumpsimpfung

Bei Masern- und Mumpsimpfstoff handelt es sich um attenuierte Lebendviren. Wegen theoretischer Bedenken sollte – ähnlich wie beim Rötelnimpfstoff – eine Applikation in der Schwangerschaft vermieden werden. Da sowohl eine Masern- als auch eine Mumpsinfektion in der Frühgravidität mit einer erhöhten Abortrate in Zusammenhang gebracht werden, sollte eine Immunität bereits vor Konzeption angestrebt werden.

Tollwutimpfung

Aufgrund der vitalen Bedrohung durch den Biss eines tollwütigen Tieres ist auch in der Schwangerschaft eine umgehende Simultanimpfung erforderlich. Zur aktiven Immunisierung steht ein attenuierter Lebendimpfstoff zur Verfügung, der bisher keinen Anhalt für ein teratogenes Potenzial ergab.

Influenzaimpfung

Da es sich um einen inaktivierten Impfstoff handelt und keine Hinweise auf ein embryotoxisches Risiko vorliegen, darf eine Grippeschutzimpfung auch in der Schwangerschaft durchgeführt werden. Schwangere haben ein erhöhtes Risiko, bei einer Influenzavirusinfektion einen schweren Krankheitsverlauf zu entwickeln (Jamieson et al. 2009). Gesunde Schwangere sollen die Impfung vorzugsweise ab dem 2. Trimenon erhalten. Für Schwangere mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge einer chronischen Grundkrankheit (z. B. Immunschwäche, Asthma bronchiale) wird die Impfung ab dem 1. Trimenon empfohlen (Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut – STIKO 2010).

Passivimpfung

Gegen eine Applikation von Immunglobulinen in der Schwangerschaft bestehen keine Einwände.
Bei Kontakt mit Hepatitis -B-, Tollwut - und Tetanus erregern sollte das Hyperimmunglobulin gleichzeitig mit dem jeweiligen Aktivimpfstoff verabreicht werden.
Nach Röteln kontakt sollten seronegative Schwangere bis zur 18. SSW umgehend Rötelnhyperimmunglobulin erhalten. Die Gabe ist bis zum 8. Tag nach Kontaktbeginn sinnvoll.
Bei Varizellenkontakt kann der Ausbruch der Infektion durch Gabe von Hyperimmunglobulin innerhalb von 96 h unterbunden werden. Der Einsatz zur Vermeidung des sehr seltenen kongenitalen Varizellensyndroms ist umstritten, zumal dieses praktisch nur vor der 22. SSW beobachtet wurde. Hingegen sollte das Zosterhyperimmunglobulin unbedingt Neugeborenen verabreicht werden, deren Mütter innerhalb von 4 Tagen vor Geburt bis zu 2 Tagen nach Geburt eine Windpockeninfektion entwickeln.
Nach Hepatitis-A-Exposition sollte Standardimmunglobulin gegeben werden.

Malariaprophylaxe und -therapie

Bei Reisen in Malariaendemiegebiete ist auch für Schwangere eine Prophylaxe zu empfehlen. Eine Malariaerkrankung gefährdet nicht nur die Mutter, sondern auch den Fetus. Als Mittel der Wahl zur Malariaprophylaxe gilt Chloroquin bei Resistenz der Erreger in Kombination mit Proguanil.

Chloroquin

Die für die Malariaprophylaxe übliche Dosierung von 500 mg Chloroquinphosphat pro Woche über einen Zeitraum von 1 Woche vor Beginn der Einreise bis 4 Wochen nach Verlassen des Endemiegebiets zeigte nach langjährigen Erfahrungen keine embryotoxischen Effekte. Auch die zur Behandlung des akuten Malariaanfalls erforderliche höher dosierte Dreitagestherapie scheint keine ungünstigen Einflüsse auf den Schwangerschaftsausgang zu haben.

Proguanil

Der Folsäureantagonist Proguanil gilt in Regionen mit Chloroquinresistenz in Kombination mit Chloroquin als Mittel der Wahl zur Malariaprophylaxe (oral 100 mg/Tag von 1 Woche vor Einreise bis 4 Wochen nach Verlassen des Endemiegebiets). Der relativ alte Wirkstoff ergab keine Hinweise auf Embryotoxizität. Angesichts seines Wirkungsmechanismus kann man eine additive Gabe von Folsäure erwägen.

Pyrimethamin

Pyrimethamin hemmt die Folsäuresynthese und wird daher im 1. Trimenon allenfalls in Kombination mit Folsäure zur Malariaprophylaxe bzw. -therapie verordnet. Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko konnte beim Menschen nicht festgestellt werden.
In Kombination mit Sulfadiazin wird Pyrimethamin erfolgreich zur Behandlung der Toxoplasmose im 2. und 3. Trimenon eingesetzt.

Chinin

Chinin ist zwar das älteste Malariamittel, wird jedoch heute aufgrund zunehmender Chloroquinresistenz der Erreger wieder vermehrt verordnet. Da nach Behandlung mit hohen Dosen Defekte an Augen und Innenohr bei Tier und Mensch dokumentiert sind, sollte Chinin nur zur Therapie der chloroquinresistenten Malaria tropica eingesetzt werden: Hier wird das Risiko für den Fetus durch die Behandlung weitaus geringer eingeschätzt als das Risiko durch die schwere mütterliche Erkrankung.

Mefloquin

Der Wirkstoff Mefloquin ergab nach über 1.800 dokumentierten Expositionen in der Frügravidität keinerlei Anhaltspunkte für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Nachdem jedoch erprobtere Alternativen vorliegen, sollte Mefloquin in der Schwangerschaft nicht gezielt eingesetzt werden. Da die Substanz eine lange Halbwertszeit von 3 Wochen besitzt, empfiehlt der Hersteller eine Kontrazeption über 3 Monate nach der letzten Einnahme.
Eine Mefloquin-Anwendung in Unkenntnis der Gravidität sollte keinesfalls zu einem Schwangerschaftsabbruch veranlassen.
Neben der Malariaprophylaxe mit 250 mg Mefloquin pro Woche ist auch eine Therapie des akuten Anfalls (zunächst 750 mg, nach 6–8 h weitere 500 mg) verbreitet.

Atovaquon

Angesichts zunehmender Resistenzen wird zumindest jenseits des 1. Trimenons vermehrt Atovaquon in Kombination mit Proguanil bei Reisen in Malariaendemiegebiete eingesetzt.

Fehlbildungsregister/Beratungsstellen

In den regionalen und nationalen Fehlbildungsregister n wird der Status Neugeborener, die eine spezielle Fehlbildung aufweisen, mit der retrospektiv erhobenen Anamnese dokumentiert. Bei freiwilligen Spontanmeldungen ist eine Vollständigkeit der Erfassung nicht gewährleistet. Eine internationale Beurteilung dieser retrospektiven Datenerfassung wird unter dem Dach der European Registry of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT) bzw. des International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (ICBDMS) angestrebt.
Zur Abschätzung reproduktionstoxikologischer Risiken wurden in vielen Ländern teratologische Informationszentren gegründet. Um Daten über embryonaltoxikologische Substanzen zu sammeln, auszuwerten und für die Prävention kindlicher Schädigungen einzusetzen, schlossen sich diese Institutionen zur Organisation European Network of Teratology Information Services (ENTIS) zusammen. Durch prospektive Studien werden der Verlauf der Schwangerschaft und das Befinden des Neugeborenen nach Exposition mit einem potenziellen Teratogen verfolgt.
Die in der Übersicht genannten Beratungsstellen geben Auskunft über das teratogene Potenzial von Medikamenten, Strahlenexpositionen, Infektionserkrankungen, Umwelt- und Industriechemikalien.
Beratungsstellen bezüglich teratogenes Potenzial von Medikamenten, Strahlenexpositionen, Infektionserkrankungen, Umwelt- und Industriechemikalien
  • Institut für Reproduktionstoxikologie
    • Krankenhaus St. Elisabeth (Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Ulm)
    • Elisabethenstraße 17, 88212 Ravensburg
    • Tel.: +49-751-8727-99, Fax: +49-751-8727-98
    • e-Mail: paulus@reprotox.de; www.reprotox.de
  • Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie
    • Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
    • Tel.: +49-30-450-525700, Fax: +49-30-450-525902
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