Embryologie und Teratologie

Die meisten konnatalen Stoffwechselerkrankung werden autosomal-rezessiv vererbt. Störungen des Lipidstoffwechsels, des Kohlenhydratstoffwechsels, des Aminosäurestoffwechsels, Mukopolysaccharidosen und weitere metabolische Erkrankungen machen etwa 0,2 % der angeborenen Defekte aus. Sie gehen meist mit geistiger und körperlicher Retardierung in unterschiedlicher Ausprägung einher und manifestieren sich im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit.

Bei seltenen (< 0,1/1000) X-chromosomal-dominanten Erbleiden gibt es regelmäßig auch betroffene Frauen, da eine Mutation an einem von beiden X-Chromosomen ausreicht, um Symptome zu entwickeln. Männer sind meist schwerer betroffen, häufig sind X-chromosomal-dominante Erbleiden für männliche Feten letal. Als Beispiele wären das Rett-Syndrom oder die Vitamin-D-resistente Rachitis zu nennen.

Beim sehr seltenen Y-chromosomalen (hollandrischen) Erbgang sind ausschließlich Männer betroffen, welche die Symptomatik nur an Söhne vererben können. Als Beispiel wären Mikrodeletionen der Azoospermiefaktoren zu nennen, über die eine Fruchtbarkeitsstörung an Söhne vererbbar ist.

Manche, teilweise schweren Energiestoffwechseldefekte werden über das mitochondriale Genom vererbt. Da praktisch der gesamte Mitochondrienbestand des Embryos von der Eizelle stammt, werden mitochondrial vererbte Erkrankungen (MELAS, LHON) von der Mutter auf alle Kinder vererbt. Bei Vorliegen von mutierter und nichtmutierter mitochondrialer DNA („Heteroplasmie“) können variable Schweregrade mitochondrial vererbter Erkrankungen beobachtet werden, insbesondere auch bei der Vererbung an die nächste Generation.

Die größte Gruppe der angeborenen Anomalien manifestiert sich durch das Zusammenwirken mehrerer Gene (polygen) bzw. mehrerer Gene und zusätzlicher Umgebungsfaktoren (komplexe Erkrankungen). Das Wiederholungsrisiko wird empirisch ermittelt, und hängt u. a. vom Verwandtschaftsgrad der Betroffenen, der Anzahl der Betroffenen in der Familie, dem Schweregrad der Erkrankung in der Familie und dem Geschlecht der Betroffenen ab. Es kann sich vom niedrigen einstelligen Prozentbereich bis in den deutlich zweistelligen Bereich hinein bewegen. Zu diesen Erkrankungen zählen u. a. orale Spaltbildungen, Spina bifida, Anenzephalie, kongenitale Herzvitien, Pylorusstenose, angeborene Hüftluxation, Klumpfuß, Hypospadie, Epilepsie, Depression, Schizophrenie, koronare Herzerkrankung.

Durch „Non-disjunction“ in der Meiose der Keimzellen können numerische Aberrationen im Chromosomensatz der Nachkommen auftreten. Monosomien und Trisomien können auf diese Weise bei allen Chromosomen entstehen, nur wenige sind mit dem Leben vereinbar. Die meisten Fälle enden als Frühaborte. Häufig lässt sich ein deutlicher Zusammenhang mit dem mütterlichen (und in geringem Umfang auch mit dem väterlichen) Alter herstellen.

Es gibt zahlreiche Fehlbildungssyndrome mit unbalancierten autosomalen Strukturanomalien (Stückverluste oder Zugewinne an chromosomalem Material), die jedoch relativ selten vorkommen.

Unbalancierte Strukturveränderungen, die durch die zytogenetische Untersuchung nicht nachweisbar sind, werden als Mikrodeletions- oder Mikroduplikationssyndrome bezeichnet (diverse Syndrome, wie z. B. DiGeorge-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, Angelman-Syndrom).

Zytogenetisch sichtbare Imbalancen führen häufig zu unterschiedlichen Dysmorphien, Wachstumsstörungen und beeinträchtigter Intelligenzentwicklung.

Bei den Ziliopathien handelt es sich um eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die durch Defekte in den Zilien oder den zugehörigen Strukturen verursacht werden. Zilien sind mikroskopisch kleine, haarähnliche Strukturen, die auf der Oberfläche von vielen Zelltypen im menschlichen Körper vorkommen. Sie haben verschiedene Funktionen, darunter die Bewegung von Flüssigkeiten über die Zelloberfläche und die Beteiligung an Signalwegen während der Zellentwicklung. Als zytoplasmahaltige Ausstülpungen des Zellkörpers sind Zilien an diversen Stoffwechsel-, Transport- und Wahrnehmungsprozessen beteiligt.

Ziliopathien können eine Vielzahl von Symptomen und Problemen verursachen, da die Zilien in verschiedenen Geweben und Organen im Körper vorhanden sind. Zu den Ziliopathien zählen u. a. das Kartagener-Syndrom, Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom (LMBBS), Meckel-Gruber-Syndrom, Bardet-Biedl-Syndrom, Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom (SRPS), Ellis-van-Creveld-Syndrom (EVC).

Ein genetischer Polymorphismus bezieht sich auf die genetische Variation innerhalb einer Population, bei der zwei oder mehr Varianten eines Gens aufgrund von Mutationen oder genetischer Rekombination existieren. Sie können auf verschiedenen Ebenen auftreten, einschließlich einzelner Nukleotid-Polymorphismen (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs), bei denen nur eine einzelne Nukleotidbase in der DNA-Sequenz verändert ist, oder größeren strukturellen Variationen, wie Insertionen, Deletionen oder Kopienzahlvariationen.

Ein wichtiger Aspekt von genetischen Polymorphismen ist ihre Rolle bei der genetischen Vielfalt innerhalb von Populationen. Diese Variationen können zu individuellen Unterschieden in Merkmalen, Krankheitsanfälligkeiten und Reaktionen auf Umweltfaktoren beitragen. Einige genetische Polymorphismen sind neutral und haben keine erkennbaren Auswirkungen, während andere mit Krankheiten in Verbindung stehen.

Ethanol ist das mit Abstand am weitesten verbreitetste Teratogen und vergleichsweise sehr häufig für Fehlbildungen verantwortlich (Lange et al. 2017). Konservative Schätzungen, basierend auf Daten zum Alkoholkonsum in der Bevölkerung und vereinzelten Studien zur Inzidenz des fetalen Alkoholsyndroms bzw. partiellen Alkoholsyndroms, lassen vermuten, dass 1–2 % der im deutschen Sprachraum geborenen Kinder durch mütterlichen Alkoholkonsum in der Schwangerschaft in ihrer Entwicklung beeinträchtigt sind.

Die Einschätzung des Alkoholrisikos wird erschwert durch fehlendes Nachfragen (Tabuthema), unzuverlässige Angaben der Betroffenen, aber auch durch häufige Kombination mit Rauchen, einseitiger Ernährung und Medikamentenabusus. Nach chronischem Alkoholkonsum wurden folgende Auffälligkeiten zum fetalen Alkoholsyndrom (FAS) zusammengefasst (geschätzt ca. 1–2/1000 Neugeborene):

Das fetale Alkoholsyndrom tritt bei 30–45 % der Schwangeren auf, die täglich mindestens 140 g reines Ethanol trinken, was etwa 1,5 l Wein entspricht. Langzeituntersuchungen über mehr als 10 Jahre ergaben zwar eine Abschwächung der meisten morphologischen Stigmata, jedoch eine Persistenz von Mikrozephalie und intellektueller bzw. psychosozialer Retardierung (Steinhausen et al. 1995). Noch schwieriger zu diagnostizieren sind Auswirkungen wie das partielle FAS oder isoliert auftretende Intelligenzminderungen.

Es gibt Studien, die behaupten, dass 2 Standard-Drinks pro Tag (~ 0,5 l Bier) bereits zu einer Abnahme des IQ um 7 Punkte führen (Streissguth et al. 1991). Bei kurzfristigen Alkoholexzessen (mindestens 5 Drinks) zeigte sich ein Rückstand von 1–3 Monaten beim Lesen und Rechnen nach dem 1. Schuljahr (Streissguth et al. 1990).

Der Tabakrauch enthält neben Nikotin auch Kohlenmonoxid, Teer und Schwermetalle. Rauchen gilt als embryo- und fetotoxisch. Bei Raucherinnen fielen in erster Linie eine Reduktion des Geburtsgewichts, eine Steigerung der perinatalen Mortalität, eine Häufung von Fehl- und Frühgeburten sowie eine diskrete Zunahme orofazialer Spaltbildungen auf. In Abhängigkeit von der Zahl der konsumierten Zigaretten konnten auch langfristige Auswirkungen, wie kindliches Asthma bronchiale, Adipositas und geringfügig reduzierte Intelligenz, nachgewiesen werden.

Bei Heroinabhängigen treten gehäuft intrauterine Wachstumsrestriktion, vorzeitiger Blasensprung und Frühgeburten auf. Eine Substitution mit Methadon oder Buprenorphin erscheint sinnvoll, wobei unter engmaschiger Kontrolle eine kontinuierliche Dosisreduktion angestrebt werden sollte.

Nach einer anfänglichen Atemdepression des Neugeborenen muss man meist 24–72 h post partum mit Entzugssymptomen rechnen (Atemnotsyndrom, Hyperirritabilität, Tremor, Diarrhö, Erbrechen, zerebrale Krampfanfälle). Diese Symptome können auch erst 10–36 Tage post partum auftreten. Wenn keine medikamentöse Therapie (Phenobarbital) unter klinischer Überwachung erfolgt, sind lebensbedrohliche Komplikationen zu befürchten.

Bei sporadischem Gebrauch von Kokain in der Frühgravidität konnte keine erhöhte Fehlbildungsrate nachgewiesen werden. Bei fortgesetztem Abusus treten jedoch aufgrund der Vasokonstriktion mit konsekutiver Minderdurchblutung gehäuft Komplikationen auf: Aborte, Totgeburten, Frühgeburten, vorzeitige Plazentalösung, Wachstumsrestriktionen, Mikrozephalie, nekrotisierende Enterokolitis. Außerdem wurde über diverse Fehlbildungen berichtet: zerebrale Infarkte, Fehlbildungen von Urogenital- und Skelettsystem, intestinale Atresien.

Wird bei einer Patientin mit Kokainabusus eine Schwangerschaft diagnostiziert, sollte sie den Drogenkonsum umgehend einstellen. Eine sporadische Exposition in Unkenntnis der Gravidität sollte zu einer intensiven sonografischen Untersuchung veranlassen (Dos Santos et al. 2018)

Die Missbildungsrate ist nach Genuss von Marihuana in der Schwangerschaft nicht erhöht, jedoch ist bei fortgesetztem Abusus mit einem Anstieg der perinatalen Mortalität zu rechnen.

Das American College of Obstetricians and Gynecologists rät von einem Gebrauch von Marihuana in Schwangerschaft und Stillzeit, insbesondere wegen ungünstiger Einflüsse auf die Entwicklung des kindlichen Nervensystems, ab (ACOG 2015).

Zwar wurde über Fehlbildungen an Skelett und ZNS nach LSD-Abusus berichtet, jedoch ließ sich ein Zusammenhang epidemiologisch nicht eindeutig herstellen. Nach Feststellung einer Schwangerschaft unter LSD-Abusus sollte ein sonografischer Fehlbildungsausschluss erfolgen. Vor einer Fortsetzung des Drogenkonsums ist ausdrücklich zu warnen.

Amphetamine erfreuen sich als Ecstasy oder Speed großer Beliebtheit. Im Tierversuch wurden bei diversen Amphetamin Fehlbildungen an ZNS und Lippen-Kiefer-Gaumen-Region beobachtet. Da Amphetamine ähnlich wie Kokain zu einer Vasokonstriktion mit Minderperfusion führen, ist von einer fortgesetzten Anwendung in der Schwangerschaft dringend abzuraten. Metaanalysen zeigen Zusammenhänge zwischen Methamphetamin-Exposition und geringerer intellektueller Leistungsfähigkeit sowie Einschränkungen im Kurzzeitgedächtnis und der Sprachentwicklung (Kunkler et al. 2022).

Organische Lösungsmittel wie Toluol, Benzin und halogenierte Kohlenwasserstoffe werden als Schnüffelstoffe missbraucht. Zu einem derartigen Abusus existieren Berichte über kindliche Schäden, die dem fetalen Alkoholsyndrom ähneln. Dies wurde jedoch nicht nach beruflicher Exposition beobachtet. Dennoch sollte auch der berufliche Kontakt mit solchen Lösungsmitteln durch entsprechende Belüftung oder Wechsel des Arbeitsplatzes möglichst reduziert werden.

Elektromagnetische Felder im Niederfrequenzbereich stellen nach dem bisherigen Kenntnisstand kein erhöhtes Risiko für die pränatale Entwicklung dar. Bildschirmarbeitsplätze oder MRT-Untersuchungen sind demnach auch in der Schwangerschaft zulässig.

Nach den Atombombenabwürfen von Hiroshima und Nagasaki wiesen 25 % der intrauterin exponierten Kinder Fehlbildungen des ZNS auf. Die natürliche Strahlenexposition in Mitteleuropa beträgt ca. 2 mSv/Jahr. Bei der konventionellen Röntgendiagnostik fallen intrauterine Strahlendosen bis zu 10 mSv an (z. B. Abdomenübersicht: 0,1–3 mSv). Bei Computertomografien können in Abhängigkeit von der Schichtdicke höhere Strahlendosen auftreten, die aber i. A. immer noch unter 50 mSv liegen. Eine Strahlenexposition unter 50 mSv führt nicht zu einem erhöhten Risiko für angeborene Anomalien. Ab einer Strahlendosis im Uterus von 100 mSv wird ein Ansteigen der Anomalierate beobachtet.

Im Rahmen der Diagnostik ist das Radioisotop Technetium^99m mit einer kurzen Halbwertszeit von 6 h am weitesten verbreitet. Bei der Szintigrafie von Lunge, Gehirn, Knochen, Nieren, Herz und Schilddrüse mit diesem Isotop treten Strahlendosen unter 5 mSv auf, die nicht als bedenklich gelten.

Folgende Veränderungen des Arzneimittelstoffwechsels sind in der Schwangerschaft zu beachten:

Die meisten Arzneimittel erreichen den Fetus über die Plazenta, wobei meist eine Konzentrationsabnahme von Mutter zu Kind festzustellen ist. Der diaplazentare Transfer hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:

Bereits im 3. Schwangerschaftsmonat beginnt die kindliche Leber, Fremdstoffe zu metabolisieren, was ebenfalls zu einer Konzentrationsabnahme eines Arzneimittels im fetalen Organismus beitragen kann. Andererseits sind manche Enzymsysteme v. a. bei Frühgeborenen noch so wenig ausgereift, dass sich gewisse peripartal verabreichte Medikamente anreichern können.

Vor der Zulassung eines Präparats werden von der pharmazeutischen Industrie reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Tieren durchgeführt. Leider sind deren Ergebnisse nur bedingt auf den Menschen übertragbar. Aufgrund einer unterschiedlichen genetischen Ausstattung führen exogene Noxen nicht zwangsläufig zu gleichen Resultaten beim Menschen. Dies kann in doppelter Hinsicht Probleme implizieren:

Darüber hinaus werden in den Tierversuchen meist extrem hohe Dosierungen verabreicht, welche die humantherapeutischen Größenordnungen um Potenzen übersteigen. Dadurch werden Darmflora und Stoffwechselprozesse bei den Muttertieren so massiv beeinträchtigt, dass sie bereits toxische Effekte aufweisen.

Kontrollierte Studien an schwangeren Patientinnen verbieten sich meist aus ethischen Gründen, sodass – im Gegensatz zu den sonst überwiegend gut dokumentierten Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln – relativ wenig fundiertes Datenmaterial in der Schwangerschaft vorliegt.

Verschiedene Institutionen haben versucht, die pränatale Toxizität von Arzneimitteln in Risikogruppen einzustufen. Da es sich insbesondere in Anbetracht des häufig begrenzten Kenntnisstandes nur um eine grobe Kategorisierung handelt, sind diese Schemata für die individuelle Risikobeurteilung oft nur von begrenztem Nutzen. Das in den USA jahrelang verwendete Klassifizierungssystem der FDA (A, B, C, D, X) wurde deshalb 2015 verlassen. Durch die exakte Angabe der Datenlage zu Schwangerschaft und Stillzeit in standardisierter Kurzform wird eine bessere Risikoeinschätzung der Arzneimittel angestrebt.

Die in Deutschland gebräuchliche Klassifizierung in 11 Kategorien (Rote Liste) lässt ebenfalls keine klare Unterscheidung zwischen Therapieempfehlung einerseits und zurückliegender Exposition andererseits zu.

Bei chronisch kranken Patientinnen sollte bei Kinderwunsch eine frühzeitige Einstellung auf eine in der Schwangerschaft erprobte Medikation erfolgen. Für die meisten Erkrankungen existieren Therapieregimes, die kein teratogenes Risiko mit sich bringen.

Oft werden von Patientinnen in Unkenntnis der Gravidität Medikamente eingenommen. Die aus juristischen Gründen sehr vorsichtig formulierten Angaben der Beipackzettel verursachen bei Schwangeren und betreuenden Ärzten häufig große Besorgnis. Der Vermerk in der Produktinformation über eine Kontraindikation bei Gravidität beruht meist auf mangelnden Daten beim Menschen, auch wenn die Tierversuche keinen Anhalt für Teratogenität im humantherapeutischen Dosisbereich ergaben. Beunruhigende Angaben der Fachinformationen führen oft zu Diskussionen über die medizinische Indikation eines Schwangerschaftsabbruchs.

Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Extremitätendefekte sind typische Beispiele für Anomalien, die einer Diagnostik mit hochauflösenden Ultraschallgeräten gut zugänglich sind. Informiert man z. B. eine Patientin über das Risiko einer Spina bifida von 1–2 % unter Carbamazepin, dann muss man ihr gleichzeitig erläutern, dass sich dieses Risiko durch eine sonografische Untersuchung im konkreten Fall abklären lässt. Eine solche Medikation kann also per se keine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch darstellen.

Bei wenigen Medikamenten ist eine fruchtschädigende Wirkung in der menschlichen Schwangerschaft nachgewiesen. Bei vielen Präparaten liegen beunruhigende Daten aus extrem hoch dosierten Tierversuchen vor. Im humantherapeutischen Bereich reichen die bisherigen Erfahrungen oft nicht für eine klare Risikoabschätzung aus. Die in Tab. 3 genannten Arzneimittel müssen als embryotoxisch eingestuft werden. Unter diesen Substanzen ist jedoch in Abhängigkeit von Dosis und Expositionszeit nur bei Radiopharmaka, Thalidomid, Retinoiden und Zytostatika mit schwerwiegenden Schäden zu rechnen. Bei den anderen Präparaten sollte lediglich die Pränataldiagnostik intensiviert werden.

In Tab. 4 werden schwerwiegende Komplikationen aufgeführt, mit denen bei Anwendung bestimmter Substanzen in der Fetalperiode zu rechnen ist. In Tab. 5 wird auf Schäden hingewiesen, die bei einer Arzneimittelanwendung bis unmittelbar zur Geburt beim Neugeborenen auftreten können.

Penicilline und Cephalosporine sind als Antibiotika der 1. Wahl in der Schwangerschaft zu betrachten. Hierbei sollten die älteren Wirkstoffe bevorzugt werden, auch wenn die Präparate der neueren Generation sich im Tierversuch ähnlich unauffällig verhalten, wie die erprobten Substanzen. Eine Kombination mit den β-Lactamase-Inhibitoren Clavulansäure bzw. Sulbactam ist ebenfalls vertretbar.

Bei Allergien gegen Penicilline und Cephalosporine zählt Erythromycin zu den Antibiotika der 1. Wahl.

Clindamycin kann zwar bei mehrwöchiger Behandlung eine pseudomembranöse Kolitis bei der Mutter auslösen, umfangreiche Erfahrungen in der menschlichen Schwangerschaft ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.

Spiramycin wird zur Behandlung der Toxoplasmose vor der 16. SSW empfohlen (3 g/Tag über 4 Wochen).

Bei den neueren Makrolidantibiotika Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin konnte bislang ebenfalls kein erhöhtes Risiko für kindliche Schädigungen nachgewiesen werden.

Nach der aktuellen S2k-Leitlinie „Infektionen mit Chlamydia trachomatis“ gelten folgende Empfehlungen für die Schwangerschaft (AWMF 2016):

Chlortetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin und Tetracyclin gelten erst als problematisch, wenn die Mineralisierung von Knochen und Zähnen beginnt. Ab der 16. SSW lagern sie sich an Kalziumionen von Zahnanlagen und Knochen an, was zu einer Gelbfärbung führen kann. Eine Wachstumshemmung der langen Röhrenknochen wurde nur bei Langzeitbehandlung Frühgeborener beobachtet.

Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko nach Applikation im 1. Trimenon kann man nach jahrzehntelanger Erfahrung ausschließen.

Aminoglykoside entfalten eine relevante systemische Wirkung nur nach parenteraler Applikation. Nach Streptomycin- und Kanamycininjektionen wurden Gehörschäden bei den exponierten Kindern beobachtet.

Bei Amikacin, Gentamicin, Netilmicin, Spectinomycin und Tobramycin sind derartige Fälle bisher nicht beschrieben. Sie sollten jedoch nur bei vital bedrohlichen Infektionen mit gramnegativen Problemkeimen unter strenger Kontrolle der Plasmaspiegel eingesetzt werden.

Eine lokale Applikation (z. B. Augentropfen) ist angesichts der geringen Resorption zulässig.

Chloramphenicol verursacht keine Fehlbildungen. Es kann jedoch bei peripartaler Applikation zu einer lebensbedrohlichen Funktionsstörung des Neugeborenen mit Nahrungsverweigerung, Erbrechen, aschgrauer Hautfarbe, Atemstörung und Kreislaufversagen führen (Grey-Syndrom).

Aufgrund des Folsäureantagonismus bestanden Bedenken gegen den Einsatz von Sulfonamiden und Trimethoprim in der Schwangerschaft. In hohen Dosen ließen sich im Tierversuch zwar Defekte auslösen, doch waren entsprechende Anomalien im humantherapeutischen Einsatz über viele Jahrzehnte nicht zu beobachten.

Im 2. Trimenon sind Sulfonamide als Antibiotika der 2. Wahl akzeptabel. Wegen der Verdrängung von Bilirubin aus der Plasmaeiweißbindung sollten sie aber in den letzten Tagen vor der Geburt nicht eingesetzt werden, um einen verstärkten Neugeborenenikterus zu vermeiden.

Nitrofurantoin erreicht nur in den ableitenden Harnwegen therapeutisch wirksame Konzentrationen, weshalb es sich als Harnwegsantiseptikum bewährt hat.

Im Falle eines angeborenen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels kann nach präpartaler Exposition eine hämolytische Anämie mit verstärktem Neugeborenenikterus auftreten. Deshalb ist Nitrofurantoin im letzten Trimenon mit Vorsicht einzusetzen.

Angesichts zunehmender Erregerresistenzen bietet sich Fosfomycin zur Behandlung von Harnwegsinfekten als Einmaldosis auch in der Schwangerschaft an. Zahlreiche Publikationen berichten von unkomplizierten Schwangerschaftsausgängen nach Anwendung von Fosfomycin in der menschlichen Gravidität.

Zwar wurde bei hoch dosierten Tierversuchen mit Metronidazol ein mutagenes und kanzerogenes Potenzial festgestellt, doch konnte man beim Menschen nach langjähriger Erfahrung kein teratogenes Potenzial erkennen. Eine orale oder vaginale Applikation von Metronidazol in der Schwangerschaft erscheint daher bei Infektion mit Anaerobiern oder Trichomonaden zulässig. Unter strenger Indikationsstellung ist auch eine parenterale Behandlung von Anaerobierinfektionen vertretbar.

Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glykopeptid, das als Reserveantibiotikum bei multiplen Resistenzen auch in der Schwangerschaft parenteral eingesetzt werden kann (Nahum et al. 2006).

Da eine aktive Tuberkulose auch in der Schwangerschaft behandelt werden sollte, ist der Einsatz von Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol sowie Pyrazinamid als Reservemittel durchaus zulässig.

Da Isoniazid (empfohlene Dosis: 5–8 mg/kg KG/Tag) den Pyridoxinstoffwechsel in Säugetierzellen beeinflusst, sollte es immer mit Pyridoxin (50 mg/Tag) kombiniert werden, um einem neurologischen Defekt vorzubeugen.

Ethambutol ist als Bestandteil einer Kombinationstherapie in einer Dosis von 15–25 mg/kg KG/Tag akzeptabel.

Während Rifampicin in 5- bis 10-facher humantherapeutischer Dosierung im Tierversuch teratogene Effekte zeigte, wurde beim Menschen unter 8–12 mg/kg KG/Tag kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko registriert. Da bei einer Langzeittherapie die Vitamin-K-Synthese der Mutter gehemmt wird, sollten Neugeborene zur Verhütung hämorrhagischer Komplikationen 2- bis 3-mal pro Woche 1 mg Vitamin K oral erhalten.

Unter Pyrazinamid hat sich bisher weder im Tierversuch noch beim Menschen ein Anhalt für ein teratogenes Risiko ergeben, sodass es als Reservemittel gegen Tuberkulose verabreicht werden darf (empfohlene Dosis: 30 mg/kg KG/Tag).

Aciclovir hemmt zwar die DNA-Synthese bei Varicella-zoster-Viren bzw. Herpesviren, doch ergaben sich bei über 650 Expositionen im 1. Trimenon keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen. Nach dermaler Applikation werden nur geringe Substanzmengen resorbiert, sodass keine Einwände gegen eine Anwendung in der Schwangerschaft bestehen. Bei einer floriden Infektion mit Herpes genitalis sollte präpartal unbedingt eine Sanierung mit Aciclovir erfolgen, um eine generalisierte Herpesinfektion des Neugeborenen zu vermeiden.

Die neueren Derivate Famciclovir, Ganciclovir und Valaciclovir verhalten sich nach der vorläufigen Datenlage ähnlich wie Aciclovir, jedoch sollten sie wegen der begrenzten Erfahrungen in der menschlichen Gravidität derzeit noch zurückhaltend eingesetzt werden. Valaciclovir scheint in einer Tagesdosis von 8 g die vertikale Transmission von Zytomegalieviren nach einer primären mütterlichen Infektion, die perikonzeptionell oder im 1. Trimester der Schwangerschaft erworben wurde, mit einer geringen Inzidenz von Nebenwirkungen zu reduzieren (Chatzakis et al. 2023).

Unter den Virustatika spielen die antiretroviralen Substanzen zur Behandlung von HIV-Patientinnen eine zentrale Rolle. Angesichts von unauffälligen Daten aus großen Metaanalysen wird die Fortführung einer Behandlung mit erprobten antiretroviralen Substanzen bei HIV-positiven Schwangeren bei entsprechender Indikation empfohlen.

Der Wirkstoff Zidovudin, auch als Azidothymidin (AZT) bekannt, hemmt die Vermehrung von HIV. Das Medikament wurde auch erfolgreich zur Vermeidung einer präpartalen HIV-Transmission von der Mutter auf das Kind verwendet. Der Einsatz von Zidovudin (500 mg/Tag) während der Schwangerschaft sowie die Fortführung der Behandlung beim Neugeborenen über 6 Wochen post partum konnte die vertikale Transmission massiv senken.

Bei über 5000 dokumentieren Lebendgeburten nach Exposition mit Lamivudin im 1. Trimenon ergab sich bisher ebenfalls kein Anhalt für ein teratogenes Risiko (Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee 2018).

Aufgrund der Beobachtung teratogener Effekte im Tierversuch wird nach Anwendung von Ribavirin bei Hepatitis C ein therapiefreies Intervall von 9 Monaten empfohlen.

Da Nystatin praktisch nicht resorbiert wird, bestehen keinerlei Bedenken gegen einen Einsatz in allen Phasen der Schwangerschaft. Es gilt als Mittel der Wahl bei Candidainfektionen von Haut und Schleimhaut.

Die Imidazolderivate hemmen die Ergosterolbiosynthese und zerstören auf diesem Wege die Integrität der Zellwand von Pilzen.

Einige Vertreter dieser Substanzklasse werden kaum resorbiert, sodass sie nur lokal angewendet werden. Der erprobteste Wirkstoff aus dieser Gruppe ist Clotrimazol, der häufig zur Behandlung vaginaler Mykosen eingesetzt wird. Ein Beweis für eine durch Clotrimazol induzierte Zunahme der Spontanaborte liegt nicht vor.

Neuere Imidazolderivate, die zur lokalen antimykotischen Therapie angeboten werden, haben zwar bisher kein embryotoxisches Potenzial gezeigt, sind jedoch beim Menschen wesentlich weniger erprobt. Bifonazol, Econazol, Fenticonazol, Miconazol und Sertaconazol kommen daher zur lokalen Behandlung in der Schwangerschaft nur infrage, wenn Nystatin und Clotrimazol keinen Erfolg bringen.

Die Imidazolderivate Itraconaozol, Fluconazol und Ketoconazol werden auch systemisch angewandt. Tierversuche mit sehr hohen Dosen zeigten Schäden, v. a. am Skelettsystem.

Bei kurzfristigem systemischem Einsatz der Imidazolderivate in mehreren 100 Schwangerschaften konnte bisher kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko nachgewiesen werden (De Santis et al. 2009; Mølgaard-Nielsen et al. 2013). Eine längere, hoch dosierte Therapie im 1. Trimenon sollte nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen.

Bei Anwendung von Itraconazol, Fluconazol oder Ketoconazol in Unkenntnis der Gravidität konnte bislang kein deutlich erhöhtes Fehlbildungsrisiko nachgewiesen werden.

Während die orale Therapie wegen der geringen Resorption als unbedenklich gilt, sollte ein systemischer Einsatz von Amphotericin B in der Schwangerschaft nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen.

Griseofulvin wird zur oralen Langzeittherapie von Nagelmykosen benutzt. Im Tierversuch zeigte es mutagene und kanzerogene Effekte. Beim Menschen konnten dem Griseofulvin jedoch bisher erhöhte Fehlbildungsrisiken nicht angelastet werden.

Die lokal wirksamen Antimykotika wie Amorolfin, Ciclopiroxolamin, Naftifin, Terbinafin und Tolnaftat werden nach topischer Anwendung kaum systemisch aufgenommen. Es liegen bislang keine Hinweise auf eine Embryotoxizität vor.

Unter den β-Blockern sollten vorrangig die älteren β₁-spezifischen Präparate (wie Metoprolol, Tagesdosis: bis 200 mg) verordnet werden. Berichte über intrauterine Wachstumsrestriktion unter Therapie mit β-Blockern sind kritisch zu betrachten, da dies auch durch die Grunderkrankung bedingt sein kann.

Da β-Blocker plazentagängig sind, können sie beim Neugeborenen Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie auslösen. Die meist nur milden Symptome, die innerhalb der ersten 48 h post partum verschwinden, erfordern lediglich eine aufmerksame Überwachung des Neugeborenen.

Ist eine Schwangerschaft unter einem weniger erprobten β-Blocker eingetreten, ist nicht mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko zu rechnen. Jedoch sollte eine Umstellung auf ein älteres Präparat erwogen werden.

Zur Lokalbehandlung bei Glaukom hat sich der β-Blocker Timolol auch in der Schwangerschaft bewährt.

Dihydralazin gehört zu den bei ausgeprägter Schwangerschaftshypertonie am längsten benutzten Medikamenten (orale Tagesdosis: bis 100 mg), ohne dass sich bisher ein Anhalt für eine kindliche Schädigung ergeben hätte. Bei Hochdruckkrisen im Rahmen einer Präeklampsie kann es auch intravenös verabreicht werden.

Das überwiegend zentral wirksame Antihypertensivum Clonidin zeigte keine Häufung morphologischer Anomalien bei Neugeborenen behandelter Mütter. In einem kleineren Kollektiv fielen bei einer Nachuntersuchung der Kinder im Alter von 6 Jahren hyperaktives Verhalten und Schlafstörungen auf, was sich mit ähnlichen Beobachtungen in Tierversuchen deckt. Clonidin sollte daher als Antihypertensivum der 2. Wahl in der Schwangerschaft betrachtet werden.

Der als Tokolytikum verbreitete Kalziumkanalblocker Nifedipin (20–60 mg ret. oral; max. 120 mg/d) ist ebenso wie Verapamil im 2. und 3. Trimenon gut untersucht.

Da sich bei Tierversuchen mit Kalziumantagonisten teilweise Extremitätendefekte ergaben, ist man mit einem Einsatz in der Frühgravidität vorsichtig. Die Kalziumantagonisten Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nimodipin und Nitrendipin sind in der Schwangerschaft deutlich weniger untersucht und sollten insbesondere im 1. Trimenon möglichst zurückhaltend eingesetzt werden.

Unter den Antihypertensiva, die das angiotensinkonvertierende Enzymsystem hemmen, sind Captopril und Enalapril am besten untersucht. Probleme traten bei Fortsetzung der Medikation im 2. und 3. Trimenon auf. Dabei wurden Fälle von Oligohydramnion, Hypoplasie der Schädelknochen, Niereninsuffizienz bis hin zur dialysepflichtigen Anurie sowie intrauterine Fruchttode beobachtet. Ähnliche Auffälligkeiten lassen sich auch im Tierversuch erkennen.

Bei den neueren ACE-Hemmern Benazepril, Cilazapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril und Trandolapril gelten dieselben Vorbehalte.

Entsprechende Vorsicht gilt für die neuere Substanzklasse der Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan). Nach Behandlung der Mutter mit den Wirkstoffen Candesartan, Losartan oder Valsartan in der Spätschwangerschaft wurden Oligohydramnion, Anhydramnion, dialysepflichtige Anurie des Neugeborenen, Verknöcherungsstörungen der Schädelkalotte, Lungenhypoplasie und Extremitätenkontrakturen beobachtet.

Eine Fetopathie wurde bei 3,2 % der Schwangerschaften nach einer ACE-Hemmer- und bei 29,2 % der Schwangerschaften nach einer Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Exposition nach 20 SSW festgestellt (Weber-Schoendorfer et al. 2020).

Unter den Barbituraten werden zur antikonvulsiven Behandlung v. a. Phenobarbital und Primidon eingesetzt. Verschiedene Statistiken beziffern die Rate organischer Auffälligkeiten nach intrauteriner Exposition auf das 2- bis 3-Fache der Basisinzidenz. Auch mentale Entwicklungsverzögerungen werden gehäuft beschrieben.

Da Barbiturate in den Vitamin-K-Metabolismus eingreifen, wird zur Vermeidung von Gerinnungsstörungen die orale Gabe von Vitamin K₁ (1 mg alle 2 Tage) in den ersten Wochen empfohlen.

Als Antikonvulsiva finden v. a. Diazepam und Clonazepam Verwendung. Über die allgemeinen Ausführungen zu den Antikonvulsiva hinaus ist auf postpartale Komplikationen nach Dauertherapie mit Benzodiazepinen hinzuweisen: zunächst Atemdepression, dann Entzugssymptome (Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen, Durchfall, Krampfanfälle) bzw. „Floppy-infant-Syndrom“ (Lethargie, Muskelhypotonie, Trinkschwäche, Hypothermie).

Die ursprünglich unter Phenytoin beschriebenen Anomalien wurden mit dem Begriff „fetales Hydantoinsyndrom“ zusammengefasst: kraniofaziale Dysmorphien (breiter Nasenrücken, niedriger Haaransatz, Hypertelorismus, tief sitzende Ohren, Epikanthus, Ptosis, Lippen- und Gaumenspalten, Mikrozephalie, kurzer Hals), Nagelhypoplasie, Verkürzungen der Endglieder von Fingern und Zehen, prä- und postnatale Wachstumsrestriktion, Herzfehler, Einschränkungen der kognitiven Entwicklung. Meist zeigte sich nur ein Teil dieser Stigmata.

Carbamazepin wird nicht nur zur antikonvulsiven Therapie, sondern auch bei Trigeminusneuralgie und zur Prophylaxe manisch-depressiver Episoden eingesetzt.

Verschiedene Publikationen beschreiben ähnliche Fehlbildungen, wie sie unter Phenytoin beobachtet wurden: kraniofaziale Dysmorphien, Mikrozephalie, Wachstumsrestriktion, Nagelhypoplasie. Insbesondere wird auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte hingewiesen. Auch hier wird ein Zusammenhang der Fruchtschäden mit der Aktivität der fetalen Epoxidhydrolase diskutiert.

Ist eine Epilepsie unter einer Monotherapie mit Carbamazepin stabil (600–1200 mg/Tag in 3–4 Einzeldosen), kann diese Medikation unter Nutzung der entsprechenden Möglichkeiten der Pränataldiagnostik fortgesetzt werden.

Ethosuximid wirkt nur bei Petit-mal-Anfällen. Im Tierversuch zeigten sich teratogene Effekte (Anomalien von Skelett, ZNS, Augen, Extremitäten). Beim Menschen liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für orofaziale Spaltbildungen bzw. Klumpfuß vor (Veroniki et al. 2017).

Eine Metaanalyse von 21 Studien ergab keinen Zusammenhang zwischen Lamotrigin und angeborenen Fehlbildungen im Vergleich zu Kontrollgruppen mit schwangeren Epileptikerinnen bzw. gesunden Schwangeren. Es fand sich auch kein Anstieg der Rate an Fehlgeburten, Totgeburten, Frühgeburten oder wachstumsretardierten Kindern (Pariente et al. 2017).

Pharmakokinetische Veränderungen während der Schwangerschaft können zu erheblichen Veränderungen der Serumspiegel von Antiepileptika führen. Bei Lamotrigin, das durch Glucuronidierung eliminiert wird, kann ein Abfall der Serumkonzentration bereits in der 3. Woche nach Konzeption festgestellt werden, ist aber in der Mitte des 3. Trimenons am stärksten ausgeprägt. Nach der Entbindung steigen die Spiegel rasch wieder an und erreichen innerhalb von 3 Wochen nach der Geburt wieder die Werte vor der Schwangerschaft.

Nach den derzeitigen Erkenntnissen scheint Levetiracetam neben Lamotrigin das Antikonvulsivum mit dem geringsten Risiko für eine kindliche Schädigung in der Schwangerschaft zu sein (Weston et al. 2016).

Bei Levetiracetam wird bereits im 1. Trimester ein signifikanter Abfall der Serumspiegel festgestellt (40 % bis 60 %), sodass auch hier eine Überwachung der Medikamentenspiegel mit einer entsprechenden Anpassung der Dosis in der Schwangerschaft erforderlich ist.

In einer Metaanalyse (Veroniki et al. 2017) wurde ein Anstieg kongenitaler Anomalien nach einer Topiramat-Monotherapie im Vergleich zu Schwangerschaften ohne Antikonvulsiva-Exposition (OR 1,90, 95 % 1,17–2,97) ermittelt. Insbesondere scheint das Risiko orofazialer Spaltbildungen unter Topiramat erhöht zu sein.

Eine Auswertung der US-Medicaid-Datenbank ergab auf der Basis von 4642 Schwangerschaft keine Zunahme kongenitaler Anomalien unter mütterlicher Therapie mit Gabapentin im 1. Trimenon (Patorno et al. 2020). Bei mehr als 2 Verschreibungen zeigte sich ein leichter Anstieg von Herzfehlern. Eine Anwendung von Gabapentin in der Schwangerschaft erscheint unter strenger Indikationsstellung vertretbar.

In einer Studie auf der Basis von Krankenversicherungsdaten registrierte man nach Verschreibung von Pregabalin im 1. Trimenon unter 477 Schwangerschaften in 28 Fällen (5,9 %) kindliche Fehlbildungen im Vergleich zu 3,3 % bei nicht exponierten Kindern. Nach Adjustierung auf relevante Einflussgrößen ergab sich kein statistischer Unterschied (Patorno et al. 2017). Eine Zunahme von neurologischen Entwicklungsstörungen ließ sich nach Anwendung von Pregabalin in einer Krankenversicherungsdatenbank (n = 1627) ebenfalls nicht feststellen (Blotiere et al. 2020).

Für neuere Antikonvulsiva wie Felbamat, Sultiam, Tiagabin, Vigabatrin und Zonisamid reichen die bisher dokumentierten Expositionen in der menschlichen Schwangerschaft noch nicht für eine klare Risikobewertung aus.

Neuroleptika sind Substanzen, die eine antipsychotische Wirkung besitzen, ohne das Bewusstsein und die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen. Treten bei Schwangeren psychomotorische Erregungszustände, Angst und Trugwahrnehmungen auf, dann lässt es sich oft nicht vermeiden, die Medikation mit Neuroleptika auch in der Gravidität fortzusetzen. Eine niedrig dosierte Monotherapie sollte bevorzugt werden.

Die pränatale Exposition gegenüber Antipsychotika scheint nach der aktuellen Datenlage die Rate schwerer kongenitaler Anomalien oder anderer fetaler Komplikationen nicht bedeutsam zu erhöhen.

Für einzelne Antipsychotika, insbesondere Risperidon, sind jedoch weitere Studien erforderlich.

Die Daten zur Bewertung der langfristigen Entwicklungsergebnisse der exponierten Kinder sind unzureichend. Die meisten Studien haben gezeigt, dass es abgesehen von einigen kurzfristigen Entwicklungsverzögerungen keine Hinweise auf langfristige Probleme gibt. Allerdings wurden in den meisten dieser Studien die möglichen Einflüsse der psychischen Erkrankungen der Mütter nicht vollständig berücksichtigt.

In einer Kohortenstudie bezüglich des Auftretens von Frühgeburtlichkeit, geringem Geburtsgewicht, Autismus oder ADHS zeigte sich für Antipsychotika kein erhöhtes Risiko. Lediglich der Umstand einer psychischen Erkrankung der Mutter steigerte die Wahrscheinlichkeit für Autismus oder ADHS bei den Nachkommen (Wang et al. 2021).

Postpartal können nach intrauteriner Langzeitexposition beim Neugeborenen z. T. über Wochen anhaltende extrapyramidale Symptome auftreten. Außerdem wird über Anpassungsstörungen mit geringer Sedierung oder motorischer Unruhe berichtet.

Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft liegen auch für Fluspirilen vor. Erfahrungen mit neueren Vertretern dieser Klasse (Benperidol, Bromperidol, Droperidol, Melperon, Pipamperon, Trifluperidol, Pimozid) sind eher gering, sodass bei Therapieplanung auf die erprobteren Substanzen zurückgegriffen werden sollte.

Nach einer Langzeittherapie mit höheren Dosen ist beim Neugeborenen mit extrapyramidalen Symptomen sowie Anpassungsstörungen (Unruhe, Sedierung, Trinkschwäche) zu rechnen.

In einem aktuellen Review zum Einsatz von Clozapin in der Schwangerschaft ergaben sich keine Hinweise auf ein erhöhtes Potenzial für teratogene Effekte oder Schwangerschaftskomplikationen, jedoch ist wegen möglicher Agranulozytosen bei Mutter und Kind insgesamt Vorsicht geboten (Beex-Oosterhuis et al. 2021).

Da Olanzapin Glukosetoleranzstörungen auslösen kann, ist besonders in der 2. Schwangerschaftshälfte auf die Entwicklung eines Gestationsdiabetes zu achten.

Beim Vorliegen von Depressionen während einer Schwangerschaft kommt es zu einer erhöhten Stressbelastung der betroffenen Frauen sowie der Feten. Dies führt zu einer vermehrten Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine, was u. a. über epigenetische Veränderungen Auswirkungen auf die kindliche Entwicklung nehmen kann (Osborne et al. 2022).

In der Schwangerschaft eingenommene Antidepressiva erhöhen per se nicht das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen beim Kind, wie eine große Kohortenstudie aus den USA zeigte (Suarez et al. 2022). Eine für die Praxis bedeutsame Erkenntnis aus dieser Studie besteht darin, dass man auf Kinder von Müttern, die in der Schwangerschaft Antidepressiva genommen hatten, später besonders aufpassen muss, und zwar nicht primär wegen der mütterlichen Medikation, sondern weil sie aufgrund anderer Einflussgrößen wie der mütterlichen Grunderkrankung, Umgebungsbedingungen familiärer Art bis hin zu sozioökonomischen Faktoren unter gewissen Entwicklungsstörungen bis zu doppelt so häufig leiden.

Die Einnahme von TCAs während der Schwangerschaft scheint nicht mit Störungen der embryonalen bzw. fetalen Entwicklung verbunden zu sein. Es konnten weder eine Zunahme größerer kongenitaler Anomalien noch langfristige Probleme bei der neurologischen Entwicklung nachgewiesen werden. Anpassungsschwierigkeiten beim Neugeborenen sind bekannt, was eine aufmerksame Überwachung des Neugeborenen in den ersten postpartalen Tagen rechtfertigt (Ornoy et al. 2017). Eine Monotherapie mit lange eingeführten Präparaten wie Amitriptylin, Desipramin, Imipramin oder Nortriptylin ist bei entsprechender Indikation akzeptabel.

Eine Metaanalyse auf der Basis von 29 Kohortenstudien mit über 9 Mio. Geburten ermittelte ein leicht erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Anomalien (RR 1,11; 95 % KI 1,03–1,19) und kongenitale Herzfehler (RR 1,24; 95 % KI 1,11–1,37). Bei Beschränkung auf Frauen mit einer psychiatrischen Diagnose bestand jedoch kein signifikanter Unterschied. Ähnliche Zusammenhänge fanden sich bei Evaluation der Einzelsubstanzen. Die Erkenntnisse sprechen gegen eine wesentliche teratogene Wirkung von SSRIs (Gao et al. 2018). Auf der Grundlage von Fallkontrollstudien wird seit langem ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von SSRI in der 2. Schwangerschaftshälfte und der Entwicklung einer neonatalen pulmonalen Hypertonie diskutiert. Eine Metaanalyse auf der Basis von 11 Studien mit insgesamt 156.978 Schwangerschaften unter mütterlicher Therapie mit SSRIs bzw. SNRIs fand eine persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen bei 452 exponierten Nachkommen, was einer Inzidenz von 2,9 Fällen pro 1000 Lebendgeburten und einer „number needed to harm“ von 1000 entspricht. In der Metaanalyse wies Sertralin das geringste Risiko für eine persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen auf (Masarwa et al. 2019). Nach präpartaler SSRI-Medikation wurden vorübergehende Anpassungsstörungen wie Zittrigkeit, Übererregbarkeit, erhöhter Muskeltonus, Atem- und Ernährungsstörungen, Krampfanfälle, Unruhe und anhaltendes Schreien festgestellt. Daher sollte in den ersten Lebenstagen auf entsprechende Symptome geachtet werden. Eine umfassende Metaanalyse zeigte ein häufigeres Auftreten bei exponierten Neugeborenen in Bezug auf niedrige APGAR-Scores sowie kurzfristige Probleme der neuromuskulären und autonomen Regulierung. Die klinische Relevanz bleibt aufgrund der geringen Datenqualität in diesem Forschungsbereich ungeklärt (Kautzky et al. 2022).

Eine Fortsetzung der Behandlung wäre bei Eintritt einer Schwangerschaft unter Venlafaxin oder Duloxetin durchaus vertretbar.

Ein 1968 von Dänemark ausgehendes Lithium-Babyregister legte einen Zusammenhang mit kongenitalen Herzfehlern nahe. 18 von 225 exponierten Kindern wiesen einen Herzfehler auf (8 %), wovon 6 Kinder unter einer Ebstein-Anomalie litten, einem rechtsventrikulären Vitium, das sonst nur mit einer Inzidenz von 1:20.000 auftritt. Da bei einem Register retrospektiv vermehrt Auffälligkeiten gemeldet werden, während die gesunden Kinder nach Exposition unterrepräsentiert sind, muss man das reale Risiko eines Herzfehlers unter Lithiumexposition im 1. Trimenon sicher niedriger einstufen.

Nach neueren Auswertungen steigt das Gesamtrisiko für Ebstein-Anomalien bei Kindern nach intrauteriner Lithium-Exposition auf 1:1500 an und liegt damit etwa zehnmal höher ist als in der Allgemeinbevölkerung. Eine Zunahme von Fehlbildungen anderer Organsysteme konnte nicht nachgewiesen werden (Ornoy et al. 2017).

Beim Absetzen der mütterlichen Lithiumtherapie in der Schwangerschaft ist eine hohe Rückfallquote zu bedenken. Bei Fortsetzung der Therapie während der Schwangerschaft sollten Kontrollen des Lithiumspiegels erfolgen, um die kindliche Exposition möglichst gering zu halten.

Bei präpartaler Anwendung wurden als Anzeichen von Lithiumintoxikation beim Neugeborenen beschrieben: Zyanose, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Diabetes insipidus, Krampfanfälle und Hypothyreose.

Zu den Sedativa und Hypnotika gehören die Benzodiazepine und die Z-Drugs (Zolpidem, Zaleplon, Zopiclon).

Benzodiazepine werden als Tranquilizer, Schlafmittel und Antikonvulsiva eingesetzt. Im Laufe der letzten 40 Jahre wurden von der Muttersubstanz Diazepam zahlreiche Derivate entwickelt, die sich in ihren pharmakokinetishen Eigenschaften unterscheiden. Als kurz wirksame Präparate sind Brotizolam, Flurazepam, Midazolam und Triazolam überwiegend zur Narkoseeinleitung und als Schlafmittel in Gebrauch.

Mittellang wirksame Präparate wie Alprazolam, Bromazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Nitrazepam, Oxazepam und Temazepam werden als Sedativa und Hypnotika verwendet.

Als Anxiolytika benutzt man überwiegend die lang wirksamen Benzodiazepine Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Dikaliumclorazepat, Medazepam und Prazepam.

Anfängliche Berichte über eine Häufung von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten unter Diazepam ließen sich bei therapeutischer Dosierung nicht bestätigen. In neuerer Zeit wurden jedoch Gesichtsdysmorphien, mentale Retardierung und Hyperkinesien bei Kindern beobachtet, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft einen Abusus mit Benzodiazepinen betrieben hatten.

Liegt ein Benzodiazepinabusus vor, ist eine ausführliche sonografische Diagnostik anzuraten.

Ob sich die pränatale Exposition gegenüber Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs auf die neurologische Entwicklung der Nachkommen auswirkt, kann aufgrund mangelhafter Langzeituntersuchungen bislang nicht eindeutig beurteilt werden (Wang et al. 2022).

Bei präpartaler Einnahme in höheren Dosen über längere Zeiträume (z. B. Diazepam 15–20 mg/Tag) muss man beim Neugeborenen mit einer Atemdepression rechnen. Im Rahmen einer Entzugssymptomatik werden Unruhe, Tremor, Muskelhypertonie, Erbrechen, Diarrhö und zerebrale Krampfanfälle beim Neugeborenen beschrieben. Ein weiteres Problem stellt die als „Floppy-infant-Syndrom“ bekannte Symptomatik dar, die mit Muskelhypotonie, Lethargie, Temperaturregulationsstörungen und Trinkschwäche über Wochen bis Monate anhalten kann.

Der Iodidbedarf steigt in der Schwangerschaft auf etwa 260 μg/Tag an. Da dieser Bedarf in den Iodmangelgebieten Deutschland, Österreich und Schweiz meistens nicht über die Nahrung gedeckt werden kann, ist die zusätzliche Einnahme von Iodid (100–150 μg/Tag) in der Schwangerschaft zu empfehlen.

Die embryonale Schilddrüse nimmt ihre Aktivität zwischen der 10. und 12. SSW auf. Da Schilddrüsenhormone für die Reifung des Zentralnervensystems dringend erforderlich sind, sollte eine ausreichende Iodid-Zufuhr für die Produktion der fetalen Schilddrüsenhormone gewährleistet sein.

Im Gegensatz zu den Schilddrüsenhormonen sind die Thyreostatika Propylthiouracil, Carbimazol und Thiamazol gut plazentagängig. Andererseits kann auch eine unbehandelte Hyperthyreose der Mutter zu Komplikationen in der Schwangerschaft führen (vorzeitige Wehen, Frühgeburten).

Angesichts widersprüchlicher Angaben zu einem leicht erhöhten Fehlbildungsrisiko unter thyreostatischer Therapie mit Carbimazol und Thiamazol (Aplasia cutis) wäre der Einsatz von Propylthiouracil ab Konzeption vorzuziehen (Bhagat et al. 2023). Bei einer moderaten Dosierung ist auch eine fetale Hypothyreose mit intellektueller Entwicklungsstörung nicht zu befürchten. Angesichts hepatotoxischer Effekte ist eine Umstellung auf Propylthiouracil während der Schwangerschaft mit Zurückhaltung zu betrachten.

Als Begleitmedikation sind β-Blocker wie Metoprolol oder Propranolol zulässig.

Eine operative Sanierung sollte auch in der Schwangerschaft erwogen werden, wenn eine tolerable Einstellung nicht mit moderaten Dosen von Thyreostatika gelingt.

Die Schilddrüsenhormone Triiodthyronin und Thyroxin passieren die Plazenta nur in geringem Umfang. Eine Dauermedikation mit Thyroxin bei Struma bzw. Hypothyreose sollte in der Schwangerschaft unbedingt fortgeführt werden. Da das thyroxinbindende Globulin in der Schwangerschaft ansteigt, muss die Dosis oft ab dem 2. Trimenon ggf. um etwa 25 % erhöht werden.

Das Mukopolysaccharid Heparin ist bei einer Molekularmasse von etwa 15.000 nicht plazentagängig, sodass eine unmittelbare Beeinträchtigung der embryonalen bzw. fetalen Entwicklung nicht denkbar ist. Bei hoher Dosis sind Blutungskomplikationen im mütterlichen Kompartiment möglich, die z. B. mit einem retroplazentaren Hämatom oder einer vorzeitigen Plazentalösung einhergehen können. Nur auf diesem indirekten Wege können Aborte oder ein intrauteriner Fruchttod unter Heparintherapie ausgelöst werden.

Eine Langzeittherapie mit Heparinen kann durch eine Aktivierung der Osteoklasten zu Osteoporose führen. Bei einer entsprechenden Risikoanamnese ist jedoch die Heparintherapie u. U. ab dem 1. Trimenon indiziert bei:

Die Kumarinderivate Phenprocoumon, Acenocoumarol und Warfarin hemmen als Vitamin-K-Antagonisten die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Da sie gut plazentagängig sind, erreichen sie im Gegensatz zu Heparin den Fetus. Unter Warfarintherapie wurde ein Fehlbildungssyndrom beschrieben, das durch folgende Stigmata gekennzeichnet ist:

Die kritische Phase für eine Warfarinembryopathie wird in der 6.–12. Woche nach Konzeption angenommen. Da über die Hälfte der in den ersten Wochen exponierten Schwangerschaften mit einem Spontanabort enden, beträgt die Fehlbildungsrate der Lebendgeborenen nach älteren Studien ca. 14 %. Nach einer neueren Metaanalyse ist bei Exposition mit Kumarinen in der kritischen Phase nur von einer Embryopathierate von 6 % auszugehen (van Driel et al. 2002).

Der größte Anteil der Daten zu Kumarinderivaten bezieht sich auf das in den USA gebräuchliche Warfarin. Die in Europa verbreiteten Derivate Phenprocoumon und Acenocoumarol sind in der Schwangerschaft weniger untersucht, werden aber ebenfalls für Aborte und Fehlbildungen verantwortlich gemacht.

Die Erfahrungen mit den neuen direkten oralen Antikoagulantien (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Dabigatran) in der Schwangerschaft sind begrenzt, aber da sie im Vergleich zu niedermolekularem Heparin (LMWH) viele praktische Vorteile bieten, erfreuen sie sich auch bei Patientinnen im fertilen Alter zunehmender Beliebtheit. Die aktuelle Datenlage reicht jedoch nicht aus, um einen Einsatz in der Schwangerschaft empfehlen zu können (Areia und Mota-Pinto 2022).

Schwangere klagen mitunter über ausgeprägtes Sodbrennen bei Refluxösophagitis oder gastritische Beschwerden.

Bei langfristiger Anwendung in der Schwangerschaft würden sich z. B. Kaliumhydrogencarbonat, Natriumalginat oder Calciumcarbonat anbieten, um eine Aluminiumbelastung (z. B. durch Magaldrat) zu vermeiden.

Reichen diese Präparate nicht aus, so kann man auf H₂-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Ranitidin) zurückgreifen.

Mittlerweile existiert eine Reihe von prospektiven und retrospektiven Kohortenstudien zur Frage der Sicherheit von Protonenpumpenhemmern in der Schwangerschaft. Demnach erscheint der Einsatz von Omeprazol oder Pantoprazol bei Versagen therapeutischer Alternativen selbst in der sensiblen Phase der kindlichen Organentwicklung (1. Trimenon) vertretbar. Das Prostaglandinderivat Misoprostol kann bei hoher Dosis Uteruskontraktionen auslösen. Außerdem wurde bei missbräuchlicher Anwendung von Misoprostol zur Abortinduktion über mehrere Fälle des Möbius-Syndroms (Aplasie verschiedener Hirnnervenkerne) berichtet. Von einem leichten Anstieg des Fehlbildungsrisikos ist zumindest auszugehen (Vauzelle et al. 2013).

Bei akuter Diarrhö darf außer medizinischer Kohle auch Loperamid in der Schwangerschaft eingenommen werden.

Osmotische Abführmittel wie Lactulose, Mannit oder Sorbit dürfen ebenso wie das salinische Abführmittel Magnesiumsulfat eingesetzt werden. Bisacodyl kann gelegentlich benutzt werden.

Von Anthrachinonderivaten (in vielen pflanzlichen Abführmitteln) sowie Rizinusöl ist wegen Stimulation der Uterusmuskulatur abzuraten.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) erfordern oft auch in der Schwangerschaft eine Fortsetzung der Medikation.

Das ursprünglich gebräuchliche Salazosulfapyridin stellt ein Kombinationsmolekül aus einem Sulfonamidanteil und 5-Amino-Salicylsäure dar. Da Sulfonamide aus verschiedenen Gründen in der Schwangerschaft weniger erwünscht sind, konzentriert sich die Therapie inzwischen auf die Substanz Mesalazin, die nur den antiphlogistisch wirksamen Salicylatanteil enthält. Wegen der Prostaglandinsynthesehemmnung durch Salicylate sollten diese Präparate im letzten Trimenon in moderater Dosis verwendet werden. Als Zusatzmedikation bei einem Erkrankungsschub stehen bewährte Glukokortikoide wie Prednisolon oder Budesonid zur Verfügung.

Morgendliche Übelkeit und Erbrechen treten häufig als Schwangerschaftskomplikation auf.

Off label werden auch immer wieder die älteren Antiemetika Meclozin, Dimenhydrinat und Diphenhydramin eingesetzt, für die es ebenfalls keine Hinweise auf eine Teratogenität gibt. Das Prokinetikum Metoclopramid sollte wegen seiner extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen allenfalls bis zu 5 Tagen verabreicht werden.

Die Warnungen vor dem Serotoninantagonisten Ondansetron wegen möglicher Fehlbildungsrisiken (orofaziale Spaltbildungen, Herzfehler) haben sich inzwischen relativiert, sodass bei ausgeprägter Hyperemesis gravidarum und Versagen therapeutischer Alternativen auf diesen Wirkstoff zurückgegriffen werden kann (Cao et al. 2022).

Bislang wurden bei sporadischem Einsatz von Paracetamol keine relevanten Fehlbildungsrisiken nachgewiesen, auch wenn neuere Studien einen möglichen Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen, wie der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), postulieren (Ricci et al. 2023). Der Gebrauch sollte daher so begrenzt wie möglich erfolgen.

Acetylsalicylsäure wird in niedriger Dosierung (50–150 mg/Tag) als Dauermedikation zur Thromboseprophylaxe und Prävention der Präeklampsie verwendet. Da eine erhöhte Blutungsneigung besteht, sollte es präpartal abgesetzt werden. In höherer Dosis (500 mg) ist Acetylsalicylsäure als Analgetikum und Antipyretikum der 2. Wahl zu betrachten. Bei Dauertherapie mit höheren Dosen von Prostaglandinsynthesehemmern muss im letzten Trimenon auf einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus geachtet werden.

Pyrazolonverbindungen wie Metamizol wirken zwar nicht embryotoxisch, werden aber wegen unerwünschter Effekte auf die Hämatopoese nur als Mittel der 2. Wahl benutzt.

In der Geburtshilfe hat sich unter den Opioiden v. a. das Spasmoanalgetikum Pethidin bewährt, das jedoch meist präpartal benutzt wird. Bei Applikation innerhalb von 5 h vor Geburt wurden bei den Neugeborenen häufiger Anpassungsstörungen beobachtet.

Anfängliche Berichte über eine Häufung von Fehlbildungen der Atemwege, des Herzens und der Lippen-Kiefer-Gaumen-Region unter dem antitussiven Opioid Codein ließen sich nach neueren Untersuchungen nicht bestätigen. Bei Dauertherapie sind Atemdepression und Entzugssymptome beim Neugeborenen zu befürchten.

Fentanyl und Alfentanyl dürfen in allen Phasen der Schwangerschaft intravenös und peridural zur Analgesie eingesetzt werden. Auch hier ist eine eventuelle Atemdepression beim Neugeborenen zu beachten.

Reichen Paracetamol oder nichtsteroidale Antiphlogistika nicht zur Schmerztherapie aus, dann dürfen ältere orale Opiode wie Tramadol oder Tilidin verordnet werden.

Die Substanzklasse der nichtsteroidalen Antiphlogistika enthält zahlreiche Vertreter, die hier nicht im Einzelnen aufgeführt werden sollen.

Die älteren Substanzen Ibuprofen, Diclofenac und Indometacin dürfen in den ersten 2 Schwangerschaftsdritteln bei Bedarf eingesetzt werden. Die neueren Wirkstoffe aus dieser Substanzklasse ergaben bisher ebenfalls keine Hinweise auf teratogene Effekte, sodass bei versehentlicher Anwendung nicht mit Fehlbildungen zu rechnen ist.

Umfangreiche Erfahrungen deuten darauf hin, dass Malariamedikamente wie Hydroxychloroquin sicher zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) während der Schwangerschaft eingesetzt werden können. Frühere Bedenken hinsichtlich der Teratogenität (z. B. Schäden an Ohren und Augen) konnten weitgehend ausgeräumt werden. In einer großen Kohortenstudie zeigte sich unter mütterlicher Therapie mit Hydroxychloroquin kein Anstieg des Fehlbildungsrisikos bei Tagesdosen unter 400 mg (Huybrechts et al. 2021). Zur Prophylaxe eines fetalen AV-Blockes bei Schwangeren mit Lupus erythematodes werden zunehmend erfolgreiche Verläufe unter Medikation mit Hydroxychloroquin dokumentiert. Eine Fortsetzung der Medikation mit Hydroxychloroquin bei LE-Patientinnen mit hohen AK-Titern und Kinderwunsch erscheint daher vorteilhaft.

Methotrexat wird nicht nur als Zytostatikum, sondern auch in niedriger Dosis zur Behandlung rheumatoider Erkrankungen eingesetzt. Da Methotrexat für kindliche Kraniosynostosen, Extremitätendefekte und Pulmonalklappenatresien verantwortlich gemacht wird, sollte die Anwendung in der Schwangerschaft vermieden werden (Hyoun et al. 2012).

Werden Glukokortikoide zur Substitution einer eingeschränkten Produktion der mütterlichen Nebennierenrinde in der Schwangerschaft eingesetzt, bestehen keine Risiken für Mutter und Kind.

Zur antiallergischen bzw. antiphlogistischen Therapie werden deutlich höhere Dosen benötigt. Da Glukokortikoide überwiegend gut plazentagängig sind, kann durch Suppression eine kindliche NNR-Insuffizienz post partum auftreten. Entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushalts beim Neugeborenen sollten durchgeführt werden. Dexamethason und Betamethason (8–12 mg 2-mal innerhalb von 24 h) haben sich bei drohender Frühgeburt zur Förderung der Lungenreifung und Vermeidung eines Respiratory-distress-Syndroms bewährt.

Untersuchungen an Nagetieren zeigten unter Behandlung mit Glukokortikoiden eine Häufung von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spaltbildungen. Die Angaben zu Auswirkungen auf die menschliche Schwangerschaft sind widersprüchlich. Da orale Spaltbildungen im unbelasteten Kollektiv nur bei 1 von 1000 Neugeborenen auftreten, schlägt sich ein nach neueren Metaanalysen postulierter 3-facher Anstieg unter systemischer Glukokortikoidtherapie nur sehr moderat auf die gesamte Fehlbildungsrate von 3–5 % nieder. Bei längerfristiger systemischer Glukokortikoidmedikation der Mutter im 1. Trimenon wäre eine sonografische Feindiagnostik um die 20. SSW zum Ausschluss einer oralen Spaltbildung anzuraten (Oren et al. 2004). Eine chronische Glukokortikoidtherapie während der Schwangerschaft wurde mit einem erhöhten Risiko für Präeklampsie, vorzeitigen Blasensprung, intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) und Glukoseintoleranz in Verbindung gebracht (Hammad und Porter 2020).

Unter den Antihistaminika finden sich keine nachweislich fruchtschädigenden Substanzen. Da die älteren Wirkstoffe wie Chlorphenamin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Dexchlorpheniramin, Dimetinden, Diphenhydramin, Hydroxyzin und Pheniramin sedierende Effekte besitzen, ist bei Langzeitbehandlung bis zur Geburt auf Schlaffheit und Entzugssymptome (Diarrhoe, Zittrigkeit) zu achten. Inzwischen werden überwiegend die weniger sedierenden neueren Wirkstoffe Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin, Levocetirizin, Loratadin und Terfenadin eingesetzt, für die es ebenfalls keinen Anhalt für Teratogenität gibt.

Cromoglicinsäure vermindert die Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen, sodass es sich nicht nur zur Prävention allergischer Beschwerden der Bronchien, sondern auch der Nase, der Augen und des Darms eignet. Nach langjähriger Erfahrung wurden keine embryotoxischen Effekte beobachtet.

Zur Behandlung des Asthma bronchiale sollten bevorzugt inhalative Glukokortikoide benutzt werden. Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen dabei insbesondere für Budesonid, Beclometason, Fluticason und Mometason vor, die als Dosieraerosole in allen Phasen der Schwangerschaft zulässig sind.

Wirkstoffe, die speziell die β ₂-Rezeptoren stimulieren, führen zu einer Bronchodilatation, aber auch zu einer Erschlaffung der Uterusmuskulatur (Tokolyse). Am besten verträglich sind Substanzen mit einer nur geringen Restwirkung auf die β₁-Rezeptoren, die sich in einer Steigerung der Herzaktivität manifestiert.

Zur Asthmatherapie empfiehlt sich v. a. die inhalative Applikation, da sich auf diesem Wege die systemische Belastung deutlich reduzieren lässt. Aus der Klasse der β-Sympathomimetika haben sich in der Schwangerschaft die Substanzen Fenoterol, Salbutamol, Reproterol und Terbutalin bewährt. Während ihre Wirkung auf 4–6 h begrenzt ist, zeichnen sich die neueren Vertreter Formoterol und Salmeterol durch eine deutlich längere Wirkdauer (> 12 h) aus. Die lang wirksamen Betamimetika werden meist in Kombinationspräparaten mit inhalativen Kortikoiden zur Dauertherapie eingesetzt, während die älteren kurz wirksamen Substanzen nur noch bei einer akuten Exzerbation verwendet werden.

Eine Bronchodilatation lässt sich auch über anticholinerge Substanzen wie Ipratropiumbromid erreichen. Hinweise auf eine teratogene Potenz ergaben sich bisher nicht. Ein Einsatz zur inhalativen Asthmatherapie als Monopräparat oder in Kombination mit β-Sympathomimetika ist daher in der Schwangerschaft zulässig.

Der Leukotrien-Rezeptor-Antagonist ließ bisher weder in Tierversuchen noch bei humantherapeutischer Anwendung ein teratogenes Potenzial erkennen, doch die Datenlage ist bisher zu begrenzt, um einen Einsatz in der Schwangerschaft großzügig empfehlen zu können.

Genügen Inhalationsbehandlung und reichliche Flüssigkeitsaufnahme bei Bronchitis nicht zur Schleimlösung, dürfen auch in der Schwangerschaft die Mukolytika Acetylcystein, Bromhexin und Ambroxol verabreicht werden.

Das Morphinderivat Codein hemmt das Hustenzentrum am stärksten. Bei hoch dosierter längerer Gabe vor der Geburt kann es zu Atemdepression und Entzugssymptomen kommen. Das Derivat Dextromethorphan besitzt bei geringem Suchtpotenzial eine ähnliche antitussive Wirkung. Beide Substanzen dürfen bei Husten in allen Phasen der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Weniger erprobte Medikamente wie Benproperin, Dropropizin, Noscapin oder Pentoxyverin sind zwar bisher nicht für Fehlbildungen verantwortlich gemacht worden, aber beim Menschen embryonaltoxikologisch nicht ausreichend abgeklärt.

Nach Einnahme von über 25.000 IE Vitamin A wurden Anomalien beobachtet, die dem Retinoidsyndrom ähneln. Vor einer bedenkenlosen Einnahme solcher Vitaminpräparate ist dringend zu warnen. Mehr als 6000 IE Vitamin A pro Tag sollten in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Das Provitamin β-Carotin wird nur in physiologischen Mengen zu Vitamin A umgebaut, sodass man keine teratogenen Effekte befürchten muss.

Tretinoin und Isotretinoin werden als synthetische Derivate des Vitamin A seit über 40 Jahren erfolgreich zur lokalen und systemischen Therapie der Akne eingesetzt. Acitretin und sein Metabolit Etretinat führen aufgrund ihrer langen Halbwertszeiten (Etretinat: 80–100 Tage) zu anhaltend hohen Retinoidkonzentrationen bei der Psoriasistherapie. Unter dieser Therapie muss für eine sichere Kontrazeption gesorgt werden, da die Retinoide nach Thalidomid die am stärksten teratogenen Wirkstoffe darstellen. Bereits im Tierversuch zeichnete sich der embryotoxische Effekt ab.

Da nach topischer Applikation von Retinoiden Fehlbildungen nicht sicher auszuschließen sind, wird auch von einer dermalen Applikation von Tretinoin und Isotretinoin in der Schwangerschaft abgeraten.