Extrauteringravidiät

Bei Serum-β-HCG-Werten um 1500 mIU/ml sollte bei einer intakten intrauterinen Schwangerschaft zumindest ein u. U. noch wenige Millimeter im Durchmesser haltender Gestationssack darstellbar sein (The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine 2004). Dieser ist durch eine Echoasymmetrie mit einseitiger Verstärkung gekennzeichnet, da Chorion und Chorion mit Dezidua eine unterschiedliche Dichte besitzen. Bereits für den Serum-β-HCG-cut-off-Level von 1000–1500 mIU/ml wird für die Vaginosonografie eine Sensitivität von über 90 % und eine Spezifität von bis zu 99,9 % angegeben (Condous et al. 2005).

In diesem Fall muss die Diagnose „Pregnancy of unknown location (PUL)“ lauten. Voraussetzung für diese Diagnose ist, dass bei einem positivem Schwangerschaftstest im Rahmen der Erstuntersuchung kein Hinweis auf eine intrauterine Schwangerschaft, Residuen (s. o.) oder ektope Schwangerschaft vorliegt. Ausgeschlossen sind ebenfalls Schwangerschaftsprodukte, wie ein kleiner intrauteriner Gestationssack, Strukturen im Adnexbereich, die eine ektope Schwangerschaft vermuten lassen könnten, oder indirekte Zeichen einer spezifischen Schwangerschaftslokalisation wie z. B. ein Hämatoperitoneum oder Abortmaterial im Rahmen der Spekulumuntersuchung.

Da kein einheitliches Management einer PUL existiert, liegt die Herausforderung darin, die ektope Schwangerschaft bzw. den Zeitpunkt einer notwendigen aktiven Therapie rechtzeitig zu erkennen.

Tatsächlich werden 22 % der PUL’s zu normalen intrauterinen Schwangerschaften, 69 % lösen sich ohne medizinische Intervention spontan auf und nur 9 % benötigen eine operative oder medikamentöse Intervention, wobei bei der Mehrheit der Patientinnen eine ektope Schwangerschaft vorlag. hat (Day et al. 2009).

Es existieren zahlreiche Algorithmen auf Basis von Serum ß-hCG Verhältnissen zur Berechnung des Risikos einer ektopen Schwangerschaft bei initialer PUL. In einer Metaanalyse aus 2019 wurden viele dieser Algorithmen miteinander verglichen und das „M4-Model“ als das derzeit akkurateste Rechenmodel bewertet (Bobdiwala et al. 2019).

Das Fehlen eines intrauterinen Gestationssackes bei Serum-β-HCG-Werten ≥ 1000 mIU/ml kann also bereits einen ersten Hinweis auf das Vorliegen einer Extrauteringravidität geben. Bei völlig asymptomatischen Patientinnen und nicht eindeutigem Sonografiebefund sollte aber aus Sicherheitsgründen eine Serum-β-HCG-Kontrolle nach etwa 48 h durchgeführt und dann die Sonografie wiederholt werden (The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine 2004).

Bei Mehrlingsschwangerschaften ist die Wahrscheinlichkeit, einen Gestationssack intrauterin zu entdecken, mit deutlich höheren Serum-β-HCG-Werten assoziiert als bei Einlingsschwangerschaften im selben Gestationsalter. Insofern muss v. a. bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterzogen haben, primär eine genaue Anamnese bezüglich des Gestationsalters gemacht werden. Es muss daran gedacht werden, dass der Gestationssack u. U. erst später bei höheren Werten zu sehen ist.

Streng zu unterscheiden vom Gestationssack bei intrauterinen Schwangerschaften ist der in etwa 8–20 % vorliegende Pseudogestationssack bei Extrauteringraviditäten (Tab. 1). Die typischen Merkmale des echten Gestationssacks sind, dass i. d. R. ein nicht zentral gelegenes Ringecho mit einem Durchmesser von etwa 4–5 mm im Fundus bzw. Kornualbereich vorliegt. Die Echoasymmetrie mit einseitiger Verstärkung wird als das „double-sac sign“ bezeichnet: Die Decidua capsularis bildet den inneren echoreichen Ring, die Decidua parietalis den äußeren echoreichen Ring. Der echte Gestationssack ist ab SSW 4 + 3 bis 5 + 0 mit einer Größe von 2–5 mm sichtbar. Ab SSW 5 + 1 bis 5 + 5 wird der Dottersack sichtbar. Dieser sollte auf jeden Fall bei einem durchschnittlichen Durchmesser des Gestationssacks von >12 mm gesehen werden, da es sich sonst um ein „blighted ovum“ handeln könnte. Ab SSW 5 + 6 bis 6 + 0 wird der embryonale Pol sichtbar mit einer Größe von 2–4 mm. Eine positive Herzaktion ist ebenso zu erkennen. Der Gestationssack hat zu diesem Zeitpunkt üblicherweise einen Durchmesser von >18 mm (Abb. 1).

Beim Pseudogestationssack fehlt das „double-sac sign“, wobei das Endometrium selbst von schmal bis hoch aufgebaut imponieren kann. Der Pseudogestationssack kommt durch eine intrauterine Flüssigkeitsretention zustande und ist daher zentral im Cavum uteri gelegen; er kann mit oder ohne echoreichen Randsaum bestehen und entsteht offenbar durch den stimulierenden Einfluss von Progesteron auf das Endometrium.

Die Diagnose der „Caesarean scar pregnancy“ kann sich auch als sehr schwierig gestalten, da nicht selten Verwechslungen mit gestörten bzw. intrauterinen Graviditäten auftreten, weshalb folgende Diagnosekriterien herangezogen werden sollten:

Im Adnexbereich ist eines der pathognomonischen Zeichen für eine Extrauteringravidität der Embryo mit positiver Herzaktion (laut Literatur kommt dies allerdings nur in etwa 8–26 % der Fälle vor). Häufiger, d. h. in etwa 40–60 % der Fälle, ist ein Ringecho i. d. R. mit echoreichem Randsaum im Bereich der Tube mit oder ohne Dottersack/Embryonalanlage darstellbar. Am häufigsten stellt sich jedoch eine unspezifische Raumforderung im Bereich der Tube/Adnexe in Form eines inhomogenen Konglomerates dar (Jurkovic und Wilkinson 2011). Wichtig ist es dabei zu verifizieren, ob dieses Konglomerat bzw. Ringecho sich vom Ovar separieren lässt, um so eine Zyste (wie z. B. eine hämorrhagische Corpus-luteum-Zyste) auszuschließen. Dazu wird das „sliding sign“ benutzt. Dabei wird durch leichten Druck auf die Vaginalsonde bei gleichzeitigem Palpieren des Abdomens eine freie Bewegung zwischen Ovar und dem Konglomerat dargestellt (Jurkovic und Mavrelos 2007). Dieser Test hat eine hohe Sensitivität (84,4 %) und Spezifität (98,9 %) für die Diagnose einer Tubargravidität, auch wenn kein Embryo vorhanden ist.

Eine Corpus-luteum-Zyste findet sich in knapp 80 % der Fälle ipsilateral und sollte immer bei der Diagnose einer Tubargravidität verifiziert werden. Als Differenzialdiagnose für Raumforderungen Adnexbereich muss an Adhäsionen, gestielte subseröse Myome, Endometriosezysten, Hydrosalpinx oder auch an eine statische Darmschlinge gedacht werden.

Die Punktion des Douglas-Raums zur Diagnose der Tubargravidität ist heutzutage weitgehend verlassen worden.

In einigen wenigen Fällen kann eine Kürettage notwendig werden, um eine gestörte intrauterine Schwangerschaft auszuschließen (The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine 2004). Finden sich im histologischen Präparat keine Chorionzotten, so hat entweder bereits ein Abortus completus stattgefunden und das ß-HCG fällt drastisch ab (mindestens 15 % in 12–24 h) bzw. es kann auch der Verdacht einer Extrauteringravidität geäußert werden, der sich dann in einem nach der Kürettage stattfindenden ß-HCG-Anstieg oder ß-HCG-Plateau bestätigt.

Serummarker wie CA 125, CA 19–9, Kreatininkinase und VEGF wurden auf ihre diagnostische Potenz in Bezug auf die Extrauteringravidität im Rahmen von Studien getestet und haben kein Potenzial gezeigt.

Inwieweit die Operationsmethode einen Einfluss auf die nachfolgende Fertilität hat, wird unterschiedlich diskutiert: In zwei verfügbaren randomisiert kontrollierten Studien wurde kein signifikanter Unterschied in der Fertilitätsrate abhängig von der Operationsmethode Salpingektomie vs. Salpingotomie aufgezeigt (Fernandez et al. 2013; Mol et al. 2014).

Die NICE guideline (NICE guideline 2019) empfiehlt prinzipiell bei niedrigem Risiko eine Salpingektomie und bei erhöhten Risikofaktoren für Infertilität wie z. B. im Fall einer kontralateral beschädigten Tube eine Salpingotomie, um die Fertilität zu erhalten.

Prinzipiell sollte die Entscheidung der Operationstechnik individuell mit jeder Patientin getroffen werden (Abb. 2).

Bei der linearen Salpingotomie wird auf der antimesenterialen Oberfläche über dem Schwangerschaftsprodukt in Längsrichtung eine Inzision von etwa 1–2 cm angebracht und danach, ähnlich wie bei einer Zystenausschälung, das Trophoblastgewebe entfernt. Die Wunde kann je nach Größe der Inzision und des Situs offengelassen oder durch Nähte verschlossen werden. Die Heilung erfolgt i. d. R. binnen weniger Wochen und meist ohne Komplikationen wie Fisteln oder Adhäsionen.

Bei neuerlichem Auftreten einer Tubargravidität im selben Eileiter (15 %!) kann dieser Eingriff theoretisch wiederholt werden, obwohl in diesem Fall die Salpingektomie als sinnvoller erachtet wird.

Bei Tubargraviditäten, die am Infundibulum lokalisiert sind, kann eine Inzision, in diesem Fall durch die Fimbrien sowie das Infundibulum, durchgeführt und das Schwangerschaftsprodukt entfernt werden. Die Inzision kann nun wiederum der sekundären Heilung überlassen oder verschlossen werden.

Bei ampullärer Gravidität besteht die Möglichkeit, quer keilförmig zu inzidieren, wodurch der betroffene Tubenabschnitt ein- oder zweischichtig anastomosiert werden kann und somit eine spätere Passage der Eizelle ermöglicht wird.

Sitzt die ektope Gravidität im proximalen Isthmus (Abb. 1d), wie das bei etwa 15 % der Tubargraviditäten der Fall ist, so ist eine Salpingotomie nur erschwert möglich und auch wenig sinnvoll, da Blutungen meist schwerer kontrollierbar sind. Die Enge des Tubenlumens begünstigt bei späterer Narbenbildung und Verziehung auch Tubenverschlüsse. In diesem Sinne ist sehr oft die partielle Salpingektomie mit nachfolgender einschichtiger End-zu-End-Anastomose oder die totale Salpingektomie die Methode der Wahl.

Das postoperative Management stützt sich im Wesentlichen auf allgemeine Maßnahmen wie Blutbild- und Serum-ß-hCG-Kontrollen bis zum Absinken unter die Nachweisgrenze, da trotz makroskopisch vollständiger Entfernung sich selten noch Trophoblastgewebe in der Tube befinden kann. Im Falle des Auftretens einer Trophoblastpersistenz (laut Literatur 3–20 % nach Salpingotomie) wird international meist intramuskuläres Methotrexat in einer Dosierung von 50 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe verwendet. Die Nachsorge erfolgt entsprechend dem Schema der primären Behandlung der Tubargravidität mit Methotrexat (Hajenius et al. 1997).

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist, der die Zellproliferation über die Purin- und Pyrimidinsynthese und konsekutiv die DNA-Synthese hemmt. Aktives Trophoblastgewebe reagiert, wie primär in der Therapie der Chorionkarzinome bewiesen, sehr empfindlich auf Methotrexat. Hämodynamisch stabile Patientinnen mit asymptomatischer Tubargravidität können prinzipiell bei Werten bis etwa 10.000 mIU/ml β-HCG mittels systemischem Methotrexat behandelt werden (Hajenius et al. 1997; Lipscomb et al. 2005). Faktoren, die mit einem Misserfolg einer Methotrexattherapie assoziiert sind, inkludieren initiale Serum β-hCG Werte > 5000 mIU/ml, eine große Menge an freier Flüssigkeit im Douglas-Raum, eine positive Herzaktion der Extrauteringravidität und einen Serum-β-hCG-Anstieg von mehr als 50 % innerhalb von 48 h vor Beginn der Therapie (Barnhart 2009).

Aufgrund der vorhandenen Datenlage werden international maximale Serum β-hCG-Werte von 5000 mIU/ml für die systemische Methotrexatbehandlung empfohlen. Dem unterliegt ein exzellenter Behandlungserfolg von 92 %.

Es liegt sicherlich im Ermessen, angepasst an die individuelle Situation jeder Patientin und an die Erfahrung im Umgang mit der Methotrexattherapie, auch bei höheren Serum-ß-hCG-Werten Methotrexat als Alternative zur Operation anzubieten und zu verwenden. Letztendlich ist die Aufklärung der Patientin, v. a. über Erfolgsraten, hierbei der zentrale Punkt. Außer in Akutsituationen bleibt meist genügend Zeit, um mit der Patientin gemeinsam zu entscheiden, ob eine operative Therapie oder die systemische Methotrexatgabe durchgeführt wird. Die Patientin muss über den Verlauf der Behandlung, mögliche Komplikationen und Nebenwirkungen Bescheid wissen, bevor sie sich für ein Therapieverfahren entscheidet.

Bereits 1982 publizierten Tanaka et al. die erste erfolgreich mittels Methotrexat behandelte Extrauteringravidität, es handelte sich um eine interstitielle Gravidität, die mit einem Multiple-dose-Schema, d. h. mehreren Einzeldosen von systemischem Methotrexat, behandelt wurde. Gerade in der Therapie dieser seltenen Form der Extrauteringravidität wird heute in vielen Zentren Methotrexat der Vorzug gegeben, da die operative Sanierung nicht selten zur Teilresektion des betroffenen Uterussegmentes, u. U. auch zur Hysterektomie führen kann. Ob der systemischen oder lokalen Methotrexatapplikation der Vorzug gegeben wird, hängt vom Befinden und den Umständen der Patientin sowie der Erfahrung des behandelnden Arztes ab.

Da auch bei der Zervikalgravidität und „Cesarean scar pregnancy“ ein erhöhtes Risiko operativer Blutungskomplikationen besteht, ist auch hier die primäre lokale Methotrexatinstillation zu erwägen. Durch die lokale Applikation gelangt das Chemotherapeutikum direkt in den Trophoblasten, wodurch eine niedrigere Dosis verwendet und somit das Risiko für Nebenwirkungen gesenkt werden kann.

Allerdings hat sich in den letzten Jahren der Trend entwickelt Sectionarbenschwangerschaften in einem frühen Gestationsalter eher zu operieren, da das Outcome hervorragend ist und die Therapiedauer signifikant verkürzt wird (Jurkovic et al. 2016). Hier ist vor allem die ultraschall- gezielte Saugcurettage zu bevorzugen. Weitere Zugänge sind die transvaginale oder laparoskopische Evakuierung Ein expektatives Management, sowie rein systemisches Methotrexat Regime oder scharfe Curettage allein sind nicht empfohlen und zu vermeiden (SFMF 2022).

Therapieverlauf unter Methotrexattherapie. Die systemischen Nebenwirkungen von Methotrexat in hohen Dosierungen (Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Knochenmarkdepression, Stomatitis, pulmonale Fibrose, akute Hepatotoxizität) treten in dieser niedrigen Dosierung nur sehr selten auf. Da die Toxizität bei der Single-dose-Methotrexattherapie als äußerst gering zu erachten ist, wird heute auf die Leukovoringabe verzichtet.

Bei 20 % der Patientinnen tritt unter der Single-dose-Methotrexattherapie während der ersten 3–7 Tage ein rezidivierender Unterbauchschmerz auf, der jedoch in den meisten Fällen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (z. B. 800 mg Ibuprofen oral, 2-mal binnen 6 h) gut in den Griff zu bekommen ist (Lipscomb et al. 1999). Der Schmerz nach der Methotrexattherapie wird als Resultat eines stattgehabten Tubarabortes bzw. als Distension der Tube durch ein Hämatom gedeutet. Die einzige Indikation zur sekundären operativen Intervention ist im Prinzip das Vorhandensein von reichlich freier Flüssigkeit außerhalb des kleinen Beckens sowie ein Hämatokritabfall. Geringe Mengen freier Flüssigkeit im Bereich des kleinen Beckens stellen keine Indikation zur sekundären operativen Intervention dar. Es ist aber durchaus möglich, dass aufgrund von nichtsistierenden bzw. immer wiederkehrenden Schmerzen die Patientin selbst den Wunsch äußert, sekundär operiert zu werden.

Therapieregime der Tubargravidität mit Methotrexat

Ungefähr 20 % der Patientinnen benötigen mehr als eine Dosis Methotrexat, sollte nach der zweiten Therapiewoche (d. h. wieder zwischen Tag 4 und 7) der Serum-β-hCG-Wert nicht entsprechend (15 %) gesunken sein.

Die Serum-β-hCG-Wertkontrollen werden an fast allen Abteilungen ambulant durchgeführt, aus Sicherheitsgründen kann jedoch eine stationäre Aufnahme notwendig werden, wenn die Patientin z. B. über therapieresistente anhaltende Unterbauchschmerz klagt.

Experimentelle Marker wie die z. B. die immunhistochemische Expression von Matrixmetalloproteinasen oder bcl-2 (Kucera et al. 2000, 2001) wurden in preliminären Studien bezüglich ihrer Beteiligung am Zustandekommen der Tubarruptur untersucht, fanden aber keinerlei Eingang in die klinische Routine.

Als wesentlicher Vorteil der Methotrexattherapie ist einerseits unumstritten die Minimalinvasivität zu betrachten, die nach Therapieabschluss eine hohe Rate an Tubendurchgängigkeit von 80 % (die mittels Hysterosalpingografie dokumentiert werden kann) und somit die Erhaltung der Fertilität gewährleistet. Etwa 60 % der Patientinnen, die weitere Schwangerschaften wünschen, werden nach Methotrexattherapie intrauterin schwanger. Bei nur etwa 7 % aller Patientinnen, die mit Methotrexat behandelt wurden, kommt es zum neuerlichen Auftreten einer ektopen Gravidität (Pisarska et al. 1998).

Bei klinisch unauffälligen Patientinnen kann exspektativ vorgegangen werden, wenn die Serum-β-hCG-Werte unter 1500 mIU/ml liegen und eine fallende Tendenz zeigen. In der Literatur werden spontane Resolutionsraten von 98 % bei Serum-β-hCG-Werten < 200 mIU/ml angegeben, bei Werten von < 500 mIU/ml jedoch beträgt die spontane Resolutionsrate nur noch 73 % (Korhonen et al. 1994).

Voraussetzung für abwartendes Management ist die gesicherte Ultraschalldiagnose einer Tubargravidität ohne Hinweis auf eine Ruptur. Danach erfolgt eine Verlaufskontrolle der Serum-β-hCG-Werte über 48 h, die eine fallende Tendenz zeigen sollte. Das Serum-β-hCG soll wöchentlich kontrolliert werden bis zu einem Wert von < 2 mIU/ml. Die durchschnittliche Serum-β-hCG-Clearance beträgt ca. 21 Tage. Zeigt die 48-h-Verlaufskontrolle der Serum-β-hCG-Werte eine steigende Tendenz, sollte man ein medikamentöses bzw. operatives Management erwägen.

Der Literatur nach können mit abwartendem Management bis zu 31 % aller Tubargraviditäten erfolgreich therapiert werden (Elson et al. 2004; Helmy et al. 2007). Die Patientin sollte wie bei der Methotrexattherapie auch über die Möglichkeit einer Ruptur aufgeklärt und compliant sein.

Die Vorteile von exspektativem Management ist, dass die Patientinnen keine Therapie mit einem Chemotherapeutikum benötigen, ambulant behandelt werden können und keine sozioökonomische Isolation aus dem privaten Umfeld erfolgt.

Die Rate für nachfolgende intrauterine Schwangerschaften wird in der Literatur mit einer Spanne von 65–89 % angegeben. Die Rezidivrate für eine Tubargravidität nach exspektativem Vorgehen liegt zwischen 4 und 13 % (Helmy et al. 2007; Strobelt et al. 2000; Shalev et al. 1995; Zohav et al. 1996).

Abwartendes Management ist jedoch noch nicht sehr verbreitet. Ein wesentlicher Grund dafür dürfte nach wie vor die Herausforderung sein, eine eindeutige Diagnose einer Tubargravidität im Ultraschall zu stellen. Ebenso wird das Risiko einer Therapie mit Methotrexat für viele Kliniker im Vergleich zum abwartenden Management als geringerer eingestuft. Es müssen sicher auch noch mehr klinische Studien durchgeführt werden, um die Machbarkeit des exspektativen Managements zu evaluieren und den therapeutischen Stellenwert zu heben.

Ausgehend davon, dass eine Ursache der Tubargravidität die rezidivierende Adnexitis ist, besteht die wirksamste Prävention in der Verhinderung von Entzündungen oder bei bereits bestehenden Entzündungen in einer effektiven Therapie. Zur Therapie der Wahl zählen in diesen Fällen üblicherweise Antibiotika. Für die antibiotische Therapie bei akuter Adnexitis eignen sich im ambulanten Bereich die Kombinationen aus Gyrasehemmern plus Clindamycin p.o., Gyrasehemmern plus Metronidazol p.o. oder aber Cephalosporinen 3. Generation plus Doxycyclin p.o. Die Therapie sollte über 14 Tage erfolgen. Zusätzlich sollten eine antiphlogistische Therapie und Magenschutz über 3–5 Tage verschrieben werden.

Wenn es innerhalb von 72 h zu keiner Besserung der Symptomatik kommt, so wird auch die Hospitalisierung empfohlen. Für die stationäre Therapie eignen sich die Kombinationen aus Cephalosporinen der zweite Generation plus Doxycyclin i.v. oder aber Clindamycin plus Doxycyclin i.v. Die Therapiedauer im stationären Bereich beträgt 5–7 Tage, Doxycyclin muss allerdings 14 Tage lang gegeben werden. Nach einer Besserung der Symptomatik unter intravenöser Therapie kann auf eine orale Therapie umgestellt werden. Auch bei der stationären Therapie werden immer eine antiphlogistische Therapie und Magenschutz für 3–5 Tage gegeben.

Der Nutzen von systemischen Entzündungshemmern für die Restitutio ad integrum wird zwar teilweise noch diskutiert, zur Schmerzlinderung sind sie aber in jedem Fall gerechtfertigt. Als sekundäre Prävention bei stark vorgeschädigten Tuben, wie z. B. Hydrosalpinx oder Hämatosalpinx, ist manchmal auch die Salpingektomie bzw. Tubektomie die sicherste Methode, eine Tubargravidität bei bestehendem Kinderwunsch zu verhindern.