Die Geburtshilfe
Autoren
Roland Zimmermann

Fehlbildungsdiagnostik und Ultraschalluntersuchung im 1. Trimenon

Eines der Ziele der Schwangerenvorsorge ist das frühzeitige Erkennen von fetalen Problemen. Im Alltag kann man solche Störungen in genetische (monogene) Anomalien, numerische und strukturelle Chromosomenanomalien und isolierte Fehlbildungen einteilen. Für alle Gruppen existieren heute Screeningprogramme. Bei den isolierten Fehlbildungen ist es nach wie vor der Ultraschall, der die beste Erfassungsmethode darstellt. Während man bei genetischen Problemen auf einen Indexfall in der Familie angewiesen ist, können Chromosomenanomalien mit invasiven und seit kurzem auch mit nichtinvasiven Methoden relativ zuverlässig erkannt werden. Speziell der nichtinvasive Nachweis von Aneuploidien ist aktuell daran, die Schwangerenberatung komplett neu zu definieren. Diese Änderungen bedingen eine angepasste Beratungsstrategie, damit man ethisch korrekt vorgeht.

Zum Einstieg

Unter pränatalem Screening werden Untersuchungen während der Schwangerschaft verstanden, mittels derer Hinweise auf das Vorliegen einer bestimmten schweren Krankheit oder Behinderung des Kindes gegeben werden können. In den vergangenen 20 Jahren haben sich in den meisten industrialisierten Ländern Screeningprogramme für verschiedene Anomalien etabliert.
Das Screening auf monogene Erkrankungen beschränkt sich derzeit vorwiegend auf anamnestische Daten von betroffenen Familienangehörigen. Jüdische Gemeinden testen seit längerer Zeit ihre Angehörigen auf autosomal-rezessive Erkrankungen. Durch die Verfügbarkeit von Gen-Chips, die in einem Durchgang eine Vielzahl von genetischen Störungen gleichzeitig erkennen, dürften in Zukunft solche Probleme bereits erfasst werden, bevor ein erstes betroffenes Kind geboren ist.
Beim Screening auf Trisomie 21 und andere numerische Chromosomenstörungen (Aneuploidien) wurde in den vergangenen 12–15 Jahren die Altersmethode in den meisten Ländern durch eine kombinierte sonographisch-biochemische Risikokalkulation im 1. Trimenon abgelöst. Die Entdeckungsrate liegt zwischen 80 und 90 %, macht aber eine invasive Abklärung bei rund 5–8 % der Schwangerenpopulation notwendig mit einem damit verbundenen punktionsbedingten Abortrisiko.
In den vergangenen 2 Jahren hat eine neue nichtinvasive Methode die direkte Bestimmung der zellfreien fetalen DNA (cfDNA) im mütterlichen Blut begonnen, invasive Methoden mehr und mehr zu verdrängen. Auch wenn zur Zeit der Drucklegung dieses Buches noch kein Land in Europa eine Kostenübernahme durch die Kassen beschlossen hat, ist in vielen Zentren die Zahl an invasiven Eingriffen zurückgegangen. Es ist anzunehmen, dass durch Verbesserung der Analysemethode und Preissenkung in naher Zukunft die cfDNA die Regel und nicht mehr die Ausnahme sein wird. Damit dürfte auch die Ersttrimester-Risikokalkulation in naher Zukunft Geschichte sein.
Die meisten westlichen Länder kennen daneben auch ein Ultraschallscreening, das neben der Datierung der Schwangerschaft, dem Erkennen von Mehrlingen und dem Nachweis der Vitalität auch ein Screening auf schwerwiegende fetale Fehlbildungen beinhaltet. Damit wird ein Großteil der letalen und sehr schweren Anomalien im Bereich des Hirns, der Bauchwand und der Bauchorgane bereits am Ende der 1. Schwangerschaftshälfte erkannt. Häufig übersehen werden Störungen im Bereich des Gesichts, des Herzens und der peripheren Extremitäten. Auch wenn der Trend die Diagnostik zunehmend ans Ende des 1. Trimenons verlagert, sind die Erkennungsraten aber noch deutlich geringer.
Die meisten Screeningprogramme werden von den nationalen Fachorganisationen empfohlen unter der Voraussetzung einer adäquaten vorgängigen Beratung und einer epidemiologischen Überwachung. Vorbehalte existieren gegenüber dem Ultraschallscreening auf Fehlbildungen seitens der nordamerikanischen Organisationen. Diese sind jedoch eher gesundheitssystembedingt als grundsätzlicher Natur. Die nationalen Ethikkommissionen sehen die Gefahr einer steigenden Ausgrenzung von Behinderten und plädieren neben dem Schutz dieser Individuen insbesondere für eine faire und neutrale Information seitens der Ärzteschaft.

Allgemeine Grundlagen

Terminologie/Definition

Unter pränatalem Screening werden Untersuchungen während der Schwangerschaft verstanden, mittels derer Hinweise auf das Vorliegen einer bestimmten schweren Krankheit oder Behinderung des Kindes gewonnen werden können. Im Gegensatz zur pränatalen Diagnostik liefert das Resultat nicht zwingend den Nachweis bzw. Ausschluss einer Erkrankung, sondern bei gewissen Programmen lediglich ein individuelles Risiko für das Vorliegen einer solchen.
Das Hauptziel des Chromosomen- und Fehlbildungsscreening ist es, Schwangeren, die ein schwer behindertes Kind nicht austragen möchten, so früh wie möglich in der Schwangerschaft eine zuverlässige Diagnostik zu erlauben. In einzelnen Fällen kann auch eine wirksame Therapie angeboten werden (Kap. 17: Der Fetus als Patient – Chirurgische und medikamentöse Therapie).

Bedeutung für die betroffenen Eltern und Kinder

Eine beträchtliche Zahl der kongenitalen Anomalien, speziell jene, die bereits im 1. Trimenon erkennbar sind, ist mit dem Leben nicht vereinbar, und es kommt schon während der Schwangerschaft, sub partu oder kurze Zeit nach der Geburt zum Absterben des Kindes. Dies gilt insbesondere für Krankheitsbilder wie Anenzephalie, Nierenagenesie, Trisomie 13, Trisomie 18 und Triploidie. Diese Gruppe mit Letalfaktoren bildet mit 19 % eine der wichtigsten Ursachengruppen bei der perinatalen Mortalität (Wigglesworth 1991). Werden solche Schwangerschaften vorzeitig abgebrochen, „verbessert“ sich augenscheinlich die perinatale Mortalität. Dies ist allerdings nur eine Scheinverbesserung.
Einige der Kinder mit kongenitalen Anomalien überleben jedoch und können, je nach Familiensituation und Art der Störung, eine schwere Belastung für die Eltern darstellen. Typische Beispiele sind Kinder mit Trisomie 21, gravierenden Uropathien oder zystischer Fibrose.
Betroffene Eltern wünschen in der Mehrzahl einen Schwangerschaftsabbruch, wenn die Diagnose einer schweren Fehlbildung oder Chromosomenstörung frühzeitig gestellt wird. Der rechtzeitigen Erfassung (vor 22 SSW) von Anomalien kommt damit für sie eine große und zunehmende Bedeutung zu.
Vorteile des pränatalen Nachweises einer fetalen Fehlbildung oder Chromosomenstörung
  • Rechtzeitige Vorbereitung der Eltern auf die Geburt eines behinderten Kindes
  • Planung der Geburt an einem Zentrum mit besseren Betreuungsmöglichkeiten
  • Bei Diagnosestellung vor 22–24 SSW Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs
  • Verkürzung des Intervalls bis zu einer nächsten erfolgreichen Schwangerschaft
  • In ausgewählten Fällen eine wirksame pränatale Therapie
  • Bei letalen Störungen das Vermeiden eines Kaiserschnitts aus fetaler Indikation
Kritiker eines Screenings bemängeln, dass nur begrenzt Studien vorliegen, die diesen Nutzen quantifizieren. Auch fehlen Daten über gesellschaftliche Auswirkungen von solchen Screeningprogrammen. Es ist denkbar, dass die Diskriminierung von Familien mit behinderten Kindern zunimmt, z. B. beim Abschluss einer Krankenversicherung.
Die Möglichkeit, das Vorliegen schwerer fetaler Krankheiten bereits während der ersten Schwangerschaftshälfte zu erkennen, stellt heutzutage Schwangere vor die Aufgabe, sich für oder gegen solche diagnostischen Verfahren zu entscheiden. Dies kann in Einzelfällen zu schwerwiegenden Entscheidungsnotständen führen. Eine adäquate Beratung und Hilfeleistung ist deshalb unabdingbar.
In der Schweiz ist eine Beratung bereits vor Durchführung eines Screeningtests auf Aneuploidien gesetzlich zwingend (Bundesgesetz über genetische Untersuchungen am Menschen 2007). In Deutschland wurde Mitte Mai 2009 ein sehr ähnliches Gesetz im Parlament verabschiedet (Gendiagnostikgesetz 2009). In Österreich ist es das Gentechnikgesetz (GTG 1995), welches die vorangehende nicht direktive Beratung vorschreibt.
Die Entscheidung, ob der Screening- bzw. Diagnostikweg gewählt wird oder nicht, hängt theoretisch ausschließlich von der Schwangeren ab, wird in der Praxis jedoch häufig beeinflusst durch das lokale Gesundheitssystem, die Haltung des Arztes und insbesondere die Frage nach der Kostenübernahme der pränatalen Diagnostik. Ziel der Schwangerenberatung muss es sein, eine individuelle Entscheidung möglichst unbeeinflusst durch äußere Faktoren zu ermöglichen. Man ist sich aber einig, dass jede Schwangere über die Möglichkeit, durch geeignete Tests das Risiko für das Vorliegen einer schwerwiegenden fetalen Störung näher eingrenzen zu können, aufgeklärt werden sollte (Chervenak 2005).

Klinisch erprobte Screeningprogramme

Folgende Screeningprogramme haben in den letzten 25 Jahren eine große Bedeutung in den industrialisierten Ländern gewonnen:
  • für genetische Erkrankungen,
  • für numerische und strukturelle Chromosomenanomalien,
  • für schwere Fehlbildung (engl. „major anomalies“).

Genetische Erkrankungen

Genetische Erkrankung
Bei den genetischen Erkrankungen handelt es sich um Mutationen im Erbgut, die nicht im Lichtmikroskop anhand von Bänderungsmustern der Chromosomen, sondern durch moderne molekulargenetische Untersuchungsmethoden erkannt werden.
Typische Störungen umfassen
  • autosomal-dominante Erkrankungen (z. B. Achondroplasie),
  • autosomal-rezessive Erkrankungen (z. B. Tay-Sachs) und
  • X-chromosomal vererbte Störungen (z. B. Hämophilie A).
In den meisten Fällen beruht das Screening auf genetische Erkrankungen im Erheben der Anamnese und Fahnden nach betroffenen Familienangehörigen über mehrere Generationen hinweg. Bei Thalassämien kommen auch einfache Hämatogramme bei den Eltern in Frage. In Populationen mit hoher Prävalenz von autosomal-rezessiven Störungen (z. B. Mittelmeerländer mit Thalassämien oder Ashkenazi-Juden mit Tay-Sachs) werden schon längere Zeit Screeningprogramme angeboten. In den jüdischen Gemeinden werden diese genetischen Risikofaktoren herangezogen für die Frage, ob eine Eheschließung überhaupt in Frage kommt. Damit konnte z. B. die Zahl an Tay-Sachs erkrankter Kinder um den Faktor 10 verringert werden, ohne dass ein ethisch heikler Schwangerschaftsabbruch durchgeführt werden musste. Das Vorliegen einer genetischen Prädisposition bei den Eltern als Ausschlussfaktor für eine Ehe wird aber nur in wenigen Bevölkerungsgruppen akzeptiert.
Viel häufiger wird die Tatsache, dass beide Eltern gesunde Träger einer genetischen Krankheit sind, sowieso erst festgestellt, wenn ein erstes Kind in einer Familie betroffen ist. Die genaue genetische Abklärung dieses Indexfalls sowie der Eltern kann dann aber in einer weiteren Schwangerschaft dazu verwendet werden, mit DNA-Diagnostik homozygot betroffene Feten noch rechtzeitig zu erkennen.
Das fortschreitende Wissen im Zusammenhang mit dem Human Genome Project , aber auch die Verfügbarkeit von Gen-Chips, die eine wachsende Anzahl gut definierter rezessiver Erkrankungen zu einem vertretbaren Preis in einem einzigen Verfahren nachweisen bzw. ausschließen, bzw. das bezahlbare Sequenzieren des ganzen Genoms (Yang et al. 2013) erlauben es, genetische Störungen bereits zu erkennen, bevor ein erstes betroffenes Kind geboren wird. Solche Möglichkeiten haben den genetischen Beratungsaufwand nochmals ansteigen lassen.

Screening auf numerische (Aneuploidien) und strukturelle Chromosomenanomalien

Aneuploidie
Eine Aneuploidie ist definiert durch das zusätzliche Vorhandensein oder Fehlen von Chromosomen im Vergleich zum normalen Chromosomensatz. Die bekannteste und häufigste Aneuploidie ist die Trisomie 21 oder Down-Syndrom. Andere, deutlich seltenere Aneuploidien sind das Turner-Syndrom (45,X), die Trisomie 13, die Trisomie 18 und die Triploidie. In den meisten Fällen von Aneuploidien ist das zusätzliche Chromosom mütterlichen, seltener auch väterlichen Ursprungs. Während Trisomien mit dem mütterlichen Alter zunehmen, sind die anderen Chromosomenaberrationen nicht altersabhängig.

Epidemiologie

Der wichtigste Faktor für die Geburtsinzidenz von Kindern mit Down-Syndrom ist das mütterliche Alter. Während im Alter von 15 Jahren lediglich 1 von rund 1500 Frauen mit einem Trisomie-21-Kind rechnen muss, steigt das Risiko bei 25-Jährigen auf 1/1250, bei 30-Jährigen auf 1/800, bei 35-Jährigen auf 1/340, bei 40-Jährigen auf 1/100 und bei 45-Jährigen auf 1/25 an (Bray et al. 1998). Geburtsprävalenzen von Trisomie 18 und 13 sind rund 12-mal bzw. 100-mal niedriger.
In den 1970er-Jahren, als nur ca. 5 % der Gebärenden ≥35 Jahre alt waren, betrug die Geburtsinzidenz von Trisomie 21 etwa 1 Fall auf 800. In den letzten 40 Jahren hat als Folge des höheren Gebäralters in den westlichen Ländern die Häufigkeit von Schwangerschaften mit Trisomien deutlich zugenommen. So betrug der Anteil von Schwangeren ≥35 Jahre in der Schweiz 2012 rund 30 %. Die erwartete Häufigkeit von Trisomie 21 dürfte damit auf etwa 1/400 gestiegen sein. Die Geburtsinzidenz von Kindern mit Trisomie 21 war in den gleichen 4 Jahrzehnten insgesamt geringgradig rückläufig, dies als Folge eines breit angelegten Screenings mit angeschlossenem Schwangerschaftsabbruch (Stat Santé 2007). Die Zahlen für Deutschland und Österreich dürften wahrscheinlich ähnlich ausfallen.
Wichtig in diesem Zusammenhang ist, dass mit 12 Schwangerschaftswochen die Wahrscheinlichkeit für eine Trisomie 21 rund 30 % höher, diejenige für eine Trisomie 18 oder 13 sogar 5-fach höher ist als am Termin. Dies liegt daran, dass zwischen 12 und 40 Wochen rund 30 % der Trisomie-21-Feten und rund 80 % der Trisomie-18- und -13-Feten natürlicherweise intrauterin absterben (Snijders et al. 1995).
Mit einer invasiven Diagnostik am Ende des 1. Trimenons wird man deshalb eine große Zahl von Chromosomenanomalien entdecken, die natürlicherweise nicht in einer Lebendgeburt enden würden. Eine hohe Entdeckungsrate von Aneuploidien durch Screeningtests im 1. Trimenon ist deshalb nicht gleichbedeutend mit einer geringen Zahl an Lebendgeburten.

Bedeutung der Aneuploidien für betroffene Familien

Die Trisomie 21 ist deshalb von Wichtigkeit, weil sie rund 50 % aller Aneuploidien ausmacht. Die Hauptbedeutung der Trisomie 21 liegt in der geistigen Behinderung betroffener Individuen. Rund 10 % aller Fälle mit schwerer mentaler Retardierung (IQ <50) sind auf diese Chromosomenstörung zurückzuführen. Neben geistiger Behinderung weisen zahlreiche Menschen mit Down-Syndrom assoziierte Fehlbildungen auf, insbesondere des Herzens und des Magen-Darm-Traktes. Trotz guter medizinischer Betreuung ist die Lebenserwartung immer noch deutlich eingeschränkt, speziell wegen gehäuften Auftretens von Leukämien und früher Alzheimer-Erkrankung.
Die Kinder mit Trisomie 13 und 18 hingegen sterben meist bereits in den ersten Lebensstunden. Nur selten werden Kinder mit Trisomie 18 mehr als 1 Jahr alt.

Ätiologie

In der Mehrzahl der Fälle ist das überzählige Chromosom mütterlichen Ursprungs (oben). Es handelt sich dabei um einen Verteilungsfehler während der Meiose. Ist das Chromosom väterlichen Ursprungs, so handelt es sich in der Mehrheit der Fälle um Translokationstrisomien oder um ein überzähliges Ringchromosom. Selten treten auch postzygotische Verteilungsstörungen auf.

Screeningwerkzeuge

Mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie ist es möglich, direkt fetale Zellen zu gewinnen, um ein ganzes Spektrum an verschiedenen Chromosomenanalysen durchzuführen. Diese Untersuchung beinhaltet jedoch ein punktionsbedingtes zusätzliches Abortrisiko von maximal 1 %. Zudem ist eine Karyotypisierung mit erheblichen Kosten verbunden. Aus diesen Gründen sind in den vergangenen 40 Jahren verschiedene Verfahren beschrieben und angewendet worden, um zunächst vor der eigentlichen fetalen Chromosomenanalyse individuell das tatsächliche Risiko für ein Kind mit einer Aneuploidie näher einzugrenzen, um dann dort eine Chromosomenanalyse durchzuführen, wo das Risiko eines betroffenen Kindes über dem Risiko einer Komplikation im Rahmen der Diagnostik liegt. Seit 2012 ist es in verschiedenen Ländern Europas auch möglich, nichtinvasiv zellfreie DNA direkt aus dem mütterlichen Plasma zu analysieren.
Mütterliches Alter
Der Alterstest war historisch das erste Ausleseverfahren. Da das Risiko für ein Kind mit einer Aneuploidie wie unter „Epidemiologie“ (oben) erwähnt mit zunehmendem Alter exponentiell ansteigt, wurde in den 1970er-Jahren willkürlich eine Altersgrenze festgelegt, unterhalb welcher das Risiko als zu gering eingestuft wurde, um eine Karyotypisierung zur rechtfertigen. War eine Frau älter als dieser Grenzwert, wurde das Risiko als erhöht eingestuft und eine Abklärung empfohlen. Eine typische Altersgrenze in deutschsprachigen Ländern lag bei 35 Jahren. Mit diesem Vorgehen wurden allerdings nur ca. 30 % aller Lebendgeburten mit Trisomie 21 richtig erkannt. Dies lag schlicht daran, dass es viel mehr jüngere wie ältere Schwangere gab, und dass rechnerisch eine große Zahl von jungen Schwangeren mit einem kleineren Risiko auf eine Trisomie 21 aber trotzdem eine stattliche Anzahl betroffener Kinder ergibt.
Aktuell würde man mit dem Altersscreening wohl gut 50 % aller Kinder mit Down-Syndrom erfassen, müsste aber fast ein Drittel aller Schwangeren invasiv abklären, da mittlerweile 30 % aller Schwangeren zum Zeitpunkt der Geburt das 35. Lebensjahr überschritten haben (oben). Dieses Ausleseverfahren ist deshalb immer noch so dominant, weil es einfach für Laien zu verstehen, überall verfügbar und insbesondere billig ist. Nachteil ist, dass viele Frauen mit einem „erhöhten Risiko“ abgestempelt werden, obwohl absolut gesehen 1 betroffenes Kind auf 340 Schwangerschaften bei 35-jährigen Frauen immer noch eine relativ kleine Zahl ist. In der Tat gebären die meisten „älteren“ Frauen, die eine Karyotypisierung durchführen lassen, ein gesundes Kind, haben also ihr Kind unnötigerweise einem Abklärungsrisiko ausgesetzt. Die Altersgrenze 35 Jahre haben auch viele staatliche Gesundheitswesen festgelegt, um eine Kassenpflicht von kostspieligen pränatalen Untersuchungen zu definieren.
In den letzten 25 Jahren wurden dann sukzessive biochemische und sonographische Verfahren entwickelt, die ebenfalls Hinweise auf das Vorliegen einer Aneuploidie ergeben.
Die eingeschränkte Sensitivität des Alterstests und die zumindest versicherungsrechtlich starre Handhabung der Altersgrenze haben dazu beigetragen, nach Alternativen zu suchen.

Ultraschall

Morphologische Veränderungen
Feten mit einer Chromosomenanomalie zeigen häufig morphologische Veränderungen, die mit Ultraschall entdeckt werden können (Nicolaides et al. 1992). Eine Übersicht über die häufigsten Aneuploidie n und ihre sonographischen Auffälligkeiten sind in Tab. 1 zusammengefasst.
Tab. 1
Die häufigsten Aneuploidien und ihre sonographischen Auffälligkeiten
Sonographischer Befund
Triploidie maternal
45,X
Kopfform
Brachyzephalie
Erdbeerform
   
Hirnbefunde
 
Plexuszysten, Agenesie corpus callosum, weite Cisterna magna
Holoprosenzephalie, Mikrozephalie
 
Gesichtsbefunde
Fehlendes Nasenbein
Gesichtsspalten; Mikrognathie
Gesichtsspalten, Zyklopie
Mikrognathie
 
Nackentransparenz (Ø [mm])
>3
>4
>5
 
>7, großes Hygrom
Herz
AV-Kanal, echogener Fokus
Diverse Herzfehler
Diverse Herzfehler
Diverse Herzfehler
 
Thorax, Zwerchfell
   
Bauchwand
    
Nieren
Leichte Hydronephrose
 
Polyzystische Nieren
 
Hufeisenniere
Darm
Ösophagusatresie; echogener Darm
  
Rücken
 
Meningomyelozele
 
Meningomyelozele
 
Extremitäten
Leicht kürzerer Femur, Sandalenlücke, Klinodaktylie, Hypoplasie Digitus 5
Verkürzte Röhrenknochen, Radiusaplasie, überkreuzte Finger, Klumpfüße, Wiegenkufenfüße
Postaxiale Polydaktylie
Syndaktylie
 
Wachstum
 
Frühe Restriktion
Frühe schwere Restriktion
Frühe schwere Restriktion
 
Der sonographische Nachweis einer fetalen Fehlbildung ist somit fast immer eine Indikation für eine Karyotypisierung. Umgekehrt schließt das Fehlen von morphologischen Auffällig-keiten eine Chromosomenanomalie nicht aus.
Nur eine Minderzahl der Feten mit Trisomie 21 weist echte Fehlbildungen wie z. B. einen AV-Kanal oder eine Duodenalatresie auf. Ein Screeningprogramm, das nur auf solche Fehlbildungen abstützt, dürfte daher eine relativ geringe Entdeckungsrate haben. Zudem werden in der Sonographie erfahrene Untersucher mit guten Geräten benötigt.
Andere sonographische Marker
Neben den echten Fehlbildungen weisen Feten mit Chromosomenstörungen eine Vielzahl von „Softmarkern“ auf – sonographische Veränderungen, die für sich genommen keinen Krankheitswert haben.
Marker im 1. Trimenon umfassen
  • verbreiterte Nackentransparenz,
  • fehlendes Nasenbein,
  • erhöhte Herzfrequenz,
  • Trikuspidalinsuffizienz sowie
  • Rückfluss im Ductus venosus während der Vorhofkontraktion (A-Welle).
Nackentransparenzmessung
Mit Abstand am besten dokumentiert ist bei den Softmarkern der Nutzen der Messung der Nackentransparenz (NT; Abb. 1). Gemessen wird die breiteste Stelle des echofreien Raums zwischen der Nacken-/Rückenhaut des Embryos und den Rückenweichteilen. Die Scheitel-Steiß-Länge sollte minimal 45 mm und maximal 84 mm betragen.
Eine verbreiterte NT ist nicht nur limitiert auf Feten mit Trisomie 21, sondern tritt auch bei Trisomie 18, 13, Turner-Syndrom, 47,XXY und anderen Geschlechtschromosomenanomalien auf. Zudem weist eine verbreiterte NT auf eine Reihe anderer Fehlbildungen hin, allen voran Herzfehler, Skelettdysplasien sowie eine große Zahl von Syndromen.
Studienbox
Die gepoolten Daten aus zahlreichen prospektiven Studien mit mehr als 200.000 prospektiv untersuchten Schwangeren mit über 800 Down-Syndrom-Schwangerschaften zeigten eine Entdeckungsrate von 76,8 % für Trisomie 21 bei einer Falsch-positiv-Rate von 4,2 % (Nicolaides 2004). Eine prospektiv randomisierte Studie aus Schweden (Saltvedt et al. 2005), die je 20,000 Schwangerschaften mit NT-Messung mit einem Screening verglichen, das vorwiegend auf dem mütterlichen Alter beruhte, relativierte allerdings diese Ergebnisse beträchtlich. Die Studie zeigte, dass die Zahl von Lebendgeburten mit Trisomie 21 in beiden Gruppen gar nicht so stark differierte: In der NT-Gruppe wurden schlussendlich 10 Kinder lebend geboren, in der Kontrollgruppe 16 (nicht signifikant).
In der Kontrollgruppe wurden zwar etwas mehr Trisomie-21-Feten entdeckt als primär erwartet, weil ein kleiner Teil der Schwangeren, obwohl nicht vorgesehen, einen biochemischen Tripletest durchführen ließ. Ein weiterer Teil wurde aufgrund von sonographisch entdeckten Fehlbildungen identifiziert. Diese Ergebnisse legen aber trotzdem nahe, dass mit der NT-Messung stark selektiv solche Feten erfasst werden, die ein höheres Risiko haben, im Laufe der Schwangerschaft noch abzusterben, was logischerweise die Gesamtperformance des NT-Screenings schmälert.
Trotz diesem Ergebnis gibt es aber keine Zweifel, dass die Messung der NT der alleinigen Verwendung des mütterlichen Alters klar überlegen ist. In der NT-Gruppe wurden nämlich lediglich 1593 Karyotypisierungen vorgenommen, in der Kontrollgruppe mussten hingegen 2118 invasive Eingriffe durchgeführt werden.
Das bedeutet zusammengefasst, mit einem Screening, das die NT und das mütterliche Alter umfasst, werden im Vergleich mit einem Altersscreening zwar nur geringgradig weniger Kinder mit Trisomie 21 geboren, die Diagnose kann jedoch wesentlich früher gestellt werden, und es sind dazu rund 25 % weniger invasive Eingriffe notwendig.
Insgesamt ist die Messung der NT der alleinigen Verwendung des mütterlichen Alters deutlich überlegen. Wichtig für eine gute Qualität der Messung liegt aber in der individuellen Ausbildung und der fortlaufenden Qualitätsüberprüfung der sonographierenden Ärzte. Mit einem Qualitätssicherungsprogramm der Fetal Medicine Foundation (FMF) mit regelmäßiger Überprüfung der Bildqualität kann ein guter Standard erreicht werden.
Weitere sonographische Marker im 1. Trimenon
Neben der NT hat der Nachweis eines fehlenden Nasenbeins Hoffnung geweckt, bei unverändert hoher Entdeckungsrate von Feten mit Trisomie 21 die Zahl falsch-positiver Fälle weiter zu reduzieren (Cicero et al. 2001). Andere Arbeiten berichten über kontroverse Ergebnisse (Malone et al. 2004). Der Grund dafür liegt wahrscheinlich in der eingeschränkten Reproduzierbarkeit der Nasenbeindarstellung (Senat et al. 2003). Ein Review von Sonek et al. (2006) beschreibt in 17.000 normalen und 400 Trisomie-21-Schwangerschaften nach eingehendem Training der sonographierenden Ärzte eine Prävalenz eines fehlenden Nasenbeins von 1,2 % bzw. 68,5 %. In 1,5 % aller Schwangerschaften konnte das Nasenbein nicht zuverlässig als vorhanden oder fehlend angegeben werden.
Für ein breit angelegtes Populationsscreening durch viele wenig geübte Ärzte ist dieser Marker definitiv ungeeignet, da er auch dann ein erhöhtes Risiko anzeigt, wenn aus technischen Gründen der Schaller das Nasenbein nicht darstellen kann.
Ein denkbar einfacher Marker hingegen ist die Messung der Herzfrequenz. Eine Erhöhung im 1. Trimenon über der 99. Perzentile ist ein Hinweis auf das Vorliegen einer Trisomie 13 (Kagan et al. 2009). Feten mit Trisomie 21 und 18 weisen zwar auch leichte Abweichungen von der Norm auf, die Überschneidung mit der Normalpopulation ist jedoch beträchtlich.
Eine rückwärts gerichtete A-Welle im Ductus venosus wurde im 1. Trimenon nur bei 3,2 % aller gesunden Kinder beobachtet, wohingegen bei Trisomie 21, 18, 13 und Turner-Syndrom die Frequenzen bei 66,4 %, 58,3 %, 55,0 % bzw. 75 % lagen (Maiz et al. 2009). Auch dieser Marker erfordert eine gute Ausbildung sowie ein hochwertiges Gerät mit Farbdoppler und gepulstem Doppler.
Die gleiche Aussage trifft für den Nachweis einer Trikuspidalinsuffizienz zu. Diese kann bei 0,9 % der gesunden Kinder gefunden werden, bei Trisomie 21 liegt die Rate bei 56 %, bei Trisomie 18 und Trisomie 13 bei jeweils rund 30 % (Kagan et al. 2009).

Biochemische Parameter

1984 wurde im Zusammenhang mit dem Neuralrohrdefektscreening erstmals beschrieben, dass sich Schwangerschaften mit Trisomie 21 im 2. Trimenon durch erniedrigte AFP-Werte im mütterlichen Serum auszeichnen. Im selben Jahr wurden HCG und ein Jahr später unkonjugiertes Östriol als zusätzliche Marker für Trisomie 21 entdeckt, was direkt zur Entwicklung des Tripletest s geführt hat, der alle 3 biochemischen Parameter in einem Risikomodell einsetzt (Wald et al. 1988). Mit diesem Verfahren wurden seit 1988 in mindestens 15 prospektiven Studien mit Fallzahlen >5.000 prospektiv über 190.000 Schwangere abgeklärt. Insgesamt waren 6 % screenpositiv; die Entdeckungsrate betrug 69 %, die Falsch-positiv-Rate 5,9 %.
In den 1990er-Jahren wurden weitere Parameter beschrieben, die bereits im 1. Trimenon eingesetzt werden können und auch Hinweise auf das Vorliegen anderer Aneuploidien geben, so das freie β-HCG (fbHCG) sowie das schwangerschaftsassoziierte Plasmaprotein A (PAPP-A).
Freies β-HCG entsteht durch Zerfall von intaktem HCG. Deshalb steigt bei Raumtemperatur nach 24 h das fbHCG an, was beim Postversand von Seren zu berücksichtigen ist. Die Bestimmung von fbHCG erfolgt über den Nachweis eines Epitops, das beim intakten HCG durch die α-Kette verdeckt ist. Die Überlappung zwischen Feten mit normalem Karyogramm und Trisomie 21 ist bei 10 Wochen am größten und nimmt dann bis ins 2. Trimenon laufend etwas ab.
Das PAPP-A ist ein zu 20 % verzuckertes α2-Metalloglykoprotein von 720 kD mit einer tetrameren Struktur. Pro Molekül enthält PAPP-A 4 Zinkatome. PAPP-A bildet mit der Proform des Major-basic-Proteins über Disulfidbrücken einen Komplex. Die Überlappung zwischen Feten mit normalem Karyogramm und Trisomie 21 ist (im Gegensatz zum HCG) bei 10 Wochen am geringsten und nimmt dann bis ins 2. Trimenon stark zu, sodass nach 14 Wochen PAPP-A nicht mehr als Marker verwendet werden sollte.
Da alle biochemischen Marker eine Abhängigkeit vom Gestationsalter zeigen, hat es sich eingebürgert, konkrete Messwerte als gestationsaltersabhängige Vielfache des Medianwertes auszudrücken („multiples of the median “; MOM). Dadurch entsteht eine „Währung“, die nicht mehr vom Schwangerschaftsalter abhängig ist. Tabelle 2 zeigt den durchschnittlichen MOM-Wert für die gebräuchlichsten Serummarker und die häufigsten Aneuploidien.
Tab. 2
MOM-Wert für die gebräuchlichsten Serummarker und die häufigsten Aneuploidien
Aneuploidie
Freies β-HCG (MOM 1. Trimenon)
PAPP-A (MOM 1. Trimenon)
AFP MOM (2. Trimenon)
uE3 MOM
Inhibin A
2,0
0,5
0,74
0,75
1,79
0,2
0,2
0,64
0,43
0,3
0,4
?
Triploide maternal
0,2
0,1
Triploidie paternal
9,0
0,7
45,X
1,2
0,5
=
In Deutschland hat die FMF Deutschland eine etwas andere „Währung“ beschrieben, um die Abweichung von auffälligen Resultaten von der Norm zu beschreiben: das sog. „degree of extremeness“ (DoE) (Merz et al. 2008).
Eine ganze Reihe von anderen Faktoren außer dem Gestationsalter beeinflusst die Serumkonzentrationen der verschiedenen Parameter ebenfalls, so
  • das mütterliche Gewicht (Merz et al. 2011),
  • ein ausgeprägter Nikotinabusus,
  • die ethnische Herkunft,
  • die Parität,
  • ein Diabetes mellitus Typ 1 sowie
  • die Anzahl der Feten.
In der Praxis werden meist Korrekturfaktoren verwendet für das Gewicht, die ethnische Herkunft bzw. das Vorliegen eines Diabetes.
Mehrlingsschwangerschaft
Bei Mehrlinge n sind praktisch alle Serumkonzentrationen rund doppelt so hoch. Die Risikoberechnung bei Mehrlingen ist jedoch aus verschiedenen Gründen problematisch: Einerseits gibt es kaum zuverlässige Daten über die Häufigkeit von Lebendgeburten mit Trisomie 21 in Abhängigkeit des mütterlichen Alters, sodass eine zuverlässige Vortestwahrscheinlichkeit gar nicht angegeben werden kann. Die wenigen vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Trisomie 21 bei Zwillingen nicht, wie zu erwarten wäre, annähernd doppelt so häufig vorkommt, da es sich ja um zwei Kinder handelt.
Auswertungen von Registern, die noch nicht durch Trisomie-21-Screening und Schwangerschaftsabbruch beeinflusst sind, zeigen im Gegenteil, dass die Häufigkeit von Lebendgeburten sogar niedriger ist als bei Einlingen (Doyle et al. 1991). Doyle spekuliert, dass Trisomie-21-Zwillinge häufiger in einer Fehlgeburt enden, wenn noch ein zweites gesundes Kind sozusagen Konkurrenz macht.
Zum anderen können bei Mehrlingen konkordant alle oder diskordant nur einzelne betroffen sein. Die Angabe eines individualisierten Risikos ist somit bei Mehrlingen nur auf die Messung der NT limitiert. Trotzdem bieten viele Risikoberechnungsprogramme auch Algorithmen für Zwillinge.

Grundlagen kombinierter Risikoevaluationsverfahren

Die Tatsache, dass eine ganze Reihe von sonographischen und biochemischen Markern diskriminatorische Eigenschaften in Bezug auf Trisomie 21 und andere Chromosomenanomalien haben, hat zur Entwicklung von kombinierten Risikoevaluationsverfahren geführt mit der Absicht, durch geschickte Anwendung der einzelnen Faktoren eine bessere Aussage zu erhalten, ohne gleichzeitig zu viele falsch-positive Fälle zu haben. Die heute gebräuchlichen Verfahren zur Risikoberechnung basieren im Wesentlichen auf dem Bayes-Theorem. Die Grundlagen sind in Kap. 11 Risikostratifizierung im 1. Trimester näher beschrieben.

Ersttrimester-Risikokalkulation auf Trisomie 21 und 18

Aus der Perspektive der Gesundheitspolitik
Bei dieser Perspektive geht es darum, das effizienteste Screeningprogramm zu definieren, das das beste Kosten-Nutzen-Verhältnis hat, um festzulegen, welches Screeningprogramm einer Schwangeren angeboten wird und bei welchem Risiko die Kosten für eine weiterführende Abklärung von der Krankenkasse übernommen werden. Es gibt auch Rahmenbedingungen vor für die Qualitätssicherung.
Da fast alle biochemischen und sonographischen Marker zusammen mit dem mütterlichen Alter in irgendeiner Kombination verwendet werden können, ist es nicht einfach, noch die Übersicht über die verschiedenen Hauptverfahren zu behalten. Eine Zusammenstellung der heute gängigen Verfahren ist in Tab. 3 zusammengefasst.
Tab. 3
Gängige Screeningverfahren
Zeitpunkt
Screeningverfahren
Unabhängig
Mütterliches Alter
2. Trimenon
Tripletest (Alter, AFP, HCG, uE3)
Quadrupletest (Alter, AFP, HCG, uE3, Inhibin)
1. Trimenon
Alter und NT
Ersttrimestertest (Alter, NT, PAPP-A, fbHCG)
1. und 2. Trimenon
Integriert (Alter, NT, PAPP-A/HCG, uE3, Inhibin)
Sequenziell (Ersttrimestertest; Zweittrimestertest bei den testnegativen Schwangeren)
Kontingent-sequenziell (Ersttrimestertest; Zweittrimestertest bei intermediärem Risiko)
Kontingent-sonographisch (Ersttrimestertest; sonographisch Zusatzmarker bei intermediärem Risiko)
Schon aus Kostengründen macht es Sinn, die Anzahl verwendeter Faktoren zu limitieren. In den deutschsprachigen Ländern hat sich im Wesentlichen die Erstrimesterrisikokalkulation unter Verwendung des mütterlichen Alters, der NT und der biochemischen Marker PAPP-A und fbHCG durchgesetzt. Dieses Vorgehen entdeckt rund 85–90 % aller Schwangerschaften mit Trisomie 21 bei 5–8 % invasiver Abklärungen, vorausgesetzt, die Qualität der NT-Messung kann gesichert werden (Nicolaides 2011).
Ein kostengünstigerer Ansatz wäre zunächst eine Risikoberechnung aufgrund des mütterlichen Alters und sonographischer Marker, gefolgt von einem biochemischen Screening bei allen Frauen mit einem Risiko <1:50, aber >1:1000 (Kagan et al. 2010).
Aus der Perspektive der Schwangeren
Hier geht es darum, das für eine einzelne Schwangere individuell beste Risikoevaluationsverfahren auszuwählen. Streng genommen sind Ausdrücke wie „screeningpositiv“, „screeningnegativ“, „erhöhtes Risiko“, „nicht erhöhtes Risiko“ nicht mit einer nichtdirektiven Beratung vereinbar. Aus diesem Grund können gesundheitspolitisch festgelegte Cut-off-Werte (bei welchen die Krankkasse die Kosten für eine Chromosomenanalyse übernehmen müssen) nicht einfach einer einzelnen Schwangeren übergestülpt werden.
Ohne Zweifel spielen die Kosten bei der Entscheidung zu einer invasiven Abklärung auch eine Rolle. Die Angst vor einem behinderten Kind einerseits, andererseits die gleichzeitig vorhandene Angst, ein wahrscheinlich gesundes Kind durch die Punktion zu verlieren, ist aber sehr häufig von einer viel größeren Bedeutung. Ganz großes Gewicht bei einem Aneuploidiescreening ist deshalb auf die individuelle Beratung zu legen.
Wichtig bei dieser Beratung ist zunächst einmal, dass man als Risikowert konsequent das Risiko für eine Lebendgeburt mit dieser Aneuploidie angibt, weil dies ja letztendlich den am meisten gefürchteten Endpunkt darstellt.
Sodann ist die Risikowahrnehmung von verschiedenen Frauen ganz unterschiedlich. Eine 42-jährige Primipara z. B., mit einem Altersrisiko von 1:65, kann durch ein Screeningresultat von 1:250 stark beruhigt werden und sich entscheiden, bei diesem in ihren Augen „niedrigen“ Risiko die Schwangerschaft nicht durch eine Amniozentese zu gefährden, obwohl ihr individuelles Risiko immer noch aus einer gesundheitspolitischen Optik „erhöht“ sein mag, d. h. über dem Grenzwert von z. B. 1:340 liegt. Umgekehrt kann eine 22-Jährige mit instabiler Partnerschaft trotz niedrigem Altersrisiko direkt eine Karyotypisierung wollen, da ein behindertes Kind in dieser Lebenssituation eine Katastrophe sein könnte.
Praxistipp
Gerade bei Frauen am Ende ihrer Reproduktionsfähigkeit, die neben der Angst vor einem behinderten Kind auch fürchten, gar nie mehr schwanger zu werden, ist ein integriertes Screening oder ein kontingentes Screening keine schlechte Wahl, da mit einer Vielzahl von Markern das Risiko besser eingegrenzt werden kann. Gleichzeitig ist durch das Abwarten gewährleistet, dass die Natur eine Schwangerschaft mit einer Aneuploidie von selbst in einer Fehlgeburt enden lässt, ohne dass durch eine sehr früh erfolgende Punktion gleichzeitig auch gesunde Kinder mitgefährdet werden.

Nachweis und Analyse von zellfreier fetaler DNA (cfDNA) im mütterlichen Plasma („non invasive prenatal testing“, NIPT)

Die Möglichkeit, zellfreie fetale DNA im mütterlichen Plasma (Lo et al. 1997) nachzuweisen, ist daran, die Art und Weise, wie man fetale Aneuploidien diagnostiziert, dramatisch zu verändern. Die technischen aktuellen Details sind in Kap. 7 Pränatale Diagnostik: Molekularbiologische Methoden beschrieben.
Die meisten Labors bestimmen den Anteil fetaler DNA durch Amplifikation von Polymorphismen auf Chromosom 1–12 und sequenzieren dann Anteile von Chromosomen, die häufig bei Aneuploidien gefunden werden. Andere amplifizieren Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNP) und vergleichen sie mit den mütterlichen SNP. Die Mehrzahl der international tätigen Labors beschränkt sich zur Zeit der Drucklegung dieses Buches noch auf den Nachweis einer Trisomie 21, Trisomie 13, Trisomie 18 und Monosomie X. Vereinzelte Labors haben das Spektrum aber bereits auf sämtliche Chromosomen ausgeweitet (Guex et al. 2013) bzw. haben begonnen, einzelne strukturelle Aberrationen wie Del 22q11.2, Cri-du-chat, Miller-Dieker, Prader-Willi, Wolf-Hirschhorn etc. mit einzuschließen (www.natera.com).
Wenn man das Analysespektrum auf alle Chromosomen ausdehnt, ist es wichtig zu berücksichtigen, dass 100 % der fetalen DNA von der Plazenta stammt. Deshalb werden wie bei Chorionbiopsien auch in 2–3 % Mosaikbefunde gefunden. Solche Befunde werden diagnostische Schwierigkeiten darstellen, weil
  • ein Teil davon Ausdruck sein wird eines bislang unbekannten mütterlichen somatischen Mosaikbefundes,
  • ein anderer Teil auf die Plazenta beschränkt ist und damit nicht den Fetus widerspiegelt.
Mosaikbefunde (d. h. insbesondere Mosaiktrisomien) der Chromosomen 2, 6, 7, 11, 14, 15, 16 und 20 hingegen können extrem wertvolle Hinweise liefern über das Vorliegen einer fetalen uniparentalen Disomie, welche man selbst bei einer Amniozentese übersehen würde.
Herausforderung der nächsten Zeit wird es sein, welche Mosaikbefunde durch eine invasive Diagnostik weiter abgeklärt werden müssen (Taglauer et al. 2014).
Wenn es um die Einschätzung der Methode geht im Sinne von Sensitivität, Spezifität sowie positivem und negativem prädiktivem Wert, so sind bis dato erst eine überblickbare Anzahl von Publikationen erschienen. Der größere Teil wurde an Hochrisikopopulationen erhoben, und die Fallzahlen mit einigen Tausend untersuchten Schwangerschaften sind auch noch bescheiden. Immerhin vermeldet das weltweit größte Labor (BGI Health in Bejing) im Februar 2014 mit dem NIFTY-Test Entdeckungsraten von 99,65 % für Trisomie 21, 99,66 % für Trisomie 18 und 100 % für Trisomie 13 aufgrund von über 240.000 getesteten Schwangeren aus einer Normalpopulation, deren abnormes Blutergebnis durch ein invasives Verfahren bestätigt wurde (http://en.bgi-health.com). Unklar bei diesen Angaben ist, ob alle Kinder mit unauffälligem NIFTY-Ergebnis nach Geburt auch klinisch unauffällig waren. Die Rate an falsch-negativen Ergebnissen ist deshalb aktuell noch unklar.
Limitierende Faktoren dieser neuen Methoden sind bei einigen Anbietern aktuell noch dichoriale Zwillinge und bei der SNP-Technik die Eizellspende. Ein erhöhter mütterlicher BMI macht allen Labors Probleme, da mit zunehmendem mütterlichem Gewicht der Anteil fetaler DNA stark abnimmt. Bei Anteilen unter 4 % kann eine zuverlässige Diagnostik kaum mehr durchgeführt werden (Ashoor et al. 2013).
Die Trisomie 18 scheint ebenfalls mit einer erniedrigten cfDNA-Konzentration einherzugehen (Rava et al. 2014)
Einzelne Labors propagieren den Test bereits bei 10 Schwangerschaftswochen. Auch wenn dies sicher dem Wunsch zahlreicher Schwangerer entspricht, muss berücksichtigt werden, dass bis 11–12 Wochen noch vermehrt (aneuploidiebedingte) Aborte auftreten. Klärt man imminente Aborte ab, entstehen Kosten ohne einen großen Gegenwert. Dazu kommt, dass bei auffälliger sonographischer Morphologie im 12 Wochen-Ultraschall (z. B. verbreiterte Nackentransparenz u. v. a.) mit einer Chorionbiopsie im Vergleich mit den bislang zur Verfügung stehenden Tests deutlich mehr Chromosomenanomalien nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden können. Bei einer NT über 3,5 mm ist das Risiko für eine Chromosomenanomalie, die über eine Trisomie 21, 13 und 18 hinausgeht, deutlich erhöht, weshalb eine Chorionbiopsie das bessere Verfahren wäre.
Praxistipp
Es wäre deshalb sinnvoll, vor einer cfDNA den Ersttrimesterultraschallbefund abzuwarten und vorgängig die Vitalität und morphologische Intaktheit zu bestätigen.
Die Kosten für die verschiedenen cfDNA-Tests (Stand Februar 2014) variieren in der Schweiz zwischen 900 und 1350 CHF. Diese liegen in der Größenordnung einer Amniozentese, wenn man Punktion und Analyse berücksichtigt. Eine Kostenübernahme durch die allgemeine Krankenversicherung ist aktuell nicht gegeben. Hingegen übernehmen häufig Privatversicherungen die Kosten ganz oder teilweise. Es ist aber eine Frage der Zeit, bis laufende Anträge zur Kostenübernahme durch die Behörden bewilligt sein werden.
Dieser Umbruch stellt uns Ärzte vor eine ganz neue Beratungssituation. Zunächst ist einmal festzuhalten, dass die Analyse von cfDNA dem Gesetz über genetische Untersuchungen am Menschen von 2007 unterstellt ist. Analoges gilt in Deutschland mit dem 2009 verabschiedeten Gendiagnostikgesetz und in Österreich mit dem Gentechnikgesetz. Dies beinhaltet zwingend vor Durchführung von diagnostischen Verfahren eine entsprechende umfassende Beratung. In dieser Beziehung ist ein Paradigmenwechsel notwendig. Vor 40 Jahren stand in erster Linie die Trisomie 21 im Fokus, und über diese Störung konnte auch gezielt beraten werden. Als man seit den späten 1990er-Jahren das Abklärungsspektrum auf alle Aneuploidien ausweitete, wurde der Beratungsaufwand schon deutlich größer. Der mehr und mehr routinemäßige Einsatz von Arrays für kleinere strukturelle Anomalien im Rahmen von Chorionbiopsien und Amniozentesen, aber erst recht der Trend hin zu einer vollen Genomsequenzierung macht eine gezielte und umfassende Beratung vor der Analyse definitiv unmöglich.
Diese Ausweitung des Analysespektrums erfordert eine komplett andere Beratungsweise, weg von der krankheitszentrierten Optik hin zur konsequenzenzentrierten. Weil aktuell weder Aneuploidien noch strukturelle Chromosomenanomalien behandelbar sind, ist die wichtigste Konsequenz aus einem ungünstigen Ergebnis der Abbruch der Schwangerschaft. Abbildung 2 stellt diese Frage an den Anfang eines Entscheidungsbaums.
Ist eine Abtreibung für eine Frau keine Option, würde man folgerichtig auch von pränatalen Tests abraten. Gegebenenfalls kann man Abklärungen zu einem späten Zeitpunkt in der Schwangerschaft nachholen, um sich auf die Geburt eines behinderten Kindes vorbereiten zu können.
Kommt für die Frau eine Abtreibung möglicherweise in Frage, hat sie heute zwei Möglichkeiten, Näheres über die Chromosomenkonstellation ihres Kindes zu erfahren:
  • entweder über die klassische invasive Diagnostik mit dem Vorteil etablierter Technologien, aber dem Nachteil eines punktionsbedingten Abortrisikos
  • oder über die Bestimmung fetaler DNA mit dem Vorteil der Nichtinvasivität, aber dem Nachteil einer möglicherweise noch nicht ganz ausgereiften Technologie und den nicht unbeträchtlichen Kostenfolgen.
Praxistipp
Der Risikoberechnung mit dem klassischen Ersttrimestertest unter Einbezug von mütterlichem Alter, Nackentransparenz und Biochemie kommt nur noch untergeordnete Bedeutung zu. Dieser vorgeschaltete Test kann allenfalls Schwangeren die Entscheidung erleichtern, ob sie wirklich einen invasiven oder den neuen nichtinvasiven Weg begehen wollen.

Empfehlungen für ein Screeningprogramm in einer Population

Eine Reihe von Fachgesellschaften und Ethikkommissionen haben nationale Empfehlungen für die korrekte Durchführung eines Trisomie-21-Screeningprogramms ausgearbeitet (FMF Deutschland 2003; SGUMGG 2005; ACOG 2007), einzelne haben auch bereits Stellung genommen zum cfDNA (ACOG 2012; Comité consultatif 2013; Benn et al. 2013; Devers et al. 2013; Zentrale Ethikkommission 2012).
Ihnen gemeinsam sind folgende Aussagen:
  • Alle Schwangeren sollten über die Möglichkeit, mit geeigneten Tests das Vorliegen einer Trisomie 21 erkennen zu können, informiert werden.
  • Die Erstrimesterrisikokalkulation wird zwar noch empfohlen, es ist aber ein ausklingender Standard.
  • Ein kombiniertes Screening im 1. Trimenon unter Einschluss des Alters, der NT und der biochemischen Marker PAPP-A und fbHCG ist sowohl dem reinen Altersscreening, der alleinigen NT-Messung als auch dem Triplescreening im 2. Trimenon überlegen.
  • Das Screeningprogramm hat nur dann eine gute Performance, wenn sowohl die Laborqualität als auch insbesondere die Ausbildung der sonographierenden Ärzte strukturiert und kontinuierlich überwacht werden. Es sollten Risikoprogramme verwendet werden, die auf einer möglichst großen Zahl prospektiv untersuchter Schwangerschaften beruhen und die diversen bekannten Korrekturfaktoren berücksichtigen.
  • Sowohl Labor wie auch Sonographie benötigen eine Qualitätskontrolle. In Europa haben sich die meisten Labors den Ringversuchen der UK-NEQAS angeschlossen. Die FMF Deutschland hat sich hinsichtlich der Ausbildung der sonographierenden Ärzte dem Vorbild der britischen FMF angeschlossen. In der Schweiz tun sich viele Ärzte aktuell noch schwer, sich nach einer guten Grundausbildung und einer kontinuierlichen statistischen Performance-Überprüfung auch jährlich einer Rezertifizierung mit Einschicken von Ultraschallbildern unterziehen zu müssen. Sie weisen darauf hin, dass weder im eigenen Fach noch in anderen Fachdisziplinen in sehr kurzen Abständen die erworbenen Fertigkeiten wieder überprüft werden. Ein Viszeralchirurg muss auch nicht jährlich beweisen, dass er noch immer in der Lage ist, eine Appendektomie lege artis durchzuführen.
  • Nur das schweizerische Programm weist auch auf die (in der Schweiz gesetzlich vorgeschriebene) Informationspflicht vor Durchführung einer Risikoberechnung hin. Dazu hat eine Arbeitsgruppe einen Leitfaden entwickelt und wissenschaftlich evaluiert (Hürlimann und Baumann-Hölzle 2004). Einer adäquaten Beratung kommt große Bedeutung zu (Khoshnood et al. 2006).
  • Die Stellungnahmen von Ende 2012 und 2013 gegenüber cfDNA sind noch zurückhaltend und legen speziell Wert auf die Beratung.

Akzeptanz in der Bevölkerung

Die Akzeptanz des Trisomie-21-Screenings ist in der Bevölkerung generell hoch, variiert jedoch von Land zu Land und insbesondere je nach Screeningstrategie. Die in allen deutschsprachigen Ländern gut eingeführte Ersttrimesterrisikokalkulation ist zwar weitverbreitert und unter Schwangeren bekannt, wird aber zunehmend abgelöst durch die Bestimmung fetaler DNA im mütterlichen Plasma.

Screeningerfolg

Wie bereits oben erwähnt ist in vielen Ländern mit einem breit angelegten Screening die Anzahl an früh entdeckten Aneuploidien stark gestiegen, die Anzahl an Lebendgeburten mit Trisomie 21 jedoch kaum oder nur zaghaft zurückgegangen. In Großbritannien z. B. bleibt die Anzahl Lebendgeburten mit Trisomie 21 auf 1.000 Geburten relativ konstant (Abb. 3; Wu et al. 2013). Ähnliche Resultate werden in den USA und in der Schweiz beobachtet.
Für das Ausbleiben der angesichts der veränderten Altersstruktur erwarteten Zunahme von Lebendgeburten mit Trisomie 21 ist sicher die frühzeitige Entdeckung mit Abbruch der Mehrzahl dieser Schwangerschaften mit verantwortlich. Die Gründe dafür, dass keine Abnahme der Lebendgeburten mit Trisomie 21 zu verzeichnen ist, sind mehrschichtig. Nicht alle Schwangeren wünschen eine pränatale Diagnostik, und auch nicht alle wünschen einen Abbruch, wenn die Diagnose Trisomie 21 gestellt wird. Schließlich dürfte aber auch eine Rolle spielen, dass mit den beschriebenen Screeningverfahren selektiver solche Schwangerschaften identifiziert werden, die nicht in einer Lebendgeburt enden würden.

Zukunftsperspektiven

Zum Zeitpunkt der Drucklegung dieses Buches ist abzusehen, dass die auf diesem Gebiet tätigen Labors daran sind, ihre Tests mit cfDNA auf alle Chromosomen auszuweiten, gröbere strukturelle Anomalien mit einzuschließen, Zwillinge unabhängig von der Zygotie zu analysieren und auch die Triploidie sicher zu entdecken. Darüber hinaus werden mehr und mehr kleinere strukturelle Anomalien mit erfasst werden. Es ist nicht auszuschließen, dass in wenigen Jahren Labors die Sequenzierung des ganzen fetalen Genoms anbieten werden (Kitzman et al. 2012). Ein Anbieter ist daran, den früher nicht erfolgreichen Weg, fetale Zellen aus dem mütterlichen Blut zu extrahieren und zu analysieren, wieder aufzugreifen und mit neueren Methoden zum Erfolg zu führen (Cellscape, Clarity-Test).
Sicher ist, dass sich auf diesem Gebiet in ganz kurzer Zeit die Abklärungsweise komplett ändern wird. Es ist absehbar, dass die über bald 15 Jahre praktizierte Ersttrimesterrisikoanalyse in naher Zukunft zur Medizingeschichte gehören wird. Diese Veränderungen werden in erster Linie denjenigen Frauen entgegen kommen, die zwar Angst vor einem Kind mit Chromosomenstörung haben, aber noch größere vor einem punktionsbedingten Abort, und deshalb keine Abklärungen durchführen lassen. Die Verfügbarkeit eines nichtinvasiven Tests erhöht aber gleichzeitig den Druck auf andere Frauen, diesen auch anzuwenden. Es ist deshalb eine Herausforderung an die Frauenärzte, ethisch korrekt zu beraten.
Für die genetischen Labors ist mit einem massiven Einbruch der konventionellen Karyotypisierungen zu rechnen. Da solche Untersuchungen das finanzielle Rückgrat bilden, könnte in nicht allzu ferner Zukunft ein Mangel an qualifizierten Genetikern drohen.

Screening auf Fehlbildungen

Fehlbildungen
Schwerwiegende angeborene Fehlbildungen (englisch: „major anomalies“) sind solche, die nach der Geburt ohne Behandlung eine ausgeprägte Behinderung nach sich ziehen oder mit dem Leben nicht vereinbar sind. Beispiele dafür sind komplexe Herzfehler, Hirnfehlbildungen, Neuralrohrdefekte oder etwa Bauchwanddefekte. Davon abgegrenzt werden geringfügige Fehlbildung (englisch: „minor anomalies“) wie etwa Synechien, Ohranhängsel oder Hypospadien.
Kapitel 9 Fehlbildungsdiagnostik und Ultraschalluntersuchung im 2. Trimenon gibt einen guten Überblick über die Epidemiologie von Fehlbildungen, die Terminologie, die Ursachen und die Behandelbarkeit. Es wird deshalb in diesem Kapitel nicht weiter darauf eingegangen.

Ultraschall als Screeningwerkzeug

Selbstverständlich ist Ultraschall nicht nur eine Methode zur Entdeckung von fetalen Fehlbildungen. Im 1. Trimenon ist es das Screeningwerkzeug schlechthin zur Beantwortung zahlreicher für die ganze spätere Schwangerschaft zentraler Fragen (Übersicht).
Zentrale Fragen der Ultraschalldiagnostik im 1. Trimenon (SGUMGG 2011)
  • Ort der Implantation
  • Anzahl der Feten
  • Vitalität der Feten
  • Überprüfung bzw. Festlegen des Gestationsalters durch Messung der Scheitel-Steiß-Länge
  • Überprüfung der groben Körpergestalt
  • Messung der fetalen Nackentransparenz sowie weiterer Marker für Aneuploidien
  • Lokalisation der Plazenta und des Nabelschnuransatzes
  • Ausschluss von uterinen Fehlbildungen und genitalen Tumoren
Die exakte Datierung der Schwangerschaft ist nicht nur am Termin wichtig, wenn es um die Frage geht, ob aufgrund einer Übertragung eingeleitet werden soll. Das präzise Gestationsalter ist über die ganze Schwangerschaft von Bedeutung in zahlreichen Situationen. Bei Mehrlingen ist die Bestimmung der Chorionizität und Amnionizität zentral Kap. 37 Mehrlingsschwangerschaft und Mehrlingsgeburt.
Praxistipp
Der Nachweis von uterinen Fehlbildungen wie ein Uterus bicornis kann im 1. Trimenon noch einfach sein, im späteren Verlauf aber deutlich schwieriger.
Eine ganz besondere Bedeutung kommt aber dem Ultraschall zu für die Erfassung von morphologischen Auffälligkeiten des Fetus und der Plazenta.
Die Erfahrung der letzten 35 Jahre zeigt, dass Fehlbildungen mit der besten Zuverlässigkeit in der Schwangerschaftsmitte entdeckt werden.
Durch den Zuwachs an Erfahrung, die massive Qualitätssteigerung bei den Ultraschallgeräten und durch Verwendung von hochauflösenden Vaginalsonden verbunden mit dem Wunsch vieler Schwangerer, Probleme möglichst früh zu entdecken, haben viele Experten versucht, die morphologische Detaildiagnostik ins 1. Trimenon vorzuverlegen.
Die Probleme des Ultraschalls im 1. Trimenon liegen darin, dass
  • das Kind noch sehr klein ist,
  • eine Fehlbildung häufig eine Dynamik aufweist und früh noch nicht zwingend erkannt werden kann,
  • Fehlbildungen, die sich durch eine veränderte Fruchtwassermenge äußern, noch nicht erkannt werden, weil sich der Fruchtwasser-Turn-over erst später etabliert,
  • manchmal ein noch von Darm überlagerter retrovertierter Uterus nur unvollständig einsehbar ist.
Andererseits kann das Kind zusätzlich zur Abdominal- auch mit der hochauflösenden Vaginalsonde untersucht werden, was einen Teil der oben erwähnten Einschränkungen wieder wettmachen kann.
Überprüfung der Körpergestalt
Zu keinem Zeitpunkt ist es einfacher, die äußere Körpergestalt so gut darzustellen wie am Ende des 1. Trimenons. Dazu gehört der Ausschluss einer Exenzephalie-Anenzephalie-Sequenz, einer Omphalozele und Gastroschisis (Cave: physiologische Nabelhernie bis zur 11. Woche) sowie ausgeprägter Dysmelien im Sinne von fehlenden ganzen oder Teilen von Gliedmaßen.
Detaildiagnostik
Bei entsprechender Erfahrung und optimalen Bedingungen können weitere morphologische Details erfasst werden. Geachtet werden soll insbesondere auf
  • die fetale Herzfrequenz,
  • die fetale Größe (Abweichen von einzelnen Körpermaßen aus dem Normbereich),
  • Softmarker für Aneuploidien (oben),
  • eine übergroße Harnblase,
  • eine abnorme Lage von inneren Organen (Herz, Magen), Situs-inversus-Lage,
  • Lage und Auffälligkeiten der Plazenta, des Amnions (Amnionstränge) sowie des Nabelschnuransatzes.
Praxistipp
Es macht medizinisch Sinn, das Kind sowohl am Ende des 1. Trimenons als auch zwischen 20 und 23 SSW detailliert zu untersuchen. Die Erfassungsrate von fetalen Anomalien kann damit gesteigert werden, wenn die morphologischen Strukturen zweimal bewusst dargestellt werden. In diesem Sinne ist ein morphologischer Ersttrimesterultraschall eine weitere Chance zur Entdeckung von Problemen.
Screeningeffizienz, Kosten-Nutzen-Analyse
Tatsächlich sind verschiedene Fehlbildungen bereits am Ende des 1. Trimenons, d. h. nach Abschluss der Organogenese feststellbar. Ein Review von Arbeiten mit größeren Fallzahlen zeigt, dass schwere Anomalien mit akzeptabel hoher Zuverlässigkeit bereits früh erkannt werden können (Tab. 4, Borrell et al. 2011). Für die Darstellung kleiner Strukturen kommt die Methode aber an ihre Grenzen. Über ähnliche Resultate hat auch eine englische Arbeitsgruppe berichtet (Syngelaki et al. 2011). Fehlbildungen mit schlechter Erfassungsrate umfassen u. a. Herzfehler, Gesichtsspaltbildungen, Agenesie des Corpus callosum, Vermishypoplasie, kongenitale Lungenmalformationen, Darmfehlbildungen sowie die meisten Nieren- und Genitalfehlbildungen.
Tab. 4
Sonographische Entdeckungsraten verschiedener Fehlbildungen im 1. Trimenon. (Nach Borrell et al. 2011)
Art der Fehlbildung
Entdeckungsrate (%)
Akranie
88
92
Spina bifida
16
Herz- und Thoraxanomalien
43
20
Abdominalfehlbildungen
29
75
67
Hydronephrose
25
Nierenagenesie
22
Megazystis
67
Phokomelie
20
Klumpfüße und Polydaktylie
8
Der Hauptnutzen einer Früherfassung von fetalen Fehlbildungen ist im Fall einer schweren oder letalen Störung, dass ein möglicherweise gewünschter Schwangerschaftsabbruch noch zu einem Zeitpunkt angeboten werden kann, wo eine einzeitige Abortausräumung noch möglich und das Bonding zum Kind noch gering ist. In Einzelfällen einer Megazystis kann eine einmalige Blasenpunktion die regelmäßige Entleerung der Harnblase wieder etablieren (Wisser et al. 1997).
Problematisch ist die Frühdiagnostik, wenn der Schweregrad einer Fehlbildung noch nicht zuverlässig eingeschätzt werden kann und somit eine Prognose noch nicht möglich ist. Schwangere haben in solchen Fällen eine schwierige Zeit der Unsicherheit vor sich. Heikel sind auch Befunde wie ein Nackenhygrom, welches nach Ausschluss einer genetischen oder somatischen Ursache selbst im Falle einer kompletten Regression ein unangenehmes Gefühl bis zur Geburt hinterlässt.
Verständlich verärgert und enttäuscht sind darüber hinaus Schwangere, wenn eine Fehlbildung trotz Ultraschall nicht oder nicht rechtzeitig erkannt wurde. Als besonders schwerwiegend werden von Eltern Fehlbildungen des Hirns und Fehlen von Teilen der Extremitäten angesehen.
Praxistipp
Vorwürfe wegen übersehener Malformationen kann man verhindern, indem man rechtzeitig über die Grenzen des Ultraschalls informiert. So kann übertriebenen Erwartungen vorgebeugt werden.

Akzeptanz in der Bevölkerung

Die Akzeptanz von Ultraschall ist generell bei praktisch allen Frauen sehr hoch (Götzmann et al. 2002). Dies liegt möglicherweise daran, dass man das eigene Kind sehen kann, und zwar noch lange, bevor man es spürt. Die Praxis zeigt, dass selbst Frauen, die gegenüber der pränatalen Diagnostik sehr kritisch eingestellt sind und nie eine Amniozentese durchführen lassen würden, geschweige einen Schwangerschaftsabbruch, auf Ultraschall kaum verzichten möchten. Kritiker des Ultraschalls deuten dies als Technikgläubigkeit. Psychologische Abläufe wie das Glücksgefühl beim Betrachten des eigenen Kindes oder die Erleichterung, wenn der Ultraschall bestätigt, dass alles in Ordnung ist, dürften der Wahrheit jedoch näher kommen. Tatsächlich haben Untersuchungen gezeigt, dass für Frauen fast 50 % des Nutzens eines Schwangerschaftsultraschalls außerhalb eines medizinischen Entscheidungsnutzens liegen.

Empfehlungen verschiedener Organisationen

In den 3 deutschsprachigen Ländern Deutschland, Österreich und der Schweiz ist ein Ultraschall am Ende des 1. Trimenons fester Bestandteil der Schwangerenvorsorge; deshalb erfolgt eine Kostenübernahme durch die Krankenkassen. In anderen Ländern fehlen entsprechende Screeningprogramme. In den USA sind seit Einführung der cfDNA-Tests Tendenzen zu spüren, auf den Ersttrimesterultraschall mit der Messung der NT wieder zu verzichten. Dies missachtet die Tatsache, dass der Ultraschall zu diesem Zeitpunkt weit mehr Informationen zur Schwangerschaft liefert als indirekte oder direkte Hinweise auf eine Aneuploidie.
Literatur
ACOG (2007) Practice Bulletin No. 77: screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 109:217–227CrossRef
ACOG (2012) Committee Opinion No. 545: noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy. Obstet Gynecol 120:1532–1534CrossRef
Ashoor G, Syngelaki A, Poon LCY, Rezende JC, Nicolaides KH (2013) Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11–13 weeks’ gestation: relation to maternal and fetal characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 41:26–32CrossRefPubMed
Benn PO, Borell A, Cuckle H, Dugoff L, Faas B, Gross S, Johnson J, Maymon R, Norton M, Odibo A, Schielen P, Spencer K, Huang T, Wright D, Yaron Y (2013) Position statement from the aneuploidy screening committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis. Prenat Diagn 33:622–629CrossRefPubMed
Borrell A, Robinson JN, Santolaya-Forgas J (2011) Clinical value of the 11- to 13 + 6-week sonogram for detection of congenital malformations: a review. Am J Perinatol 28:117–123CrossRefPubMed
Bray I, Wright DE et al (1998) Joint estimation of Down syndrome risk and ascertainment rates: a meta-analysis of nine published data sets. Prenat Diagn 18(1):9–20CrossRefPubMed
Bundesgesetz über genetische Untersuchungen am Menschen (2007) http://​www.​admin.​ch/​opc/​de/​official-compilation/​2007/​635.​pdf. Zugegriffen am 27.05.2015
Chervenak FA (2005) Clinical implications of the ethics of informed consent for first-trimester risk assesment for trisomy 21. Semin Perinatol 29:277–279CrossRefPubMed
Cicero S, Curcio P et al (2001) Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11–14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 358:1665–1667CrossRefPubMed
Comité consultatif d’éthique pour la science de la vie et de la santé (2013) Avis 120 [http://​www.​ccne-ethique.​fr/​fr/​publications/​questions-ethiques-associees-au-developpement-des-tests-genetiques-foetaux-sur-sang. Zugegriffen am 27.05.2015]
Devers PL, Cronister A, Ormond KE, Facio F, Brasington CK, Flodman P (2013) Noninvasive prenatal testing/noninvasive prenatal diagnosis: the position of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 22:291–295CrossRefPubMed
Doyle PE, Beral V, Botting B, Wale CJ (1991) Congenital malformations in twins in England and Wales. J Epidemiol Community Health 45:43–48PubMedCentralCrossRefPubMed
Fetal Medicine Foundation Deutschland (FMF Deutschland) Screeningprogramm (2003) [http://​www.​fmf-deutschland.​info/​de/​downloads/​FMF_​11-14_​SSW-Screening.​pdf]. Zugegriffen am 27.05.2015
Gentechnikgesetz (1995) [http://​www.​jusline.​at/​Gentechnikgesetz​_​(GTG).​html]. Zugegriffen am 27.05.2015
Götzmann L, Schönholzer SM et al (2002) Die Ultraschall-Untersuchung bei Verdacht auf fetale Entwicklungsstörungen: Zufriedenheit und Bewertungen aus Sicht der betroffenen Frauen. Ultraschall Med 23:27–32CrossRefPubMed
Guex N, Iseli C, Syngelaki A, Deluen C, Pescia G, Nicolaides KH, Xenarios I, Conrad B (2013) A robust second-generation genome-wide test for fetal aneuploidy based on shotgun sequencing cell-free DNA in maternal blood. Prenat Diagn 33:707–710CrossRefPubMed
Hürlimann DC, Baumann-Hölzle R (2004) Beratung in der pränatalen Diagnostik: Eine Nationalfondsstudie über Entscheidunterstützungssysteme. Schweiz Ärztezeitung 85:407–411
Kagan KO, Valencia C et al (2009) Tricuspid regurgitation in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11 + 0 to 13 + 6 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33:18–22CrossRefPubMed
Kagan KO, Staboulidou I, Cruz J, Wright D, Nicolaides KH (2010) Two-stage first-trimester screening for trisomy 21 by ultrasound assessment and biochemical testing. Ultrasound Obstet Gynecol 36:542–547CrossRefPubMed
Khoshnood B, de Vigan C et al (2006) Women’s interpretation of an abnormal result on measurement of fetal nuchal translucency and maternal serum screening for prenatal testing of Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 28:242–248CrossRefPubMed
Kitzman JG, Snyder MW, Ventura M, Lewis AP, Qiu R, Simmons LE, Gammill HS, Rubens CE, Santillan DA, Murray JC, Tabor HK, Bamshad MJ, Eichler EE, Shendure J (2012) Noninvasive whole-genome sequencing of a human fetus. Sci Transl Med 4:137ra76PubMedCentralCrossRefPubMed
Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW (1997) Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 350:485–487CrossRefPubMed
Maiz N, Valencia C et al (2009) Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11–13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33:512–517CrossRefPubMed
Malone FD, Ball RH et al (2004) First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet Gynecol 104(6):1222–1228CrossRefPubMed
Merz E, Thode C, Alkier A, Eiben B, Hackelöer J, Hansmann M, Huesgen G, Kozlowski P, Pruggmaier M, Wellek S (2008) A new approach to calculating the risk of chromosomal abnormalities with first-trimester screening data. Ultraschall Med 29:639–645CrossRefPubMed
Merz E, Thode C, Eiben B, Faber R, Hackelöer BJ, Hansmann M, Huesgen G, Pruggmaier M, Wellek S (2011) Individualized correction for maternal weight in calculating the risk of chromosomal abnormalities with first-trimester screening data. Ultraschall Med 32:33–39CrossRefPubMed
Nicolaides KH (2004) Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 191:45–67CrossRefPubMed
Nicolaides KH (2011) Screening for fetal aneuploides at 11–13 weeks. Prenat Diagn 31:7–15CrossRefPubMed
Nicolaides KH, Snijders RJM et al (1992) Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 340:704–707CrossRefPubMed
Rava RP, Srinivasan A, Sehnert AJ, Bianchi DW (2014) Circulation fetal cell-free DNA fractions differ in autosomal aneuploidies and monosomy X. Clin Chem 60:243–250CrossRefPubMed
Saltvedt S, Almström H et al (2005) Screening for Down syndrome based on maternal age or fetal nuchal translucency: a randomized controlled trial in 39 572 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 25:537–545CrossRefPubMed
Schweizerische Gesellschaft für Ultraschall in der Gynäkologie und Geburtshilfe (SGUMGG) (2005) Individuelle Risikospezifizierung für Chromosomenanomalien in der Frühschwangerschaft (11–14 SSW) [www.​sgumgg.​ch/​ETT/​ETT%20​d.​pdf]. Zugegriffen am 27.05.2015
Schweizerische Gesellschaft für Ultraschall in der Gynäkologie und Geburtshilfe (SGUMGG) (2011) Empfehlungen zur Ultraschalluntersuchung in der Schwangerschaft [http://​www.​sgumgg.​ch/​site/​index.​php?​option=​com_​content&​view=​article&​id=​40:​empfehlungen-zur-ultraschallunter​suchung-in-der-schwangerschaft&​catid=​14&​Itemid=​131&​lang=​de]. Zugegriffen am 27.05.2015
Senat MV, Bernard JP et al (2003) Intra- and interoperator variability in fetal nasal bone assessment at 11–14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 22(2):138–141CrossRefPubMed
Snijders RJM, Sebire NJ, Nicolaides KH (1995) Maternal age and gestational age specific risks for chromosomal defects. Fetal Diagn Ther 10:356–357CrossRefPubMed
Sonek JD, Cicero S et al (2006) Nasal bone assessment in prenatal screening for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol 195:1219–1230CrossRefPubMed
Stat Santé (2007) Neugeborene in Schweizer Spitälern 2004. Bundesamt für Statistik. Statistik der Schweiz ISBN 978–3-303–14110–6
Syngelaki A, Chelemen T, Dagklis T, Allan L, Nicolaides KH (2011) Challenges in the diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities at 11–13 weeks. Prenat Diagn 31:90–102CrossRefPubMed
Taglauer ES, Wilkins-Haug L, Bianchi DW (2014) Review: Cell-free DNA in the maternal circulation as an indicator of placental health and disease. Placenta 35(2):64–68CrossRef
Wald NJ, Cuckle HS et al (1988) Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. Br Med J 297:883–887CrossRef
Wigglesworth JS (1991) Causes and classification of fetal and perinatal death. In: Wigglesworth JS, Singer DB (Hrsg) Textbook of fetal and perinatal pathology 1. Blackwell, Boston, S 77–91
Wisser J, Kurmanavicius J, Lauper U, Zimmermann R, Huch R, Huch A (1997) Successful treatment of fetal megavesica in the first half of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 177:685–689CrossRefPubMed
Wu J, Morris JK, Alberman E (2013) Trends in maternal age distribution and the live birth prevalence of Down’s syndrome in England and Wales: 1938–2010. Eur J Hum Genet 21:943–947PubMedCentralCrossRefPubMed
Yang Y, Muzny DM, Reid JG, Bainbridge MN, Willis A, Ward PA, Braxton A, Beuten J, Xia F, Niu Z, Hardison M, Person R, Bekheirnia MR, Leduc MS, Kirby A, Pham P, Scull J, Wang M, Ding Y, Plon SE, Lupski JR, Beaudet AL, Gibbs RA, Eng CM (2013) Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of Mendelian disorders. N Engl J Med 369:1502–1511PubMedCentralCrossRefPubMed
Zentrale Ethikkommission der Schweizerischen Akademie Medizinischer Wissenschaften (2012) Pränatales Screening auf Trisomie 21: Einsatz des Pränatests. Schweiz Ärztez 93:48