Die Geburtshilfe
Autoren
H. Schneider, K. T. M Schneider und S. M Lobmaier

Fetale Wachstumsrestriktion (FGR)

Feten mit restringiertem Wachstumspotenzial können dieses nicht vollständig ausschöpfen. Bei dieser Diagnosestellung spielt die Dopplersonographie, v. a. bei früher („early-onset“) fetaler Wachstumsrestriktion bis zu 34 SSW, eine wichtige Rolle. Mit fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter zeigen die meisten SGA-Feten („small for gestational age“) keine Auffälligkeiten im Umbilikalarteriendoppler. Neuere Studien zeigen, dass auch diese „late-onset“ SGA-Feten (>34 SSW) signifikant häufiger Geburtsprobleme, eine suboptimale neurologische Entwicklung und höhere kardiovaskuläre Risiken haben. Im Gegensatz dazu steht die frühe „early-onset“ FGR, die mit den typischen Dopplerveränderungen einhergeht, mit hoher Morbidität und Mortalität vergesellschaftet ist und v. a. vom Schwangerschaftsalter bei Diagnose abhängt.
Die große Herausforderung der frühen FGR ist die Optimierung des Entbindungszeitpunktes, die Schwierigkeit der späten FGR ist bereits die diagnostische Erfassung.

Einleitung

Ein Geburtsgewicht <10. Perzentile der für das Gestationsalter gegebenen Normalverteilung ist als „small for gestational age “ (SGA) definiert und kann Ausdruck verschiedener konstitutioneller Faktoren wie Geschlecht des Kindes, Gewicht und Körpergröße der Mutter, ethnische Zugehörigkeit u. a. sein. SGA ist der höchste Risikofaktor für einen intrauterinen Fruchttod (Flenady et al. 2011). Von verschiedenen Screeninguntersuchungen hat sich die Ultraschallbiometrie verschiedener Körpermaße des Fetus wie der Abdomenumfang und der Kopfdurchmesser zusammen am besten für die Früherkennung von Wachstumsstörungen bewährt. Bei Verdacht auf SGA ist eine detaillierte Diagnostik zum Ausschluss von Chromosomenanomalien, Fehlbildungen und viralen Infekten angezeigt.
Wachstumsrestringierte Feten können im Gegensatz zu SGA-Feten ihr Wachstumspotenzial nicht vollständig ausschöpfen. Um dies zu erfassen, ist das Entscheidende bei der Diagnosesicherung der fetalen Wachstumsrestriktion (FGR) die exakte Bestimmung des Schwangerschaftsalters über die Messung der Scheitel-Steiß-Länge in der Frühschwangerschaft. Darüber können bei Ultraschallverlaufskontrollen diejenigen Feten identifiziert werden, die ihr optimales Wachstumspotenzial nicht ausnutzen konnten (Mandruzatto et al. 2008). Bei dieser Diagnosestellung spielt die Dopplersonographie, v. a. einer frühen FGR bis zu 34 SSW, eine wichtige Rolle.
Mit fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter zeigen die meisten SGA-Feten allerdings keine Auffälligkeiten des Umbilikalarteriendopplers (UA-Dopplers) (Illa et al. 2009; Savchev et al. 2012; Figueras et al. 2009). Diese Feten wurden lange Zeit als konstitutionell klein mit gutem perinatalem Outcome eingestuft. Neuere Studien (Illa et al. 2009; Eixarch et al. 2008) zeigen, dass auch diese „late-onset“ SGA-Feten signifikant häufiger Geburtsprobleme (Azidose, höhere Sectiorate) (Illa et al. 2009; Savchev et al. 2012), eine suboptimale neurologische Entwicklung (Figueras et al. 2009; Eixarch et al. 2008) und höhere kardiovaskuläre Risiken bis zum Kleinkindalter haben können (Comas et al. 2011; Crispi et al. 2010, 2012), wenn man sie mit gleichaltrigen normalgewichtigen Feten vergleicht (Barker et al. 1989).
Diese Ergebnisse haben zur Definition einer „late-onset FGR“ (späten Wachstumsrestiktion) ab 34+0 SSW geführt, einer Form der FGR, bei der die Plazentainsuffizienz meist nicht zu einer Verschlechterung des umbilikalen Gefäßwiderstandes führt.
Im Gegensatz dazu steht die frühe „early-onset“ FGR bis 33+6 SSW, die mit den typischen Dopplerveränderungen einhergeht, wie sie im Folgenden beschrieben werden. Diese Form der FGR ist mit hoher Morbidität sowie Mortalität vergesellschaftet, die vor allem vom Schwangerschaftsalter bei Diagnose abhängt.
Die große Herausforderung der frühen FGR ist die Optimierung des Entbindungszeitpunktes, die Schwierigkeit der späten FGR ist bereits die diagnostische Erfassung.
Die Unterschiede zwischen früher und später Wachstumsrestriktion zeigt Abb. 1.

Allgemeine Grundlagen

Das Geburtsgewicht ist ein wichtiges Beurteilungskriterium des Neugeborenen, da Abweichungen von der Norm mit einer Zunahme der Morbidität und der Mortalität verbunden sind. Da das Gestationsalter die wichtigste Einflussgröße für das Geburtsgewicht darstellt, können Rückschlüsse auf das intrauterine Wachstum nur im Abgleich mit Gewichtskurven, basierend auf der Normalverteilung von Geburtsgewichten bei unterschiedlichem Schwangerschaftsalter, gezogen werden.
Gewichtskurven
Ausgehend von den Gewichtskurven werden die Neugeborenen in 3 Gewichtsklassen eingeteilt:
  • für das Gestationsalter zu kleine Neugeborene („small for gestational age“, SGA ), definiert durch Geburtsgewichte unterhalb der 10. Perzentile,
  • normalgewichtige Neugeborene,
  • für das Gestationsalter zu große Neugeborene („large for gestational age“, LGA), definiert durch Geburtsgewichte oberhalb der 90. Perzentile.
Für den deutschsprachigen Bereich liegen verschiedene Wachstumskurven ausgehend von Neugeborenengewichten vor (Largo et al. 1980; Kyank et al. 1977). Neuere Normkurven wurden basierend auf den Daten von 560.000 Einlingsgeburten aus der Perinatalerhebung in Deutschland publiziert (Voigt et al. 1996, 1997, 2006; Abb. 2, Tab. 1).
Tab. 1
Perzentilwerte des Geburtsgewichtes [g] je Tragzeit für Jungen und Mädchen (Deutschland 1995–2000, n=2,3 Mio. Einlinge, geglättete Werte mit Hilfe der polynomialen Regression). (Nach Voigt et al. 2006)
SSW
Geburtsgewicht (Perzentilen)
5.
10.
50.
90.
95.
23+0–23+6
400
420
430
450
580
600
700
720
750
770
24+0–24+6
460
480
490
510
670
690
800
840
860
880
25+0–25+6
520
540
560
600
760
800
930
970
990
1030
26+0–26+6
590
610
640
680
880
940
1060
1120
1140
1180
27+0–27+6
650
690
710
770
1000
1080
1220
1280
1300
1360
28+0–28+6
710
750
800
860
1120
1220
1390
1450
1460
1520
29+0–29+6
790
830
900
960
1250
1350
1570
1630
1650
1710
30+0–30+6
900
940
990
1070
1420
1520
1770
1830
1850
1910
31+0–31+6
1010
1070
1100
1180
1590
1690
1960
2020
2050
2110
32+0–32+6
1140
1200
1260
1340
1790
1890
2180
2260
2280
2360
33+0–33+6
1300
1360
1470
1550
2030
2130
2470
2550
2610
2690
34+0–34+6
1530
1600
1710
1790
2270
2390
2770
2850
2920
3000
35+0–35+6
1790
1870
1980
2060
2550
2640
3060
3140
3230
3320
36+0–36+6
2060
2140
2230
2330
2760
2860
3290
3390
3460
3550
37+0–37+6
2290
2400
2460
2570
2970
3090
3500
3620
3660
3770
38+0–38+6
2500
2620
2660
2780
3160
3300
3690
3840
3850
4000
39+0–39+6
2670
2790
2820
2950
3320
3470
3850
4010
4020
4180
40+0–40+6
2800
2910
2940
3070
3450
3600
4000
4170
4180
4350
41+0–41+6
2890
3010
3050
3160
3540
3700
4100
4290
4300
4470
42+0–42+6
2900
3030
3050
3200
3580
3760
4180
4350
4360
4520
43+0–43+6
2770
2860
2920
3040
3530
3670
4130
4340
4340
4510
Bei all diesen Normkurven ist zu berücksichtigen, dass sie auf Neugeborenengewichten basieren und dass ein überproportional hoher Anteil von Kindern mit intrauteriner Wachstumsrestriktion bei den Frühgeburten eine gewisse Verlagerung der Werte zu niedrigeren Geburtsgewichten in diesem Bereich zur Folge hat. Neben dem Gestationsalter haben andere Faktoren wie das Geschlecht (Mädchen sind am Termin im Durchschnitt um 150 g leichter als Jungen), die ethnische Zugehörigkeit sowie verschiedene maternale Einflussfaktoren wie z. B. das Alter sowie auch die Körpergröße der Mutter und ihr Gewicht zu Beginn der Schwangerschaft einen systematischen Einfluss auf das Geburtsgewicht (Tab. 2).
Tab. 2
Perzentilwerte des Geburtsgewichtes für Mädchen und Jungen unter Berücksichtigung von Körpergewicht und -länge der Mutter. (Nach Voigt et al. 1997)
Körpergewicht der Mutter [kg]
37–58
59–67
68–120
Körperlänge der Mutter [cm]
140–160
161–165
166–190
140–164
165–169
170–190
140–167
168–172
173–190
SSW
33
1440
1520
1450
1530
1460
1540
1460
1540
1460
1550
1480
1560
1480
1560
1490
1570
1500
1580
34
1650
1730
1670
1750
1690
1770
1700
1780
1720
1800
1740
1820
1730
1810
1760
1840
1760
1870
35
1900
1980
1930
2010
1960
2040
1980
2060
2000
2080
2020
2100
2010
2090
2040
2120
2040
2160
36
2130
2230
2170
2270
2210
2310
2240
2340
2270
2370
2300
2400
2270
2370
2320
2420
2320
2480
37
2340
2450
2390
2500
2440
2550
2450
2560
2500
2610
2550
2660
2500
2610
2560
2670
2560
2750
38
2520
2640
2590
2710
2640
2760
2640
2760
2690
2810
2750
2870
2690
2810
2780
2900
2780
2970
39
2670
2800
2740
2870
2790
2920
2790
2920
2850
2980
2900
3030
2840
2970
2940
3070
2940
3130
40
2790
2920
2840
2970
2900
3030
2910
3040
2960
3090
3010
3140
2970
3100
3060
3190
3060
3250
41
2870
3010
2920
3060
2960
3100
2970
3110
3030
3170
3090
3230
3030
3170
3130
3270
3130
3330
42
2860
3010
2920
3070
2970
3120
2970
3120
3060
3210
3130
3280
3070
3220
3150
3300
3150
3350
43
2750
2810
2810
2930
2860
2980
2860
2980
2930
3050
3000
3120
2990
3110
3060
3180
3060
3240
Aus den Daten der Perinatalerhebungen konnte mit Hilfe linearer Regression pro Zentimeter mütterlicher Körpergröße eine Zunahme des Geburtsgewichtes um durchschnittlich 17 g abgeleitet werden.
  • Die Gewichtszunahme der Mutter während der Schwangerschaft führt bei Schwangeren mit einem Ausgangsgewicht von ≤ 58 kg KG zu einer Erhöhung des Geburtsgewichtes um 23 g pro kg KG.
  • Bei einem höheren Ausgangsgewicht ist die Auswirkung auf das Geburtsgewicht geringer.
  • Bei einem Körpergewicht der Mutter zwischen 59 kg und 67 kg ist lediglich ein Mehr von 14 g pro kg KG bzw. bei Müttern mit ≥ 68 kg von 4 g zu verzeichnen (Voigt et al. 1997).
Die vielfach angeführte Korrelation zwischen dem Geburtsgewicht und der Parität erklärt sich v. a. durch das zunehmende Alter der Mutter und das damit verbundene erhöhte Ausgangsgewicht.
Die Klassifizierung eines Neugeborenen als SGA ist nicht gleichbedeutend mit einem pathologischen Wachstum, sondern kann Ausdruck von genetisch bedingten Unterschieden im normalen Wachstum sein.
Die Abgrenzung zwischen kleinen, aber normal gewachsenen Neugeborenen gegenüber Kindern mit pathologischem Wachstum (FGR) ist von großer klinischer Bedeutung, da v. a. in der pathologischen Gruppe mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität zu rechnen ist. Allerdings ist die FGR-Gruppe gegen Ende des letzten Trimenons sehr schwer zu identifizieren. Auf die praktische Bedeutung der Verwendung korrigierter Gewichtskurven unter Berücksichtigung verschiedener konstitutioneller Faktoren wurde hingewiesen (Akram und Arif 2005).
In einem retrospektiven Vergleich bevölkerungsbasierter Wachstumskurven mit korrigierten Wachstumskurven zur Differenzierung zwischen SGA und FGR wurde gezeigt, dass 28 % der mit Hilfe der konventionellen Gewichtskurven als zu klein (<10. Gewichtsperzentile für das Gestationsalter) und 22 % der als zu groß (>90. Gewichtsperzentile) eingestuften Feten tatsächlich innerhalb des Normalbereiches der korrigierten Geburtsgewichte lagen. Umgekehrt waren 24 % der SGA- und 26 % der zu großen Kinder anhand der konventionellen Gewichtskurven als normal eingestuft worden (Gardosi et al. 1992). Die Erstellung derartiger individueller Wachstumsnomogramme ist derzeit durch die Implementierung in gebräuchliche Dokumentationssysteme (z. B. Viewpoint) problemlos möglich.
Bei Vorliegen einer intrauterinen Wachstumsrestriktion ist das Frühgeburtsrisiko gegenüber normosomen Feten um das 2- bis 3-Fache erhöht (Lackman et al. 2001).

Ätiologie

Pathophysiologie des fetalen Wachstums

Das Gewebewachstum basiert auf der Vermehrung der Zellzahl durch Teilung (Hyperplasie) und der Zunahme des Zellvolumens (Hypertrophie). Das embryonale Wachstum ist v. a. Folge von Zellvermehrung, während im letzten Schwangerschaftsdrittel ein hypertrophisches Wachstum im Vordergrund steht. Im mittleren Schwangerschaftsdrittel tragen Hyperplasie wie auch Hypertrophie zu gleichen Teilen zum Wachstum bei.
Das intrauterine Wachstum stellt eine Balance zwischen mütterlichen und väterlichen genetischen Einflüssen dar, die sich auf das Wachstum und die Funktion der Plazenta sowie auf das Wachstum des Fetus auswirken (unten).
Studienbox
Kreuzungsversuche in der Tierzucht zeigen, dass die Körpergröße des Muttertieres einen sehr viel stärkeren Einfluss auf die Abmessungen des Neugeborenen hat als die Größe des Vaters (Walton und Hammond 1938). Bei Schwangerschaften nach Eizellspende fand sich interessanterweise keine Beziehung zwischen dem Gewicht und der Körpergröße der Spenderin und dem Geburtsgewicht, während die entsprechenden Maße der Empfängerin deutlich mit den Abmessungen des Neugeborenen korreliert waren (Brooks et al. 1995).
Wenn auch beim Menschen die Körpergröße und das Gewicht des Neugeborenen relativ schlecht mit den entsprechenden Maßen der Eltern übereinstimmen, so ist die Korrelation zu den Körpermaßen der Mutter insgesamt besser als zu denen des Vaters (Gardosi et al. 1992; Voigt et al. 2006). Auch die Beobachtung, dass Gewicht und Größe von Halbgeschwistern der gleichen Mutter besser übereinstimmen als bei gleichem Vater, zeigt in diese Richtung (Gluckman und Liggins 1984).
Das Wachstum der verschiedenen Körperteile des Fetus wird unterschiedlich reguliert, und je nachdem, zu welchem Zeitpunkt in der Schwangerschaft eine Störung wirksam wird, variiert die Auswirkung auf das Wachstum.
Bei frühzeitig einsetzenden Wachstumsstörungen ist das Längenwachstum am stärksten betroffen; zwischen der Beeinträchtigung des Längenwachstums und des Körpergewichtes sowie des Kopfumfangs besteht eine enge Korrelation (Largo et al. 1997). Die Wachstumsrestriktion ist bei den früh einsetzenden symmetrischen Formen besonders stark ausgeprägt und mit schwerer perinataler Pathologie verbunden.
Bei den erst später im Schwangerschaftsverlauf wirksam werdenden, v. a. auf Engpässen in der Versorgung basierenden Wachstumsrestriktionen ist das Längenwachstum sowie das Wachstum des Kopfes weniger stark betroffen; bei dieser asymmetrischen Form schlägt sich die Mangelversorgung v. a. in einer verminderten Anlage von subkutanem Fettgewebe nieder, sodass die Abweichung von den Normwerten beim Gewicht am stärksten ist.
Entsprechend ist bei einer intrauterinen Wachstumsrestriktion in der Spätschwangerschaft sowie auch bei Termingeburten die Korrelation zwischen Körperlänge und Körpergewicht sehr viel schlechter als bei den frühzeitig intrauterin manifest werdenden Störungen. Der Quotient aus Kopf- und Abdomenumfang ist bei den Spätformen erhöht, während der Index von Körpergewicht zu Körperlänge (Ponderal - oder Body-mass-Index) reduziert ist.
Eine symmetrische FGR findet sich gehäuft bei Karyotypanomalien, Nikotin- und Drogenabusus sowie bei viralen Infektionen (Clark 1992; Platt 1988; Leonardi-Bee et al. 2008).
Dennoch reflektiert die Einteilung der Wachstumsstörungen in eine vorwiegend symmetrische und eine asymmetrische Form nicht so sehr Unterschiede in der Ätiologie, sondern vielmehr den Beginn der Wachstumsstörung. Auch eine symmetrische Wachstumsrestriktion kann Ausdruck einer intrauterinen Versorgungsstörung sein, die besonders schwerwiegend ist und frühzeitig während der Schwangerschaft zum Tragen kommt.
Das anthropometrische Profil, d. h. die Proportionalität der verschiedenen Körperteile, ist insbesondere bei den spät einsetzenden Formen von intrauteriner Wachstumsrestriktion für die Abgrenzung gegenüber konstitutionell kleinen Neugeborenen von gewisser Bedeutung.
Für eine intrauterine Wachstumsrestriktion gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Ursachen. Eine ätiologische Zuordnung ermöglicht gewisse Prognosen für den klinischen Verlauf, den Schweregrad sowie das Wiederholungsrisiko.
Bei der ätiologischen Einteilung wird grundsätzlich unterschieden zwischen:
  • Formen, die primär auf fetaler Pathologie basieren,
  • Formen mit einer Beeinträchtigung der Versorgung (Übersicht).
Ätiologische Einteilung verschiedener Formen von fetaler Wachstumsrestriktion (FGR)
Fetale Pathologie
  • Endogen
    • Genetische Anomalien einschließlich Stoffwechselerkrankungen
    • Fehlbildungen
    • Chromosomenanomalien (v. a. Trisomie 13 und 18)
  • Exogen
Gestörte Versorgung

Endogen bedingte fetale Wachstumsstörung

Bevölkerungsbasierte generationenübergreifende Untersuchungen haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines SGA-Fetus bis zu 50 % durch genetische Faktoren erklärt werden kann (Svensson et al. 2006). Frauen, die selbst bei der Geburt SGA-Kinder waren, haben ein 2-fach erhöhtes Risiko, ebenfalls ein SGA-Kind zu gebären. Auch nach Korrektur für sozioökonomische Faktoren, BMI und Nikotinabusus blieb dieser Zusammenhang signifikant (Selling et al. 2006).
Karyotypanomalien sind für 20 % aller Fälle von FGR verantwortlich (Neerhof 1995). Dabei kann es sich um Aneuploidien (Trisomie 18 oder 13, Turner 45X, Triploidien), partielle Deletionen (Cri-du-chat-Syndrom 5q, Wolf-Hirschhorn-Syndrom 4q), Ringchromosomen, uniparentale Disomie des Fetus von Chromosom 6,14 und 16 oder ein auf die Plazenta beschränktes Mosaik handeln. Auch Genmutationen, wie etwa des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (Abuzzahab et al. 2003; Walenkamp und Wit 2008) oder genomisches Imprinting können eine fetale Wachstumsbeeinträchtigung zur Folge haben.
Während für die Trisomie 18 eine frühe symmetrische Wachstumsstörung typisch ist, findet sich bei der Trisomie 13 ebenfalls eine schwere Wachstumsrestriktion, ohne dass diese mit einem bestimmten Typ der Wachstumsbeeinträchtigung verknüpft ist. Für eine Trisomie 21 spricht neben der auffälligen Brachyzephalie eine verkürzte Femurlänge. Für Chromosomenanomalien ist die Kombination von Wachstumsstörungen mit multiplen Fehlbildungen besonders typisch. Fälle ohne erkennbaren Gendefekt mit einer oder mehreren angeborenen Fehlbildungen und einer Beeinträchtigung des Wachstums sind selten und machen nur 1 % aller FGR-Fälle aus (Hendrix und Berghella 2008).
Die genetisch bedingten Wachstumsstörungen haben generell eine schlechte Prognose, da eine therapeutische Beeinflussung bislang nicht gegeben ist.

Exogen bedingte fetale Wachstumsstörung

Den genetisch bedingten oder endogenen Wachstumsstörungen stehen exogen verursachte Störungen, die sich schädigend auf das genetisch programmierte Wachstum auswirken können, gegenüber. Dazu gehören Infektionen, Strahleneinwirkung oder verschiedene toxische Substanzen.
Viren oder Parasiten (Röteln, Zytomegalie, Varicellen, Herpes, Toxoplasmose, Malaria und Syphilis) können nach Passieren der Plazenta oder der intakten Eihäute in der Frühschwangerschaft eine Infektion der embryonalen Gewebe bewirken und eine Wachstumsstörung mit oder ohne Fehlbildungen verursachen. Infektionen sind für weniger als 5 % aller Fälle von FGR verantwortlich. Bei Vorliegen einer FGR ohne erkennbare Ursache sollte zur Abklärung eine TORCH-Serologie (v. a. Röteln-, Zytomegalie- und Toxoplasmosescreening) entnommen werden.
Vor allem die für therapeutische Zwecke erforderliche Strahlenexposition kann eine Wachstumsrestriktion des Fetus zur Folge haben.

Gestörte Versorgung

Die Unterteilung der Gruppe der gestörten intrauterinen Versorgung in präplazentare Störungen, maternale Erkrankungen und plazentare Pathologie im engeren Sinne ist sicher unvollkommen, da erhebliche Überlappungen bestehen. Gemeinsames und zentrales Merkmal ist eine Beeinträchtigung der Zufuhr von Sauerstoff und Nahrungsstoffen mit dem mütterlichen Blut in das uteroplazentare Gefäßgebiet und des Transportes durch die Plazenta zum Fetus.

Präplazentare Störungen

Zu den präplazentaren Störungen gehören der chronische Sauerstoffmangel, die Exposition gegenüber hohen Umgebungstemperaturen, die Mangelernährung, Nikotin- und Drogenabusus u. a. Diese Störungen können Folge einer veränderten Umgebung sowie auch von verschiedenen maternalen Erkrankungen sein und haben als gemeinsamen Nenner eine veränderte Zusammensetzung des mütterlichen Blutes sowie eine Reduktion des uteroplazentaren Blutflusses. Auch die bei Mehrlingsschwangerschaften häufig beobachtete Beeinträchtigung des Wachstums der Feten wird durch eine Überforderung des mütterlichen Organismus erklärt.
Die als präplazentar bezeichneten Versorgungsstörungen einschließlich der krankheitsbedingten Veränderungen im mütterlichen Organismus können sich störend auf das Wachstum und die Entwicklung der Plazenta auswirken. Die Plazenta ihrerseits wirkt durch die Freisetzung von Proteinen und Peptiden wie etwa des insulinähnlichen Wachstumsfaktors [„insuline-like growth factor“ (IGF-I)] und des plazentaren Wachstumshormons [„placentar growth hormone“ (PlGF)] regulierend auf den maternalen Stoffwechsel (Sheikh et al. 2001). Somit besteht eine enge Wechselwirkung zwischen Umgebungsfaktoren, dem maternalen Organismus und der Plazenta, und die Versorgung des Fetus kann Folge von Störungen auf jeder dieser 3 Ebenen sein.
Chronischer Sauerstoffmangel
Chronische Hypoxämie. Lungenerkrankungen, zyanotische Herzerkrankungen, schwere Anämien und Aufenthalt in großer Höhe sind mit Störungen des fetalen Wachstums assoziiert. Bei Frauen mit einem angeborenen zyanotischen Herzfehler war das mittlere Gewicht der Kinder bei Termingeburten mit 2,575 g deutlich niedriger als bei einer Kontrollgruppe, in der das mittlere Geburtsgewicht 3,500 g betrug (Presbitero et al. 1994). Der Anteil an FGR-Feten ist mit 52 % sehr hoch. Bei Untersuchungen in verschiedenen Regionen in Peru ergab sich eine Abnahme des mittleren Geburtsgewichtes mit zunehmender Höhe (Mortola et al. 2000). In einer Höhe von 4370 m wurde bei Schwangeren eine Verringerung der Herzleistung um 33 % und des mittleren Geburtsgewichtes um 11 % verglichen mit Schwangerschaften bei Frauen auf Meereshöhe festgestellt (Kametas et al. 2004).
Chronische mütterliche Mangelernährung
Das vorbestehende Gewicht sowie die mütterliche Gewichtszunahme im Verlauf der Schwangerschaft können 10 % der Varianz des Geburtsgewichtes des Kindes erklären (Berghella 2007). Schwere Beeinträchtigungen der Kalorienzufuhr während der Schwangerschaft, wie sie für die Hungersnot in Holland oder auch bei der Belagerung von Leningrad im 2. Weltkrieg berichtet wurden, hatten eine Verringerung des mittleren Geburtsgewichtes von 250 bzw. 500 g zur Folge (Nathanielsz 1999). Auch eine Unterernährung geringeren Ausmaßes sowie mütterliches Untergewicht vor Beginn der Schwangerschaft sind mit niedrigem Geburtsgewicht korreliert. Eine vorbestehende chronische Mangelernährung kann sich durch eine ungenügende Expansion des zirkulierenden Blutvolumens mit fehlender oder ungenügender Blutverdünnung in der Frühschwangerschaft nachteilig auf die Zunahme des uteroplazentaren Blutflusses auswirken.
Unterernährung in der Frühschwangerschaft reduziert das Fetalgewicht, wohingegen sie in der Spätschwangerschaft kaum Auswirkungen auf die fetale Gewichtszunahme hat (Hawkins et al. 2000).
Vorbestehende mütterliche Erkrankungen
Vorbestehende Erkrankungen wie Hypertonie, Nierenerkrankung, Diabetes mellitus, Systemerkrankungen wie Lupus erythematosus oder Antiphospholipidsyndrom können zu lokalen Veränderungen in der uteroplazentaren Gefäßstrombahn führen und Basis für eine chronische intrauterine Mangelversorgung des Fetus sein. Die resultierende FGR kann als isolierte Pathologie oder in Kombination mit einer schwangerschaftsinduzierten Hypertonie (SIH) oder einer Präeklampsie auftreten (von Dadelszen et al. 2000).
Bei vorbestehenden mütterlichen Erkrankungen ist das Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie deutlich erhöht. Diese Variante, die durch einen relativ frühen Beginn charakterisiert ist, wird auch als Pfropfpräeklampsie bezeichnet und weist in bis zu 42 % der Fälle eine Wachstumsbeeinträchtigung des Fetus auf (Droste 1992). Nicht selten ist die maternale Grunderkrankung unbekannt, und die Entwicklung einer Wachstumsrestriktion des Fetus mit oder ohne Zeichen einer Präeklampsie kann Ausdruck einer Dekompensation des mütterlichen Organismus infolge der zusätzlichen Belastung der Schwangerschaft sein. Erst die nach Abschluss des Wochenbettes vorgenommenen speziellen Abklärungen können zu der Entdeckung des Grundleidens führen.
Die Wachstumsrestriktion kann den klinischen Zeichen der Präeklampsie vorausgehen. Bei Diagnosestellung einer Präeklampsie sollte eine Wachstumsrestriktion ausgeschlossen werden.
Drogenkonsum
Bei Abhängigkeit von Heroin und Kokain kommt es in bis zu 55 % der Fälle zu einer Wachstumsrestriktion. Der direkte zytotoxische Effekt auf das Wachstum wird häufig durch Zusatzfaktoren wie eine schlechte Ernährung, ungünstige soziale Verhältnisse, gleichzeitiger Nikotinabusus etc. verstärkt.
Nikotinabusus
Auch bei Zigarettenkonsum werden multiple Angriffspunkte für die Beeinflussung des Wachstums diskutiert, z. B. eine direkte Schadstoffeinwirkung von Nikotin sowie die Bildung von Methämoglobin, Karbonmonoxid und anderen schädlichen Komponenten. Dazu kommt der Einfluss von Kofaktoren wie eine gestörte Ernährung und chronischer Stress. Für den Nikotinabusus konnte eine deutliche Dosisabhängigkeit für die Entwicklung einer Wachstumsrestriktion gezeigt werden.
Der negative Einfluss scheint im 3. Trimenon am höchsten zu sein. Wenn das Rauchen noch vor Beginn des 3. Trimenons eingestellt wird, ist das Geburtsgewicht nicht wesentlich unterschiedlich von dem bei Nichtraucherinnen (Leonardi-Bee et al. 2008; Romo et al. 2009).
Medikamenteneinnahme. Auch bestimmte Medikamente können eine Ursache der intrauterinen Wachstumsrestriktion sein, wobei der Effekt des Medikamentes vom Einfluss der Grunderkrankung meist nicht eindeutig abgrenzbar ist. Eine Beeinträchtigung des Geburtsgewichtes wurde bei Einnahme von Folsäureantagonisten, Tetrazyklin, Antikoagulanzien, Antiepileptika und bestimmten β-Blockern beschrieben (Kap. 6 Embryologie und Teratologie).
Sonstige Ursachen. Andere Faktoren, die sich nachteilig auf das Wachstum des Fetus auswirken können, sind ein besonders niedriges oder auch speziell hohes mütterliches Alter (Strobino et al. 1995; Khoshnood et al. 2008). Für die Beeinträchtigung des intrauterinen Wachstums bei verkürzten Intervallen zwischen einander folgenden Schwangerschaften wird nach neueren Untersuchungen ein relativer Mangel an Folsäure verantwortlich gemacht (van Eijsden et al. 2008). In Situationen, die chronischen Stress verursachen, wurden erhöhte mütterliche Spiegel von „corticotropin releasing hormone“ (CRH) in Verbindung mit einem erhöhten Risiko für FGR und Frühgeburtlichkeit beschrieben (Wadhwa et al. 2004).

Plazentare Störungen

Die Pathologie der Plazenta umfasst Störungen der Implantation, auf die Plazenta begrenzte Chromosomenanomalien (Mosaik) und Entwicklungsstörungen der Plazenta im engeren Sinne. Bei einer Placenta praevia , die als pathologische Lokalisation der Implantation und Entwicklung der Plazenta definiert ist, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko einer FGR (Kap. Blutungen im 3. Trimenon).
Das auf die Plazenta beschränkte Mosaik, das vorwiegend aus Trisomien besteht, findet sich gehäuft in Verbindung mit einer Wachstumsbeeinträchtigung des Fetus. In Fällen von idiopathischer FGR fand sich in 9,8 % ein Mosaik der Plazenta, während in durch Chorionzottenbiopsie gewonnenem Material einer Kontrollgruppe nur 1 % diesen Befund aufwiesen (Wilkins-Haug et al. 2006). Auffällig ist die hohe Anzahl von Infarkten sowie dezidualen Vaskulopathien bei Plazentamosaik im Zusammenhang mit FGR.
Störung der Implantation und Folgen für die Entwicklung der Plazenta
Störungen der Implantation des Konzeptus’ mit den daraus resultierenden Beeinträchtigungen der Entwicklung der Plazenta sind mit verschiedenen Schwangerschaftspathologien wie Fehlgeburt, intrauterine Wachstumsrestriktion, Präeklampsie sowie vorzeitige Plazentalösung assoziiert.
Studienbox
In einer Studie von 7.508.655 Einlingsschwangerschaften in den Jahren 1995 und 1996 in den Vereinigten Staaten wurde eine Abruptio placentae in 6,5/1000 Geburten beobachtet. Extrem untergewichtige Kinder wiesen dabei im Vergleich zu schwergewichtigten Kindern ein 9-fach höheres Risiko für eine Abruptio placentae auf. Die perinatale Mortalität war mit 11,9 % gegenüber 0,8 % um mehr als das 14-Fache erhöht (Ananth und Wilcox 2001).
Ein Teil dieser Pathologien führt zu Frühgeburten, sei es in Folge vorzeitiger Wehentätigkeit oder wegen vorzeitiger Schwangerschaftsbeendigung aus fetaler oder maternaler Indikation (Schneider et al. 1994). Die Kombination von Frühgeburtlichkeit mit intrauteriner Wachstumsrestriktion ist mit einer besonders hohen Perinatalsterblichkeit sowie Morbidität – einschließlich Beeinträchtigung der Langzeitentwicklung – verbunden (Spinillo et al. 1997, Schwitzgebel et al 2009).
Von zentraler Bedeutung für die Funktion der Plazenta als Versorgungsorgan des Fetus ist eine normale Entwicklung der uteroplazentaren und der umbilikoplazentaren Gefäßgebiete, über die eine ausreichende Zufuhr von maternalem und fetalem Blut in die Austauschregion der Plazenta sichergestellt wird. Einzelheiten der normalen und gestörten Entwicklung der uteroplazentaren und der umbilikoplazentaren Gefäßstrombahn wurden in Kap. Präimplantation, Implantation und Plazentation ausführlich besprochen.
Störungen in der Entwicklung der beiden Gefäßgebiete der Plazenta sind eng mit der Pathogenese der Präeklampsie sowie einer plazentar bedingten intrauterinen Wachstumsrestriktion des Fetus verknüpft. Auch wenn diese beiden Pathologien häufig kombiniert auftreten, bestehen in der Ätiologie Unterschiede, ohne dass die Einzelheiten vollständig geklärt sind (Huppertz und Schneider 2012).
Angiogenese der Plazenta
Für die normale Entwicklung der Gefäßgebiete in der Plazenta ist das Gleichgewicht zwischen pro- und antiangiogenetischen Faktoren von entscheidender Bedeutung. Eine gestörte Angiogenese mit dem Überwiegen des antiangiogenetisch wirkenden sFlt-1 und einem relativen Mangel an proangiogenetischen Faktoren wie „placental growth factor“ (PlGF) und „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), die beide an sFlt-1 binden, ist zentrales Merkmal verschiedener Formen von Plazentarinsufizienz (Ahmed et al. 2000; Shibata et al. 2005; Coolman et al. 2012). Der klinische Nutzen von sFlt-1, PLGF und anderen Faktoren zu Prädiktion von Entstehung und Verlauf einer frühen Präeklampsie und FGR wurde bereits in vielen Studien gezeigt (Ahmed et al. 2000; Andraweera et al. 2012; Baumann et al. 2008).
Wachstum der Plazenta
Die Gewichtskurve der Plazenta flacht in 2. Schwangerschaftshälfte ab, während die des Fetus exponentiell ansteigt (Heinonen et al. 2001). Dieses ungleiche Wachstum spiegelt sich in einer starken Zunahme des Gewichtsquotienten zwischen Fet und Plazenta wider, der am Termin im Mittel bei 7 liegt (Heinonen et al. 2001). Das im 2. Trimenon geschätzte Volumen der Plazenta korreliert eng mit dem Gewicht des Kindes bei der Geburt (Clapp et al. 1995). Tiefgreifende morphologische und funktionelle Anpassungen („remodelling“) sind die Basis für eine erhebliche Steigerung der Kapazität als Versorgungsorgan (Schneider 1996; Kaufmann und Scheffen 1998).
Entwicklung der Zottenvaskularisierung
Die Sauerstoffkonzentration im intervillösen Raum scheint ein wichtiger Regulator der Angiogenese in der Plazenta zu sein. Eine niedrige Sauerstoffkonzentration im intervillösen Raum infolge von präplazentarer oder uteroplazentarer Oxygenierungsstörungen wirkt stimulierend auf das Verzweigungs- und Längenwachstum der Zottengefäße mit Hypervaskularisierung der Endzotten. Diese hypoxische Variante der Zottenpathologie wird vermehrt bei späten Formen von FGR mit tendenziell erhöhter Blutströmung in der Nabelschnurarterie gesehen mit einem dopplersonographisch erkennbaren Flussmuster eines erniedrigten Strömungswiderstandes (Hitschold 1998).
Früh einsetzende Formen von FGR mit vermindertem oder fehlendem enddiastolischem Fluss in der Nabelschnurarterie sind Folge einer frühen Störung der Zottenentwicklung mit starker Beeinträchtigung des Verzweigungswachstums der Gefäße. Diese Fälle sind Ausdruck von schweren Formen von Plazentainsuffizienz mit einer hohen Rate perinataler Todesfälle bzw. von frühzeitiger Schwangerschaftsbeendigung aus fetaler Indikation. Bei dieser fetoplazentaren Form der FGR findet sich in der Umgebung der Zotten eine erhöhte Sauerstoffkonzentration. Als Folge einer unzureichenden Zottenvaskularisierung ist der Abtransport von Sauerstoff aus dem intervillösen Raum zum Fetus gestört (Pardi et al. 1992).
Klassifizierung der verschiedenen Störungen der Oxygenierung in der fetoplazentaren Einheit und ihre Auswirkung auf die Zottenvaskularisierung in der Plazenta
Präplazentar
  • Aufenthalt in großer Höhe
  • Mütterliche Anämie
  • Hypoxieplazentare Adaptation durch Hypervaskularisierung der Zotten
Uteroplazentar
  • Präeklampsie
  • FGR mit spätem Beginn
  • Vaskulopathie der uteroplazentaren Gefäße bei mütterlicher Vorerkrankung
  • Hypoxieplazentare Adaptation durch Hypervaskularisierung der Zotten
Fetoplazentar
  • FGR mit frühem Beginn
  • Verminderter Abtransport von Sauerstoff durch den fetoplazentaren Kreislauf
  • Hyperoxieprimäre Störung der ZottenvaskularisierungHypovaskularisierung
Postplazentar
  • Vermehrter Verbrauch durch den Fetus (physiologisch bei fortgeschrittener Schwangerschaft, pathologisch bei Diabetes mellitus – Makrosomie)
  • Hypoxieplazentare Adaptation durch Hypervaskularisierung
Plazentarmembran als Trennwand zwischen beiden Kreisläufen
Der Trophoblast ist fetalen Ursprungs und bildet das Oberflächenepithel der Plazentazotten und wird direkt vom maternalen Blut umspült. Er ist ein funktionell wichtiger Bestandteil der Trennwand zwischen maternalem und fetalem Blut, und in der mikrovillösen Membran des Trophoblasten sind spezifische, z. T. energieabhängige Transportproteine exprimiert, die die Aufnahme von Aminosäuren, Glukose, Lipiden, Elektrolyten und Vitaminen aus dem mütterlichen Blut regulieren. Während ein beträchtlicher Anteil der Nahrungsstoffe im Trophablasten metabolisiert wird, wird der andere Teil an das fetale Blut in den Zottenkapillaren abgegeben. Der Übertritt in den fetalen Kreislauf erfordert ebenfalls spezifische Transportsysteme.
In FGR-Schwangerschaften ist die Konzentration verschiedener Aminosäuren im Plasma der Nabelschnurvene verringert (Cetin et al. 1996), und die verminderte Aktivität des natriumabhängigen Transportsystems von Aminosäuren im Plazentagewebe korreliert mit dem Schweregrad der FGR (Glazier JD et al. 1997). Kürzlich wurde gezeigt, dass das Protein mTOR („mammalian target of rapamycin“) in den Trophoblastzellen der Plazenta eine wichtige Rolle als Sensor für das Angebot von Nahrungsstoffen wie Aminosäuren, aber auch Glukose, durch den mütterlichen Kreislauf spielt (Roos et al. 2007). Die Anpassung der Transportmechanismen in der mikrovillösen Membran des Trophoblasten an die Verfügbarkeit von Nahrungsstoffen im mütterlichen Kreislauf ist ein wichtiger Regulationsmechanismus für das Wachstum des Fetus. In FGR-Plazenten ist die Aktivität von mTOR in der Plazenta deutlich reduziert.

Regulation des Wachstums in der fetoplazentaren Einheit und deren Störung

Eine Beeinträchtigung der Versorgung des Fetus führt zu einem Ungleichgewicht zwischen Bedarf und Zufuhr von Sauerstoff, Nahrungsstoffen, Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen, das sich früher oder später als Beeinträchtigung des Wachstums des Fetus bemerkbar macht. Durch den kontrollierenden Einfluss des Bedarfs auf das Wachstum und die Transportkapazität besteht eine Rückkoppelung zwischen Fetus und Plazenta.
Das Zellwachstum wird von verschiedenen Wachstumsfaktoren wie inbesondere IGF-I und Insulin reguliert, und eine Hemmung der Wachstumsvorgänge stellt eine frühe Adaptation des Fetus an die Mangelversorgung dar. Ein verminderter transplazentarer Zustrom von Sauerstoff, Glukose und Aminosäuren wirkt direkt hemmend auf die Synthese von IGF-I in der fetalen Leber bei gleichzeitiger Erhöhung der Produktion des entsprechenden Bindungsproteins.
Studienbox
In-vitro-Versuche mit fetalen Leberzellen ergaben, dass der Sauerstoffmangel das kritische Signal für die Stimulation der Synthese von IGF-Bindungsprotein ist (Tazuke 1998). Bei Zwillingsschwangerschaften mit diskordantem Wachstum war die Konzentration von IGFBP-1 bei den FGR-Zwillingen im Vergleich zu dem normal gewachsenen Zwilling erhöht.
Gleichzeitig wurden bei monochorialen Zwillingen Unterschiede in der Konzentration von IGF-II und bei dichorialen Zwillingen von IGF-I mit erniedrigten Werten bei dem FGR-Zwilling festgestellt (Westwood et al. 2001).
Verschiedene chromosomale Veränderungen der Plazenta wie ein auf das Organ beschränktes Mosaik oder eine uniparentale Disomie können erheblichen Einfluss auf die Transportfunktion haben. Genomisches Imprinting , bei dem die Transkription vorwiegend über das mütterliche oder das väterliche Allel erfolgt, ist für die Abstimmung des durch das Wachstum der Gewebe gegebenen Bedarfs des Fetus einerseits und der Versorgung durch die Plazenta mit mütterlichen Nahrungsstoffen andererseits von zentraler Bedeutung (Reik et al. 2003). Väterlicherseits exprimierte Allele wirken generell stimulierend auf das Wachstum des Fetus, während Allele mütterlichen Ursprungs einen hemmenden Einfluss haben (Haig 2004). Das Wachstum des Fetus ist somit Folge einer balancierten Expression mütterlicher und fetaler Gene.
Tierexperimentelle Untersuchungen mit gezielten Manipulationen verschiedener Gene in der Plazenta sowie auch im Fetus haben erheblich zu einem besseren Verständnis der Regulationsvorgänge und der gegenseitigen Beeinflussung von Fetus und Plazenta geführt.
Studienbox
Mit Hilfe des Knock-out-Modells der Maus konnte gezeigt werden, dass es bei einer isolierten Ausschaltung des väterlicherseits exprimierten IGF-II-Gens in der Plazenta zu einer Beeinträchtigung des Wachstums der Plazenta kommt. Die Transportleistung pro Gramm Gewebe erfährt jedoch eine kompensatorische Steigerung, sodass das Wachstum des Fetus annähernd unverändert ist (Angiolini et al. 2006). Erst wenn das IGF-II-Gen auch im Fetus ausgeschaltet wird und damit das Bedarfssignal des Fetus an die Plazenta neutralisiert wird, kommt es zu einer Restriktion des Wachstums von Plazenta und Fetus. Welches die vom Fetus gesandten Signale sowie deren Angriffspunkte in der Plazenta sind, ist nicht vollständig geklärt, aber es ist naheliegend, dass einerseits die Freigabe von IGF-II durch den Fetus und andererseits die Stimulation von Transportern v. a. von Aminosäuren in der mikrovillösen oder auch der basalen Plasmamembran des Trophoblasten in der Plazenta hierbei von Bedeutung sind. Wie weit das bereits oben erwähnte zelluläre Protein mTOR, das regulierend auf die Expression der Transportproteine wirkt, dabei beteiligt ist, ist ebenfalls nicht geklärt.
Neben IGF-I wirkt auch Insulin als Wachstumshormon regulierend auf die Synthese von Proteinen und andere für das Wachstum zentrale Vorgänge im Zellstoffwechsel. Die Insulinproduktion der β-Zellen des fetalen Pankreas wird v. a. durch das Angebot an Aminosäuren reguliert, sodass eine Einschränkung der Aminosäurenversorgung hemmend auf das Zellwachstum wirkt.
Auf die Rolle einer in bestimmten Mangelsituationen in der fetalen Leber vermehrten Produktion von IGF-Bindungsprotein wurde bereits hingewiesen. Durch die Feinabstimmung zwischen Wachstumsstimulation bzw. -hemmung und der Verfügbarkeit an Substrat wird zumindest in der kompensierten Phase der Mangelversorung ein Ungleichgewicht verhindert, sodass die Konzentrationen verschiedener für den Zellstoffwechsel und das Wachstum kritischer Substanzen wie Aminosäuren, Glukose und Sauerstoff im fetalen Blut in der Frühphase einer intrauterinen Mangelversorgung noch normal sind (Clapp 1996). Vor allem im letzten Schwangerschaftsdrittel verschärft sich wegen des exponentiellen Bedarfs der fetalen Gewebe das Ungleichgewicht, was schließlich zur Dekompensation der Versorgungslage führt.
Von besonderer Aktualität ist der Zusammenhang zwischen einer intrauterinen Wachstumsrestriktion und Dauerschäden fetaler Organe als Grundlage für die im Erwachsenenalter manifest werdenden Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und des Stoffwechsels wie Hyperlipidämie und Diabetes melitus Typ 2 (Barker 1990; Law 1993; Schwitzgebel et al. 2009). Sowohl die auf genetischen Störungen wie auch auf Mangelversorgung sowie Veränderungen im intrauterinen Milieu basierenden Formen von FGR sind mit einer Restrukturierung von Geweben und Organsystemen des Fetus assoziiert. Gen-Imprinting , das für die Regulation der plazentaren Versorgung und des Wachstums des Fetus von entscheidender Bedeutung ist, steht unter dem Einfluss von Vererbung mütterlicher- wie auch väterlicherseits. Darüber hinaus können Umgebungsfaktoren wie etwa Ernährung über epigenetische Mechanismen wie differenzielle DNA-Methylierung und Chromatinmodifikation von Bedeutung für das Gen-Imprinting sein (Reik et al. 2003).
Die Ergebnisse weiterer Forschung müssen zeigen, wie weit durch gezielte Interventionen wie Verabreichung von IGF oder Methyldonatoren an die Schwangere auf die Schädigung verschiedener Organe und die Risiken entsprechender Spätfolgen Einfluss genommen werden kann (Jansson und Powell 2007). Dieser Thematik ist ein eigenes Kapitel gewidmet (Kap. 19 Fetale Programmierung).

Pathophysiologie der fetoplazentaren Adaptation an eine chronische Versorgungsstörung

FGR ist mit einem deutlich erhöhten Risiko einer Zerebralparese sowie von Kleinwuchs zusammen mit unterdurchschnittlicher Intelligenz und psychologischer Beeinträchtigung verbunden (Gray et al. 2001; Lundgren et al. 2001; Strauss 2000, Jacobsson et al. 2008). Die Untersuchung von Jacobsson konnte in einer Fallkontrollstudie an in Terminnähe geborenen FGR-Feten eine 5- bis 7-fach höhere Rate an Zerebralparesen feststellen als in der Kontrollgruppe. Diese Störungen sind bei kleinen Frühgeburten mit FGR besonders ausgeprägt (Spinillo et al. 1997; Resnik 2002).
Bereits bei geringen Abweichungen des Wachstums von der Norm wird im späteren Leben eine Häufung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sowie im Stoffwechselbereich beobachtet (oben). Die durch chronische intrauterine Mangelversorgung bedingten Wachstumsstörungen sind für gut 2/3 aller Fälle mit FGR verantwortlich.
Ähnlich wie bei den genetischen Wachstumsstörungen im engeren Sinne sind die therapeutischen Interventionsmöglichkeiten bei Wachstumsrestriktionen infolge einer Versorgungsstörung außerordentlich begrenzt. Allerdings bietet ein verbessertes Verständnis der pathophysiologischen Abläufe und eine darauf basierende differenzierte Diagnostik und Überwachung des Fetus die Basis für die Festlegung des optimalen Entbindungszeitpunkt es zur Vermeidung von schweren Dauerschäden fetaler Organe als Folge von chronischem Mangel an Sauerstoff und anderen Substraten.
Den diagnostischen Möglichkeiten zur Erfassung der drohenden Dekompensation der Versorgung kommt somit eine klinisch relevante Bedeutung zu.
Andererseits muss den Risiken einer zu frühen Entbindung im Zusammenhang mit der Unreife der Organe Rechnung getragen werden. Das Gestationsalter und das Geburtsgewicht sind prädominante Faktoren für die Entwicklung neurologischer Schäden von FGR-Feten (Baschat et al. 2009).
Die TRUFFLE Studie konnte im Rahme einer randomisierten Multizenterstudie zeigen, dass späte Ductus-venosus-Flussveränderungen (negative a-Welle) im Vergleich zu STV TRUFFLE cut-off Werten (STV <3,5 ms vor 29 SSW und STV <4 ms nach 29+0 SSW) tendenziell mit einer besseren neurologischen Entwicklung im Alter von 2 Jahren einhergehen, allerdings auf Kosten von (nicht signifikant) erhöhter perinataler sowie kindlicher Mortalität und nur nach Berücksichtigung des STV Sicherheitsnetzes (STV<2,6 ms). (Lees et al., Lancet. 2015 Mar 4. pii: S0140-6736(14)62049-3. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62049-3. [Epub vor dem Druck]). Eine wichtige Aussage der Studie ist auch, dass die engmaschige Überwachung mittels Doppler und computerisiertem CTG nach Studienprotokoll insgesamt zu einem deutlich besserem Outcome führt als in bisherigen FGR Studien mit ähnlichem Patientenkollektiv (Baschat et al. 2009).
Bei einer früh in der Schwangerschaft entstehenden Plazentainsuffizienz finden folgende Veränderungen im fetomaternalen Blutkreislauf statt, die in frühe Marker, die vor einer fetalen Dekompensation über Wochen persistieren können, und späte Marker, bei deren Entdeckung meist schon eine Azidose vorliegt und die einem intrauterinem Fruchttod (IUFT) nur einige Tage bis Stunden voraus gehen, unterteilt werden:

Frühe/chronische Marker

Frühe/chronische Marker geben Hinweise auf eine Hypoxämie mit beginnender Hypoxie.
  • Bei beginnender Plazentainsuffizienz nimmt zuerst das Blutvolumen in der Umbilikalvene ab (Parra-Saavedra et al. 2013; Rigano et al. 2001).
  • Dies ist mit einem erhöhten Blutfluss im Ductus venosus (ca. 40 %) mit Umgehung der Leber verbunden. Normalerweise fließen 75 % des Umbilikalvenenblutes in die Leber und nur 25 % über den Shunt durch den Ductus venosus (Kiserud et al. 2006).
  • Diese venöse Umverteilung führt über eine Down-Regulierung der Insulinwachstumsfaktoren (IGF) zu einer verringerten Glykogenablagerung in der Leber und somit zu einer Abnahme der Lebergröße und des Abdomenumfangs, noch bevor das Schätzgewicht abnimmt (Tchirikov et al. 2002).
  • Der nächste Schritt ist eine subklinische Erhöhung des plazentaren Gefäßwiderstands mit gleichzeitiger Verringerung des Widerstands in den Gehirngefäßen, was zu einem Abfall der zerebroplazentaren Ratio (CPR) führt (Gramellini et al. 1992).
  • Erst wenn 30 % der „Plazentakapazität“ eingeschränkt sind, wird der Umbilikaldoppler pathologisch. Der fetale Blutdruck steigt dann an, und der Sauerstofftransport sinkt (Baschat 2004). 80 % der Feten weisen 2 Wochen, bevor die akuten Marker pathologisch werden, einen diastolischen Nullfluss in der A. umbilicalis auf (Ferrazzi et al. 2002). 60–70 % der Plazentazotten sind dann bereits geschädigt. Ein diastolischer Rückwärtsfluss in der A. umbilicalis ist nicht mehr als frühe Dopplerveränderung zu werten, sondern am ehesten als intermediärer Parameter, der eine halbe bis eine Woche vor den späten Parametern pathologisch wird. 40 % der Feten haben bei Rückwärtsfluss in der A. umbilicalis eine Azidose.
  • Ein signifikanter Sauerstoffabfall und/oder Blutdruckanstieg führt dann zu einer Blutumverteilung, bei der das Blut bevorzugt über das Foramen ovale ins linke Herz und dann in die obere Körperhälfte transportiert wird. Der Widerstand in der A. cerebri media sinkt, es kommt zum sog. „brain sparing“ (Wladimiroff et al. 1986).
  • In 20 % der Fälle findet man eine Oligohydramnie, bevor die akuten Marker pathologisch werden. Außerdem geht ein Fruchtwasserindex von <5 cm mit einem pathologischen 5-Minuten-APGAR, aber nicht mit einer Azidose einher.

Späte Marker

Späte Marker zeigen Veränderung bei Azidose an und gehen IUFT einige Tage bis Stunden voraus.

Präkordiale Venen (V. cava inferior, V. umbilicalis, Ductus venosus)

Chronische Hypoxie verursacht eine Destruktion von Myokardgewebe mit Steifigkeit des Ventrikels, der sich in der Diastole nicht mehr komplett füllen kann. Durch die zerebrale Vasodilatation kommt es zu einer verringerten linksventrikulären Nachlast, während durch die systemische Vasokonstriktion im rechten Ventrikel eine erhöhte Nachlast entsteht (Rizzo et al. 1992).
Grundlagen des fetalen Kreislaufs
Gemischtes Blut aus der V. cava gelangt über den rechten Vorhof in den rechten Ventrikel und von dort über den Ductus arteriosus und die Aorta descendens v. a. in die untere Körperhälfte. Sauerstoffreiches Blut kommt über den Ductus venosus in den rechten Vorhof, ein Großteil dieses Blutes gelangt über das Foramen ovale in den linken Vorhof, dann in den linken Ventrikel und über die Aorta ascendens in die obere Körperhälfte.
Vorlast und enddiastolische Drücke sind erhöht. Durch die mangelnde Compliance einerseits und die erhöhte Vorlast andererseits kommt es zu erhöhten Widerständen in den präkordialen Venen. In der klinischen Routine kommen v. a. Dopplerkontrollen in der V. umbilicalis und im Ductus venosus als Überwachungsparameter zum Einsatz.
In 50 % der Fälle verschlechtert sich zuerst der Blutfluss in den präkordialen Venen, meistens gefolgt von einer Verschlechterung der Kurzzeitvariation (STV), bei der anderen Hälfte der Fälle zeigen sich zuerst CTG-Pathologien, welche nur selten mit einer Pathologie im Ductus venosus einhergehen (Hecher et al. 2001).
Der Ductus venosus wird kontinuierlich schlechter. Somit kann eine Widerstandserhöhung, ein Null- oder Rückwärtsfluss während der Vorhofkontraktion je nach Schwangerschaftswoche zur Entscheidungsfindung einer Entbindungsindikation herangezogen werden (Bilardo et al. 2004), allerdings wird der Ductus venosus bei konsekutiv beobachteten FGR-Feten nur in ca. 40–60 % pathologisch. Die Sensitivität für die Prädiktion der Mortalität ist für den Ductus-venosus-Doppler 70 % bei einer Spezifität von ca. 50 %.

Kardiotokographie (CTG)

Das CTG ist die Methode der Wahl zur fetalen Überwachung. Ein reaktives CTG reflektiert eine adäquate Oxygenierung des fetalen zentralen Nervensystems. Bei CTG-Pathologien besteht in 50 % der Fälle eine Korrelation mit Azidose (Black und Campbell 1997).
Die visuelle Interpretation des CTG unterliegt trotz Einführung diverser Scoresysteme einer großen Inter- und Intra-Observer-Variabiliät (Street et al. 1991). Vor allem hohe Signalverluste, die mit dem bloßen Auge nicht angemessen quantifiziert werden können, führen zu einem ernsten Informationsverlust (Dawes et al. 1981). Daher wurden in den letzten Jahrzehnten computerisierte CTG-Analysen entwickelt, deren Vorteil in einer standardisierten Anwendung eines Beurteilungsschemas sowie in der Analyse visuell nicht erfassbarer Parameter, wie etwa der Kurzzeitvariation, liegt (Dawes et al. 1981).
Die Kurzzeitvariation ist ein zuverlässiger Prädiktor des fetalen Outcomes und laut Dawes ein besseres Maß für fetales Wohlbefinden als etwa Flussgeschwindigkeitsmessungen der A. umbilicalis (Dawes et al. 1992).
Sonicaid FetalCare-Programm
Die Analyse nach Dawes/Redman erfolgt anhand des computergestützten Sonicaid FetalCare-Programms, das Nachfolgemodell von Sonicaid System 8000 und 8002.
Dabei wird 1 min einer CTG- Aufzeichnung in 16 gleich lange Epochen von je 3,75 s aufgeteilt. Dann wird die durchschnittliche fetale Herzfrequenz für jede Epoche sowohl in Schlägen pro Minute (bpm) als auch als Pulsintervall in ms angegeben. Jede Epoche enthält 7–10 fetale Herzschläge bzw. 6–9 Pulsintervalle. Beispielsweise entspricht eine fetale Herzfrequenz von 120 bpm einer Länge eines Pulsintervalls von 500 ms. Das mittlere Pulsintervall einer jeden Epoche geht in die Analyse ein.
Die erste Analyse erfolgt nach den ersten 10 min und wird dann alle 2 min wiederholt. Es wird eine Basallinie durch die Herzfrequenzkurve gelegt, um Akzelerationen und Dezelerationen zu identifizieren. (Dawes et al. 1982; Street et al. 1991; Pardey et al. 2002).
Es können verschiedene Parameter berechnet werden. Zunächst wurde die Langzeitvariation (LTV) entwickelt, später die Kurzzeitvariation (STV). Als besonders bedeutsam zur Beurteilung des Reizleitungssystems gefährdeter Feten hat sich die STV gezeigt. Eine niedrige STV korreliert mit der Entwicklung einer metabolischen Azidose und intrauterinem Fruchttod (Street et al. 1991).
Zu ihrer Berechnung wird im Oxford-System zuerst die Epochen-zu-Epochen-Variation ausgerechnet, somit die Differenz gemittelter Pulsintervalle für benachbarte Epochen. Von diesen Pulsintervallunterschieden wird dann über eine Minute der Mittelwert gebildet. Diese 1-min-Mittelwerte werden dann über die gesamte CTG-Aufzeichnung gemittelt. Somit erhält man die STV in ms (Pardey et al. 2002).
Wenn bei Feten mit Wachstumsrestriktion die fetale Herzfrequenz (FHF) oder STV pathologisch wird (<3,5 ms), dann weisen 77 % der Feten bereits eine Hypoxie oder Azidose auf (Pardi et al. 1993; Ribbert et al. 1991). Nur 40–60 % der Feten mit pathologischem CTG haben auch späte Dopplerveränderungen.
  • Schwere Hypoxie führt zum Auftreten von Dezelerationen.
  • Eine niedrige STV korreliert mit der Entwicklung einer metabolischen Azidose und intrauterinem Fruchttod (Street et al. 1991).
  • Der Verlust der Kurzzeitvariation spiegelt eine eingeschränkte fetale Reaktivität wider und deutet auf fetalen Stress hin (Hecher und Hackelöer 1997; Henson et al. 1984).
Die Herzfrequenzvariabilität hängt sowohl vom Gestationsalter – mit fortgeschrittener Reifung nimmt die fetale Herzfrequenzvariabilität zu (Visser et al. 1981) – als auch von zyklischen Veränderungen des Aktivitätszustands des Fetus ab (Dawes et al. 1982, 1985; Henson et al. 1984; Serra et al. 2009). Es wurde aber auch gezeigt, dass Feten mit Wachstumsrestriktion eine eingeschränkte Herzfrequenzvariabilität unabhängig vom fetalen Zustand besitzen (Henson et al. 1984).

Biophysikalisches Profil (BPP)

Definition s. Kap. Antepartale Überwachung.
Bei Hypoxie verringert sich das Fruchtwasser kontinuierlich – der einzige Parameter des BPP, der als chronischer Marker zu betrachten ist. Bei fortbestehender Hypoxie stellt der Fetus die Atembewegungen ein, und schließlich – bei Auftreten einer Azidose – sind auch keine groben Körperbewegungen mehr zu sehen. Präfinal befindet sich der Fetus in Extensionsstellung, meist gleichzeitig mit Auftreten von regelmäßigen Dezelerationen.
Aufgrund seiner hohen Falsch-positiv-Rate, die v. a. auf Pathologien im CTG und Oligohydramnie zurückzuführen ist, findet das BPP im europäischen Raum kaum Verwendung. Im angloamerikanischen Raum ist es fester Bestandteil der fetalen Überwachung, v. a. um die Falsch-positiv-Rate des CTG zu verringern. Die Sensitivität für Mortalität und perinatale Morbidität ist sehr hoch. Das BPP ist der letzte der akuten Marker, welcher immerhin in fast 100 % der Fälle pathologisch wird, zur alleinigen Überwachung bei FGR aber nicht verwendet werden soll (Baschat et al. 2001).
Als pathologisch ist ein BPP-Score von <6, als hochpathologisch ein Score von <4 zu werten.

Screeningsmöglichkeiten und Prävention einer FGR

Auch eine Abnahme der Wachstumsrate weist u. U. auf eine Gefährdung des Fetus hin, selbst wenn das Schätzgewicht noch über der 10. Gewichtsperzentile liegt. Auf die Bedeutung angepasster Wachstumskurven unter der Berücksichtigung konstitutioneller und anderer systematischer Einflussfaktoren wurde bereits ausführlich hingewiesen (oben).

Klinische Untersuchung

Der Messung des Symphysen-Fundus-Abstand es kommt auch heute noch als Screeninguntersuchung für die Entdeckung von SGA-Feten eine Bedeutung zu. Durch serienmäßige Bestimmungen kann auch eine Abflachung der Wachstumsgeschwindigkeit erfasst werden.
Die Einzelmessung des fetalen Abdomenumfang es im 3. Trimenon mit Hilfe des Ultraschalls korreliert allerdings deutlich besser mit dem Ultraschallschätzgewicht wie auch mit dem Geburtsgewicht als der klinisch erfasste Höhenstand des Fundus uteri.
Insbesondere für Entwicklungsländer ist es als kostengünstige Maßnahme empfohlen, alle Schwangerschaften durch serienmäßige Symphysen-Fundus-Abstands messungen zu überwachen und bei Verdacht auf Wachstumsrestriktion eine Bestimmung des fetalen Abdomenumfang s mittels Ultraschall ergänzend vorzunehmen. Dieses kombinierte Vorgehen ermöglicht eine Entdeckung von 93 % aller Feten mit Wachstumsrestriktion bei einem positiven Vorhersagewert von 85 % (Pearce und Campbell 1987).

Ultraschallbiometrie

Die pränatale Erkennung eines SGA-Fetus gelingt am zuverlässigsten mit der fetalen Gewichtschätzung basierend auf ultrasonographisch gewonnenen biometrischen Messdaten. In den neuen Mutterschafts-Richtlinien ist hierfür der 2. und 3. Screeningzeitpunkt (um die 20. bzw. 30. SSW) vorgesehen (Mutterschafts-Richtlinien 2013). Auf die Notwendigkeit des genau zu ermittelnden Gestationsalters wurde bereits hingewiesen.
Das Dritttrimesterscreening zwischen 32 und 34 SSW hat eine Detektionsrate für SGA von 79 % bei einer Falsch-positiv-Rate von 12 % (Souka et al. 2012). Neuere Ergebnisse zeigen, dass eine Ultraschallbiometrie, die im späten 3. Trimenon (34–37 SSW) durchgeführt wird, deutlich besser SGA-Feten identifiziert als bei früherem Screening (Souka et al. 2013).
Weitere Maße wie der Durchmesser des Zerebellums korrelieren bis zur 24. SSW gut mit dem Gestationsalter. Als singulärer Prädiktor des fetalen Wachstums scheint der Abdomenumfang am besten geeignet zu sein, wenngleich er auch schlechter reproduzierbar ist als der Kopfumfang (Chang et al. 1992; Owen et al. 2001; DeReu et al. 2008).
Bemerkenswert ist, dass etwa 75 % der Patientinnen mit SGA-Feten leicht zu diagnostizierende prädisponierende Risiken wie eine belastete Anamnese, eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, einen fortgeschrittenen Diabetes mellitus, einen starken Nikotinabusus oder eine unzureichende Gewichtszunahme im letzten Trimenon aufweisen (Ewigman et al. 1993; Romo et al. 2009). In einem derart präselektionierten Kollektiv – insbesondere bei nachgewiesener Hypertonie – führt das Ultraschallscreening zu deutlich besseren Ergebnissen (Larsen et al. 1992; Romo et al. 2009).
Wichtige prädiktive klinische und ultrasonographische Hinweiszeichen für die Erkennung des Fetus mit Wachstumsrestriktion
  • Klinische Hinweiszeichen:
    • Reduzierter Symphysen-Fundus-Abstand (serielle Messung!)
    • „Kleiner Bauch“, geringe Gewichtszunahme
    • Zustand nach FGR, Präeklampsie (PE) oder IUFT
    • Nikotin- bzw. Drogenabusus
    • Niedriger sozialer Status
    • Maternale Erkrankungen:
      • Hypertensive (Schwangerschafts-)Erkrankung
      • Thromophilie
      • Vaskuläre und renale Erkrankungen
      • Adipositas (bei Adipositas und FGR ist das IUFT-Risiko 70-fach erhöht!)
      • Diabetes mellitus
  • Ultrasonographische bzw. andere Hinweiszeichen
    • Reduzierter Abdomenumfang (serielle Messung!)
    • Oligohydramnion
    • Pathologische Dopplerflussmessung
    • Pathologisches Herzfrequenzmuster
    • Pathologisches Bewegungs-/biophysikalisches Profil

Dopplersonographie

Fasst man die Ergebnisse aller prospektiven Studien zusammen, ist bei unselektionierten Kollektiven die Ultraschallbiometrie, die das fetale Wachstum wesentlich direkter erfasst, der Dopplersonographie deutlich überlegen. Im nicht präselektionierten Kollektiv führt die alleinige Doppleruntersuchung zu keiner Verbesserung des perinatalen Ergebnisses (Schneider et al. 1991). Der kombinierte Einsatz von Real-time-Ultraschall und Doppler zeigt, dass der beste Prädikator für SGA das fetale Ultraschallschätzgewicht ist, aufgrund dessen 87 % der SGA-Feten entdeckt werden.
Die Hauptaufgabe der Dopplersonographie ist die Unterscheidung zwischen SGA- und FGR-Feten. Eine Biometrie <10. Gewichtsperzentile bei unauffälliger Dopplersonographie spricht für eine SGA-, bei pathologischer Dopplersonographie v. a. für eine frühe FGR-Situation.
Studienbox
In einer Untersuchung mit systematischer Dopplersonographie der uterinen sowie der Umbilikalarterien vor 16 SSW konnte zwar eine später auftretende Präeklampsie mit vergleichsweise gutem Erfolg vorhergesagt werden, aber die Vorhersage eines SGA-Fetus war nur mäßig gut (Harrington et al. 1997). Untersuchungen an 2445 unauffälligen Schwangerschaften von im Rahmen der Ersttrimesteruntersuchung durchgeführten uterinen Dopplermessungen zeigen, dass bereits zu diesem Zeitpunkt mit ROC-Werten von 0,71 pathologische Messergebnisse auf eine präeklampsiebedingte FGR-Entstehung hinweisen können (Melchiorre et al. 2009).

Plazentaassoziierte Risikofaktoren

Ausgehend von der Überlegung, dass Störungen im Wachstum und der Entwicklung der Plazenta sowie in der Anpassung der Durchblutung der Manifestation einer Wachstumsbeeinträchtigung des Fetus zeitlich vorausgehen, wird nach Screeningmöglichkeiten im 1. und frühen 2. Schwangerschaftsdrittel hinsichtlich des Risikos einer späteren FGR-Entwicklung gesucht.
Studienbox
Die Bestimmung von Proteinen fetalen oder plazentaren Ursprungs [AFP, „pregnancy associated placenta protein“ (PAPP-A) und HCG] oder Inhibin A im peripheren Blut der Mutter wurden als frühe Indikatoren für eine Störung der Entwicklung bzw. der Funktion der Plazenta eingesetzt. Allerdings ist deren prädiktiver Wert einem auffälligen Dopplersonogramm in den Uteringefäßen unterlegen (Gagnon et al. 2008).
Studienbox
Mit Hilfe einer Kombination von maternalen Charakteristika und geburtshilflichen sowie medizinischen Risikofaktoren in Verbindung mit dem mittleren Widerstand in der A. uterina und der Serumwertbestimmung von PAPP-A und PlGF von 11–13 SSW kann ein Großteil der Schwangerschaften entdeckt werden, die ein hohes Risiko für eine frühe Präeklampsie und FGR sowie IUFT haben (Poon et al. 2013; Akolekar et al. 2011). Ein niedriger PAPP-A-Spiegel beim Ersttrimesterscreening in Kombination mit hohem mittlerem uterinem Widerstand im Zweittrimestertscreening weisen ebenfalls auf ein erhöhtes Präeklampsie-/FGR-Risiko hin (Spencer et al. 2005).

Prävention

Eine breite klinische Anwendung der oben genannten Methoden im Sinne eines generellen FGR-Screenings hat sich bisher noch nicht durchgesetzt.
Praxistipp
Wenn man aber bei Patientinnen mit hohem Risiko für eine Wachstumsrestriktion (z. B. bei Zustand nach früher FGR in der vorhergehenden Schwangerschaft) eine Low-dose Aspirin-Behandlung <16 SSW initiiert (100 mg abends), dann kann man das Risiko für eine FGR auf die Hälfte reduzieren (Roberge et al. 2013).

Frühe und späte Wachstumsrestriktion

Mit fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter zeigen die meisten SGA-Feten keine Auffälligkeiten des Umbilikalarteriendopplers (Illa et al. 2009; Savchev 2012; Figueras et al. 2009). Die Mortalität dieser SGA-Feten ist allerdings höher (unten), und ein Teil dieser Feten hat erhöhte Azidoseraten und einen größeren Anteil an Sectiones wegen „fetal distress“ unter der Geburt (Figueras et al. 2011; Cruz-Martinez et al. 2009). SGA-Feten zeigten im Vergleich zu normal schweren Feten, wenn beide bei unauffälligem UA-Doppler in Terminnähe geboren wurden, eine schlechtere neurologische Entwicklung unmittelbar nach der Geburt und im 2. Lebensjahr (Eixarch et al. 2008; Figueras et al. 2009; Savchev et al. 2012). Auch ihr kardiovaskuläres Outcome in den ersten Lebensjahren ist schlechter, wenn man sie mit gleichaltrigen normalgewichtigen Feten vergleicht (Comas et al. 2011; Crispi et al. 2010, 2012).
Das Vorgehen bei Diagnosestellung SGA inkl. der Änderung des klassischen FGR-Konzepts zeigt Abb. 3.
Die klinische Progredienz der Wachstumsrestriktion ist abhängig vom Schwangerschaftsalter bei Auftreten der Pathologie. Bei Manifestation einer FGR vor 32–34 kompletten SSW („early-onset“) besteht eine Widerstandserhöhung in der Umbilikalarterie, begleitet von „brain sparing“ und gefolgt von einer Verschlechterung des venösen Dopplermusters. Eine Verschlechterung des Krankheitsbilds erstreckt sich über 4–6 Wochen, abhängig davon, wie schnell der diastolische Fluss in der Umbilikalarterie negativ oder rückläufig wird.
Im Gegensatz dazu bleibt bei der späten FGR ab 32–34 SSW („late-onset“) der umbilikale Widerstand meist normal oder ist höchstens leicht erhöht, und es zeigt sich maximal ein isoliertes „brain sparing“. Eine Verschlechterung klinischer Parameter ist schwer zu entdecken (Abb. 4).

Early-onset-FGR

In Schwangerschaften mit frühen Wachstumsrestriktionen ist die in Abb. 4 beschriebene Abfolge von Ultraschall-/Dopplerveränderungen typisch. Ein Großteil (78 %) ist mit Präeklampsie assoziiert. Bis zu 28 kompletten SSW ist v. a. das Überleben kritisch, danach die Morbidität. Während mit 24 SSW noch knapp 90 % der Kinder sterben, sind es mit 26 SSW 40–60 %, wobei die Überlebenden eine schlechtere neurologische Entwicklung im Alter von 2 Jahren aufweisen. Mit 28 SSW sterben nur noch 20 %, 1/3 der Kinder entwickelt neurologische Handicaps. Gesundes Überleben ist mit 24 SSW nur selten erreichbar. Mit 26 SSW überleben knapp 30 % der Kinder bis zur Krankenhausentlassung gesund, zeigen aber eine schlechte neurologische Entwicklung in Alter von 2 Jahren, mit 28 SSW 50 % und mit 32 SSW mehr als 90 %.
Zwischen 24 und 27 SSW kann man mit jedem Tag mehr in utero 2 % Überlebenswahrscheinlichkeit gewinnen, danach noch 1 %.
Das Gestationsalter hat dabei den größten Einfluss auf perinatale Mortalität und Morbidität: Ein Gestationsalter von mehr als 27+6 SSW hat bezüglich des globalen Überlebens die beste Vorhersagekraft, ein Gestationsalter von mehr als 29+2 SSW liefert die beste Prädiktion bezüglich des gesunden Überlebens (Baschat et al. 2007; Torrance et al. 2010; Abb. 5).
Die Festlegung des optimalen Entbindungszeitpunkt es zur Vermeidung von schweren Dauerschäden fetaler Organe als Folge von chronischem Mangel an Sauerstoff in utero und andererseits die Vermeidung von Risiken einer zu frühen Entbindung im Zusammenhang mit der Unreife der Organe ist die große Herausforderung der frühen FGR. Die damit verbundenen Aspekte wurden bereits besprochen.
Studienbox
In der „GRIT“-Studie hatte die erste Auswertung der „Mortalität in der Perinatalphase“ als „früher“ Endpunkt in der Nichtinterventionsgruppe bei deutlicher Verlängerung der Schwangerschaft gegenüber „sofortiger Entbindung“ keinen Unterschied gezeigt. Bei der Spätauswertung im Alter von 2 Jahren fand sich für die Nichtinterventionsgruppe gemessen am Endpunkt „Anzahl von Behinderungen“ (Zerebralparese, starke Sehstörungen, Hörgerät sowie ein Entwicklungsscore nach Griffith von <70) ein etwas besseres Ergebnis (Thornton et al. 2004).
Auf die vor kurzem veröffentlichte „TRUFFLE-Studie“ wurde bereits hingewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass späte Ductus-venosus-Flussveränderungen im Vergleich zu verringerter STV tendenziell mit einer besseren neurologischen Entwicklung im Alter von 2 Jahren einhergehen, allerdings auf Kosten von erhöhter Mortalität und nur nach Berücksichtigung des STV Sicherheitsnetzes (STV<2,6 ms). (Lees et al.,Lancet. 2015 Mar 4. pii: S0140-6736(14)62049-3. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62049-3. [Epub ahead of print]). Ebenso konnte gezeigt werden, dass die Überwachung durch Experten nach Studienprotokoll zu deutlich besserem Outcome führt als in bisherigen FGR Studien mit ähnlichem Patientenkollektiv (Baschat et al. UOG 2009).
Bei einer beträchtlichen Anzahl der von einer intrauterinen Wachstumsstörung Betroffenen bleibt auch im Kindes- und Adoleszentenalter ein Gewichts- sowie Größenrückstand erkennbar. Durch die immer deutlicher werdenden Zusammenhänge zwischen einer Pathologie des intrauterinen Wachstums und der Morbidität im Erwachsenenalter wie insbesondere Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus Typ 2 erhält diese Schwangerschaftspathologie eine weitere gesundheitspolitische Dimension (Barker 1990; Law 1993; Simmons 2009).

Late-onset-FGR

Bei erst spät in der Schwangerschaft auftretender FGR weisen die Kinder häufiger Geburtsprobleme (Azidose, höhere Sectiorate), eine suboptimale neurologische Entwicklung und ein schlechteres kardiovaskuläres Outcome auf, wenn man sie mit gleichaltrigen normalgewichtigen Feten vergleicht, auch wenn der umbilikale Doppler unauffällig ist.
Die Hälfte der unerwarteten IUFT tritt >37 kompletten SSW auf. Davon haben wiederum 50 % der Feten eine Wachstumsrestriktion oder weisen eine kleine Plazenta auf (Frøen et al. 2004). Ein niedriges Geburtsgewicht – auch am Termin – geht mit erhöhten Risiken für IUFT (Trudell et al. 2013), Enzephalopathie (Badawi et al. 1998), Stress unter der Geburt und erhöhten Sectioraten (Savchev et al. 2012) einher.
Allgemein ist von einem Hintergrundrisiko für IUFT von 2–4/1,000 auszugehen, bei SGA-Feten jenseits der 37 kompletten SSW liegt das Risiko für IUFT bis zu 12-mal höher, wobei das Risiko zu sterben mit jeder SSW ansteigt (Trudell et al. 2013; Abb. 6). Wenn zu der FGR-Situation noch andere Risikofaktoren hinzukommen wie etwa Rauchen, höheres maternales Alter oder Adipositas, dann kann sich das IUFT-Risiko bis zu 70-fach erhöhen (Frøen et al. 2004)!
Dazu kommt noch, dass nur ein kleiner Anteil dieser Schwangerschaften mit Präeklampsie assoziiert ist.
Die Unterscheidung zwischen diesen Late-onset-FGR-Feten und „konstitutionellen“ und damit ungefährdeten SGA-Feten ist eine diagnostische Herausforderung.
Nach derzeitigem Stand der Wissenschaft haben wir folgende Möglichkeiten:
Schätzgewicht (SG) <3. Perzentile
Innerhalb der Gruppe der SGA-Feten haben diejenigen mit besonders niedrigem Geburtsgewicht ein erhöhtes Risiko für eine Sectio, eine höhere Rate an Stress unter der Geburt, und sie werden häufiger auf die Intensivstation aufgenommen (Savchev et al. 2012). Auch das Risiko einer Enzephalopathie ist 38-mal höher, wenn das Geburtsgewicht unterhalb der 3. Perzentile liegt, wohingegen es nur 4-fach erhöht ist bei einem Geburtsgewicht zwischen der 4. und 9. Perzentile (Badawi et al. 1998).
Somit ist die Untergruppe der SGA-Feten, die ein Schätzgewicht unterhalb der 3. Perzentile aufweist, als Late-onset-FGR einzuordnen.
A. cerebri media (ACM)
15–20 % der SGA-Feten zeigen eine zerebrale Vasodilatation („brain sparing“) kurz vor Entbindung. Kinder mit normalem umbilikalem Widerstand, die >37 SSW geboren werden, jedoch ein „brain sparing“ aufweisen, haben eine schlechtere neurologische Entwicklung unmittelbar nach der Geburt und im Alter von 2 Jahren (Eixarch et al. 2008; Figueras et al. 2011). Zerebrale Vasodilatation ist ein Zeichen für eine bestehende Hypoxie und ist neben schlechterem Langzeit-Outcome auch mit direkter Perinatalpathologie wie 68 % Gesamtsectiorate und 58 % Sectio wegen „fetal distress“ sowie mit 20 % Azidose assoziiert (Cruz-Martinez et al. 2011; Figueras et al. 2011, Eixarch et al. 2008).
SGA-Feten, die eine zerebrale Vasodilatation aufweisen, sind als Late-onset-FGR-Feten zu betrachten, die besonders gefährdet sind. Das Sectiorisiko von knapp 70 % sollte mit den werdenden Eltern diskutiert werden, ein Einleitungsversuch ist nur in Zentren mit Möglichkeit einer (Not-)Sectio und Kinderarztpräsenz rund um die Uhr empfehlenswert.
Zerebroplazentare Ratio (CPR)
Der Widerstand in der A. umbilicalis steigt im Fall einer späten Wachstumsrestriktion zwar leicht an, wird aber nur in den seltensten Fällen pathologisch. Umgekehrt verhält es sich in der A. cerebri media, d. h. der Quotient aus den Widerständen in der A. cerebri media und A. umbilicalis – zerebroplazentare Ratio (CPR) – sinkt (Tab. 3). Dieser Wert wird bei 25 % der SGA-Feten vor der Entbindung pathologisch (<5. Perzentile) und ist mit erhöhten perinatalen Risiken (58 % Sectio, 47 % Sectio wegen „fetal distress“, 10 % Azidose) assoziiert (Cruz-Martinez et al. 2011). Des Weiteren ist es der erste der bisher genannten Dopplerparameter, der bei SGA-Feten pathologisch wird.
Tab. 3
Grenzwerttabelle für Gefäßwiderstände und zerebroplazentare Ratio
Gestationsalter (SSW)a
UA PI (95. P.)b
ACM PI (5. P.)b
CPR (5. P.)c
mUtA PI (95. P.)d
20
2,01
1,37
0,65
1,61
21
1,96
1,4
0,75
1,54
22
1,9
1,45
0,85
1,47
23
1,85
1,47
0,92
1,41
24
1,79
1,5
1
1,35
25
1,73
1,51
1,05
1,3
26
1,69
1,52
1,1
1,25
7
1,64
1,53
1,15
1,21
28
1,6
1,53
1,2
1,17
29
1,58
1,53
1,23
1,13
30
1,54
1,52
1,25
1,1
31
1,5
1,51
1,27
1,06
32
1,48
1,5
1,28
1,04
33
1,46
1,47
1,27
1,01
34
1,43
1,43
1,27
0,99
35
1,42
1,4
1,25
0,97
36
1,41
1,37
1,22
0,95
37
1,4
1,32
1,17
0,94
38
1,4
1,28
1,13
0,92
39
1,4
1,21
1,08
0,91
40
1,4
1,18
1
0,9
Abkürzungen: ACM = A. cerebri media; CPR = zerebroplazentare Ratio; mUtA PI = mittlerer PI aus linker und rechter A. uterina; P = Perzentile, UA PI = Pulsatilitätsindex A. umbilicalis.
aGestationsalter in kompletten SSW.
Quellen: bArduini und Rizzo (1990); cBaschat und Gembruch (2003); dGomez et al. (2008)
Unter allen bisher bekannten Parametern identifiziert die zerebroplazentare Ratio (CPR) Late-onset-FGR-Feten am frühesten und zuverlässigsten (Oros et al. 2011).
Mittlerer uteriner Widerstand (mUtA PI)
Mittels uterinem Doppler (mittlerer Pulsatilitätsindex der beiden Uterinarterien) im 3. Trimenon können Late-onset-FGR-Feten von konstitutionell kleinen Feten nochmals besser differenziert werden als beim Screening des UtA PI im 1. Trimenon (Llurba et al. 2013). Im Fall von pathologischen Widerstandsverhältnissen in den Uterinarterien – v. a. in Kombination mit „notching“ – liegt das Risiko für eine eilige Sectio wegen kindlichen Stresses bei 30–67 %, und der Anteil der Neugeborenen, die auf die Intensivstation aufgenommen werden müssen, ist mit 35 % erhöht (Severi et al. 2002; Vergani et al. 2002).

Fetale Überwachung und Entbindungsindikationen bei FGR

Es gibt keine studienbasierten Leitlinien/Empfehlungen zur Festlegung des optimalen Entbindungszeitpunktes bei FGR. Randomisierte Studien fehlen noch. Zu häufige Kontrollen von FGR-Feten mit unauffälligem Doppler führen zu Einleitungen, ohne dass dadurch die neonatale Morbidität verändert wird (McCowan et al. 2000). Andererseits soll man Late-onset-FGR-Feten dennoch ausreichend überwachen, da sie – wie oben ausführlich erläutert – ein deutlich erhöhtes Risiko haben, intrauterin zu sterben.
Studienbox
Eine multizentrische randomisierte Studie hat den Einfluss einer sofortigen Einleitung bei Diagnosestellung SGA/FGR ab 36+0 SSW mit abwartendem Verhalten unter regelmäßigen Kontrollen verglichen. Es gab weder beim neonatalen noch beim 2-Jahres-Outcome Unterschiede bezüglich der Morbidität (Boers et al. 2010, 2012). Allerdings ist die Studie hinsichtlich des Einflusses auf die Mortalität unterpowert, auch wurden keine Untergruppen gebildet und nach Dopplerveränderungen unterschiedlich ausgewertet.
Wenn keine Überwachungsmöglichkeiten bestehen, sollte man ab 37 SSW großzügig entbinden (evtl. nach vorheriger Lungenreifungsinduktion im Fall einer geplanten Sectio).
Der Zeitpunkt der Entbindung sowie die Kontrollintervalle der Überwachung sind aber auch in Expertenkreisen umstritten. Im Klinikum rechts der Isar (München) kommt das in Tab. 4 dargestellte Protokoll zur Anwendung, das allerdings nicht auf randomisierten Studien beruht, welche aufgrund der oben genannten hohen IUFT-Raten ab 37+0 SSW ethisch nicht zu vertreten wären.
Tab. 4
SGA-Algorithmus Klinikum rechts der Isar (Stand November 2014)
 
Kontrollintervalle
Entbindung
Entbindungsmodus
SG 3.–10. P, Doppler ohne Befund
Alle 2 Wochen Doppler
Ab ET bis ET+7
EL möglich
SG <3. P, Doppler ohne Befund
Wöchentlich Doppler
Ab 37 komplette SSW
EL möglich
SG <10. P und (CPR <5. P oder mUtA PI > 95. P oder ACM PI <5. P oder AU PI > 95. P)
Wöchentlich Doppler
Ab 37 komplette SSWa
EL möglich, aber erhöhtes Sectiorisiko je nach Dopplerbefund
SG <10. P und AU AEDF
Doppler alle 2–3 Tage, tgl. CTG
32–34 SSW
Sectio empfohlen
SG <10. P und (AU REDF oder DV PIV > 95. P)
Doppler alle 1–2 Tage, tgl. CTG
Ab 30 SSW
Sectio empfohlen
SG <10. P und (STV <3,5 ms oder regelmäßige DIP oder negative a-Welle, DV)
12–24 h
Ab 26 SSW, davor individuelles Vorgehen
Sectio empfohlen
Abkürzungen: ACM = A. cerebri media; AEDF = Nullfluss; AU = A. umbilicalis; CPR = zerebroplazentare Ratio; DIP = Dezelerationen; DV = Ductus venosus; EL = Einleitung; mUtA PI = mittlerer Pulsatilitätsindex der Aa. uterinae; P = Perzentile; PIV = venöser Pulsatilitätsindex; REDF = Rückwärtsfluss; SG = Schätzgewicht; STV = Kurzzeitvariation.
Zu beachten:
aIm Fall von „early onset FGR“ ist eine frühere Entbindung ab 34+0 SSW in Erwägung zu ziehen.
Abstand der Biometriekontrollen 10–14 Tage!
Cave: Bestätigung von Dopplerpathologien immer mindestens 12 h später.

Ausblick

Während die Gruppe der frühen FGR mit Hilfe der Dopplersonographie innerhalb des Kollektivs der SGA-Feten relativ zuverlässig identifiziert werden kann, bleibt nach wie vor die Hälfte der Late-onset-FGR-Feten unerkannt. Gegenstand derzeitiger Forschung ist es, diese Feten rechtzeitig zu erfassen (Tab. 4), um sie sowohl prä- wie postpartal einer intensivierten Überwachung zuzuführen.
Antepartal helfen die folgenden Parameter, die Diagnose einer späten FGR zu stellen und zusammen mit den Veränderungen der STV, des arteriellen und venösen Dopplerflussmusters den Entbindungszeitpunkt – v. a. der frühen FGR – zu optimieren:
  • ultrasonographisch festgestellte Unterschreitung des Schätzgewichtes <3. Perzentile,
  • CPR-Ratio <5. Perzentile,
  • Abfall des PI der ACM <5. Perzentile bzw.
  • PI in den Uteringefäßen >95. Perzentile.
Weiteren Untersuchungen bleibt es vorbehalten zu prüfen, in welcher Weise Zusatzparameter helfen, den Gefährdungsgrad dieser Feten einzuschätzen, und in welchem Ausmaß eine vorgezogene Entbindung zusammen mit speziellen Frühförderungsprogrammen dazu beitragen, die Spätmorbidität dieser Kinder zu senken. Zurzeit werden u. a. Angiogenesefaktoren wie der bereits erwähnte Quotient von sFlt-1 und PlGF (Lobmaier et al. 2013) untersucht oder spezielle Methoden zur Messung von frühen Veränderungen des fetalen autonomen Nervensystems, die frühzeitig auf eine drohende Verschlechterung der fetalen Versorgungssituation hinweisen, getestet (Lobmaier et al. 2012; Graatsma et al. 2012; Huhn et al. 2011).
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