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Die Geburtshilfe
Info
Verfasst von:
Richard Berger, Hanns Helmer, Henning Schneider und Daniel Surbek
Publiziert am: 03.08.2022

Die Frühgeburt: Prädiktion, Prävention und Management

Die Frühgeburt ist definiert als eine Geburt vor abgeschlossener 37. SSW. Sie trägt wesentlich zur perinatalen Morbidität und Mortalität bei. Durch die Identifikation von Risikofaktoren, die sonografische Messung der Zervixlänge und verschiedene biochemische Testverfahren können Hochrisikopatientinnen erkannt werden. Präventive Maßnahmen zur Senkung des Frühgeburtsrisikos sind primär, sekundär oder auch tertiär ausgerichtet. Je nach Befund ist die Applikation von Progesteron, die Anlage eines totalen Muttermundverschlusses und Zerklagebandes oder die Therapie mit einem Zervixpessar indiziert. Bei sehr hohem Frühgeburtsrisiko werden vor 34+0 SSW Kortikosteroide appliziert. Hiermit kann die perinatale Morbidität signifikant gesenkt werden. Ist die Frühgeburt nicht mehr aufzuhalten, sollte das unreife kindliche Gehirn mit Magnesium geschützt werden. Aufgrund von fetalen Lageanomalien ist häufig eine Sectio caesarea indiziert. Spätes Abnabeln vermindert die neonatale Morbidität, bei <28 SSW soll die Nabelschnur nicht ausgestrichen werden.

Definition

Frühgeburt
Die Frühgeburt ist definiert als eine Geburt vor 37+0 SSW (259 Tage nach der letzten Menstruation) (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Einteilung der Frühgeburten
In Abhängigkeit vom Gestationsalter unterscheiden wir in
  • Extrem frühe Frühgeburt <24 SSW
  • Sehr frühe Frühgeburt <24+0–27+6 SSW
  • Frühe Frühgeburt 28+0–33+6 SSW
  • Späte Frühgeburt 34+0–36+6 SSW
Die Grenze zur Lebensfähigkeit ist in den verschiedenen Ländern unterschiedlich definiert. In Deutschland und in Österreich liegt sie bei 22+0 SSW.

Epidemiologie

Die Frühgeburtenrate lag in Deutschland im Jahr 2019 bei 8,17 % (IQTIG 2019), in Österreich bei 7,5 % (Geburtenregister 2019) und in der Schweiz bei 6,7 % (Statistik 2019).
Jährlich kommen laut WHO ca. 15 Mio. Kinder vor 37+0 SSW zur Welt. Die Frühgeburtenrate liegt in Europa zwischen 5,4 % in Litauen und 12,0 % in Zypern (European-Perinatal-Health-Report 2015), in Deutschland liegt sie seit 2008 konstant bei etwas über 8 % (IQTIG 2017). Die Frühgeburt trägt wesentlich zur perinatalen Morbidität und Mortalität bei. In Deutschland betrug die perinatale Mortalität im Jahr 2017 für Kinder <28 SSW 33,43 %. Sie ist damit fast 300-mal so hoch wie die reifgeborener Kinder (0,13 %). Auch Kinder zwischen 28 und 31 SSW bzw. 32 und 36 SSW sind mit einer perinatalen Mortalität von 8,01 % resp. 1,62 % immer noch sehr gefährdet (IQTIG 2017). Die überlebenden Kinder, insbesondere die extrem Frühgeborenen vor 28 SSW, sind z. T. schwer beeinträchtigt durch zerebrale Schäden, respiratorische Störungen, Visus- und Hörverluste, die weitere Entwicklungsstörungen nach sich ziehen. Die Frühgeburt ist nach der Pneumonie die zweithäufigste Ursache für die kindliche Mortalität vor dem 5. Lebensjahr.

Ätiologie

Etwa zwei Drittel aller Frühgeburten sind die Folge vorzeitiger Wehentätigkeit mit oder ohne frühen vorzeitigen Blasensprung (spontane Frühgeburten) (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Etwa zwei Drittel aller Frühgeburten sind die Folge einer vorzeitiger Wehentätigkeit mit oder ohne frühen vorzeitigen Blasensprung, der Rest ist aufgrund mütterlicher oder fetaler Ursachen, wie beispielsweise einer exazerbierenden Präeklampsie oder drohenden intrauterinen Hypoxie, medizinisch indiziert (Romero et al. 2014). Die Ätiologie dieser Erkrankungen wird in anderen Kapiteln dieses Buches abgehandelt und soll hier nicht vertieft werden.
Die Ätiologie der Frühgeburt ist multifaktoriell. Verschiedene pathophysiologische Mechanismen aktivieren einen Common Pathway, der sich klinisch in vorzeitiger Wehentätigkeit und Eröffnung des Muttermundes äußert (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Die vorzeitige Wehentätigkeit wird heutzutage als ein Syndrom verstanden, dem verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen (Romero et al. 2014). Lange Zeit hatte die These Bestand, vorzeitige Wehentätigkeit gleiche der Wehentätigkeit am Termin, nur setze sie sehr viel früher ein. Dies ist nur zu verständlich, da die klinisch wahrnehmbaren Symptome wie uterine Kontraktilität, zervikale Dilatation und Blasensprung von außen betrachtet identisch sind.
Wehentätigkeit ist die Folge einer Aktivierung des Myometriums, das sich im Ruhezustand befindet. Dabei spielt der Übergang von einem antiinflammatorischen zu einem proinflammatorischen Zustand mit der Freisetzung verschiedenster Chemokine (Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-8) sowie kontraktionsassoziierter Proteine (Oxytocinrezeptor, Connexin 43, Prostaglandinrezeptor) eine wesentliche Rolle (Abb. 1) (Berger und Kienast 2016; Romero et al. 2014). Progesteron hält das Myometrium im Ruhezustand, indem es die Expression dieser Gene supprimiert. Eine gesteigerte Expression der microRNA-200 (miR-200)-Familie am Termin hebt diese Blockade auf und fördert den Abbau von Progesteron (Renthal et al. 2013). Die Zervixreifung als Voraussetzung für eine Muttermundseröffnung resultiert aus einer Aktivierung extrazellulärer Matrixproteinasen, die zu einer Degradation des Kollagens, einer Zunahme der Hyaluronsäure und des Wassergehaltes führen. Daraus resultieren eine Auflockerung des zervikalen Bindegewebes und eine veränderte Immunabwehr (Mahendroo 2012; Rath und Bartz 2004). Weitere biochemische Prozesse in der zervixnahen Dezidua und den Eihäuten sind die Voraussetzung für einen Blasensprung und die postpartale Ablösung dieser Strukturen vom Myometrium. Dazu zählen die Expression von Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), IL-1 und Metalloproteinasen, der Abbau extrazellulärer Matrixkomponenten und die Apoptose (Moore et al. 2006).
Derzeit wird die Wehentätigkeit am Termin als eine physiologische Aktivierung der soeben dargestellten Mechanismen („common pathway“) verstanden, während bei der vorzeitigen Wehentätigkeit verschiedene pathophysiologische Faktoren eine oder mehrere Stränge dieses Common Pathway in Gang zu setzen scheinen. Hierzu zählen neben der aufsteigenden Infektion deziduale Blutungen und maternale Gefäßerkrankungen, die deziduale Seneszenz, die gestörte maternale-fetale Immuntoleranz, der funktionelle Progesteronentzug und die myometrane Überdehnung (Abb. 2) (Berger und Kienast 2016; Romero et al. 2014). Auch sind mittlerweile eine Reihe von Genloci bekannt, die mit einem erhöhten Frühgeburtsrisiko assoziiert sind (EBF1, EEFSEC und AGTR2) (Zhang et al. 2017).

Diagnostik

Anamnese

In der Anamnese sollen erfragt werden:

  • Gravidität und Parität,
  • Gestationsalter,
  • Einlings- oder Mehrlingsschwangerschaft,
  • Einsatz von reproduktionsmedizinischen Maßnahmen,
  • vorangegangene Schwangerschaften (Spätabort, Frühgeburt, Präeklampsie, Gestationsdiabetes),
  • Z. n. Operationen am Uterus (Sectio caesarea, Myomenukleation, Konisation),
  • internistische Erkrankungen,
  • Tabak- und Alkoholkonsum,
  • physische und psychische Belastung in Beruf und Familie,
  • Ernährungsstatus,
  • zeitlicher Abstand zur letzten Schwangerschaft,
Aktuelle Beschwerden:
  • ziehende Unterbauchschmerzen,
  • Hartwerden des Bauches,
  • Flüssigkeitsabgang aus der Vagina,
  • vaginale Blutung.
(Risikofaktoren s. Tab. 1; Berger et al. 2019c).
Tab. 1
Risikofaktoren für eine Frühgeburt. (Modifiziert nach Berger et al. 2019c)
Risikofaktoren
  
95 % CI
Art der Studie
RR
7,7
 
Geburtenregister
Zervixlänge <25 mm zwischen 16–24 SSW
RR
6,9
4,3–11,1
Prospektive Kohortenstudie
Vaginale Blutung in der Spätschwangerschaft
aOR
5,6
4,9–6,6
Retrospektive Kohortenstudie
Präeklampsie
aOR
4,2
4,1–4,3
Retrospektive Kohortenstudie
Schwangerschaftsintervall <12 Monate
aOR
4,2
3,0–6,0
Retrospektive Kohortenstudie
Z. n. spontaner Frühgeburt
aOR
3,6
3,2–4,0
Retrospektive Kohortenstudie
Paradontitis
aRR
2,0
1,2–3,2
Prospektive Kohortenstudie
Vaginale Blutung in der Frühschwangerschaft
aOR
1,9
1,6–2,2
Retrospektive Kohortenstudie
Ungünstige sozioökonomische Lebensbedingungen
RII
1,75
1,65–1,86
Retrospektive Kohortenstudie
Z. n. Konisation
aOR
1,7
1,02–3,08
Retrospektive Kohortenstudie
aOR
1,7
1,3–2,2
Fallkontrollstudie
Z. n. Konisation
pRR
1,7
1,24–2,35
Metaanalyse aus retrospektiven Kohortenstudien
Mutter alleinstehend
aOR
1,61
1,26–2,07
Fallkontrollstudie
Z. n. medizinisch indizierter Frühgeburt
aOR
1,6
1,3–2,1
Retrospektive Kohortenstudie
aOR
1,5
1,1–2,2
Retrospektive Kohortenstudie
Bakterielle Vaginose
aOR
1,4
1,1–1,8
Prospektive Kohortenstudie
Asymptomatische Bakteriurie
aOR
1,3
1,0–1,6
Retrospektive Kohortenstudie
OR Odds Ratio; aOR adjustierte Odds Ratio; aRR adjustiertes relatives Risiko; pRR gepooltes relatives Risiko; RII relativer Index von Ungleichheit („inequality“); 95 % CI 95 % Konfidenzintervall

Körperliche Untersuchung

Die körperliche Untersuchung umfasst:

  • Palpation der Nierenlager, Palpation des Uterus, Oberbauchschmerzen.
  • Spekulumeinstellung: Beurteilung des Fluors, Muttermundsweite, Nativpräparat, mikrobiologische Kultur, Schnelltest zur Abschätzung des Frühgeburtsrisikos (ph-IGFBP-1, Fibronektin, PAMG-1, s. Übersicht).
  • Tastbefund: Bishop-Score.
Der Abstrich für den Schnelltest ist vor der Tastuntersuchung zu entnehmen!
Schnelltest zur Abschätzung des Frühgeburtsrisikos
  • ph-IGFBP-1 (phosphoryliertes Insulin Growth Factor Binding Protein), z. B. Actim Partus: Schwellenwert 10 ng/ml, anwendbar ab 22+0 SSW. Abstrich immer vor vaginaler Tastuntersuchung entnehmen, Testergebnis nach 5 min, falsch-positive Ergebnisse durch Blutbeimengung.
  • fFN (fetales Fibronektin), z. B. Rapid fFN-Test: quantitativer Fibronektintest, anwendbar 22+0–34+6 SSW. Abstrich immer vor vaginaler Tastuntersuchung entnehmen, Testergebnis nach 10 min, falsch-positive Ergebnisse durch Blut, Creme, Seife, Gleitmittel.
  • PAMG-1 (Placenta alpha Microglobulin-1), z. B. Partosure: Schwellenwert 1 ng/ml, anwendbar 20+0–36+6 SSW. Abstrich möglichst vor vaginaler Tastuntersuchung entnehmen, Testergebnis nach 5 min, kleine Blutbeimengungen verfälschen das Testergebnis nicht.

Weitere Untersuchungen

  • Kardiotokogramm: regelmäßige Wehentätigkeit.
  • Vaginale Sonografie zur Messung der Zervixlänge (Abb. 3).
    Als Voraussetzung für eine exakte Messung gelten folgende Bedingungen:
    • Die Harnblase soll entleert sein.
    • Die Zervix soll longitudinal auf voller Länge dargestellt werden.
    • Der Zervikalkanal und die umgebende Mukosa sollen identifiziert werden.
    • Die Zervix soll 50–75 % des Bildausschnittes einnehmen.
    • Es soll so wenig Druck wie möglich auf die Zervix ausgeübt werden.
    • Die Untersuchungsdauer sollte mindestens 3 min betragen.
    • Die Messung soll in direkter Linie vom inneren zum äußeren Muttermund erfolgen (Kagan und Sonek 2015).
Während der transvaginalen Sonografie der Zervix werden gelegentlich weitere Befunde erhoben, die mit dem Risiko einer Frühgeburt assoziiert sind:
Separation der Eihäute von der Dezidua und sog. Sludge (hyperechogenes Material im Fruchtwasser) im Bereich des inneren Muttermunds können ein Hinweis auf eine subklinische Infektion oder ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt sein (Boyer et al. 2014; Bujold et al. 2006; Kusanovic et al. 2007).
Trichterbildung bezeichnet die Vorwölbung der Fruchtblase in den Zervikalkanal. Es sind je nach Tiefe der Vorwölbung unterschiedliche Formen der Trichterbildung beschrieben und/oder des Verhältnisses von Trichtertiefe zu Trichterweite bzw. des Anteils der noch geschlossenen Zervix (Berghella et al. 2007a; Kagan und Sonek 2015). Bei zunehmendem Verstreichen der Zervix ändert sich auch die Form des Zervikalkanals von T-förmig über Y-, V- zu U-förmig (Zilianti et al. 1995). Wie Studien zeigen ist die Trichterbildung allerdings kein unabhängiger Prädiktor für das Frühgeburtsrisiko, wenn die Zervixlänge bereits bestimmt ist (Berghella et al. 2007a; Owen et al. 2001). Eine Trichterbildung bei normaler Zervixlänge hat keine klinische Bedeutung.
Zervikale Gewebedichte und utero-zervikaler Winkel verbessern nach gegenwärtigem Wissenstand ebenfalls nicht die Prädiktion der Frühgeburt im Vergleich zur Zervixlänge allein (Berghella et al. 2007a; Owen et al. 2001; Yost et al. 2004), auch wenn eine retrospektive Kohortenstudie (Dziadosz et al. 2016) und eine Fallkontrollstudie (Sepulveda-Martinez et al. 2017) vielversprechende Ergebnisse lieferten.

Prädiktion

Risikofaktoren

Perikonzeptionell, spätestens jedoch zu Beginn der Schwangerenvorsorge, sollen potenzielle Risikofaktoren erfasst werden. Beeinflussbare Risikofaktoren sollen dabei besonders berücksichtigt werden. Die Untersuchungsintervalle sollen dem individuellen Risiko für eine Frühgeburt angepasst werden, um Präventionsstrategien zu ermöglichen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Die sorgfältige Erfassung von Risikofaktoren spätestens zu Beginn der Schwangerenvorsorge ist Voraussetzung für eine individuelle Risikoabschätzung und Grundlage der Prävention. Dabei sollten beeinflussbare Risikofaktoren (z. B. Rauchen, ungesunde Ernährung/Mangelernährung, starke berufliche Belastung) im Hinblick auf deren Vermeidung in der Schwangerschaft berücksichtigt werden (Berger et al. 2019c). Hilfreich kann hier die Patientenbroschüre „Frühgeburt: Was Sie als werdende Eltern wissen sollten“ sein. https://www.ag-geburtshilfe.de/fileadmin/agg/_downloads/Patientenbroschuere_Fruehgeburt.pdf
Mit dem derzeit bekannten Set an Risikofaktoren (Tab. 1) können allerdings lediglich ca. 50 % der Frühgeburten erklärt werden. Hieraus resultiert, dass auch die Prädiktion der Frühgeburt anhand von Risikofaktoren ungenau ist. Die AUC der entsprechenden Receiver Operating Curve beträgt lediglich 0,66 (zum Vergleich: ein Münzwurf hat eine AUC von 0,5) (Ferrero et al. 2016).

Zervixlänge

Eine Verkürzung der Zervixlänge im 2. Trimenon ist assoziiert und damit in gewissem Rahmen prädiktiv für das spätere Auftreten einer spontanen Frühgeburt. Frauen mit einer frühen und ausgeprägten Zervixverkürzung haben das größte Risiko für eine spätere Frühgeburt (Berghella et al. 2007b; Heath et al. 1998; Hibbard et al. 2000; Iams et al. 1996; Owen et al. 2001; Taipale und Hiilesmaa 1998). So ist eine Zervixlänge <25 mm vor 24 SSW mit einem fast 7-fach erhöhten Frühgeburtsrisiko assoziiert. Weil sich die Verkürzung der Zervix in aller Regel vom inneren Muttermund her entwickelt und nach kaudal fortschreitet (Iams et al. 1996; Owen et al. 2001), wird sie durch Ultraschalluntersuchungen leichter detektiert als durch digitale Untersuchung.
Sonografisch dokumentierte Zervixlänge und Perzentilen
Folgende Perzentilen wurden für die vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge bei Einlingsschwangerschaften zwischen 20 und 24 SSW ohne vorherige Frühgeburt ermittelt:
  • 15 mm – <0,5. Perzentile
  • 20 mm – <1. Perzentile
  • 25 mm – <2. Perzentile
Die mediane Zervixlänge vor 22 SSW liegt bei >40 mm, zwischen 22 und 32 SSW bei 40 mm und nach 32 SSW bei etwa 35 mm. Eine vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge von <25 mm gilt unterhalb von 34+0 SSW als verkürzt (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Indikationen für eine Messung der Zervixlänge zur Prädiktion des Frühgeburtsrisikos sind (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a):
  • Die vaginalsonografische Messung der Zervixlänge kann bei asymptomatischen Schwangeren ohne Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt erfolgen.
  • Bei asymptomatischen Frauen mit Einlingsschwangerschaften und spontaner Frühgeburt in der Anamnese sollte eine vaginalsonografische Zervixlängenmessung ab 16 SSW erfolgen.
  • Bei asymptomatischen Frauen mit Zwillingsschwangerschaft kann eine vaginalsonografische Zervixlängenmessung ab 16 SSW erfolgen.
  • Bei symptomatischen Frauen (Kontraktionen, palpatorisch beginnende Verkürzung oder beginnende Eröffnung des Muttermunds) soll eine vaginalsonografische Zervixlängenmessung erfolgen.
  • Eine vaginalsonografische Messung der Zervixlänge sollte bei symptomatischen Schwangeren (spontane regelmäßige vorzeitige Wehen) und/oder bei Schwangeren mit Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt in das therapeutische Konzept einbezogen werden.
  • Der Nutzen serieller vaginalsonografischer Messungen der Zervixlänge ist weder für asymptomatische noch für symptomatische Schwangere ausreichend belegt.
  • Ein generelles Screening auf eine verkürzte Zervixlänge sollte bei asymptomatischen Schwangeren ohne Risikofaktoren für eine spontane Frühgeburt nicht erfolgen.

Biochemische Teste

Die bisher verfügbaren Biomarker sind nicht geeignet, das Frühgeburtsrisiko bei asymptomatischen Schwangeren und nicht verkürzter, vaginalsonografisch gemessener Zervixlänge vorherzusagen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Bei symptomatischen Schwangeren kann – neben der vaginalsonografischen Zervixlängenmessung – der negative-prädiktive Wert der Biomarker aus dem zervikovaginalen Sekret bei einer Zervixlänge zwischen 15 und 30 mm dazu beitragen, das Frühgeburtsrisiko für die nächsten 7 Tagen einzuschätzen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019).
Die bisher verfügbaren Biomarker (ph-IGFBP-1, Fibronektin, PAMG-1) sind nicht geeignet, das Frühgeburtsrisiko bei asymptomatischen Schwangeren und nicht verkürzter, vaginalsonografisch gemessener Zervixlänge vorherzusagen. Eine aktuelle Metaanalyse zum Vergleich der drei Biomarker fFN, PAMG-1 und IGFBP-1 bei Schwangeren mit vorzeitiger Wehentätigkeit zeigt, dass der positiv-prädiktive Wert von PAMG-1 zwar deutlich höher ist als bei den anderen beiden Markern (76,3 % vs. 34,1 % und 35,2 %), aber unter klinischen Bedingungen für eine erfolgversprechende Selektion nicht ausreicht. Hilfreich erscheint allerdings der hohe negativ-prädiktive Wert aller drei Biomarker (zwischen 93,3 % und 98,7 %) (Melchor et al. 2018). Damit lässt sich gerade bei symptomatischen Schwangeren, deren Zervixlänge auf 15–30 mm verkürzt ist, das Frühgeburtsrisiko für die nächsten 7 Tagen besser einschätzen.

Prävention

Der Abschnitt zur Prävention ist in drei Teile untergliedert: die primäre Prävention, die sekundäre Prävention und die tertiäre Prävention oder das sog Management der Frühgeburt. Unter primärer Prävention versteht man die Vermeidung der Frühgeburt bei Frauen, die keine klinischen Anzeichen für dieses Krankheitsbild bieten. Maßnahmen der sekundären Prävention beziehen sich auf Frauen, die klinische Anzeichen der Frühgeburt aufweisen wie beispielsweise eine Verkürzung der Zervixlänge. Die tertiäre Prävention/Management der Frühgeburt umfasst Maßnahmen, die bei unaufhaltsamer oder eingetretener Frühgeburt zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses bei Mutter und Kind führen.

Primäre Prävention

Progestogene

Progesteron ist ein Schlüsselhormon während der Schwangerschaft. Es beeinflusst alle Stationen des Common Pathway der Wehentätigkeit. Ein Entzug löst bei den meisten Spezies uterine Kontraktionen und eine Zervixdilatation aus. Beim Menschen wird ein „funktioneller Progesteronentzug“ diskutiert, der im Wesentlichen durch einen Anstieg der Progesteron-Rezeptor-A/B-Ratio um das 2- bis 3-Fache und damit eine funktionelle Östrogenaktivierung durch eine gesteigerte Expression des Östrogenrezeptors α hervorgerufen wird (Mesiano 2004).
Progestogene sind als das natürliche (bioidentische) Progesteron und seine synthetischen Analoga verfügbar. Es gibt zahlreiche unterschiedliche Typen, jedoch werden im Allgemeinen nur zwei für die Prävention der Frühgeburt verwendet: Progesteron und 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat (17-OHPC).
Progesteron kann vaginal und oral appliziert werden, wobei die Datenlage für die orale Gabe deutlich spärlicher ist. Die tägliche Dosis beträgt 200–400 mg als Kapsel oder 90 mg als Vaginalgel. Die Halbwertzeit liegt bei 35–55 h. Der Vorteil der vaginalen Gabe liegt im sog. First Uterine Pass Effect (direkte Wirkung auf den Uterus, hohe lokale Verfügbarkeit). 17-OHPC wird intramuskulär verabreicht (250 mg/Woche). Die Halbwertzeit beträgt 7,8 Tage.
Ob Frauen mit belasteter Anamnese, z. B. Zustand nach Frühgeburt, von einer vaginalen Progesteronapplikation profitieren, wurde in zahlreichen Studien untersucht. Erste Untersuchungen zeigten eine Reduktion der Frühgeburtenrate (da Fonseca et al. 2003), die in späteren Studien nicht bestätigt werden konnte (Crowther et al. 2017). Eine unlängst publizierte Metaanalyse zu diesem Thema, die drei Studien einschloss, konnte weder für die Rate an Frühgeburten vor 37 SSW (RR 0,76; 95 % CI 0,37–1,55, p = 0,45) noch vor 34 SSW (RR 0,51; 95 % CI 0,12–2,13, p = 0,35) einen signifikanten Unterschied detektieren (Phung et al. 2021). Auch die Daten des PROLONG-Trial stellen mittlerweile die Wirksamkeit von 17-OHPC zur Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Zustand nach Frühgeburt in Frage (Blackwell et al. 2019), die in einer früheren Studie gezeigt werden konnte (Meis et al. 2003).
Nach derzeitigem Kenntnisstand ist somit die Applikation von Progestogenen zur Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit belasteter Anamnese eine Einzelfallentscheidung.
Unerwünschte Wirkungen von Progestogenen:
Lokale Reaktionen wie Schmerz, Schwellung, Juckreiz, Rötung und Blutergüsse sowie das Auftreten einer Diarrhö können aus der intramuskulären Gabe von 17-OHPC resultieren (Meis et al. 2003). Im Vergleich zu Placebo zeigte sich für Kinder mit einem durchschnittlichen Alter von 48 Monaten, welche in utero 17-OHPC exponiert waren, keine Unterschiede hinsichtlich der körperlichen und neurologischen Entwicklung (Northen et al. 2007).
Für die orale Gabe ist eine erhöhte Rate an Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit beschrieben (Ashoush et al. 2017; Friedler et al. 1999; Norwitz und Caughey 2011). Die Gabe von Progesteron vaginal wird mit einem verstärkten vaginalen Ausfluss assoziiert, jedoch nicht mit einer erhöhten Rate an Müdigkeit und Kopfschmerzen (Fonseca et al. 2007; O’Brien et al. 2007).
Es liegen mehrere Studien vor, die die neurologische Entwicklung von Feten untersuchen, welche in utero in der Schwangerschaft exogenem Progesteron ausgesetzt waren. Es besteht derzeit kein Nachweis eines negativen Effekts von vaginalem Progesteron auf die neurologische Entwicklung der in utero exponierten Kinder (untersucht bis zum Alter von 2 Jahren und erste Daten auch bis 6 Jahre) (McNamara et al. 2015; Romero et al. 2018; Vedel et al. 2016). Diese Ergebnisse werden durch eine Cochrane-Analyse gestützt (Dodd et al. 2013).

Zerklage/totaler Muttermundverschluss

Die Zerklage kann in zwei Techniken ausgeführt werden. Bei der Zerklage nach McDonald wird die Zervix auf Höhe der vaginalen Umschlagfalte vergleichbar einer Tabaksbeutelnaht verschlossen, indem ein Mersilene-Band oder ein nichtresorbierbarer Kunststofffaden mit einer atraumatischen Rundnadel unter mehrfachen Einstichen (meist vier) um die Zervix herumgeführt wird (Abb. 4). Diese einfache Technik erweist sich aufgrund ihrer geringeren Traumatisierung des Gewebes im Vergleich zur Technik nach Shirodkar als vorteilhaft. Letztere beinhaltet zunächst eine Kolpotomie mit Abpräparation der Harnblase im Bereich der Umschlagsfalte von der Zervixwand. Anschließend wird das Mersilene-Band mit Einstichen gegen den Uhrzeigersinn von 11 nach 1 Uhr platziert. Vorteil ist ein höherer Sitz der Zerklage durch die vorausgegangene Distanzierung der Harnblase.
Die möglichen Komplikationen des Eingriffes sind vielfältig. Beschrieben sind vorzeitige Wehentätigkeit, vorzeitiger Blasensprung, aszendierende Infektionen, Zervixläsionen durch Ausreißen des Fadens, Verletzungen der Harnblase, Blutungen, Hämatome, Abszesse und Fistelbildung.
Kontraindikationen sind uterine Blutungen, vorzeitiger Blasensprung, regelmäßige vorzeitige Wehentätigkeit und eine aszendierende Infektion.
Eine generelle perioperative Tokolyse ist nicht indiziert. Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe kann erwogen werden.
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort(en) kann die Anlage einer primären (prophylaktischen) Zerklage erwogen werden. Der Eingriff sollte ab dem frühen 2. Trimenon vorgenommen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Der Nutzen einer sekundären Zerklage bei Frauen mit Z. n. Frühgeburt und Verkürzung der Zervixlänge auf <25 mm vor 24+0 SSW steht mittlerweile außer Frage. In der Beratung von Patientinnen mit Z. n. Frühgeburt wird man jedoch auch häufig mit der Frage konfrontiert, inwieweit eine frühe Zerklageanlage vor Auftreten einer Zervixverkürzung wirksam sein könnte.
Auch dieser Aspekt wurde eingehend analysiert. Weder für die Prävalenz der Frühgeburt noch für die perinatale Mortalität konnte bei diesem Vorgehen gegenüber einer sekundären Zerklage ein Nachteil beobachtet werden (Berghella und MacKeen 2011). Durch ein abwartendes Verhalten kann die Zahl der operativen Eingriffe um 58 % reduziert werden. Allerdings sollte bedacht werden, dass die durch ihr Schicksal verängstigten Patientinnen oft auf eine frühzeitige Anlage einer Zerklage drängen. Sie stehen dem Ansatz, erst bei einer Verkürzung der Zervixlänge im weiteren Verlauf der Schwangerschaft eine Zerklage anzulegen, häufig sehr skeptisch gegenüber. Deshalb sollte bei der Beratung über eine primäre oder sekundäre Zerklage auch dieser Aspekt Berücksichtigung finden.
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort(en) gibt es Hinweise, dass die Anlage eines totalen Muttermundverschlusses (TMMV) die Rate an Frühgeburten reduzieren kann. Der Eingriff sollte im frühen 2. Trimenon vorgenommen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Der totale Muttermundverschluss (TMMV) wurde zunächst durch Szendi beschrieben und hauptsächlich durch Saling bekannt. Dabei wird nach Desinfektion im Sinne einer sehr flachen Konisation die Transformationszone der Portio sowie das Drüsenepithel des distalen Zervikalkanals abgetragen und anschließend der Zervikalkanal mit resorbierbaren Einzelknopfnähten mindestens zweischichtig verschlossen (Abb. 4).
Präoperativ sollte eine mikrobiologische Untersuchung auf pathogene Keime erfolgen und ggf. eine Therapie mit Antibiotika eingeleitet werden. Darüber hinaus ist eine perioperative Antibiotikaprophylaxe indiziert. Kontraindikationen stellen uterine Blutungen, eine aszendierende Infektion und therapieresistente Wehentätigkeit dar.
Komplikationen sind eine Rekanalisierung des Zervikalkanals, Hämatome, Infektionen bzw. ein Empyem.
Beim Einsetzen von Geburtswehen eröffnet sich der TMMV meist spontan, ggf. kann mit einer stumpfen Klemme oder digital eine vorsichtige Spreizung erfolgen.
Bis heute liegen keine randomisierten, prospektiven Studien vor, die den Nutzen eines TMMV bei Frauen im Zustand nach Spätabort/Frühgeburt absichern. Allerdings weisen eine ganze Reihe von retrospektiven Untersuchungen daraufhin, dass durch diese Intervention die Rate an Frühgeburten signifikant gesenkt werden kann (Ramsauer 2012; Saling und Schumacher 1996; Schubert et al. 2014)

Bakterielle Vaginose

Nach derzeitigem Kenntnisstand senkt die Diagnostik und Behandlung einer asymptomatischen und symptomatischen bakteriellen Vaginose vor 23+0 SSW die Rate an Frühgeburten <37+0 SSW nicht signifikant.
Wie bereits in Tab. 1 erwähnt, ist die bakterielle Vaginose ein signifikanter Risikofaktor für eine Frühgeburt. Eine Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2013 zeigte jedoch, dass eine Therapie mit Antibiotika die Frühgeburtenrate vor 37 SSW nicht senkt (OR 0,88; 95 % CI 0,71–1,09) (Brocklehurst et al. 2013), auch nicht, wenn die Behandlung vor 20 SSW beginnt (Thinkhamrop et al. 2015). Möglicherweise wird aber in der Subgruppe der Frauen mit bakterieller Vaginose und Z. n. Frühgeburt durch eine Antibiotikatherapie die Frühgeburtenrate reduziert (RR 0,64; 95 % CI 0,47–0,88). Diese Daten stammen allerdings nur aus einer einzigen Studie und sind im Moment nicht ausreichend, um hieraus eine generelle Empfehlung zu formulieren (Thinkhamrop et al. 2015). Diese Ergebnisse wurden durch den kürzlich publizierten PREMEVA-Trial und durch eine weitere indische Studie bestätigt (Bellad et al. 2018; Subtil et al. 2018).

Präventionsprogramme

Die Wirksamkeit multimodaler Präventionsprogramme und Risiko-Scoring-Systeme ist nicht ausreichend belegt (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
In einem Review von 2011 wurden 36 Studien identifiziert, welche die Auswirkungen von antenatalen Präventionsprogrammen zur Reduzierung der Frühgeburt untersucht haben (Hollowell et al. 2011). Die Ergebnisse der einzelnen Studienansätze sind interessant, reichen jedoch für keines dieser individuellen Programme aus, um eine flächendeckende Einführung zur Prävention der Frühgeburt gegenüber den anderen zu rechtfertigen. Hier sind auch die Daten einer australischen prospektiven populationsbasierten Kohortenstudie zu nennen (Newnham et al. 2017). Es konnte in dieser Studie die Frühgeburtenrate bei Einlingsschwangerschaften über ein Jahr mittels eines multimodalen Präventionsprogrammes um 7,6 % gesenkt werden. Einen ähnlichen Ansatz verfolgt das Baby-Care-Programm, welches eine Risikoreduktion für eine Frühgeburt von 20 % gegenüber dem Vergleichsdatensatz der Perinataldaten Niedersachsens von 1999 beschreibt (Friese und Kirschner 2003).

Nikotinentzug

Nikotinentzug reduziert die Frühgeburtsrate (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Rauchen in der Schwangerschaft ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein niedriges bzw. sehr niedriges Geburtsgewicht und für eine Frühgeburt bzw. extreme Frühgeburt. In einer retrospektiven Kohortenstudie mit über 900.000 Schwangeren hatten im Vergleich zu Nichtraucherinnen Frauen, die das Rauchen bereits in der präkonzeptionellen Phase einstellten, sogar eine etwas niedrigere Rate an spontanen Frühgeburten. Bei denjenigen, die spätestens nach dem ersten Trimenon aufhörten, war sie nicht unterschiedlich (aOR 0,90, 95 % CI 0,87–0,93 bzw. aOR 1,03, 95 % CI 0,97–1,08). Hörten die Schwangeren erst nach dem zweiten Trimenon mit dem Rauchen auf oder stellten es gar nicht ein, war die Frühgeburtenrate signifikant erhöht (aOR 1,65, 95 % CI 1,54–1,77 bzw. aOR 1,20 95 % CI 1,17–1,22) (Moore et al. 2016).

Asymptomatische Bakteriurie

Eine asymptomatische Bakteriurie ist ein signifikanter Risikofaktor für Frühgeburt. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird derzeit kein generelles Screening ausschließlich zur Senkung der Frühgeburtenrate empfohlen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann für die Antibiotikatherapie bei asymptomatischer Bakteriurie zur Senkung der Frühgeburtenrate keine Empfehlung ausgesprochen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Zahlreiche Studien belegen eine Assoziation zwischen asymptomatischer Bakteriurie und Frühgeburt. Die asymptomatische Bakteriurie ist dabei definiert als >100.000 Keime/ml Urin ohne klinische Symptomatik. Wie eine im Jahr 2015 publizierte Cochrane-Analyse zeigte, senkt die antibiotische Therapie bei asymptomatischer Bakteriurie signifikant die Frühgeburtenrate vor 37+0 SSW. Allerdings schloß diese Untersuchung nur zwei Studien mit insgesamt 242 Patientinnen ein (RR 0,27, 95 % CI 0,11–0,62), die zudem qualitative Mängel aufwiesen (Smaill und Vazquez 2015).
Eine anschließend publizierte prospektive multizentrische Kohortenstudie fand keinen Zusammenhang zwischen einer asymptomatischen Bakteriurie und der Frühgeburtenrate. Die Frühgeburtenrate wurde in diesem Falle auch nicht durch eine antibiotische Therapie mit Nitrofurantoin gesenkt. Allerdings wies diese Studie auch einige methodische Mängel auf (Kazemier et al. 2015).
Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zieht in seinem Abschlussbericht zum Screening auf asymptomatische Bakteriurie folgendes Resümee: Der patientenrelevante Nutzen bzw. Schaden eines Screenings auf asymptomatische Bakteriurie bei Schwangeren ist aufgrund fehlender Studien unklar. Der patientenrelevante Nutzen bzw. Schaden einer Antibiotikatherapie der asymptomatischen Bakteriurie bei Schwangeren ist nicht belegt, da die Datenlage bezogen auf die heutige Versorgungssituation von Schwangeren dafür nicht geeignet ist (IQWiG 2015).

Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren

Die Studienlage zur Reduktion der Frühgeburtenrate durch Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (Omega-3-PUVA) ist widersprüchlich. Die Einnahme von Omega-3-PUVA bei spontaner Frühgeburt in der Anamnese kann erwogen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Eine Cochrane-Metaanalyse zeigte, dass Schwangere mit zusätzlicher Fischöldiät im Gegensatz zu Schwangeren ohne oder mit Placebo eine um 1,7 Tage längere Schwangerschaft sowie ein signifikant geringeres Risiko einer Frühgeburt vor 34+0 SSW haben (RR 0,89, 95 % CI 0,81–0,97) (Middleton et al. 2018). Diese Ergebnisse konnten allerdings in einer unlängst publizierten, prospektiv randomisierten Studie nicht bestätigt werden (Makrides et al. 2019). Die Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren kann allenfalls bei St. n. Frühgeburt erwogen werden.

Sekundäre Prävention

Progesteron

Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren sonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW ≤25 mm beträgt, sollen täglich Progesteron intravaginal bis 36+6 SSW erhalten (200 mg Kapsel/tgl. oder 90 mg Gel/tgl.) (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Wie eine Metaanalyse individueller Patientendaten („individual patient data meta-analysis“, IPDMA) von Romero et al. aus dem Jahr 2018 zeigt, wird bei Schwangeren mit einer asymptomatischen Zervixverkürzung (≤25 mm) vor 24+0 SSW eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate <35 SSW wie auch (OR 0,72; 95 % CI 0,58–0,89) der neonatalen Morbidität und Mortalität (OR 0,59; 95 % CI 0,38–0,91) durch vaginales Progesteron erreicht. Diese Effekte waren gleichsam in dem Kollektiv der Schwangeren mit und ohne vorangegangene Frühgeburt zu beobachten (Romero et al. 2018). Auch die letzte Metaanalyse individueller Patientendaten zu diesem Thema bestätigt diesen Effekt (EPPPIC-Collaborative 2021).

Zerklage

Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt bzw. Spätabort, deren vaginalsonografische Zervixlänge vor 24+0 SSW <25 mm beträgt, sollte eine Zerklage gelegt werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
Eine Metaanalyse aus dem Jahre 2011, die fünf prospektiv randomisierte Studien zur therapeutischen Zerklage bei Zervixinsuffizienz im zweiten Trimester zusammenfasste, bestätigte, dass die Frühgeburtenrate <35 SSW bei Patientinnen mit Z. n. Frühgeburt und einer Zervixinsuffizienz von <25 mm vor 24 SSW durch diese Maßnahme signifikant reduziert wird (RR 0,70; 95 % CI 0,55–0,89) (Berghella et al. 2011). Darüber hinaus, und von besonderer klinischer Relevanz, wird auch die perinatale Mortalität und Morbidität signifikant gesenkt (RR 0,64; 95 % CI 0,45–0,91) (Berghella et al. 2011).
Eine kürzlich publizierte Metaanalyse favorisiert die Technik nach Shirodkar gegenüber der nach McDonald. Allerdings basiert diese Untersuchung lediglich auf Beobachtungsstudien (Hessami et al. 2021).

Zervixpessar

Das Zervixpessar ist ein Schalenpessar, das mit der konvexen Seite nach oben in die Vagina eingeführt wird (Abb. 5). Unterschiedliche Größen des Pessars erlauben eine individualisierte Anpassung. Das Wirkprinzip basiert auf einer Verlagerung der Zervix nach sakral. Die uterine Druckachse wird damit nach ventral und weg vom inneren Muttermund umgeleitet. Eine zusätzliche Schwellung der Zervix fördert die Okklusion des Zervikalkanals. Häufig wird ein vermehrter Ausfluss beobachtet, der jedoch keinerlei pathologischen Stellenwert hat.
Das Pessar sollte mit 37+0 SSW, bei Geburtsbeginn, vorzeitigem Blasensprung, V. a. aszendierende Infektion und vaginalen Blutungen entfernt werden.
Bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW <25 mm beträgt, kann die Anlage eines Zervixpessars erfolgen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019a).
In 2012 zeigten Goya et al. in einer prospektiv randomisierten Studie, dass das Zervixpessar die Frühgeburtenrate <34 SSW bei Frauen, die vor 24+0 SSW eine Zervixlänge <25 mm aufwiesen, von 27 % auf 6 % senkte (OR 0,18; 95 % CI 0,08–0,37) (Goya et al. 2012). In weiteren Studien konnten diese Ergebnisse nicht immer bestätigt werden (Hui et al. 2013; Nicolaides et al. 2016; Saccone et al. 2017). Vor kurzem wurde eine prospektiv randomisierte Studie bei Frauen mit einer vaginalsonografisch gemessenen Zervixlänge im zweiten Trimenon von 25 mm oder weniger publiziert. Das Zervixpessar war dabei einer vaginalen Progesteronapplikation von 200 mg tgl. bei der Reduktion der Frühgeburtenrate unterhalb von 34 SSW nicht unterlegen (Cruz-Melguizo et al. 2018).
Die Metaanalyse von Perez-Lopez et al. 2019 evaluierte drei RCT (n = 1.612) mit definiertem Zielkriterium (Frühgeburtenrate <34+0 SSW). Eingeschlossen wurden Schwangere (Einlingsschwangerschaften) mit sonografischer Zervixverkürzung <25 mm zwischen 18+0 und 22+6 SSW mit Pessareinlage vs. abwartendem Management. Unter Berücksichtigung aller drei RCT führte die Pessareinlage zu keiner signifikanten Senkung der Frühgeburtenrate <34+0 SSW (11,6 % vs. 18,4 %), wohl aber <37+0 SSW (20,8 % vs. 47,6 %, RR 0,46; 95 % CI 0,28–0,77) (Perez-Lopez et al. 2019). Dies konnte in einer weiteren Metaanalyse 2019 nicht bestätigt werden (Frühgeburtenrate <34 SSW: OR 0,68, 95 % CI 0,2–2,29; Frühgeburtenrate <37 SSW: OR 0,36, 95 % CI 0,09–1,48) (Jarde et al. 2019).
Die Heterogenität der Studienergebnisse ist sehr verwunderlich. Sie wird aber z. T. sicherlich dadurch erklärt, dass nicht immer Pessare verwendet wurden, deren Form und Konsistenz in der Lage waren, den zerviko-uterinen Winkel nach sakral verlagern und somit präventiv wirken zu können (Dugoff et al. 2018). Auch wirft ein Antibiotikaeinsatz bei bis zu 33 % aller Patientinnen in manchen Studien erhebliche Fragen zum geburtshilflichen Management auf (Nicolaides et al. 2016).
Da das Zervixpessar eine Intervention mit sehr niedriger Komplikationsrate ist, kann vor diesem Hintergrund bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft, deren Zervixlänge vor 24+0 SSW <25 mm beträgt, im Einzelfall diese Maßnahme erwogen werden (Berger et al. 2019a).

Arbeitsbelastung/körperliche Schonung

Lange Arbeitszeiten, Schichtarbeit, tägliches Stehen für mehr als 6 h, schweres Heben und schwere körperliche Arbeit bei berufstätigen schwangeren Frauen sind mit geringen, teilweise nicht signifikanten Risiken für Frühgeburt verbunden (Palmer et al. 2013). Die Datenlage zu häuslicher körperlicher Schonung ist bei schwangeren Frauen mit und ohne Risikofaktoren für Frühgeburt derzeit nicht ausreichend, um verlässliche Aussagen zu treffen (Berger et al. 2019a).
In Deutschland gibt es das individuelle Beschäftigungsverbot, ausgesprochen durch den betreuenden Arzt, und das generelle Beschäftigungsverbot, veranlasst durch den Arbeitgeber. Inwieweit diese Maßnahmen die Frühgeburtenrate beeinflussen, ist derzeit unklar.

Tertiäre Prävention/Management der Frühgeburt

Verlegung in eine Einrichtung mit geeigneter Versorgungsstufe

Die Schwangere wird in eine Einrichtung geeigneter Versorgungsstufe verlegt. Die Einteilung der Perinatalzentren variiert in den einzelnen Ländern. In Deutschland gilt das Stufenkonzept des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA 2021):
  • Perinatalzentrum Level I: Schwangere mit einem erwarteten Frühgeborenen und einem geschätzten Geburtsgewicht von <1250 g oder einem Gestationsalter vor 29+0 SSW.
  • Perinatalzentrum Level II: Schwangere mit einem erwarteten Frühgeborenen und einem geschätzten Geburtsgewicht von 1250–1499 g oder einem Gestationsalter von 29+1–31+6 SSW.
  • Perinataler Schwerpunkt: Schwangere mit einem erwarteten Frühgeborenen und einem geschätzten Geburtsgewicht von >1500 g oder einem Gestationsalter von 32+0–35+6 SSW.

Bettruhe

Es gibt bisher keine gesicherte Datenlage, dass Bettruhe die Frühgeburtenrate senkt. Hingegen erhöht Bettruhe das maternale Thromboserisiko und begünstigt die Entwicklung einer Muskelatrophie und Osteoporose (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Es gibt bisher keine gesicherte Datenlage, dass Bettruhe die Frühgeburtenrate senkt. Angesichts der potenziellen Risiken (Thrombose, Embolie, Muskelatrophie, Depressionen) sollte das Für und Wider einer solchen Maßnahme mit den betroffenen Patientinnen sehr sorgfältig abgewogen werden (Kovacevich et al. 2000; Maloni 2010). Natürlich kann im Einzelfall (Fruchtblasenprolaps, blutende Placenta praevia) die Verordnung von Bettruhe durchaus sinnvoll sein.

Tokolyse

Eine Tokolyse soll mit dem Ziel durchgeführt werden, die Schwangerschaft um mindestens 48 h zu verlängern. Dies ermöglicht
  • die Applikation antenataler Steroide und
  • den In-utero-Transfer in ein Perinatalzentrum mit neonatologischer Intensivstation (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Eine Tokolyse (medikamentöse Wehenhemmung) sollte erfolgen bei spontanen, regelmäßigen vorzeitigen Wehen ≥4/20 min in Verbindung mit einer Verkürzung der funktionellen Zervixlänge (transvaginale Messung) und/oder Eröffnung der Zervix zwischen 22+0 und 33+6 SSW. Sie eröffnet in der Regel ein Zeitfenster von 48 h, das der Applikation von antenatalen Kortikosteroiden und der Verlegung der Schwangeren in eine Einrichtung mit geeigneter Versorgungsstufe dient.
Kontraindikationen zur Tokolyse sind u. a.:
  • intrauteriner Fruchttod,
  • letale fetale Fehlbildung,
  • schwere Präeklampsie/Eklampsie mit Notwendigkeit zur Entbindung,
  • Blutungen der Mutter mit hämodynamischer Instabilität,
  • intrauterine Infektion/Chorioamnionitis,
  • Gestationsalter <22+0 und >34+0 SSW,
  • Hinweise für fetale Hypoxie (CTG),
  • vorzeitige Plazentalösung mit Notwendigkeit zur Schwangerschaftsbeendigung,
  • Zervixdilatation >4 cm,
  • substanzspezifische Kontraindikationen der Tokolytika.
In Tab. 2 sind die Medikamente aufgelistet, die grundsätzlich in der Klinik für eine tokolytische Therapie zur Verfügung stehen.
Tab. 2
Tokolytika
Substanz
Wirkweise
Signifikante Verlängerung für 48 h gegenüber Placebo
Nebenwirkungen
Zur Tokolyse empfohlen
Zur Tokolyse zugelassene Präparate
Atosiban
Oxytocinrezeptorantagonist
Ja
Gering
Ja
Tractocile (D, A, CH), Atosiban-Generica
Hemmung der Prostaglandinsynthese
Ja
Vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus, erhöhte Raten an IVH, NEC und PVL
Ja
 
Nifedipin
Blockierung der Kalziumkanäle
Ja
Schwere Hypotonie, Tachykardie
Ja
 
Fenoterol, Hexoprenalin
Betasympathomimetika
Ja
Maternale und fetale kardiovaskuläre NW (bis zu 80 %), Lungenödem
Nein
Partusisten (D), Gynipral (A,CH), Bricanyl (A)
Magnesiumsulfat
Kalziumantagonisierung
Fraglich
Maternale, kardiovaskuläre NW, neonatale Atemprobleme
Nein
 
NO-Donatoren
Muskeldilatation durch NO-Freisetzung
Nein
Nein
 
IVH intraventrikuläre Hirnblutung; NEC nekrotisierende Enterokolitis; PVL periventrikuläre Leukomalazie
Aufgrund der im Vergleich zu anderen Tokolytika signifikant höheren Rate maternaler Nebenwirkungen (Betasympathomimetika) und der nicht evidenzbasiert nachgewiesenen tokolytischen Effizienz (Magnesiumsulfat) sollten Betasympathomimetika und Magnesiumsulfat nicht mehr zur Tokolyse eingesetzt werden. Hingegen sollten unter Berücksichtigung der Effizienz und des Nebenwirkungsprofils Kalziumantagonisten (Nifedipin), Oxytocinrezeptorantagonisten (Atosiban) und COX-Inhibitoren (Indometacin) trotz teilweise fehlender Zulassung vorzugsweise als Tokolytika verwendet werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Eine Erhaltungstherapie mit Progestogenen nach erfolgter Tokolyse wurde in zahlreichen Studien untersucht. Bislang liegt allerdings für diese Indikation keine überzeugende Datenlage vor, um einen klinischen Einsatz zu rechtfertigen (Stelzl et al. 2019).
Schwangere mit Einlingsschwangerschaft sollten nach erfolgter Tokolyse zur Erhaltungsbehandlung kein Progesteron zur Prävention einer Frühgeburt erhalten (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).

Zervixpessar

Es gibt Hinweise aus einer prospektiv randomisierten Studie, dass bei Schwangeren nach behandelter vorzeitiger Wehentätigkeit und vaginalsonografisch verkürzter Zervixlänge (<25 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; <15 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) die Anlage eines Zervixpessars die Frühgeburtenrate senken kann (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Es gibt Hinweise aus einer prospektiv randomisierten Studie, dass bei Patientinnen, die 48 h nach therapierter vorzeitiger Wehentätigkeit eine verkürzte Zervixlänge hatten (<25 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; <15 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW), die Applikation eines Zervixpessars die Frühgeburtenrate vor 37 SSW signifikant senkt (14,7 % vs. 25,1 %; RR 0,58, 95 % CI 0,38–0,90), ebenso die Prävalenz des frühen vorzeitigen Blasensprungs (PPROM) (2,3 % vs. 8,0 %; RR 0,28, 95 % CI 0,09–0,81) und die Anzahl an wieder aufgenommenen Patientinnen nach behandelter vorzeitiger Wehentätigkeit (4,5 % vs. 20,0 %; RR 0,23, 95 % CI 0,11–0,47) (Pratcorona et al. 2018). Allerdings konnten diese Ergebnisse in zwei weiteren Studien nicht bestätigt werden (Hermans et al. 2018; Mastantuoni et al. 2021).

Antibiotika

Schwangere mit vorzeitiger Wehentätigkeit ohne Blasensprung sollen nicht antibiotisch therapiert werden mit dem Ziel, die Schwangerschaftsdauer zu verlängern oder die neonatale Morbidität zu senken (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Die aufsteigende intrauterine Infektion ist eine der wesentlichen Ursachen für die Genese vorzeitiger Wehentätigkeit. Basierend auf diesem pathophysiologischen Konzept wurden zahlreiche prospektiv randomisierte Studien initiiert, die den Effekt einer antibiotischen Therapie auf die Schwangerschaftsdauer und das Wohlergehen der Neugeborenen untersucht haben. Dabei wurde eine signifikante Erhöhung der neonatalen Mortalität beobachtet (RR 1,57, 95 % CI 1,03–2,40), die Frühgeburtenrate war nicht reduziert. Bei Kindern von Frauen, die β-Laktam-Antibiotika und Makrolide erhalten hatten, war im weiteren Verlauf eine signifikant erhöhte Rate an Zerebralparesen zu beobachten (RR 2,83, 95 % CI 1,02–7,88) (Flenady et al. 2013). Vor diesem Hintergrund sollte die Indikation zur Antibiotikatherapie vorzeitiger Wehentätigkeit äußerst streng gestellt werden.
Davon unbenommen ist die subpartale Antibiotikaprophylaxe bei einer Frühgeburt mit positivem oder unbekanntem grampositiven B-Streptokokken-Status.

Applikation antenataler Steroide

Durch die externe Applikation von Kortikosteroiden soll der physiologische, endogene Kortikosteroidanstieg „vorgezogen“ werden, der in der Spätschwangerschaft zu einer Ausreifung verschiedener Organe führt und den Feten auf das postpartale Leben vorbereitet. In der Klinik werden heutzutage hierfür Betamethason oder Dexamethason verwendet. Es handelt sich dabei um fluorinierte synthetische Kortikosteroide, die gut die Plazenta passieren, da sie kein Substrat für die 11-β-Hydroxysteroiddehydrogenase darstellen (Kemp et al. 2016).
Sowohl Betamethason als auch Dexamethason steigern die Surfactant-Synthese, erhöhen die pulmonale Compliance, das maximale Lungenvolumen, führen zu einem verbesserten Gasaustausch und damit zu einer verminderten Inzidenz des Respiratory Distress Syndrome (RDS) (Ballard und Ballard 1995). Auch die Hirnblutungsrate und Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) werden gesenkt, teils als Folge der verbesserten Respiration, teils als direkter Effekt der Kortikosteroide auf die Ausreifung verschiedener Organsysteme (Ballard und Ballard 1995; Berry et al. 1997; Roberts et al. 2017). Bisher sind über 300 Gene identifiziert, die durch Kortikosteroide reguliert werden (Cole et al. 2019).

Pharmakokinetik

Betamethason wird in einer Dosierung von 2-mal 12 mg (6 mg Betamethasonphosphat und 6 mg Betamethasonacetat) im Abstand von 24 h intramuskulär appliziert. Dabei wird das Betamethason aus der Phosphatverbindung schneller freigesetzt und dient dem raschen Anfluten, während der Wirkstoff aus der Acetatverbindung langsamer hydrolysiert wird (Liggins und Howie 1972). Die maximale Konzentration von Betamethason im maternalen Blutplasma tritt nach 1 h auf, der fetale Konzentrationsgipfel 1–2 h später. Die Halbwertszeit im maternalen Blutkreislauf beträgt 6 h, die im fetalen 12 h. Das fetale/maternale Konzentrationsverhältnis liegt bei 0,37. 48 h nach der zweiten Injektion sind weder im maternalen noch im fetalen Blutkreislauf Spuren von Betamethason zu detektieren. Die 4-mal 12-stündige Applikation von je 6 mg Dexamethason vermeidet die hohen Konzentrationsspitzen, wie sie beim Betamethasonregime zu beobachten sind, führt allerdings zu länger andauernden Wirkspiegeln (Ballard und Ballard 1995).
Da das Konzentrationsmaximum bei einer intramuskulären Applikation von Betamethason bereits nach 1 h erreicht ist, macht eine intravenöse Gabe wenig Sinn. Zudem muss, wie experimentelle Daten zeigen, ein fetaler Blutplasmaspiegel von wenigsten 1 ng/ml über 48 h vorhanden sein, um die Lungenreifeinduktion zu gewährleisten. Dies ist mit einer intramuskulären Applikation sehr gut darstellbar. Zur oralen Gabe von Kortikosterioden liegen nur wenige Daten vor. Eine ältere Studie, die die intramuskuläre Injektion von Dexamethason mit der oralen Gabe verglich, fand bei der oralen Darreichungsform eine signifikant erhöhte Inzidenz der Neugeborenensepsis (Egerman et al. 1998).

Kortikosteroide vor 34+0 SSW

Bei Frauen mit unmittelbar drohender Frühgeburt vor 34+0 SSW soll die Applikation antenataler Steroide mit 2 × 12 mg Betamethason i.m. im Abstand von 24 h erfolgen (alternativ Dexamethason, 4 × 6 mg alle 12 h) (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Die einmalige Applikation von Kortikosteroiden bei Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 34+0 SSW hat weltweit breiten Eingang in die verschiedenen Leitlinien gefunden (Berger et al. 2019b; Committee-Opinion 2017; NICE-Guideline 2015; Skoll et al. 2018). Der letzte Cochrane-Review zu diesem Thema wurde 2020 publiziert. Ausgewertet wurden die Daten von 11.272 Frauen mit 11.925 Kindern. Kortikosteroide senken demnach die perinatale Mortalität (RR 0,85, 95 % CI 0,77–0,93), sowie die Inzidenz des RDS (RR 0,71, 95 % CI 0,65–0,78) und der intraventrikulären Hirnblutung (IVH) (RR 0,58, 95 % CI 0,45–0,75). Sie zeigen nahezu keinen Effekt auf das Geburtsgewicht („mean difference“ [MD]: −14,02 g, 95 % CI −33,79–5,76) (McGoldrick et al. 2020; Roberts et al. 2017).
Weniger klar ist die Langzeitentwicklung der Kinder, da nur wenige Follow-up-Studien konzipiert wurden. So konnte lediglich ein Trend in der Reduktion der Entwicklungsverzögerung (RR 0,48, 95 % CI 0,24–1,00) und der Zerebralparese (RR 0,64, 95 % CI 0,35–1,03) nachgewiesen werden. Allerdings standen für diese Analyse weniger als 1000 Kinder zur Verfügung (Roberts et al. 2017).

Wahl des Kortikosteroids

Das Wirkungsprofil von Betamethason und Dexamethason ist nahezu identisch. In Entwicklungs- und Schwellenländern wird bevorzugt das kostengünstigere Dexamethason eingesetzt.
In der ASTEROID-Studie wurde die Wirkung von Betamethason mit der von Dexamethason verglichen. Es fanden sich keine Unterschiede in dem kombinierten Studienziel Tod oder neurosensorische Beeinträchtigung im Alter von 2 Jahren (RR 0,97, 95 % CI 0,83–1,13), auch nicht in der perinatalen Morbidität und der Hirnblutungsrate. Das gleiche galt für die maternale Morbidität. Lediglich die Sectiorate war in der Dexamethasongruppe signifikant niedriger, wofür sich allerdings keine medizinische Begründung fand (RR 0,84, 95 % CI 0,75–0,94) (Crowther et al. 2019a).
Auch die letzte Metaanalyse zu diesem Thema, in die Daten aus 45 Studien von 11.227 Frauen und 11.878 Kindern einflossen, konnte keine Unterschiede hinsichtlich der perinatalen und maternalen Morbidität zwischen Dexamethason und Betamethason nachweisen. Die Inzidenz der Sectio caesarea wurde in dieser Metaanalyse nicht näher untersucht (Ciapponi et al. 2021).

Dosierung

Mit der von Liggins vorgeschlagenen Dosierung von 2 × 12 mg Betamethason i.m. im Abstand von 24 h werden ca. 75 % aller fetaler Glukokortikoidrezeptoren abgedeckt und damit sehr wahrscheinlich eine maximale Aktivierung aller nachgeschalteten Gene erzielt (Ballard 1986). In einer Folgeuntersuchung konnten Howie und Liggins durch eine Verdoppelung der Dosis keine weitere Verbesserung der neonatalen Morbidität beobachten (Howie und Liggins 1982). Dies wird auch durch neuere experimentelle Studien bestätigt (Jobe et al. 2007). Höhere Dosen von Kortikosterioiden können zudem die Programmierung fetaler Entwicklungs- und Stoffwechselprozesse beeinträchtigen (Asztalos et al. 2020).
Ganz im Gegenteil lassen experimentelle Untersuchungen vermuten, dass eine einmalige Applikation von 12 mg Betamethason ebenso effektiv die fetale Lunge reift, wie eine 2-malige Gabe (2 × 12 mg) im Abstand von 24 h (Jobe et al. 2009; Schmidt et al. 2018). Darauf aufbauend wurde der BETADOSE-Trial initiiert, eine prospektiv randomisierte, doppelblinde Noninferiority-Studie. Für diese Studie wurden 3244 Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 32 SSW rekrutiert. Nach einer initialen Gabe von 12 mg Betamethason wurden die Patientinnen randomisiert und erhielten 24 h später entweder erneut 12 mg Betamethason oder Placebo. Das primäre Studienziel war die Inzidenz des RDS, definiert als Surfactant-Bedürftigkeit innerhalb von 48 h nach Geburt. Die Rate an RDS lag nach 2-maliger Gabe von Betamethason bei 17,7 % und war damit signifikant niedriger als in der Studiengruppe mit 20,1 %. Allerdings fanden sich darüber hinaus keine weiteren Unterschiede in der perinatalen Morbidität und Mortalität (Tab. 3) (Schmitz et al. 2021).
Tab. 3
Vergleich einer einmaligen Gabe von Betamethason vs. einer 2-maligen Gabe im Abstand von 24 h bezogen auf die neonatale Mortalität und Morbidität (Betadose-Trial). (Schmitz et al. 2021)
 
1 × 12 mg Betamethason
2 × 12 mg Betamethason
Risk Difference (95 % CI)
P-Wert für Superiority
 
N (%)
N (%)
  
Primäres Studienziel
 
Respiratory Distress Syndrome
304/1.508 (20,2 %)
268/1.484 (18,1 %)
2,2(−0,7–4,9)
 
Sekundäre Studienziele
 
Neonatale Mortalität
54 (3,4 %)
50 (3,2 %)
 
0,68
Hirnblutung Grad III–IV
17 (1,1 %)
27 (1,7 %)
 
0,13
Periventrikuläre Leukomalazie
20 (1,3 %)
25 (1,6 %)
 
0,46
31 (2,0 %)
20 (1,3 %)
 
0,12
Bronchopulmonale Dysplasie
66 (4,3 %)
73 (4,7 %)
 
0,55
Neonatales Überleben ohne schwere Morbidität
1.230 (78,6 %)
1.270 (80,9 %)
 
0,11
95 % CI 95 % Konfidenzintervall

Zeitpunkt der Applikation

Die maternale endokrine Kortisolfreisetzung unterliegt einer zirkadianen Rhythmik. Wird diese Rhythmik beispielsweise durch Stress, Schlafentzug oder Zeitzonenverschiebung gestört, steigt, wie experimentelle und epidemiologische Daten zeigen, das Risiko für die betroffenen Kinder, psychische Störungen im späteren Leben zu entwickeln (Van den Bergh et al. 2020). Eine derartige Beeinträchtigung kann auch aus einer Applikation von Kortikosteroiden während der Schwangerschaft resultieren, die nicht die endogene zirkadiane Rhythmik berücksichtigt. So zeigten Mäuse, deren Mütter asynchron zu ihrer endogenen Rhythmik Glukokortikoide erhalten hatten, ein signifikant ausgeprägteres Angstverhalten und waren schlechter in der Lage, Stresssituationen zu bewältigen.
Offenbar wird durch die asynchrone Applikation von Kortikosteroiden die Konzentration des Glukokortikoidrezeptors im Hypothalamus erhöht. Dabei kommt dem „clock protein“ REVERBα eine entscheidende Rolle zu. In der Folge wird die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse gestört, was dann zu den beschriebenen Verhaltensstörungen bei den Tieren führt (Astiz et al. 2020).
Eine retrospektive Beobachtungsstudie an 5-jährigen Kindern zeigte ebenso eine signifikante Beeinträchtigung im Umgang mit Stresssituationen. Auch fand sich nach asynchroner Korikoidapplikation Ängstlichkeit und mangelndem Selbstvertrauen (Astiz et al. 2020). Wenn immer möglich sollte also bei der Applikation von Kortikosteroiden die zirkadiane Rhythmik der Mutter beachtet werden. Die Kortisolserumspiegel haben zwischen 6 und 8 Uhr morgens ihr Maximum, fallen tagsüber ab und erreichen ihr Minimum zwischen 0 und 6 Uhr nachts. Keinesfalls sollte allerdings die alleinige Berücksichtigung der zirkadianen Rhythmik zu einer verzögerten Applikation antenataler Kortikosteroide führen, wenn diese dringend indiziert ist.

Timing und Intervall

Auf eine sog. Schnellreifung, d. h., Applikation der zweiten Dosis Betamethason nach bereits 12 h anstatt 24 h, soll verzichtet werden, da hierdurch das Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis signifikant erhöht wird (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Wie eine Metaanalyse aus dem Jahr 2006 zeigte, ist <24 h nach der ersten Gabe von Betamethason keine Wirkung auf das RDS zu beobachten (RR 0,87, 95 % CI 0,66–1,15), erst bei <48 h tritt dieser Effekt zu Tage (RR 0,63, 95 % CI 0,43–0,92) (Roberts und Dalziel 2006). Vor diesem Hintergrund lag es nahe, das Applikationsintervall von Betamethason zu verkürzen, um ggf. eine raschere Ausreifung der fetalen Lunge zu bewirken. Wie eine prospektiv randomisierte Studie zeigt, wird durch diese Maßnahme allerdings die Rate der nekrotisierenden Enterokolitis signifikant erhöht (0,0 % vs. 6,2 %, p = 0,03) (Khandelwal et al. 2012). Unabhängig davon legt eine Auswertung der EPICE-Kohorte nahe, dass möglicherweise bereits 3 h nach der ersten Applikation von Betamethason die „In hospital-Mortalität“ sinkt (Norman et al. 2017).
Des Weiteren kann >7 Tage nach Kortikosteroidapplikation keine Reduktion des RDS mehr nachgewiesen werden (RR 0,82, 95 % CI 0,53–1,28) (Roberts und Dalziel 2006). Ganz im Gegenteil fanden Liebowitz und Clyman in einer retrospektiven Analyse, dass extrem frühgeborene Kinder <28 SSW, die >10 Tage nach der ersten Kortikosteroidgabe zur Welt kamen, eine um mehr als das 2-Fache höhere Hirnblutungsrate aufwiesen (17 % vs. 7 %; aOR 4,16, 95 % CI 1,59–10,87). Hatten die Mütter allerdings einen zweiten Zyklus Lungenreife erhalten, lag diese Rate nur bei 8 % und unterschied sich damit nicht von der bei Kindern, die <10 Tage nach der ersten Applikation geboren wurden (Liebowitz und Clyman 2016). Diese Untersuchungen belegen, wie wichtig offenbar das korrekte Timing bei der Applikation der Lungenreife ist.
In einer retrospektiven Analyse untersuchten Levin et al. das Timing der Lungenreife bei verschiedensten Indikationen zur vorzeitigen Entbindung zwischen 24 und 34 SSW (Levin et al. 2016). In die Studie flossen die Daten von 630 Patientinnen ein. Über alle Indikationen hinweg lag die Entbindung lediglich in 40 % der Fälle im optimalen Zeitfenster (2 h bis 7 Tage). Am besten gelang das Timing erwartungsgemäß bei Frauen mit Bluthochdruck (62,1 %), am schlechtesten schnitten die Patientinnen ohne Wehentätigkeit mit verkürzter Zervixlänge, Muttermundseröffnung oder positivem Fibronektintest ab (11,8 %) (Abb. 6) (Levin et al. 2016). Dies ist sicherlich der schlechten positiven Prädiktion der Zervixlängenmessung und den verschiedenen biochemischen Tests zur Einschätzung des Frühgeburtsrisikos zuzuschreiben (Berger et al. 2019a).
Aus diesen Überlegungen folgt, dass die Indikation zur antenatalen Applikation von Kortikosteroiden nur gestellt werden sollte, wenn ein hohes Frühgeburtsrisiko innerhalb der nächsten 7 Tage besteht. Das alleinige Vorliegen einer Geminigravidität oder einer kompensierten fetalen Wachstumsrestriktion reicht in keinem Falle aus.
Der Zeitpunkt und die Indikation zur antenatalen Steroidgabe soll wohl überlegt sein, da die neonatale Morbidität und Mortalität nur in einem Intervall zwischen 24 h und 7 Tagen nach der ersten Applikation gesenkt werden kann. Es gibt Hinweise, dass die Gabe von antenatalen Steroiden bereits vor 24 h wirkt (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).

Wiederholte Lungenreife

Eine mögliche Lösung für dieses Problem könnte die Applikation eines sog. Rescue-Zyklus sein. Crowther et al. fassten die Ergebnisse von 11 prospektiv randomisierten Studien zur wiederholten, antenatalen Gabe von Kortikosteroiden in einer Metaanalyse individueller Patientendaten zusammen (Crowther et al. 2019b). In diese Auswertung gingen 4857 Frauen mit 5915 Kindern ein. Das Schwangerschaftsalter bei Rekrutierung lag zwischen 27,4 und 30,2 SSW. Es fanden sich keine Unterschiede im „serious outcome“ (RR 0,92, 95 % CI 0,82–1,04). Dieses war definiert als Tod, schweres RDS, IVH >Grad 3, chronische Lungenerkrankung, nekrotisierende Enterokolitis, Retinopathie >Grad 3 oder periventrikuläre Leukomalazie (PVL). Die Rate der Kinder, die Bedarf an Atemhilfe hatten, war nach wiederholter Applikation von Kortikosteroiden signifikant reduziert (RR 0,91, 95 % CI 0,85–0,97). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen („number needed to treat“) betrug 21 (95 % CI 14–41). Allerdings war auch der Z-Score der Geburtsgewichte bei den Kindern nach wiederholter Kortikosteroidgabe signifikant vermindert(−0,12, 95 % CI −0,18 bis −0,06). Dieser Unterschied nahm sogar mit der Anzahl der Lungenreifezyklen zu (Crowther et al. 2019b). Auch wenn in der Metaanalyse von Crowther et al. kein Unterschied in den kombinierten Variablen „Tod oder neurosensorische Behinderung“ zu beobachten war, so bestehen doch Bedenken, dass eine wiederholte Applikation von Kortikosteroiden die Entwicklung der betroffenen Kinder beeinträchtigen kann.
Es liegt eine Reihe von retrospektiven Studien und tierexperimentellen Ergebnissen vor, die zeigen, dass die mehrfache Applikation von Glukokortikoiden zu einer Wachstumsrestriktion und neuronalen Schäden beim Feten führen kann. Auch Verhaltensauffälligkeiten in der weiteren Entwicklung wurden beschrieben (French et al. 1999; French et al. 2004; Uno et al. 1990).
Daten aus dem MACS-Trial, der größten prospektiv randomisierten Studie, die den Einfluss einer wiederholten Induktion der Lungenreife auf die Entwicklung der Kinder im Vergleich zu einem einmaligen Zyklus untersucht hatte, weisen in dieselbe Richtung. Das primäre Studienziel nach 5 Jahren waren Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung in einem der folgenden Bereiche: Neuromotorik, Neurosensorik, Neurokognition. Bei diesen Variablen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet werden. Interessant war jedoch eine Subgruppenanalyse der Kinder, bei denen mehrfach die Lungenreifeinduktion erfolgt war. Wurden diese reif geboren, war das primäre Studienziel signifikant schlechter gegenüber Kindern, die unreif geboren wurden (OR 1,69, 95 % CI 1,04–2,77). Bei näherer Betrachtung traten diese Unterschiede v. a. in der Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe) zu Tage (OR 3,70, 95 % CI 1,57–8,75) (Asztalos et al. 2013). Darüber hinaus wurde in der NICHD-Studie eine erhöhte Rate an Kindern mit Zerebralparese nach wiederholter Kortikosteroidapplikation beschrieben (2,9 % vs. 0,5 %; RR 5,7, 95 % CI 0,7–46,7). Auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant war, so ist doch eine Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung durch Kortikosteroide nicht auszuschließen. Dabei sollte nicht unerwähnt bleiben, dass 5 der betroffenen 6 Kinder aus der Gruppe mit wiederholter Kortikosteroidgabe nach 34 SSW geboren wurden und alle 6 Kinder wenigsten vier Zyklen erhalten hatten (Wapner et al. 2007).
Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, in welchen Situationen die Lungenreife wiederholt werden sollte, wenn nach einmaliger Applikation weiter ein sehr hohes Frühgeburtsrisiko bestehen bleibt. Einerseits reduziert die wiederholte Gabe von Kortikosteroiden den kurzfristigen Bedarf an Atemhilfe bei frühgeborenen Kindern, andererseits können wiederholte Applikationen zu Wachstumsrestriktion und einer Beeinträchtigung der langfristigen neurologischen Entwicklung führen. Zu dieser Problematik haben Zephyrin et al. eine sehr interessante Analyse vorgelegt (Zephyrin et al. 2013).
Mittels eines Markov-Modells haben sie die reduzierte neonatale Morbidität nach mehrfacher Glukokortikoidapplikation dem Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion gegenübergestellt. Nach 29+0 SSW war die Re-Induktion der fetalen Lungenreife mit zunehmenden Nachteilen für die Kinder verbunden (Abb. 7) (Zephyrin et al. 2013). Eine Wiederholung der Lungenreife sollte damit auf Patientinnen mit sehr niedrigem Schwangerschaftsalter (<29+0 SSW) beschränkt werden (Berger et al. 2019b). Auch die Mehrzahl der internationalen Leitlinien empfiehlt höchstens eine Wiederholung der Lungenreifeinduktion (Berger et al. 2019b; Committee-Opinion 2017; Skoll et al. 2018). Da gerade bei einer extremen Frühgeburt das Geschlecht eine wichtige Variable ist, die signifikanten Einfluss auf die neonatale Morbidität und Morbidität nimmt (Anderson et al. 2016), ist zu überlegen, ob nicht in Zukunft die Grenze von 29+0 SSW bei der Wiederholung der Applikation von Kortikosteroiden auch geschlechtsspezifisch diskutiert werden muss.
Frauen, bei denen vor 29+0 SSW wegen drohender Frühgeburt vor mehr als 7 Tagen Steroide appliziert wurden, können nach Reevaluation bei zunehmendem Risiko für eine unmittelbar eintretende Frühgeburt eine weitere Steroidgabe erhalten (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).

Kortikosteroide bei später Frühgeburt (>34 SSW)

Auf eine Applikation antenataler Steroide bei Patientinnen mit drohender Frühgeburt zwischen 34+0 und 36+5 SSW sollte derzeit verzichtet werden, da bisher keine Untersuchungen zur psychomotorischen Entwicklung im späteren Lebensalter vorliegen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b)1.
Auch wenn die respiratorische Morbidität frühgeborener Kinder nach 34 SSW deutlich abnimmt, so ist sie doch immer noch um ein Vielfaches höher als die reifgeborener Kinder (Hibbard et al. 2010). Im ALPS-Trial wurde die Applikation von Betamethason bei Frauen zwischen 34+0 und 36+5 SSW mit unmittelbar drohender Frühgeburt auf die Notwendigkeit der respiratorischen Therapie oder Totgeburt oder neonatale Mortalität (primäres Studienziel) untersucht. Dieses war signifikant vermindert (RR 0,80, 95 % CI 0,66–0,97), ebenso der Surfactant-Bedarf (RR 0,59, 95 % CI 0,37–0,96) und die bronchopulmonale Dysplasie (RR 0,22, 95 % CI 0,02–0,92). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen („number needed to treat“) lag für die bronchopulmonale Dysplasie allerdings bei 200. Aufgrund der Betamethasongabe war die Rate der neonatalen Hypoglykämien in der Studiengruppe erwartungsgemäß signifikant erhöht (RR 1,60, 95 % CI 1,37–1,87) (Gyamfi-Bannerman et al. 2016). Dies wurde auch in nachfolgenden Metaanalysen bestätigt (RR 1,61, 95 % CI 1,38–1,87) (Deshmukh und Patole 2021; Saccone und Berghella 2016).
Auch wenn die Ergebnisse des ALPS-Trials enthusiastisch vom American College of Obstetricians and Gynecologists aufgenommen wurden (Committee-Opinion 2017), so ist doch Vorsicht geboten, da noch keine Langzeituntersuchungen zu diesen Kindern vorliegen und somit der Einfluss der applizierten Kortikosteroide auf die weitere neurologische Entwicklung unklar bleibt.
In diesem Zusammenhang sollte auch der ASTECS-Trial diskutiert werden, bei dem Müttern mit elektiver Sectio am Termin antenatal 2 × 12 mg Betamethason appliziert wurden. Durch diese Intervention wurde die Rate an Aufnahmen von Kindern wegen RDS auf eine Überwachungsstation signifikant gesenkt (RR 0,46, 95 % CI 0,23–0,93) (Stutchfield et al. 2005). Etwa 50 % der Mütter wurden über 10 Jahre später zur weiteren psychosozialen Entwicklung und Gesundheit ihrer Kinder befragt. Dabei waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten. Allerdings wurden beim School Assessment signifikant mehr Kinder aus der Behandlungsgruppe von den betreuenden Lehrern im unteren Leistungsquartil (17,7 % vs. 8,5 %, p = 0,03) und weniger Kinder im oberen Leistungsquartil eingeordnet (Stutchfield et al. 2013). Auch diese Daten zeigen, wie lange Kinder nach Kortikosteroidapplikation nachuntersucht werden müssen, um Klarheit über die langfristigen Folgen dieser Intervention zu erhalten.
Möglicherweise treten sogar vermehrt mentale Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen bei Kindern auf, die nach einer lediglich einmaligen Applikation von Kortikosteroiden reif geboren wurden im Vergleich zu reif geborenen Kindern, die während der Schwangerschaft keine Kortikosteroide erhalten hatten. Dies legt zumindest eine finnische Registerstudie nahe (HR 1,47, 95 % CI 1,36–1,69). Um Verzerrungen durch sozioökonomische Einflüsse zu berücksichtigen, wurde dieser Vergleich auch für Geschwisterkinder berechnet und blieb signifikant (HR 1,38, 95 % CI 1,21–1,58) (Räikkönen et al. 2020).

Kortikosteroide bei extremer Frühgeburt (22+0–23+6 SSW)

Auch bei drohender Frühgeburt <24+0 SSW sollte die Applikation antenataler Steroide erfolgen, falls eine neonatal-intensivmedizinische Maximaltherapie geplant ist (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Die Entwicklung der fetalen Lunge befindet sich zwischen 22 und 26 SSW in der kanalikulären Phase. Nach Ausbildung der Bronchioli beginnt die Differenzierung der alveolären Epithelien, die zunehmend ausdünnen und damit den Gasaustausch zu den versorgenden Kapillaren erleichtern. Biochemisch kann zu diesem Zeitpunkt bereits Surfactant in den Typ-2-Alveolarzellen nachgewiesen werden, der in die Lungenbläschen sezerniert wird. Diese Entwicklungsschritte können, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch Kortikosteroide akzeleriert werden (Schittny und Burry 2008).
Mit dem rasanten Fortschritt der Perinatalmedizin stoßen wir zunehmend in Bereiche vor, die bis vor kurzem noch außerhalb unseres Vorstellungsvermögens lagen. Waren bis dato 24+0 SSW die Grenze, ab der von einer Lebensfähigkeit des Kindes nach Geburt ausgegangen wurde, intervenieren viele Perinatalzentren nun schon bei 23 oder sogar 22 SSW. Dies setzt einen intensiven Diskurs zwischen den betroffenen Eltern und dem jeweiligen perinatologischem Team voraus, der in der Leitlinie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit“ näher beschrieben ist (AWMF-Leitlinie 024/019 2020).
In diesem Zusammenhang stellt sich natürlich die Frage, ab wann mit der Induktion der fetalen Lungenreife begonnen werden sollte. Prospektiv randomisierte Studien können diese Frage nicht beantworten. Sie wurden in einer Zeit konzipiert, in der Kinder dieses Schwangerschaftsalters nahezu keine Überlebenschance hatten und damit auch in der Studienplanung keine Berücksichtigung fanden. Allerdings wurden mittlerweile eine ganze Reihe von Kohortenstudien zu diesem Thema publiziert (Agarwal et al. 2015; Bader et al. 2010; Carlo et al. 2011; Costeloe et al. 2000; Costeloe et al. 2012; Fellman et al. 2009; Hayes et al. 2008; Markestad et al. 2005; Mori et al. 2011; Stensvold et al. 2017; Tyson et al. 2008).
In der umfangreichsten dieser Studien wurden Daten von Kindern mit einem Geburtsgewicht von 401–1000 g analysiert, die zwischen 1993 und 2009 in einem der 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network geboren worden waren (Carlo et al. 2011). Insgesamt wurden während dieses Zeitraums 10.451 Kinder registriert. Das Schwangerschaftsalter lag zwischen 22 und 25 SSW. 86,5 % der überlebenden Kinder (N = 4924) wurden im Alter von 18–22 Monaten nachuntersucht. Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung waren nach Gabe von Kortikosteroiden signifikant geringer bei Kindern, die in 23 SSW (AOR 0,58, 95 % CI 0,42–0,80), 24 SSW (AOR 0,62, 95 % CI 0,49–0,78) und 25 SSW (AOR 0,61, 95 % CI 0,50–0,74) geboren wurden. Für die Kinder, die in 22 SSW geboren wurden, konnte lediglich für die Variablen Tod oder NEC ein Benefit beobachtet werden (AOR 0,54, 95 % CI 0,30–0,97) (Carlo et al. 2011). Auch eine neuere norwegische Kohortenstudie unterstreicht den Nutzen einer antenatalen Kortikosteroidapplikation bei diesen sehr unreifen Kindern (OR 3,5, 95 % CI 1,4–8,8) (Stensvold et al. 2017). Zu dem gleichen Schluss kommt eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017, die für Kinder <25 SSW nach antenataler Kortikosteroidgabe eine Reduktion der neonatalen Mortalität sowie der Inzidenz der IVH und PVL beschreibt (Deshmukh und Patole 2017).
In den meisten internationalen Leitlinien wird im Falle einer Frühgeburt an der Grenze zur Lebensfähigkeit eine ergebnisoffene, interdisziplinäre und interprofessionelle Beratung der betroffenen Eltern empfohlen, um eine gemeinsame, partizipative Entscheidungsfindung zu ermöglichen (Committee-Opinion 2017; Skoll et al. 2018). Entscheiden sich die Eltern für eine perinatologische Maximalintervention im Falle einer extremen Frühgeburt 22+0–23+6 SSW, sollte auch eine antenatale Kortikosteroidapplikation erfolgen (Berger et al. 2019b).

Notfallzerklage

Bei mehr als 1 cm eröffnetem Muttermund vor 24+0 SSW in Einlingsschwangerschaften kann eine Notfallzerklage angelegt werden, mit dem Ziel, eine signifikante Prolongation der Schwangerschaft zu erreichen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Sollte allerdings ein klinischer oder laborchemischer Verdacht auf eine aszendierende Infektion bestehen (maternales Fieber, druckschmerzhafter Uterus, unhemmbare Wehentätigkeit), ist die Anlage einer Notfallzerklage kontraindiziert.
Die Notfallzerklage erfolgt bevorzugt in Spinalanästhesie. Die Patientin ist in Steinschnitt gelagert, ggf. zusätzlich in Trendelenburg. Nach lokaler Desinfektion und Entleerung der Harnblase wird die vordere und hintere Muttermundslippe mit Fensterklemmen gefasst. Eine prolabierende Fruchtblase kann mit einem Foley-Katheter reponiert werden. Die Spitze des Katheters wird dabei entfernt und der Ballon mit 10 ml NaCl befüllt. Das Zerklageband wird in der Regel nach McDonald möglichst hoch bis an den inneren Muttermund gelegt. Unter langsamem Zuziehen des Bandes wird dann der Ballon wieder entleert.
Es gibt Hinweise dafür, dass die Gabe von Antibiotika und Indomethacin bei diesem Eingriff von Vorteil ist (Miller et al. 2014). Indomethacin (50 mg) wird dabei unmittelbar postoperativ per os verabreicht, gefolgt von zwei weiteren Gaben im Abstand von 8 h. Cefazolin (1–2 mg/kg Körpergewicht i.v.) wird perioperativ gegeben, ebenso gefolgt von zwei weiteren Gaben im Abstand von 8 h (alternativ 600 mg Clindamycin i.v.).
Metaanalysen zeigen, dass eine Notfallzerklage die Schwangerschaftsdauer verlängert sowie die Frühgeburtenrate und die neonatale Mortalität senkt (Chatzakis et al. 2020; Ehsanipoor et al. 2015). Ist die Notfallzerklage allerdings schon vor 20 SSW indiziert oder der Muttermund mehr als 3 cm geöffnet, verringert sich die Erfolgsrate.

Neuroprotektion

Die typische Hirnschädigung des unreifen Neugeborenen ist die peri-/intraventrikuläre Hirnblutung (PIVH) und die periventrikuläre Leukomalazie (PVL) bzw. diffuse Schädigung der weißen Hirnsubstanz (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Im Jahr 2014 waren in Deutschland 4,25 % der Kinder <32 SSW von einer peri-/intraventrikulären Hirnblutung (PIVH) betroffen und 1,6 % von einer periventrikulären Leukomalazie (PVL) (Aqua-Institut 2014). PIVH treten in einer Hirnregion auf, die sich mit zunehmender Reife des Feten fast vollständig zurückbildet: der germinalen Matrix. Das Gefäßbett dieser Hirnregion ist sehr vulnerabel, sodass besonders sub- und postpartale Schwankungen des zerebralen Blutflusses zu einer Ruptur der hier ansässigen Gefäße führen können. Das Resultat ist eine Zerstörung der germinalen Matrix und eine periventrikuläre hämorrhagische Infarzierung der weißen Hirnsubstanz mit nachfolgendem Hydrozephalus (Volpe 1995).
Als besonders betroffene Areale der PVL wurden die Radiatio occipitalis am Trigonum der Seitenventrikel und die weiße Substanz um das Foramen Monroi beschrieben. Im Rahmen der PVL werden Axone und Oligodendrozyten zerstört, die im Anschluss durch aktivierte Mikroglia als nekrotisches Gewebe abgeräumt werden. Hierbei sind v. a. Axone und Oligodendrozyten in den frühen Entwicklungsstufen betroffen. Aufgrund der zerstörten Oligodendrozyten kommt es zu einer mangelhaften Myelinisierung und zu einer Erweiterung der Seitenventrikel. Im weiteren Verlauf entstehen kleinlumige Zysten, die sonografisch darstellbar sind (Berger und Garnier 1999).
Neben diesen schweren Formen der Hirnschädigungen (höhergradige PIVH und PVL), die im Ultraschall sichtbar sind, zeigen neuere MRI-Studien zum errechneten Termin auch diffuse Schädigungen der weißen und grauen Substanz, besonders auch der Basalganglien und des Zerebellums, als Zeichen von gestörter Hirnentwicklung und -funktion. Die Prävalenz der Zerebralparese als Spätfolge der schweren Schädigungen ist durch Fortschritte in der klinischen Versorgung in den letzten Jahren rückläufig und beträgt mittlerweile 6,5–12 %. Die Rate weiterer neurologischer Auffälligkeiten wie kognitive Beeinträchtigungen, Seh- und Hörstörungen, Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrischen Erkrankungen wird jedoch auf 25–50 % in der sehr unreifen Population geschätzt (Costeloe et al. 2012; Hüning et al. 2018; Kidokoro et al. 2014; Pascal et al. 2018; Sellier et al. 2016).

Magnesium

Steht bei Patientinnen eine Frühgeburt <32 SSW unmittelbar bevor, kann Magnesium intravenös zur fetalen Neuroprotektion appliziert werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Die neueste Metaanalyse, die sechs bisher zu diesem Thema publizierten, prospektiv randomisierten Studien zusammenfasst, zeigt eine Reduktion der Rate an Zerebralparesen nach intravenöser Gabe von Magnesium um 32 % (RR 0,68, 95 % CI 0,54–0,85) (Wolf et al. 2020).
Die Therapie sollte mit einem Bolus von 4–6 g innerhalb von 30 min gestartet werden, dem eine Erhaltungsdosis von 1–2 g/h für 12 h folgt. Ziel ist es, den Magnesiumspiegel im maternalen Serum zu verdoppeln. Sollte die Geburt nicht innerhalb von 12 h eintreten, kann die Magnesiumapplikation auch zu einem späteren Zeitpunkt bei erneut drohender Frühgeburt wieder begonnen werden (Rouse et al. 2008).
Zu den am häufigsten berichteten maternalen Nebenwirkungen der systemischen Magnesiumtherapie zählen Flush, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Probleme an der Injektionsstelle. Darüber hinaus wird ein über 50 % höheres Risiko für das Auftreten von Hypotension und Tachykardie beobachtet. Schwerwiegende Komplikationen wie mütterliche Sterblichkeit, Herz- oder Atemstillstand, pulmonales Ödem, respiratorische Depression, schwere postpartale Hämorrhagie oder erhöhte Kaiserschnittrate fanden sich nicht.
Ist bei der Durchführung der fetalen Neuroprotektion mit Magnesiumsulfat eine Tokolyse indiziert, sollte kein Nifidepin verwendet werden (NICE-Guideline 2015), da es potenziell zu schwerer Hypotension und Atemdepression kommen kann.

Spätes Abnabeln

Bei frühgeborenen Kindern sollte spät abgenabelt werden. Bei Kindern <28 SSW soll die Nabelschnur nicht ausgestrichen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Ein neues systematisches Review zu diesem Thema weist unter Einschluss von 18 randomisierten Studien eine Senkung der Mortalität vor Entlassung aus der Klinik nach (RR 0,68, 95 % CI 0,52–0,90) (Fogarty et al. 2018). Auch die Rate an intraventrikulären Hirnblutungen wird durch spätes Abnabeln gesenkt, allerdings knapp nicht signifikant (RR 0,87; 0,75–1,0). Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass diese Maßnahme die Motorik von frühgeborenen Kindern <32 SSW im Alter von 18–22 Monaten signifikant verbessert (Mercer et al. 2016).
Wie eine kürzlich publizierte, prospektiv randomisierte Multizenterstudie zeigte, wird bei Kindern <28 SSW die Rate an schweren Hirnblutungen durch ein Ausstreichen der Nabelschnur im Vergleich zu spätem Abnabeln signifikant erhöht (22 % vs. 6 %; „risk difference“ 16 %, 95 % CI 6–26 %) (Tab. 4) (Katheria et al. 2019). Möglicherweise werden durch die abrupte Druckerhöhung in der A. carotis infolge des Ausstreichens der Nabelschnur und der unzureichenden zerebralen Autoregulation bei Kindern <28 SSW die sehr unreifen Gefäße in der germinalen Matrix geschädigt. Deshalb sollte auf diese Intervention bei den extrem unreifen Kindern unter 28 SSW unbedingt verzichtet werden.
Tab. 4
Vergleich von spätem Abnabeln mit mehrfachem Ausstreichen der Nabelschnur auf die Rate an schweren peri-/intraventrikulären Hirnblutungen bei Frühgeborenen zwischen 23+0 und 31+6 SSW. (Modifiziert nach Katheria et al. 2019)
Peri-/intraventrikuläre Hirnblutung Grad 3 und 4
 
Ausstreichen der Nabelschnur, N (%)
Spätes Abnabeln, N (%)
Risk Difference, % (95 % CI)
P-Wert für Interaktion
Gesamt
20/236 (8)
8/238 (3)
5 (1–9)
0,02
 
Stratifiziert nach Gestationsalter bei Geburt
23+0–27+6 SSW
20/93 (22)
5/89 (6)
16 (6–26)
0,002
0,003
28+0–31+6 SSW
0/143
3/149 (2)
−2(−4–1)
0,24
 

Entbindungsmodus

Im Falle einer Schädellage sollte die vaginale Geburt angestrebt werden. Die Indikation zur Sectio caesarea ergibt sich aus der maternalen und fetalen klinischen Situation.
Die vorliegende Literatur zum Entbindungsmodus bei Frühgeburt mit Kindern in Schädellage ist sehr kontrovers. Leider sind alle prospektiv randomisierten Studien zu diesem Thema aufgrund einer zu geringen Rekrutierungsrate vorzeitig beendet worden (Alfirevic et al. 2013). Aus den Ergebnissen der vorliegenden Kohortenstudien ergibt sich kein einheitliches Bild (Berger et al. 2016). Auch ist der Vergleich von Studiendaten aus verschiedenen Gesundheitssystemen problematisch. Das Entbindungsmanagement sollte deshalb individualisiert werden, die maternale und fetale klinische Situation berücksichtigt und die vaginale Geburt als Entbindungsmodus in den klinischen Entscheidungsprozess miteinbezogen werden. An dieser Stelle sei allerdings auch bemerkt, dass bei Schädellage im Falle eines Geburtsstillstands auf Beckenboden ausreichende Kenntnisse im Umgang mit der Forcepsentbindung notwendig sind.
Im Falle einer Beckenendlage wird vor 36+0 SSW die Sectio caesarea empfohlen. Hierdurch kann die perinatale Morbidität/Mortalität signifikant gesenkt werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Im Falle einer extremen Frühgeburt kann ein Uteruslängsschnitt im Einzelfall vorteilhaft sein, um das Kind möglichst schonend zu entwickeln (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Uterusruptur soll bei Z. n. Sectio mit Uteruslängsschnitt bei allen folgenden Geburten eine primäre Re-Sectio erfolgen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Aufgrund des erhöhten Risikos für eine intraventrikuläre Hirnblutung sollte unterhalb von 34+0 SSW eine Kindsentwicklung per Vakuumextraktion unterlassen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Unterhalb von 34+0 SSW sollte aufgrund potenzieller Verletzungsrisken keine Fetalblutanalyse erfolgen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).

Zusammenarbeit mit der Neonatologie

Ein Pädiater/Neonatologe soll frühzeitig in die Behandlung und Beratung bei drohender Frühgeburt einbezogen werden (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Dabei sollen alle Informationen zu der Schwangeren, die wichtig sind für die Erstversorgung und Behandlung des Frühgeborenen, übermittelt werden. Dies sind u. a. Medikamente, der HBs-Ag-Status, die Blutgruppe, der CMV-Antikörperstatus (bis 32 SSW), Befunde der Pränataldiagnostik sowie die Ergebnisse des mikrobiologischen Screenings auf GBS, MRSA, MRGN.

Sterbebegleitung

Für Palliativversorgung und Sterbebegleitung in der Perinatalphase ist für verstorbene bzw. im Sterbeprozess befindliche Neugeborene und ihre Familie speziell geschultes Personal hinzuzuziehen. Die Sterbebegleitung gehört zu den Ausbildungsinhalten in der Perinatologie. Die würdevolle Sterbebegleitung ist nach den Grundsätzen der Bundesärztekammer eine zentrale, nicht zu delegierende ärztliche Aufgabe (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Neugeborene bilden in Deutschland mit einem Anteil von ca. 40 % die größte Gruppe unter allen Todesfällen im Kindes- und Jugendalter (Destatis 2019). Schwerstkranke und sterbende Neugeborene sowie deren Eltern und nahestehende Angehörige haben das Recht auf eine umfassende medizinische, pflegerische, psychosoziale und spirituelle Betreuung, die ihrer individuellen Lebenssituation Rechnung trägt (in Anlehnung an die Charta zur Betreuung schwerstkranker und sterbender Menschen in Deutschland; Bundesärztekammer) (Bundesärztekammer 2011).
Bei vorgeburtlichem Versterben eines Kindes bzw. im Rahmen einer nachgeburtlichen palliativmedizinischen Betreuung sowie der Trauerbegleitung der Familie trägt insbesondere eine respektvolle Haltung des interdisziplinären Teams zu einem einfühlsamen, kompetenten Umgang mit dem Kind und seiner Familie bei. Gleichzeitig ist es Aufgabe des behandelnden Teams, das Ausmaß der physischen, psychischen wie sozialen Belastung des Kindes bzw. seiner Familie einzuschätzen und zu minimieren. Bei Festlegen des individuellen Therapiezieles und daraus folgender Therapiemaßnahmen steht nicht die Lebensverlängerung um jeden Preis, sondern die bestmögliche Lebensqualität des Kindes sowie die Begleitung seiner Familie im Vordergrund (AWMF-Leitlinie 024/019 2020; Bundesverband 2018a).

Besonderheiten bei Zwillingen und höhergradigen Mehrlingen

Frauen mit Zwillingsschwangerschaft haben im Vergleich zu Frauen mit Einlingsschwangerschaft ein signifikant höheres Risiko, eine Frühgeburt zu erleiden. Obwohl der Anteil der Zwillingsschwangerschaften am Gesamtkollektiv in Deutschland nur ca. 2 % beträgt, sind über 10 % aller frühgeborenen Kinder Zwillinge (Aqua-Institut 2014; IQTIG 2017). Die Frühgeburtenrate bei Zwillingen beträgt ca. 60 %. Berücksichtigt man die Chorionizität, so haben monochoriale Gemini ein signifikant höheres Risiko für eine Frühgeburt als dichoriale (66,9 % vs. 57,6 %, P<0,0001) (Morikawa et al. 2011). Dies gilt für den gesamten Schwangerschaftsverlauf (<34 SSW: 24 % vs. 16 %; <32 SSW: 26 % vs. 18 %; <28 SSW: 11 % vs. 7 %). Die Rate an Frauen mit Drillingsschwangerschaft liegt in Deutschland bei 0,03 % (IQTIG 2017). Dass eine Drillingschwangere 37+0 SSW erreicht, ist eine Rarität.
Ursächlich spielt bei Mehrlingen die Überdehnung des Myometriums eine besondere Rolle. Hinzu kommt bei monochorialen Gemini die Gefahr des fetofetalen Transfusionssyndroms. Ansonsten können alle bereits für Einlinge beschriebenen pathophysiologischen Mechanismen auch bei Mehrlingen eine Frühgeburt induzieren. Weiterhin haben Zwillinge im Vergleich zu Einlingen ein 5-fach höheres Risiko, in der Kindheit zu versterben, Drillinge ein 10-fach höheres (Hamilton et al. 2013). Vor diesem Hintergrund ist die Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Mehrlingsschwangerschaft eine besondere Herausforderung.

Prävention

Für Schwangere mit höhergradigen Mehrlingen liegt kaum belastbares Datenmaterial zur Prävention der Frühgeburt vor (Murray et al. 2018). Bei Drillingsschwangeren hatten weder eine Zerklage (Rebarber et al. 2005) noch die Applikation von Progesteron einen Einfluss auf die Schwangerschaftsdauer (Combs et al. 2016). Im Rahmen des holländischen ProTwin-Trials wurden 18 Frauen mit Drillingsschwangerschaft randomisiert (Liem et al. 2013). In der Kontrollgruppe wurde bei den Kindern von 2 der 9 Frauen eine erhöhte perinatale Morbidität beobachtet, in der Interventionsgruppe bei den Kindern von 4 der 9 Frauen. Dieser Unterschied war aufgrund der kleinen Fallgruppen nicht signifikant (OR 2,8; 95 % CI 0,4–21,7) (Tajik et al. 2016). Eine deutlich bessere Datenlage liegt für Zwillingsschwangere vor, die nachfolgend dargestellt werden soll.

Progesteron

Die vaginale Applikation von Progesteron bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW ≤25 mm beträgt, ist eine Einzelfallentscheidung.
Während die generelle Gabe von Progesteron bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft nicht von Vorteil ist (Rehal et al. 2020), wurde zunächst vermutet, dass die vaginale Applikation bei Frauen, deren Zervixlänge vor 24+0 SSW auf unter 25 mm verkürzt ist, eine Reduktion der Frühgeburtenrate bewirkt.
Eine Metaanalyse individueller Patientendaten mit sechs Studien (Brizot et al. 2015; Cetingoz et al. 2011; Elrefaie et al. 2016; Fonseca et al. 2007; Rode et al. 2011; Serra et al. 2013), die die Gabe von vaginalen Progesteron gegen Placebo oder keine Behandlung bei asymptomatischen Zwillingsschwangerschaften mit einer Zervixlänge ≤25 mm im zweiten Trimester untersuchte, konnte eine signifikante Reduktion einer Frühgeburt vor 33 SSW (31,4 % vs. 43,1 %; RR 0,69, 95 % CI 0,51–0,93; primäres Studienziel) sowie zudem ein verbessertes neonatales Wohlergehen nachweisen (z. B. Reduktion eines neonatalen Todes; RR 0,53, 95 % CI 0,35–0,81), eines Atemnotsyndroms (RR 0,70, 95 % CI 0,56–0,89), Geburtsgewicht <1500 g (RR 0,53, 95 % CI 0,35–0,80) (Romero et al. 2017). Vor kurzem wurde allerdings die Studie von El-Refaie et al., die ca. 70 % der Patienten zu der obengenannte Metaanalyse beisteuerte, zurückgezogen, da ein Wissenschaftsbetrug vorlag (El-Refaie et al. 2021; Elrefaie et al. 2016). Somit ist die vaginale Applikation von Progesteron bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW ≤25 mm beträgt, bis auf weiteres eine Einzelfallentscheidung.

Zerklage

Bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW <15 mm beträgt, kann eine Zerklage angelegt werden.
Wie aus einer großen retrospektiven Kohortenstudie hervorgeht, wird bei Zwillingsschwangeren mit einer Zervixlänge ≤15 mm vor 24+0 SSW durch eine Zerklage die Schwangerschaftsdauer um 4 Wochen verlängert, die Prävalenz der Frühgeburt <34 SSW signifikant reduziert (RR 0,51; 95 % CI 0,31–0,83) und die Verlegung der Kinder auf die neonatale Intensivstation gesenkt (RR 0,41; 95 % CI 0,24–0,81) (Roman et al. 2015). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse bestätigt diese Beobachtung (Li et al. 2019).

Zervixpessar

Der Einsatz eines Zervixpessars bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW ≤25 mm beträgt, ist eine Einzelfallentscheidung (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Eine aktuelle Metaanalyse findet bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und kurzer Zervixlänge keine Reduktion der Frühgeburtenrate vor 34 SSW nach Applikation eines Zervixpessars (RR 0,81; 95 % CI 0,49–1,35), wohl aber vor 28 SSW (RR 0,50; 95 % CI 0,25–0,99) und auch eine Reduktion in der Rate an Kinder unter 1500 g bei Geburt (RR 0,68; 95 % CI 0,50–0,94) (Xiong et al. 2020). Diese Daten konnten allerdings in der kürzlich publizierten STOPPIT-2-Studie nicht bestätigt werden (Norman et al. 2021).
Es gibt Hinweise aus einer prospektiv randomisierten Studie (Merced et al. 2019), dass bei Zwillingsschwangeren nach behandelter vorzeitiger Wehentätigkeit und vaginalsonografisch verkürzter Zervixlänge (<20 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; <10 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) die Anlage eines Zervixpessars die Frühgeburtenrate <34 SSW senken kann (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
In einer aktuellen, prospektiv randomisierten Studie wurde bei Zwillingsschwangeren mit verkürzter Zervixlänge (<20 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; <10 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) durch die Applikation eines Zervixpessars 48 h nach therapierter vorzeitiger Wehentätigkeit die Frühgeburtenrate <34 SSW signifikant reduziert (16,4 % vs. 32,3 %; RR 0,51, 95 % CI 0,27–0,97), ebenso war die Anzahl an wieder aufgenommenen Patientinnen nach behandelter vorzeitiger Wehentätigkeit vermindert (5,6 % vs. 21,5 %; RR 0,28, 95 % CI 0,10–0,80). Darüber hinaus wurde auch die Rate an Kindern mit einem Geburtsgewicht von unter 2500 g (17,9 % vs. 70,8 %; RR 0,25, 95 % CI 0,17–0,37) sowie die Prävalenz der nekrotisierenden Enterokolitis (0 % vs. 4,6 %) und der neonatalen Sepsis (0 % vs. 6,2 %) signifikant gesenkt (Merced et al. 2019).

Notfallzerklage

Bei mehr als 1 cm eröffnetem Muttermund vor 24+0 SSW kann auch bei einer Zwillingsschwangeren eine Notfallzerklage angelegt werden mit dem Ziel, eine signifikante Prolongation der Schwangerschaft zu erreichen (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
In einer kürzlich publizierten, prospektiv randomisierten Studie zu diesem Thema, die 34 Patientinnen mit Zwillingsschwangerschaft einschloss, konnte durch die Anlage einer Notfallzerklage eine signifikante Prolongation der Schwangerschaftsdauer erzielt werden (8,3 ± 5,8 vs. 2,9 ± 3,0 Wochen). Darüber hinaus war auch die perinatale Mortalität durch diese Intervention signifikant reduziert (17,6 % vs. 77 %; RR 0,22, 95 % CI 0,1–0,5) (Roman et al. 2020). Diese Beobachtung wird auch durch eine retrospektive Kohortenstudie unterstützt (Roman et al. 2016).

Psychologische Begleitung und Unterstützung

Schwangere, die wegen vorzeitiger Wehentätigkeit stationär behandelt werden, wie auch Frauen nach einer Frühgeburt, sollten ein Angebot für eine psychosomatische Begleitung und unterstützende Therapieangebote erhalten (AWMF-Leitlinie 015-025, Berger et al. 2019b).
Psychosozialer Stress während der Schwangerschaft ist ein nachgewiesener Risikofaktor in der Ätiologie der Frühgeburt. Eine Reihe von psychosozialen Faktoren wie einzelne besonders stressvolle Lebensereignisse, aber auch permanent andauernde Stressbelastung während der Schwangerschaft sind ebenso mit einer drohender Frühgeburt assoziiert wie schwangerschaftsbezogene Ängste (Shapiro et al. 2013). Die mütterliche Angst während der Schwangerschaft wird maßgeblich durch einen vorherigen Schwangerschaftsverlust wie frühe oder späte Fehlgeburt, Totgeburt, aber auch durch einen Schwangerschaftsabbruch erhöht, während eine vorherige Lebendgeburt die maternale Angst signifikant senkt.
Der Zusammenhang von Frühgeburt und psychosozialem Stress wird über biologische Mediatoren vermittelt, die in neuroendokrine, neuroinflammatorische und immunologische Regelkreise eingebunden sind (Abb. 8) (Shapiro et al. 2013). Zusätzlich sind die pathophysiologischen Effekte einer risikoreichen Lebensweise wie Rauchen, Drogenabusus und Mangel- wie Fehlernährung zu berücksichtigen. Neben der Sorge vor den z. T. schwer abschätzbaren gesundheitlichen Folgen einer Frühgeburt werden auch die therapeutischen Maßnahmen mit Immobilisierung, Wehenhemmung und Kortisongabe stressvoll erlebt. Bei Zusatzbelastungen (früheres Verlusterlebnis, psychische Vorerkrankungen, Partnerschaftsprobleme etc.) finden sich dann gehäuft Ängste und Depressionen (Brisch 2007; Mahler et al. 2001; Wehkamp 1987). Gerade auch bei großen Familien stellt die Hospitalisierung der Mutter das familiäre System unter großen organisatorischen Druck.
Folgende Möglichkeiten für eine psychologische-psychotherapeutische Unterstützung von Schwangeren bestehen bei drohender Frühgeburt:
  • Präventiv:
  • Akut bei drohender Frühgeburt:
    • Gespräche in Konsilrunde mit allen/anderen involvierten Fachbereichen.
  • Bei Stabilisierung des erhöhten Risikos für Frühgeburt und längerem stationären Aufenthalt:
    Ressourcenorientierte supportive Gespräche zur
    • Verbesserung der kognitiven Bewältigungsstrategien,
    • emotionalen Entlastung (v. a. Angstbewältigung),
    • Gespräche in Konsilrunde mit anderen involvierten Fachbereichen.
Die Begleitung durch Selbsthilfegruppen wie den Bundesverband „Das frühgeborene Kind“ Nationales Zentrum Frühe Hilfen kann den Betroffenen helfen, Konfliktsituationen besser zu verarbeiten und Lösungsmöglichkeiten zu entwickeln, sodass auf diese Möglichkeiten hingewiesen werden sollte.
Den betroffenen Familien sollten die Angebote im Rahmen der Frühen Hilfen aktiv angeboten werden, die lokale und regionale Unterstützungssysteme mit koordinierten Hilfsangeboten für Eltern und Kinder bilden und das Ziel haben, Entwicklungsmöglichkeiten von Kindern und Eltern in Familie und Gesellschaft frühzeitig und nachhaltig zu verbessern.
Als besonders hilfreich hat sich dabei das Programm Babylotse erwiesen, das eine Systematisierung der Überleitung von Familien aus dem Gesundheitssystem heraus in das Netz der Frühen Hilfen und andere soziale Sicherungssysteme verfolgt. Kern ist die Lotsenfunktion zum Finden und Nutzen der passenden Einrichtungen aus der Vielzahl der Angebote vor Ort.
Fußnoten
1
Die schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe hat zu dieser Empfehlung der Leitlinie ein Sondervotum formuliert, das in ausgewählten Fällen eine Applikation antenataler Steroide auch bei drohender Frühgeburt zwischen 34+0 und 36+5 SSW erlaubt.
 
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