Die Geburtshilfe
Autoren
Hanns Helmer und Henning Schneider

Frühgeburt: Pränatale und intrapartale Aspekte

Infektionen, Aktivierung der Inflammationskaskaden, Überdehnung des Uterus, Fehlbildungen des Uterus, mütterlicher Stress sowie verschiedene Formen der Plazentapathologie sind die Hauptursachen von spontanen Frühgeburten. Davon abzugrenzen sind die medizinisch indizierten Frühgeburten nach einer indizierten Schwangerschaftsbeendigung wegen mütterlicher oder fetaler Pathologie.
Die Behandlung einer vorzeitigen Wehentätigkeit mittels der Tokolyse ermöglicht eine kurzfristige Schwangerschaftsverlängerung zur Induktion der Lungenreifung durch Verabreichung von Glukokortikoiden und Verlegung in ein Perinatalzentrum. Für Frühgeborene, insbesondere sehr kleine Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von <1.500 g, hat sich in den letzten Jahren die Prognose stark verbessert. Gründe sind Zentralisierung von Hochrisikogeburten, eine verbesserte interdisziplinäre Zusammenarbeit und Entwicklung der neonatalen Intensivmedizin.

Zum Einstieg

Die Inzidenz der Frühgeburtlichkeit ist in den meisten Ländern konstant geblieben oder zeigt steigende Tendenz. Dennoch ist für die Perinatalsterblichkeit ein eindrücklicher Rückgang zu verzeichnen als Folge der verbesserten Überlebenschancen von Frühgeborenen, insbesondere der kleinen Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von <1.500 g.
Grundsätzlich unterscheidet man zwischen
  • spontanen Frühgeburten als Folge von vorzeitigen Wehen oder einem frühen vorzeitigen Blasensprung und
  • medizinisch indizierten Frühgeburten nach einer indizierten Schwangerschaftsbeendigung wegen mütterlicher oder fetaler Pathologie.
Aszendierende und systemische Infektionen, Aktivierung der Inflammationskaskaden, Überdehnung des Uterus, Fehlbildungen des Uterus, mütterlicher Stress sowie verschiedene Formen der Plazentapathologie sind die Hauptursachen von spontanen Frühgeburten. Bei den indizierten Schwangerschaftsbeendigungen spielen die verschiedenen Formen der Plazentapathologie eine vorrangige Rolle.
Bei der Diagnose der vorzeitigen Wehentätigkeit ist die Abgrenzung gegenüber einer vermehrten Kontraktilität zu beachten, die insbesondere durch den Nachweis von Auswirkungen auf die Zervix erfolgt. Für die Beurteilung einer Zervixverkürzung und von Veränderungen am inneren Muttermund ist die Vaginalsonographie der Palpation überlegen. Durch die Kombination der sonographisch erfassten Zervixveränderungen mit der Bestimmung des fetalen Fibronektins im Zervixsekret kann die diagnostische Abgrenzung von Wehen gegenüber Kontraktionen deutlich verbessert werden.
Die Therapie der vorzeitigen Wehentätigkeit mit Hilfe der Tokolyse stellt lediglich eine Symptombehandlung dar und vermag die Ursachen nicht zu beheben. Der Hauptnutzen der Tokolyse besteht in einer kurzfristigen Schwangerschaftsverlängerung, die die Induktion der Lungenreifung durch Verabreichung von Glukokortikoiden sowie auch die Verlegung in ein Perinatalzentrum ermöglicht. Diese Maßnahmen sind insbesondere bei den sehr kleinen Frühgeborenen für das Überleben und für die Vermeidung von Langzeitmorbidität von zentraler Bedeutung.
Aus der breiten Palette unterschiedlicher pharmakologischer Substanzen mit tokolytischer Wirkung werden β-Mimetika wegen ihrer Nebenwirkungen für die Schwangere zunehmend seltener verwendet. Durch die Verabreichung nach dem Bolusprinzip kann die Verträglichkeit allerdings deutlich verbessert werden. Für Oxytozinantagonisten konnte im Vergleich zu β-Mimetika eine deutlich bessere mütterliche Verträglichkeit bei gleichwertiger wehenhemmender Wirksamkeit gezeigt werden. Kalziumantagonisten und Prostaglandinsynthesehemmer werden immer häufiger eingesetzt.
Screeninguntersuchungen sind Teil der sekundären Prävention und dienen der Früherkennung einer drohenden Frühgeburt. Gegenüber dem immer noch verbreiteten Einsatz von Screeninguntersuchungen im Rahmen der Vorsorge wie die regelmäßige digitale Beurteilung der Zervix, bakterielle Abstriche zur Beurteilung der Vaginalflora, CTG v. a. im 3. Trimenon etc. ist bei risikoarmen Schwangeren Zurückhaltung angezeigt. Diese diagnostischen Tests haben in einem risikoarmen Kollektiv eine schlechte Spezifität, und die falsch-positiven Resultate haben zahlreiche unnötige therapeutische Interventionen wie Bettruhe, Hospitalisierung, Tokolyse, Antibiotika oder eine Cerclage zur Folge. Eine Ausnahme stellt hier die vaginalsonographische Beurteilung der Zervixlänge dar (unten).
Die auf anamnestischen Angaben sowie zahlreichen biochemischen Tests basierenden Risiko-Scores haben sich für die Vorhersage einer Frühgeburt nicht bewährt. Lediglich der anamnestische Hinweis von einer oder mehreren Frühgeburten vor 32 SSW ist aussagekräftig und berechtigt auch zu invasiven diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen im Sinne einer Prophylaxe (s. hierzu auch Kap. Risikostratifizierung im 1. Trimester).
Als Teil der Vorsorge ist der Nutzen im Sinne einer primären Prävention gegenüber Frühgeburten für die folgenden Maßnahmen auch bei Schwangeren ohne besonderes Risiko gut belegt, sodass sie fester Bestandteil jedes Schwangerschaftsvorsorgeprogramms sein sollten:
  • ausführliche Aufklärung und Beratung über eine gesunde Lebensführung,
  • Verhaltenskorrekturen schädlicher Gewohnheiten wie Vermeidung von Rauchen, Alkohol und Drogen,
  • zusätzliche Beratung und gezielte Unterstützung für sozial benachteiligte Frauen mit ungünstigen Lebensbedingungen.
Bei den diagnostischen Tests ist der Wert eines Screenings auf asymptomatische Bakteriurie und deren antibiotische Behandlung als Prophylaxe von Frühgeburten gut belegt. Dagegen konnte die Effektivität einer generellen antibiotischen Behandlung bei asymptomatischer Besiedelungen der Scheide mit pathologischen Erregern wie insbesondere von Gardnerellen als Frühgeburtsprophylaxe in den meisten Studien nicht gezeigt werden. Die Behandlung eines asymptomatischen Trichomonadenbefalls der Vagina hat sich im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv sogar als ungünstig für den Schwangerschaftsausgang erwiesen.
Für die Zukunft zeichnet sich ab, dass Frauen eines bestimmten Genotyps, die auf lokale Infekte mit einer pathologischen inflammatorischen Antwort reagieren und deshalb für Frühgeburten speziell gefährdet sind, von der Einführung einer genetischen Diagnostik profitieren könnten. In durch verbesserte diagnostische Maßnahmen schärfer abgegrenzten Risikogruppen könnten sich neben der Antibiotikagabe auch die Verabreichung von Progesteron ab dem 2. Trimenon und andere Maßnahmen wie die Supplementierung von Magnesium als wirkungsvolle Prophylaxe gegenüber Frühgeburten erweisen.
Bei der Frage nach dem optimalen Entbindungsmodus von kleinen Frühgeborenen steht die Alternative zwischen der primären Sectio und der schonenden vaginalen Geburt im Zentrum der Diskussion. Vor allem Hirnblutungen wurden mit dem Entbindungsmodus in Zusammenhang gebracht. Es zeichnet sich ab, dass nicht so sehr der eigentliche Entbindungsmodus von Bedeutung ist, sondern vielmehr die Frage, wieweit die vorausgegangene Wehentätigkeit von Zeichen einer intrauterinen Hypoxie begleitet wurde. Die nach wie vor widersprüchlichen Resultate zu der optimalen Entbindung eines kleinen Frühgeborenen basieren vorwiegend auf retrospektiven Studien. Übereinstimmung besteht in den zahlreichen Analysen aber darin, dass sich die vorgeburtliche Verabreichung von Glukokortikoiden an die Schwangere günstig auf den Zustand des Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeburten vor 34 SSW, auswirkt. Neben der Vermeidung von schweren Formen des Atemnotsyndroms hat diese Prophylaxe auch auf auch andere Komplikationen wie insbesondere Hirnblutungen einen positiven Einfluss.
Bei Beckenendlagen sowie auch bei Zwillingen scheint die primäre Sectio vorteilhaft zu sein. Bei Kopflage und einer teilweisen Muttermundseröffnung ist dagegen die schonende vaginale Geburt die Methode der Wahl.
An der Grenze der Lebensfähigkeit, d. h. zwischen 23 und 24 Wochen, ist im Zweifel im Interesse des Fetus zu entscheiden, und sowohl geburtshilflich als auch bei der primären Reanimation sollten alle Maßnahmen zugunsten des Kindes ergriffen werden. Dabei muss in schwierigen Grenzsituationen auch die Einstellung der Eltern in die Entscheidungssuche einfließen.

Allgemeine Grundlagen

Der eindrucksvolle Rückgang der perinatalen Gesamtmortalität beruht in erster Linie auf einer Abnahme der Neonatalsterblichkeit. Davon entfallen etwa 75 % auf Frühgeburten (Gewicht <2500 g), die im Jahr 2007 in Deutschland 7,1 % und 2008 7,0 % aller Geburten ausmachten (BQS 2009). Die Perinatalsterblichkeit fällt mit zunehmendem Gestationsalter steil ab. Überlebende Frühgeburten sind für über 50 % der Langzeitmorbidität verantwortlich (Goldenberg 2002).
Die Abnahme der Neonatalsterblichkeit ist v. a. Folge von verbesserten Überlebenschancen bei den sehr kleinen Frühgeborenen, was wiederum der Zentralisierung von Hochrisikogeburten, einer verbesserten interdisziplinären Zusammenarbeit und der Entwicklung der neonatalen Intensivmedizin zu verdanken ist (Obladen 2007).
Durch den deutlichen Rückgang der Neonatalsterblichkeit bei Frühgeburten haben Fehlbildungen als Ursache der Perinatalsterblichkeit an Bedeutung gewonnen und stehen in vielen Ländern in der Häufigkeitsskala der perinatalen Todesursachen an 1. Stelle oder haben mit Frühgeburten gleichgezogen.
Die Entwicklung der Frühgeburtenrate in den Jahren 1996–2008 zeigt in europäischen Staaten eine unterschiedliche Tendenz. Während die Gesamtzahl an Frühgeburten zusammen mit der Anzahl an Mehrlingsgeburten in den meisten Ländern anstieg, war die Zahl der Frühgeburten nach Einlingsschwangerschaften meist stabil oder zeigte sinkende Tendenz (Zeitlin et al. 2013).
In Österreich betrug die neu berechnete Frühgeburtenrate 8,3 % für das Jahr 2011. Österreich wies seit geraumer Zeit eine der höchsten Frühgeburtenraten in Europa auf, wobei allerdings eine detaillierte Analyse dies nun als ein durch einen Messfehler bedingtes statistisches Artefakt ausweist. Die Angaben zur Frühgeburtenrate wurden inzwischen für die Jahre 1996 bis 2010 korrigiert (Klimont 2012).
Besonders beunruhigend ist der in verschiedenen Ländern festgestellte Anstieg der Inzidenz von Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBW). Nach den Angaben der Schweizer Neonatologiegruppe betrug die Anzahl der Geburten in der Gewichtsklasse 500–999 g in den Jahren 1979–1981 1,3 Fälle pro 1.000 Lebendgeborene mit Anstieg auf 2,2 Fälle pro 1.000 für den Zeitabschnitt von 1989–1991. Gleichzeitig nahm die Überlebensrate von 23 auf 53 % zu (Strebel und Bucher 1994). Für den Zeitraum von 2005–2007 ist die Zahl der Geburten in dieser Gewichtsklasse auf 3,3 pro 1.000 Lebendgeborene weiter gestiegen. Dabei ist auch eine weitere deutliche Zunahme der Überlebensrate auf 76 % zu verzeichnen (Berger et al. 2011).
Für die Bundesrepublik Deutschland liegt die Zahl der Lebendgeburten mit einem Gewicht von <1.000 g für das Jahr 2008 gemäß Angaben der Bundesgeschäftsstelle für Qualitätssicherung mit 6,1 pro 1.000 Lebendgeburten deutlich höher (BQS 2009). Die Überlebensrate beträgt 77.
Obwohl die Gruppe der Kinder mit einem Geburtsgewicht von <1.500 g mit 1,4 % am Gesamtkollektiv der Neugeborenen im Jahr 2008 in der BRD nur einen geringen Anteil hat, kommt ihr wegen des überproportionalen Anteils an der perinatalen Mortalität und Morbidität sowie dem hohen mit der Betreuung verbundenen Aufwand eine besondere Bedeutung zu.
An der Zunahme der Frühgeburten haben die im Zusammenhang mit der assistierten Reproduktionsmedizin vermehrt auftretenden Mehrlingsschwangerschaften sowie die wegen medizinischer Indikation vorzeitig beendeten Schwangerschaften einen beträchtlichen Anteil (Ananth und Vintzileos 2006).
Studienbox
Während die Frühgeburtenrate in Frankreich durch eine intensivere Schwangerschaftsvorsorge Ende der 1980er- und Anfang der 1990er- Jahre zunächst gesenkt werden konnte (Papiernik 1993), stieg diese zwischen 1995 und 1998 von 5,4 auf 6,2 % erneut an. Dieser Anstieg erklärt sich vorwiegend durch eine Zunahme der Mehrlingsschwangerschaften (Badeyan et al. 2000). Auch in Hessen hat die Anzahl der Mehrlingsgeburten zwischen 1990 und 2000 um insgesamt 24,4 % und zwischen 2000 und 2008 um weitere 17 % zugenommen, sodass auch hier die Reproduktionsmedizin zu einem erheblichen Anteil für die Gesamtentwicklung verantwortlich ist (HEPE 2000–2008).
Besonders folgenschwer ist die Langzeitmorbidität der Überlebenden in Form von psychomotorischen Störungen im Sinne der Zerebralparese , die nicht selten mit geistiger Behinderung, Epilepsie und kognitiven Beeinträchtigungen verbunden ist. In der Gruppe der kleinsten Frühgeborenen mit einem Gestationsalter <24 + 0. SSW haben 40 % der Überlebenden mäßige bis schwere Behinderungen, sodass gleichzeitig mit einem Anstieg der Überlebenschancen auch die absolute Zahl der Kinder mit Zerebralparesen oder anderen Behinderungen zugenommen hat (Hentschel et al. 2001; Saigal und Doyle 2008).

Terminologie

Die Perinatalsterblichkeit stellt zusammen mit der Säuglingssterblichkeit einen wichtigen Indikator für die Qualität der Gesundheitsfürsorge sowie den Gesundheitsstandard einer Bevölkerung dar. Die entsprechenden Statistiken haben somit eine erhebliche politische Bedeutung, da aufgrund dieser Erhebungen finanzielle Mittel bereitgestellt und internationale Vergleiche angestellt werden. Ein Vergleich zwischen Ländern, Regionen und Institutionen ist jedoch nur sinnvoll, wenn den Statistiken übereinstimmende Definitionen zugrunde liegen.
Für den internationalen Vergleich sollten die von der WHO festgelegten Definitionen zur Anwendung kommen. Dabei ergeben sich jedoch teilweise Konflikte mit den nationalen gesetzlichen Vorschriften für die Meldepflicht, die auf Definitionen basieren, die z. T. nicht mit den WHO-Definitionen übereinstimmen.
Für die Betrachtung des Problems der Frühgeburtlichkeit gelten die in Tab. 1 genannten Definitionen und Abgrenzungen.
Tab. 1
Definition der Frühgeburt
Bezeichnung
Definition
Geburt (WHO)
Komplette Ausstoßung oder Extraktion von Feten mit ≥500 g oder ≥25 cm. Wenn weder Gewicht noch Länge vorliegen, gilt ein Gestationsalter von 22 SSW als gleichwertig mit 500 g
Lebendgeburt („life birth“)
Lebenszeichen unter und nach der Geburt: Atembewegungen, Pulsation der Nabelschnur, Bewegung der willkürlichen Muskulatur
Totgeburt („still birth“)
Keine Lebenszeichen während und nach der Geburt, Gewicht ≥500 g
Abort (keine übereinstimmende Definition)
Komplette Ausstoßung oder Extraktion eines <500 g wiegenden Fetus (<30 cm) ohne Lebenszeichen oder eines Embryos, ohne Berücksichtigung des Gestationsalters
Frühgeborenes Kind („preterm“)
≤259 Tage (vor 37 + 0 SSW) nach dem 1. Tag der letzten Menstruation (Österreich: Gestationsalter ≥SSW 22 + 0)
Partus praematurus
Geburt zwischen 28 + 0 bis 36 + 6 SSW
Partus immaturus („very low birth weight“, sehr kleine Frühgeburt)
Geburt zwischen 22 + 0 bis 27 + 6 SSW, Gewicht ≤1.000 g
Meldepflicht
Deutschland und Österreich
Alle Lebendgeborenen/alle Totgeborenen >500 g
Schweiz
Alle Lebend- sowie Totgeborenen >30 cm Längea
a Ein Problem besteht bei Neugeborenen mit Lebenszeichen bei einer Länge <30 cm. Uneinigkeit besteht international bei der Zuordnung von Neugeborenen vor 22 + 0 SSW, die Lebenszeichen aufweisen
Da v. a. am Übergang vom 2. zum 3. Trimenon jeder Tag einer Schwangerschaftsverlängerung eine Verbesserung der Überlebenschancen des Frühgeborenen bedeutet, ist eine präzise Bezeichnung des aktuellen Gestationsalters unbedingt notwendig. Auch bei der Erhebung vergleichbarer statistischer Daten ist auf die Verwendung von international übereinstimmenden Zeitangaben für die Schwangerschaftsdauer in abgeschlossenen Wochen plus Anzahl Tage der begonnenen Woche besonders zu achten.

Ätiologie der Frühgeburt

Die Frühgeburt ist der gemeinsame Endpunkt sehr verschiedener Pathologien.
Häufigste Ursachen sind
  • Infektion und Inflammation,
  • Störungen der Plazentation,
  • Überdehnung des Myometriums,
  • primäre Pathologie des Fetus sowie
  • eine Pathologie des Uterus (Abb. 1).
Zunehmende Bedeutung kommt dem sozialen Stress sowie Einflüssen der Genetik zu (Muglia und Katz 2010).
Ein zunehmender Anteil der sehr kleinen Frühgeborenen resultiert aus Mehrlingsschwangerschaften, die häufig Folgen der assistierten Reproduktionsmedizin sind (Schneider 2003).
Die Differenzierung in unterschiedliche ätiologische Kategorien ist nicht nur für das klinische Management in der Akutsituation von Bedeutung, sondern kann auch Hinweise für die spätere Prognose bieten. Neben dem Gestationsalter sowie dem Geburtsgewicht ist die vorbestehende Schwangerschaftspathologie für das weitere Schicksal des Kindes von Bedeutung.
Fallkontrollstudien von überlebenden Frühgeburten mit Zerebralparese (CP) zeigen eine gehäufte Assoziation mit Fehlbildungen sowie intrauteriner Wachstumsrestriktion und anderen nicht CP-bedingten neurologischen Symptomen wie Epilepsie oder kognitiven Störungen. Präeklampsie sowie Blutungen im 3. Trimenon sind dagegen nicht mit einem zusätzlichen Risiko für psychomotorische Langzeitmorbidität belastet. Auch eine Chorioamnionitis stellt gegenüber der reinen Frühgeburtlichkeit ein deutliches Zusatzrisiko für die Entwicklung einer CP dar.
Für verschiedene dieser Ätiologien besteht ein deutlicher Zusammenhang mit soziodemographischen Faktoren (Schneider 2003). Diese Risikomerkmale sind für frühe Frühgeburten, die häufig Folge einer medizinischen Indikation zur vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung sind, in gleichem Maße bedeutungsvoll wie für die später durch spontane Wehentätigkeit verursachten Frühgeburten (Ancel und Bréart 2000). In einer umfangreichen prospektiven Kohortenstudie waren soziodemographische Faktoren allein für 13 % des Frühgeburten Risikos verantwortlich (Haas et al. 2005). Auf diesen epidemiologisch gut belegten Zusammenhängen basiert die zentrale Bedeutung von gesundheits- sowie sozialpolitischen und medizinischen Maßnahmen für die Prävention.
Die klinischen Begleitumstände einer Frühgeburt werden in 3 Kategorien unterteilt (Tab. 2).
Tab. 2
Klinische Begleitumstände einer Frühgeburt
 
Häufigkeit
Vorzeitige Wehen
35,5 %
10,8 %
Frühe Schwangerschaftsbeendigung wegen medizinischer Indikation bei Komplikationen, die eine Gefährdung für die Schwangere oder den Fetus bedeuten
53 %
Der Anteil der verschiedenen Gruppen variiert je nach Population, und auch für die Ätiologie besteht keine feste Zuordnung zu den nach der Klinik definierten Kategorien (Abb. 1). Vorzeitige Wehen sind als klinisches Symptom von zentraler Bedeutung, aber nur etwa 1/3 aller Frühgeburten sind Folge von vorzeitigen Wehen ohne fetale oder mütterliche Begleitpathologie (Keirse und Kanhai 1981; Schneider et al. 1994). Bei je 1/3 geht ein früher vorzeitiger Blasensprung voraus, oder die Schwangerschaft wird wegen mütterlicher oder fetaler Pathologie beendet. Da die in Tab. 2 aufgezeigte Patientenpopulation aus einem Tertiärzentrum stammt, ist der relative Anteil der indizierten vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigungen im Vergleich zu Studien, die auf der Gesamtbevölkerung basieren, deutlich erhöht.
Auch die Klassifizierung von Frühgeburten nach dem Gestationsalter ist von klinischer Relevanz (Tab. 3).
Tab. 3
Klassifizierung von Frühgeburten nach dem Gestationsalter
Frühgeburt
Gestationsalter
Extrem frühe Frühgeburten
<24 + 0 SSW
Sehr frühe Frühgeburten
24 + 0 bis 27 + 6 SSW
Frühe Frühgeburten
28 + 0 bis 33 + 6 SSW
Späte Frühgeburten
34 + 0 bis 36 + 6 SSW
Mortalität und Morbidität sind auch für späte Frühgeburten im Vergleich zu Geburten am Termin noch deutlich erhöht.
Studienbox
Eine auf den Daten der Perinatalerhebungen in den verschiedenen deutschen Bundesländern für Geburten der Jahre 1995–2000 basierende Analyse zeigte einen erheblichen Einfluss des sozioökonomischen Status der Mutter auf die Frühgeborenenrate. Während die Rate in der Gesamtpopulation 7 % betrug, lag diese bei un-/angelernten Arbeiterinnen bei 7,8 % und bei höheren/leitenden Beamtinnen bei 6,3 %. Unter Berücksichtigung von Alter und Anzahl der Lebendgeburten stieg der Unterschied zwischen beiden Kollektiven von 1,5 % auf 2,3 % an. Bei Frauen von ≥40 Jahren und mit ≥4 Lebendgeburten war die Frühgeborenenrate bei un-/angelernten Arbeiterinnen sogar 8,3 % höher als bei höheren/leitenden Beamtinnen (13,8 vs. 5,6 %; Straube et al. 2009).
Wegen Einzelheiten zur Pathogenese von vorzeitigen Wehen wird auf Kap. (Physiologie und Pathologie des Geburtsbeginns) verwiesen, und die Besonderheiten des frühen vorzeitigen Blasensprungs werden in Kap. (Früher vorzeitiger Blasensprung) besprochen.
Hinweise auf eine bevorstehende Geburt leiten sich sowohl bei einer normalen Geburt am Termin wie auch bei der spontanen Frühgeburt aus Veränderungen an der Zervix sowie einer zunehmenden Kontraktilität des Myometriums ab.

Physiologie und Pathologie der Zervixreifung

Physiologie der Zervixreifung

Die zwei Hauptfunktionen der Zervix während der Gravidität bestehen in einer anatomischen Barriere zum Erhalt der Schwangerschaft sowie im Schutz vor aufsteigenden Mikroorganismen. Während und nach der Geburt kommt es zu erstaunlichen Strukturveränderungen des Bindegewebes in der Zervix. Während des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs kann man diesen Umbauprozess in 4 Stadien unterteilen: ein Erweichungs-, Reifungs-, Dilatierungs- und post partum ein Wiederherstellungsstadium (Abb. 2). Diese Stadien gehen dem Wehenbeginn um mehrere Wochen voraus.

Erweichungsstadium

Die Zervix besteht aus extrazellulärem Matrixgewebe (70 % Typ-I- und 30 % Typ-III-Kollagen, Elastin, und Proteoglykanen) und zellulären Einheiten wie glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Epithelzellen und Blutgefäßen. In der Schwangerschaft kommt es bereits nach einem Monat zum Beginn der Erweichung der Zervix. Dafür verantwortlich sind eine Zunahme der Vaskularisation, vermehrte Flüssigkeitseinlagerung, Hypertrophie des zervikalen Stromas sowie Hypertrophie und Hyperplasie der Zervixdrüsen. Diese machen am Termin ca. 50 % des gesamten Zervixgewebes aus.
Endozervikale Epithelialzellen haben die wichtige Funktion des Schutzes vor aufsteigenden Mikroorganismen. Durch Sekretion von Defensinen sowie die Expression von „toll-like“ Rezeptoren, die bakterielle Toxine binden, wird die bakterielle Proliferation gehemmt. In den endozervikalen Epithelialzellen werden auch Prostaglandine, Zyto- und Chemokine synthetisiert und Enzyme zum Metabolismus von Steroidhormonen produziert (Becher et al. 2004; Mahendroo et al. 1999).
Eine bedeutende Rolle bei der Erweichung der Zervix spielt das Relaxin, das im Corpus luteum, in der Dezidua und der Plazenta synthetisiert wird. Relaxin-1 und Relaxin-2 sind für die Zervixerweichung von besonderer Bedeutung, und ein erhöhter Relaxinspiegel im Blut wurde mit der Frühgeburt in Zusammenhang gebracht (Weiss und Goldsmith 2005). Steroidhormone sind dagegen bei der Zervixerweichung scheinbar weniger wichtig.

Reifungsstadium

Die physiologische Reifung der Zervix erfolgt in den Wochen vor dem Termin und schlägt sich in einer markanten Zunahme des Bishop-Scores nieder. Die Reifung wird auf Veränderungen der extrazellulären Matrix sowie der zellulären Zusammensetzung zurückgeführt. Die Abnahme der Kollagenkonzentration ist nicht durch eine reduzierte Synthese an Kollagen bedingt, sondern durch vermehrte Produktion von Aquaporinen und hydrophilen Glykosaminoglykanen, die den Durchtritt von Wasser durch die Zellmembran und dessen Bindung im Gewebe ermöglichen (Leppert 1995).
Durch das im Zervixgewebe in hohen Konzentrationen vorhandene Glykoprotein Decorin werden Kollagenfasern gebunden und immobilisiert. Die Reifung der Zervix ist auch ein Resultat der gegen Ende der Schwangerschaft beobachteten Abnahme der Konzentration von Decorin bei gleichzeitiger Zunahme von Hyaluronen. Hyaluron vermindert die Interaktion zwischen Kollagen und Fibronektin und trägt so zur Zervixreifung bei (Winkler und Rath 1999).
Die physiologische Rolle der Matrixmetalloproteasen (MMP), einer Gruppe von Enzymen, die die Spaltung von Peptidbindungen in Proteinen katalysieren, konnte nicht abschließend geklärt werden. Viele der MMP wurden in der Zervix nachgewiesen, und MMP-3 ist an der antiprogestininduzierten und MMP-2 an der prostaglandininduzierten Zervixreifung beteiligt. An Ratten konnte allerdings keine Korrelation der MMP-Aktivität mit biomechanischen Aspekten der Zervixreifung gefunden werden (Buhimschi et al. 2004).
Es ist auch nicht geklärt, ob infiltrierende Leukozyten eine Voraussetzung für die Zervixreifung sind. In vergleichenden Untersuchungen an Zervixgewebe von Schwangeren vor und nach Zervixreifung konnte keine Zunahme an eingewanderten Granulozyten in die gereifte Zervix gezeigt werden. Am Mausmodell wurde eine deutliche Zunahme an Makrophagen in der gereiften Zervix festgestellt (Sakamoto et al. 2005, Mackler et al. 1999).
Indirekte Hinweise lassen auf eine essenzielle, physiologische Bedeutung der Prostaglandine schließen. Diese ist jedoch umstritten. Da keine Konzentrationszunahme von PGE2 and F2α im Zervixschleim während der Zervixreifung nachgewiesen werden konnte, scheinen Auswirkungen auf PG-Rezeptoren, PG-abbauende Enzyme und weitere Faktoren eine wichtige Rolle zu spielen (Chien und Macgregor 2003; Tornblom et al. 2004).
Die essenzielle Rolle von Progesteron an der Erhaltung der strukturellen Integrität der Zervix während der Schwangerschaft konnte für so gut wie alle Säugetierarten gezeigt werden. Die bei vielen Tierspezies gegen Ende der Schwangerschaft nachgewiesene Abnahme des Progesteronspiegels im Blut sowie ein vermehrter Progesteronabbau in geburtsrelevanten Geweben fehlen beim Menschen. Es bestehen jedoch Hinweise, dass bei schwangeren Frauen am Termin funktionelle Veränderungen an Progesteronrezeptoren wie DNA-Bindungseigenschaften und eine Beeinträchtigung der Transkription bei der Zervixreifung eine wichtige Rolle spielen.

Dilatierungsstadium

Mit Einsetzen der Wehentätigkeit kommt es zu einem massiven Einwandern von Leukozyten, die als Hauptquelle von Kollagenasen unterstützend auf die Dilatation der Zervix wirken. Die signifikante Zunahme der IL-8-Konzentration ist ein weiterer Indikator für das inflammatorische Geschehen im Zervixgewebe.

Wiederherstellungsstadium

Unmittelbar nach der Geburt kommt es durch den Wegfall der mechanischen Dehnung zu einer Hemmung der beschriebenen Signalwege und zur Einleitung von Reparaturprozessen, die durch antiinflammatorische Vorgänge unterstützt werden. Durch den Umbau der extrazellulären Matrix wird der Zustand der nichtschwangeren Zervix wieder hergestellt.

Pathologische Zervixerweichung/-verkürzung

Eine zumeist ohne Wehentätigkeit erfolgende Erweichung und Verkürzung der Zervix, die zu einer Fehl- oder Frühgeburt führen kann, wird unter dem klinischen Begriff der Zervixinsuffizienz subsumiert. Eine Zervixinsuffizienz, die auf rein auf die Zervix beschränkten, intrinsischen Faktoren beruht, ist eher selten.
Als Ursache werden eher Faktoren angesehen, die zur Aktivierung der Inflammation führen, in einem Zeitbereich der Schwangerschaft, in dem Faktoren zur Ruhigstellung des Myometriums sowie Hemmung der Proteaseaktivität am ausgeprägtesten sind. Daher fehlt eine vorausgehende Wehentätigkeit oder ein früher, vorzeitiger Blasensprung.
Infektionen werden in engem Zusammenhang mit der Entwicklung einer Zervixinsuffizienz gesehen. Es gibt Hinweise, dass es im Rahmen einer Chorioamnionitis zu einer durch IL-1β und TNF-α induzierten, erhöhten Expression von MMP-1 und MMP-3 kommt, was wiederum zu einer Zervixinsuffizienz durch Wirkung auf die extrazelluläre Matrix führt. Bemerkenswerterweise wird dieser Effekt durch die Zugabe von Progesteron in der Zellkultur unterdrückt, wodurch die in klinischen Studien nachgewiesene zervixstabilisierende Wirkung von Progesteron erklärt werden kann (Oner et al. 2008).

Risikofaktoren

Risikofaktoren für eine Zervixinsuffizienz können kongenitaler oder erworbener Natur sein (Übersicht).
Risikofaktoren einer Zervixinsuffizienz
Kongenitale Risiken
  • Pathologien der Kollagensynthese – Störungen der Regulierung von Typ-I-Kollagen, Ehlers-Danlos Syndrom etc. Das könnte eine Erklärung für familiäre Anhäufungen von Zervixinsuffizienzen sein (Larsson et al. 1993).
  • Uterusanomalien.
  • Auswirkungen von Diethylstilbestrol (DES) auf den Fetus – immer seltener, da DES nur bis 1971 eingesetzt wurde.
Erworbene Risiken
  • Vorangegangene Traumata der Zervix.
  • Mechanische Dilatation – Dilatation der Zervix im Rahmen von gynäkologischen Eingriffen.
  • Behandlung einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) – Zustand nach Konisation.
Eine ausführliche Behandlung von Ätiologie und Klinik der Zervixinsuffizienz findet sich im Abschn. 5 dieses Kapitels.

Vorzeitige Wehen

Pathophysiologie

Einzelheiten der Reaktionskaskade, die vorzeitig zu einer Frühgeburt oder rechtzeitig zu einer Geburt am Termin führen kann, werden in Abschn. 2 und 3 ausführlich besprochen. Entscheidend für die Auslösung der Geburt sind Veränderungen im maternofetalen Grenzbereich, der auf der mütterlichen Seite von der Dezidua und der Zervix und auf der fetalen Seite von der Plazenta und dem Chorionamnion gebildet wird.
Klinisch besonders wichtige pathogenetische Abläufe, die zu vorzeitigen Wehen, Zervixreifung und einem vorzeitigen Blasensprung führen können, sind:
  • Eine vorzeitige Aktivierung der fetalen und maternalen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse(HH-NR). Hier sind v. a. uteroplazentare Ischämien und maternale chronische Stresssituationen zu nennen.
  • Infektionen, systemisch sowie aszendierend mit Aktivierung der Inflammationskaskaden.
  • Retroplazentare Blutungen in die Dezidua wie bei partieller vorzeitiger Lösung der Plazenta.
  • Patholgische Dehnung des Myometriums und der Eihäute wie bei Mehrlingsschwangerschaften oder Polyhydramnion.
Während der Schwangerschaft sichert der fetomaternale Grenzbereich über para- und autokrine Steuerungsmechanismen mit der Synthese von Zytokinen und Peptiden die Stabilisierung und Ruhigstellung der den Embryo bzw. Fetus schützenden Hüllen bestehend aus Myometrium und Eihäuten. Dabei kommt dem nach dem 1. Trimenon in der Plazenta gebildeten Progesteron eine besondere Bedeutung zu. Als Vorbereitung auf die Geburt verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen Schwangerschaft erhaltenden und den die Geburt auslösenden Faktoren mit einer Auflockerung des Zervixgewebes und einem Verlust an Reißfestigkeit der Eihäute. Aus einer erhöhten Kontraktilität des Myometriums entwickeln sich bei Beginn der Geburt regelmäßige Wehen. Bei diesen Veränderungen spielen das Neuropeptid CRH, diverse Proteasen, Prostaglandine sowie Oxytozin und die Steroidhormone Östrogen und Kortisol eine wichtige Rolle.
Die gut dokumentierte familiäre Häufung von Frühgeburten sowie die Rezidivneigung boten frühe Hinweise auf eine genetische Komponente (Esplin 2006). Dabei können Merkmale des mütterlichen und fetalen Genotyps für die Entstehung von Frühgeburten von Bedeutung sein (Crider et al. 2005). Genetische Studien zeigten eine Assoziation von Polymorphismen einzelner Nukleotide verschiedener Gene mit Frühgeburtlichkeit infolge von vorzeitigen Wehen oder auch einem vorzeitigen Blasensprung (Annells et al. 2004; Engel et al. 2005). Die Bedeutung des Genotyps wurde bislang v. a. im Zusammenhang mit der inflammatorischen Reaktion bei Infektionen untersucht. Für bakterielle Vaginose wurde gezeigt, dass die Kombination der Infektion und dem mütterlichen Trägerstatus für ein Allel des TNF-α-Gens ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt mit sich bringt (Macones et al. 2004).
Aus der Beobachtung einer Häufung von spontanen Frühgeburten bei männlichen Feten muss auf die besondere Bedeutung des Geschlechtes geschlossen werden (Zeitlin et al. 2004; Ingemarsson 2003).

Diagnostik

Erfassung der Wehentätigkeit

Regelmäßigkeit und Schmerzhaftigkeit sind typische Merkmale von vorzeitigen Wehen. Allerdings variiert die individuelle Wahrnehmung von Schmerz erheblich. Entscheidend für die Abgrenzung von vorzeitigen Wehen von physiologischen Kontraktionen sind die Veränderungen an der Zervix in Form von Verkürzung, einer Auflockerung der Gewebskonsistenz und schließlich die fortschreitende Eröffnung des Muttermundes.
Voraussetzung für die Einleitung von therapeutischen Maßnahmen ist neben der Verifizierung der Wehentätigkeit die Abklärung der Ursachen. Die kontroverse Diskussion um den Nutzen der Tokolyse ist nicht zuletzt ein Problem der Definition und der Abgrenzung der vorzeitigen Wehen von physiologischen Kontraktionen des Myometriums. Vorzeitige Wehen sind der häufigste Anlass für die stationäre Aufnahme von schwangeren Frauen, davon entbinden bis zu 50 % am Termin (McPheeters et al. 2005).
Physiologische Kontraktionen
Die Anzahl der physiologischen Kontraktionen nimmt mit zunehmender Schwangerschaftsdauer zu und als obere Grenzwerte wurden bei 25 SSW 2 und bei 37 SSW 5 Kontraktionen pro Stunde beschrieben (Zahn 1978).
Vorzeitige Wehen
Die Diagnose „vorzeitige Wehen“ oder „Frühgeburtsbestrebungen“ basiert auf anhaltenden Kontraktionen – mindestens 4 in 20 min oder 8 während 60 min– mit einer Eröffnung der Zervix von 1–3 cm bei einer Verkürzung um 50 %.
Risikopatientinnen sollen frühzeitig auf typische Begleiterscheinungen einer vermehrten Kontraktilität des Myometriums aufmerksam gemacht werden (Roberts et al. 1995).
Frühsymptome vorzeitiger Wehen (Roberts et al. 1995)
  • Uterine Kontraktionen (besonders beim Gehen und Treppensteigen)
  • Menstruationsähnliche Beschwerden
  • Unspezifische Schmerzen im Unterleib
  • Wässriges oder blutiges Vaginalsekret
  • Änderung in der Zusammensetzung des Vaginalsekrets
  • Druckgefühl im Bereich der Symphyse
  • Druckgefühl im kleinen Becken
Die uterine Aktivität wird üblicherweise indirekt über dem Bauch der Schwangeren gemessen. Durch Kompression eines Dehnungsmessstreifens, der an einer Registriervorrichtung befestigt ist, werden bei der herkömmlichen Tokographie Dauer und Häufigkeit der Kontraktionen aufgezeichnet. Dabei ist die Amplitude wenig aussagekräftig.

Auswirkung auf die Zervix

Unter der Geburt nimmt der Gesamtkollagengehalt der Zervix ab. Die proteolytische Zerstörung der extrazellulären Matrix wird durch lokale Entzündung und Ausschüttung des Granulozytenaktivators Interleukin-8 getriggert. Die in Amnion, Chorion und Dezidua gebildeten kontraktionsfördernden Substanzen, wie Prostanoide, Endothelin und Leukotriene, unterstützen die mechanische Zerstörung. Diese Zusammenhänge werden in Abschn. 3 ausführlich dargestellt.
Die vaginalsonographische Beurteilung der Zervixlänge ist der palpatorischen Untersuchung überlegen (Gomez et al. 1994). Eine Verkürzung der Zervix ist mit einem erhöhten Frühgeburtsrisiko assoziiert, und das relative Risiko nimmt mit abnehmender Zervixlänge zu (Iams et al. 1996). Auch bei asymptomatischen Schwangeren mit erhöhtem Risiko ist die Zervixlänge ein wichtiger Indikator für eine erneute Frühgeburt (Grimes-Dennis und Berghella 2007).
Für eine reproduzierbare vaginalsonographische Beurteilung der Zervix sind folgende Empfehlungen zu beachten:
  • Die Zervix muss sich für die Messung symmetrisch darstellen und darf nicht komprimiert erscheinen.
  • Vordere und hintere Muttermundslippe sollten gleich dick sein (Arabin et al. 2001).
  • Bei der Messung im Stehen (die Schwangere stellt ein Bein auf einem Schemel ab und führt die Vaginalsonde selbst ein) zeigt sich bei drohender Frühgeburt eine Verstärkung einer Trichterbildung im Bereich des inneren Muttermundes („funneling“) bis hin zum Prolaps der Fruchtblase. Das Ausmaß des Trichters korreliert mit dem Frühgeburtsrisiko (Arabin et al. 2001).
Bei einer Zervixlänge von >30 mm ist die Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt innerhalb einer Woche gering (Tsoi et al. 2005). Eine stationäre Beobachtung ist in der Regel nicht indiziert.
Für die Diagnose einer Verkürzung der Zervix werden unterschiedliche Grenzwerte von <30, 25 oder 20 mm genannt. Bei mäßiger Verkürzung (20–30 mm) wird eine engmaschige ambulante oder stationäre Betreuung empfohlen. In dieser Gruppe kann eine weitere Abschätzung des Risikos durch die Bestimmung des fetalen Fibronektins im Zervixsekret hilfreich sein.
Bei einer stark verkürzten Zervix (<20 mm) ist das Risiko für eine Frühgeburt deutlich erhöht, und bei einem Gestationsalter von <34 SSW sind entsprechende medizinische Maßnahmen wie die stationäre Aufnahme, Tokolyse und die Verabreichung von Glukokortikoiden angezeigt (Tsoi et al. 2005).
Fibronektin
Das fetale Fibronektin ist ein Protein der extrazellulären Matrix der choriodezidualen Grenzzone. Veränderungen, die in der Nähe des inneren Muttermundes in Zusammenhang mit aszendierenden Infektionen und Kontraktionen auftreten, führen zur Freisetzung von fetalem Fibronektin, das im Zervix- bzw. Vaginalsekret bestimmt werden kann.
Studienbox
Bei Patientinnen mit vorzeitigen Wehen wurde für den Nachweis von fetalem Fibronektin im Vaginalsekret ein erhöhter Vorhersagewert für eine Frühgeburt oder einen vorzeitigen Blasensprung erstmals von Lockwood et al. (1991) beschrieben. Allerdings ist der positive Vorhersagewert eher gering (Iams et al. 2001; Leitich et al. 1999). Die Ergebnisse neuerer Untersuchungen über einen zusätzlichen Nutzen eines erhöhten Fibronektinwertes im Vaginalsekret (>50 ng/ml) sind widersprüchlich. Während Gomez et al. über eine verbesserte diagnostische Vorhersage einer Frühgeburt bei Schwangeren mit vorzeitigen Wehen bei intakter Fruchtblase und verkürzter Zervix berichten, konnte dies von Tsoi et al. nicht bestätigt werden (Gomez et al. 2005; Tsoi et al. 2006).
DeFranco et al. (2013) fanden, dass durch die Kombination des fetalen Fibronektintests mit der Zervixlängenmessung die Voraussage einer drohenden Frühgeburt verbessert werden konnte.
Praxistipp
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei vorzeitigen Wehen mit einer sonographisch dargestellten Verkürzung der Zervix auf <25 mm das Frühgeburtsrisiko deutlich erhöht ist, und insbesondere bei einem Gestationsalter von ≤32 SSW therapeutische Maßnahmen wie Hospitalisation mit Induktion der Lungenreifung unter Tokolyse und ggf. Antibiotika angezeigt sind.
Auf die Bedeutung der sonographischen Beurteilung der Zervix bei Schwangeren ohne klinischen Verdacht auf vorzeitige Wehen wird weiter unten noch näher eingegangen.

Abklärungen zur Ätiologie

Auf die Patholphysiologie der Entstehung vorzeitiger Wehen und die wichtigsten ätiologischen Faktoren wird in Kap. (Physiologie und Pathologie des Geburtsbeginns) eingegangen. Eine vorrangige Rolle spielen verschiedene Infektionen.

Infektionen des Genitaltraktes

Aszendierende Infektionen des Genitaltraktes können vorzeitige Wehen mit oder ohne vorzeitigen Blasensprung verursachen. Zu den Erregern der Vaginalflora, die häufig mit einer Frühgeburt assoziiert sind, zählen Gardnerellen als Verursacher der bakteriellen Vaginose, Gonokokken, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum und Trichomonas vaginalis.
Der Nachweis dieser Erreger im Vaginalsekret kann als Marker einer Infektion der oberen Genitalwege gewertet werden. Die Aszension dieser Keime in die Dezidua, Eihäute oder das Fruchtwasser kann vorzeitige Wehen mit oder ohne Blasensprung verursachen. Eine Untersuchung des Vaginalsekrets im Nativpräparat, ggf. mit Gram-Färbung, gehört zur Ursachenabklärung von vorzeitigen Wehen. Beim Nachweis einer pathologischen Flora mit Überwiegen eines dieser Keime ist eine antibiotische Behandlung angezeigt. Der singuläre Nachweis von Ureaplasma urealyticum soll jedoch nicht mittels Antibiotikatherapie behandelt werden. Auch der kulturelle Nachweis von Gruppe-B-Streptokokken ohne pathologische Flora soll lediglich während der Geburt zur Vermeidung einer frühen kindlichen Sepsis antibiotisch behandelt werden.
Durch einen generellen Einsatz von Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum bei vorzeitigen Wehen konnte keine signifikante Verlängerung der Schwangerschaftsdauer oder eine Verbesserung des Zustandes des Neugeborenen erzielt werden (Kenyon et al. 2001).
Wieweit bei asymptomatischen Fällen durch ein generelles Screening mit prophylaktischer Behandlung Frühgeburten oder andere ungünstige Verläufe mit mütterlicher oder kindlicher Morbidität verhütet werden können, wird in der Literatur nach wie vor kontrovers diskutiert. Auf die sekundäre Prävention wird in Abschn. 4.5 näher eingegangen.

Systemische Infektionen

Systemische Infektionen, ausgehend von einer Appendizitis (Tracey und Fletcher 2000), einer Cholezystitis, einer Pneumonie oder einer Pyelonephritis (Millar et al. 2003), können ebenfalls Ursache für vorzeitige Wehen mit Frühgeburt sein. Auch die Hinweise auf eine Assoziation von peridentalen Erkrankungen mit Frühgeburtlichkeit häufen sich zusehends (Paquette 2002; Xiong et al.) Dabei wirken passagere Bakteriämien als Auslöser einer inflammatorischen Reaktion, durch die die zu Geburtswehen führende Kaskade vorzeitig in Gang gesetzt werden kann (Norwitz et al. 1999). Allerdings konnte in einer prospektiven randomisierten Studie mit 813 Patientinnen, in deren Rahmen die Interventionsgruppe eine effektive zahnärztliche Therapie erhielt, die Rate an Frühgeborenen nicht signifikant gesenkt werden (Michalowicz et al. 2006). Es wird spekuliert, dass die vorzeitigen Wehen nicht direkte Folge einer Bakteriämie sind, sondern dass die peridentale Infektion Hinweis auf eine individuell erhöhte inflammatorische Reaktion ist (Kornman und di Giovine 1998). A Bakteriurie und Harnwegsinfekte werden unter sekundärer Prävention (Abschn. 4.5) ausführlicher besprochen.

Fehlbildungen des Fetus

Kongenitale Anomalien des Fetus sind mit Frühgeburtlichkeit verbunden (Dolan et al. 2007; Purisch et al. 2008). Als fetale Ursache von vorzeitigen Wehen spielen v. a. Fehlbildungen, die mit einer Überdehnung des Uterus infolge von Polyhydramnion verbunden sind, eine Rolle. Auch Fehlbildungen im Bereich der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse können die Wehenentstehung beeinflussen, sowohl im Sinne einer Stimulation wie auch einer Hemmung. Für die Erfassung von Fehlbildungen des Fetus ist eine differenzierte Ultraschalldiagnostik unabdingbarer Bestandteil der Abklärung vorzeitiger Wehen.

Uteroplazentare Pathologie

Neben der aszendierenden Infektion ist die uteroplazentare Pathologie mit eingeschränkter Versorgung des Fetus die zweithäufigste Ursache für die Entstehung von Frühgeburten (Schneider et al. 1994; Kap. Präimplantation, Implantation und Plazentation und Abschn. 2).
In einem Teil der Fälle führt die hypoxisch-ischämische Beeinträchtigung des Trophoblasten zur Freisetzung von CRH sowie zur Bildung von Sauerstoffradikalen im Rahmen der Reperfusion des intervillösen Raums. Dies kann die Grundlage für die Entstehung vorzeitiger Wehen sein. Bei der Ursachenabklärung vorzeitiger Wehen müssen die Biometrie des Fetus und das Dopplerflussmuster der Umbilikalarterie und der fetalen Gefäße, insbesondere der A. cerebri media, sorgfältig überprüft werden.

Chronischer Stress

Wie oben beschrieben, kann chronischer Stress über eine erhöhte CRH-Ausschüttung vorzeitige Wehen auslösen, sodass auch eine sorgfältige psychosoziale Abklärung Teil der Ursachensuche bei vorzeitigen Wehen ist. Auch für das Alter, den Bildungsstand (Forde 1993) und die psychosoziale Gesamtsituation besteht ein Zusammenhang mit der Frühgeburtlichkeit.
Untersuchungen zeigen bei Frauen mit vorzeitigen Wehen einen höheren Tension-anxiety-Score und Depression-dejection-Score sowie eine kürzere Schwangerschaftsdauer und ein geringeres Geburtsgewicht (MacKey et al. 2000).

Therapie

Tokolyse

Die Wehenhemmung bleibt lediglich eine Symptombekämpfung und hat in der Mehrzahl der Fälle keinen Einfluss auf die eigentliche Ursache.
Tokolytika sowie auch wehenstimulierende Substanzen entfalten ihre Wirkung durch eine Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen der intrazellulären Konzentration von zyklischem AMP und von ionisiertem Kalzium. Tokolytika bewirken durch den intrazellulären Anstieg des zyklischen AMP und eine Senkung des intrazellulären Kalziumspiegels eine Ruhigstellung der Muskelzellen. Wehenstimulierende Substanzen haben einen gegenteiligen Effekt auf das Gleichgewicht zwischen der intrazellulären Konzentration von zyklischem AMP und von ionisiertem Kalzium.
Die Mechanismen, die zu der Gleichgewichtsverschiebung führen, sind unterschiedlich bei den verschiedenen Tokolytika:
  • β-Mimetika erhöhen durch Stimulation des Enzyms Adenylzyklase die intrazelluläre Konzentration von cAMP.
  • Kalziumantagonisten bewirken eine Senkung des intrazellulären Kalziumspiegels.
  • Auch die Hemmung der Prostaglandinsynthese senkt den intrazellulären Kalziumspiegel.
  • Die Blockierung von Oxytozinrezeptoren hat ebenfalls eine Senkung des intrazellulären Kalziumspiegels zur Folge.
Die Beurteilung der Effektivität der verschiedenen Tokolytika wird dadurch erschwert, dass nur wenige der Studien Placebo-kontrolliert sind. Bei den Studien mit Vergleich von 2 verschiedenen tokolytisch wirkenden Medikamenten finden sich häufig Schwachpunkte im Design. Neben einer begrenzten Fallzahl wirken sich verschiedene Bias bei der Selektion, der Ergebniszuteilung u. a. limitierend auf die Aussagekraft aus. Auch sind teilweise die Endpunkte nicht klar prospektiv definiert, und die statistische Auswertung ist ungenügend (Thornton 2006). Zahlreiche prospektive randomisierte Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass die mittlere Schwangerschaftsverlängerung auf wenige Tage begrenzt ist (Haas et al. 2012).
Eine völlige Kontraktionsfreiheit des Uterus ist unphysiologisch und damit therapeutisch auch nicht anzustreben.
Praxistipp
Das Ziel einer Tokolyse ist es, durch die vorübergehende Wehenhemmung eine Schwangerschaftsverlängerung von einigen Tagen zu bewirken. Dies ist insbesondere bei sehr kleinen Frühgeborenen von erheblichem Nutzen. Durch die Verlegung in ein perinatologisches Zentrum kann neben einem zeitgemäßen prä- und intrapartalen Management auch eine optimale Versorgung des Neugeborenen sichergestellt werden.
Durch die antepartale Gabe von Glukokortikoiden lassen sich Mortalität sowie Anzahl und Schweregrad verschiedener Neugeborenenkomplikationen wie Atemnotsyndrom, intraventrikuläre Hirnblutung, nekrotisierende Enterokolitis signifikant reduzieren (Näheres Abschn. 7.1).
Kontraindikationen einer Tokolyse
Generelle Kontraindikationen
  • Intrauteriner Fruchttod (Einling)
  • Fetale Fehlbildungen ohne Lebensfähigkeit
  • Fetaler Distress
  • Schwere Präeklampsie/Eklampsie
  • Maternale Blutung mit hämodynamischer Instabilität
  • Choriomniotitis
  • Früher, vorzeitiger Blasensprung mit Infektionszeichen
  • Maternale Kontraindikationen gegenüber dem Medikament
Kontraindikationen für spezifische Tokolytika (Simhan und Caritis 2007)
  • β-Mimetika
  • Atosiban
    • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Hilfsstoffe
  • Indometacin
    • Asthma
    • Koronararterienerkrankung
    • Gastrointestinale Blutung (aktuell oder anamnestisch)
    • Leber- und Nierenfunktionsstörungen
    • Thrombozytenfunktionsstörung
    • Oligohydramnion
    • Verdacht auf fetale Herz- oder Nierenanomalien
  • Nifedipin
    • Mütterliche Lebererkrankung
    • Hypotonie
    • Herzerkrankung wie insbesondere Aorteninsuffizienz
(nach ACOG 2012a; Simhan und Caritis 2007)
β-Mimetika
Über eine Stimulation der β2-Rezeptoren werden das Myometrium und die gesamte übrige glatte Muskulatur, einschließlich der Gefäß- und Bronchialmuskulatur, relaxiert. Die rezeptorvermittelte Aktivitätssteigerung der Adenylzyklase führt zu einer intrazellulären Erhöhung des zyklischen AMP, das die Phosphorylierung von Myosin durch eine Hemmung des Enzyms Myosin-light-chain-Kinase verhindert.
Das in Deutschland mit Abstand am häufigsten angewandte β-Mimetikum ist Fenoterol (Partusisten). Durch seine kurze Halbwertszeit von 22 min hat es bei der i.v.-Tokolyse eine besonders gute Steuerbarkeit. Die Dosierungen können Tab. 4 entnommen werden. Wegen der Gefahr einer Flüssigkeitsüberladung ist eine Spritzenpumpe zu verwenden.
Tab. 4
Dosierung der tokolytisch wirksamen Medikamente
Substanz
Kontinuierliche i.v. Applikation
Orale Applikation
Andere
Fenoterol
Beginn: 2 μg/min
Steigerung um 0,8 μg alle 20 min (4 μg/min maximal)
Bolustokolyse
Beginn: 3–5 μg alle 3 min
Bei nachlassenden Wehen:
 alle 6 min
 nach 24 h: alle 12 min
 nach 48 h: alle 24 min
Bei nicht nachlassenden Wehen:
 zunächst Bolus erhöhen
 danach Intervall verkürzen
Ritodrin
Beginn: 50 μg/min
Steigerung um 50 μg alle 20 min (350 μg/min maximal)
Intramuskulär
5–10 mg alle 2–4 h
Hexoprenalin
Beginn: 0,1 μg/min
Steigerung um 0,1 μg alle 10–20 min (0,5 μg/min maximal)
Magnesium
Beginn: 16–24 mmol in 20–30 min (4–6 g MgSO4)
Intramuskulär
Erhaltung: 8–16 mmol/h (2–4 g MgS04)
4–8 mmol alle 4 h (1–2 g MgSO4)
Indometacin
Beginn: 50 mg
Rektal 100 mg
Fortsetzung: 25 mg alle 4–6 h
Nifedipin
Beginn: 10 mg, bis zu 4-mal alle 20 min
Sublingual (Cave: hypotensiver Effekt!)
Fortsetzung: 20 mg alle 4–6 h
Beginn: 10 mg
Fortsetzung: 10 mg alle 20 min (40 mg/h maximal)
Nitroglyzerin, Atosiban
60–180 μg i.v. zur Akuttokolyse
 
1–2 Pflaster mit je 10 mg für 24 h
Beginn 6,75 mg in 1 min 18 mg/h über 3 h, 6 mg/h über 45 h
Ausgehend von der Vorstellung, dass die pulsatile Applikation eines β-Mimetikums mit kurzer Halbwertszeit der physiologischen Ausschüttung von Adrenalin entspricht, wurde die Bolustokolyse mit einer speziellen Spritzenpumpe entwickelt. In einer randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass bei erheblicher Dosisreduktion die gleichen therapeutischen Resultate erzielt werden wie bei einer kontinuierlichen Tokolyse (Spätling et al. 1989).
Die bei der kontinuierlichen Applikation von β-Mimetika eintretende Tachyphylaxie (Caritis et al. 1987) infolge einer Desensibilisierung der Adenylzyklase und einer Verringerung der β-Rezeptorzahl kann durch die Bolusapplikation zumindest teilweise vermieden werden. Wegen geringerer mütterlicher und kindlicher Nebenwirkungen ist der pulsatilen Bolusapplikation der Vorzug zu geben.
Im internationalen Schrifttum liegen die meisten Publikationen über Ritodrin als Tokolytikum vor, da über lange Zeit nur diese Substanz in den USA zur Tokolyse zugelassen war.
Ritodrin hat eine wesentlich längere Halbwertzeit von 156 min und ist damit schlechter steuerbar als Fenoterol. In Deutschland spielt Ritodrin (ebenso wie Hexoprenalin und Terbutalin) kaum eine Rolle.
In der Schweiz und Österreich wurde in den letzten Jahren vermehrt Hexoprenalin eingesetzt, da es eine höhere Spezifität für β2-Rezeptoren hat. Die mütterliche Verträglichkeit insbesondere von Seiten des Herzens scheint deutlich besser zu sein.
In den Staaten der Europäischen Union sollen Betamimetika lt. der Aussendung der European Medicines Agency (EMA) nicht über einen Zeitraum von 48 h angewendet werden (European Medicines Agency 2013). Ebenso soll aufgrund der sehr geringen Datenlage auf die orale/rektale Applikationsform von Betamimetika verzichtet werden.
Tokolytische Wirksamkeit
Betamimetika senken die Anzahl an Frühgeburten bei votzeitigen Wehen innerhalb eines Zeitraumes von 48 h nach Behandlungsbeginn. Nach einem Zeitraum von 7 Tagen ist die Reduktion der Frühgeburten nicht mehr signifikant (Anotayanonth et al. 2004).
Nebenwirkungen bei der Schwangeren
Die mütterlichen Nebenwirkungen sind v. a. durch eine Kreuzreaktion mit β1-adrenergen Rezeptoren, die eine Stimulation der Herzfrequenz und des Schlagvolumens zur Folge haben, bedingt. Zusammen mit dem vasodilatatorischen Effekt der β2-Rezeptoren resultieren Tachykardie, Herzklopfen sowie ein Anstieg des systolischen und ein Abfall des diastolischen Blutdruckes.
Die bei 0,3 % der Patientinnen beschriebene Komplikation eines Lungenödems ist Folge einer Kombination verschiedener Komponenten wie Flüssigkeitsretention als Nebenwirkung der β-Mimetika, einer Zunahme des Plasmavolumens, die durch externe Flüssigkeitszufuhr noch verstärkt werden kann, und einer verkürzten diastolischen Füllungszeit bei Tachykardie. Eine erhöhte kapillare Permeabilität infolge von Infektion sowie Inflammation wie auch bei Präeklampsie stellen weitere begünstigende Faktoren für die Ausbildung eines Lungenödems dar (Lamont 2000). Mehrlingsschwangerschaften führen zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention im maternalen Kreislauf und stellen somit eine erhöhte Gefahr zur Ausbildung eines Lungenödems dar (Clesham 1994).
Kontrolle von Flüssigkeitsein- und -ausfuhr sowie Überwachung mütterlicher Symptome wie Kurzatmigkeit, Tachykardie und Thoraxschmerzen sind zur Früherfassung eines beginnenden Lungenödems erforderlich.
Cave
Als mütterliche Kontraindikationen gelten Herzrhythmusstörungen, vorausgegangene herzchirurgische Eingriffe bei Mutter oder Fetus, Hyperthyreoidismus und schlecht kontrollierter Diabetes mellitus. Bei Mehrlingsschwangerschaft müssen Vor- und Nachteile einer Tokolyse mit Betamimetika wegen der maternalen Hypervolämie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Die übrigen Kontraindikationen, die sich aus dem Effekt der β-adrenergen Agonisten auf den Stoffwechsel mit Entwicklung einer Hyperglykämie, Hypokaliämie und Lipolyse ergeben, wurden bereits in der Übersicht (oben) genannt. Ein gut eingestellter Diabetes mellitus stellt bei sorgfältiger Kontrolle der Kalium- und Blutzuckerwerte mit Anpassung der Insulindosierung keine Kontraindikation dar.
Nebenwirkungen beim Fetus.
Da β-Mimetika die Plazenta ungehindert passieren, ist auch mit fetalen Nebenwirkungen zu rechnen:
  • Fetale Tachykardie.
  • Nach hoch dosierter Langzeittherapie wurden elektrokardiographische Zeichen einer myokardialen Ischämie beobachtet.
  • Neonatale Hypoglykämie als Folge der Stimulation der Insulinproduktion bei anhaltender mütterlicher Hyperglykämie.
Die Angaben über einen Zusammenhang zwischen dem Einsatz von β-Mimetika für eine Tokolyse und intraventrikulärer Hirnblutung beim Neugeborenen sind kontrovers. Berichten mit fehlendem Zusammenhang oder einer Risikoverminderung (Weintraub et al. 2001; Palta et al. 1998) stehen solche mit einer Risikozunahme gegenüber (Papatsonis et al. 2000).
Praxistipp
Der Einsatz von β-Mimetika sowie anderer Toklytika sollte so kurz und so niedrig dosiert wie möglich erfolgen. Da ein klarer Nutzen für eine Langzeittokolyse nicht gezeigt werden konnte, gleichzeitig jedoch erhebliche Nebenwirkungen zu verzeichnen sind, sollte diese nicht durchgeführt werden (Royal College of Obstetricians and Gynecologists 2002). Eine Stabilisierung des Umfeldes, Induktion der Lungenreife und ggf. Verlegung der Schwangeren in ein Zentrum sind erklärte Ziele der kurzfristigen Tokolyse. Die Bolustokolyse als ein den physiologischen Steuerungsprinzipien nachempfundenes Behandlungsverfahren hat sich als schonendes Tokolyseprinzip bewährt.
Auch für eine orale Gabe von β-Mimetika im Anschluss an eine intravenöse Tokolyse gibt es keine Indikation (Dodd et al. 2012).
Oxytozinantagonisten
Die zentrale Rolle von Oxytozin bei der Wehenentstehung und insbesondere bei der Verstärkung von Geburtswehen kommt in dem zweifachen Angriffsmechanismus zum Ausdruck:
  • Oxytozin wirkt über spezifische Rezeptoren an den Zellen der Dezidua und stimuliert die Synthese und Freisetzung von Prostaglandinen. Prostaglandine bewirken ihrerseits eine starke Sensibilisierung des Myometriums gegenüber Oxytozin.
  • Oxytozin wirkt direkt kontraktionsauslösend bzw. verstärkend durch Stimulation spezifischer Rezeptoren in der Zellmembran der Muskelzelle des Myometriums.
Der Aktivierung des Myometriums liegt eine Vielzahl von Veränderungen zugrunde. Dabei kommt dem steilen Anstieg der Oxytozinrezeptorendichte um den Faktor 150 eine besondere Bedeutung zu (Fuchs et al. 1984). Oxytozinrezeptoren gehören zu einer Familie von Membranproteinen, die ihre Wirkung durch die Koppelung an intrazelluläre Proteine, sogenannte G-Proteine, mit anschließender Aktivierung eines Second-messenger-Systems entfalten. Die Stimulation der Rezeptoren bewirkt einerseits eine Öffnung der Kalziumkanäle in der Zellmembran mit vermehrtem Einstrom von ionisiertem Kalzium aus dem extrazellulären Raum in die Zelle und andererseits eine Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären Speichern. Die bei der Geburt wirksam werdende wehenstimulierende Wirkung des Oxytozins ist nicht so sehr durch eine vermehrte Produktion dieses Hypophysenhinterlappenhormons bedingt, sondern vielmehr Folge einer steilen Zunahme der Sensibilität des Myometriums. Damit lässt sich auch der wiederholt festgestellte begrenzte Konzentrationsanstieg von Oxytozin im peripheren Blut der Schwangeren im Zusammenhang mit spontaner Wehentätigkeit erklären (Abschn. 4).
Atosiban ist ein selektiver Antagonist von Oxytozin-Vasopressin-Rezeptoren. Durch die Bindung an die Rezeptoren in der Dezidua und im Myometrium wird der Oxytozineffekt in Form von Einstrom von ionisiertem Kalzium in die Zellen blockiert (Goodwin et al. 1996). Atosiban (Tractocile) stellt neben den Betamimetika die zweite in Deutschland, Österreich und der Schweiz zugelassene Substanzgruppe zur Tokolyse dar.
Studienbox
Bei dem umfangreichen Vergleich von Atosiban mit mehreren Betamimetika bei insgesamt 733 Schwangeren fand sich in Bezug auf die Verlängerung der Schwangerschaft sowohl um 48 h als auch um 7 Tage kein Unterschied (Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group 2001). Dafür war die Zahl der Fälle mit schweren Nebenwirkungen bei der Mutter in der Atosibangruppe deutlich geringer.
Angaben zur Dosierung finden sich in Tab. 4.
Nebenwirkungen bei der Schwangeren.
Der Hauptvorteil von Atosiban liegt bei der sehr guten Verträglichkeit durch die Schwangere. Überempfindlichkeit sowie Reaktionen an der Injektionsstelle bei einer Studie mit subkutaner Anwendung sind die einzigen beschriebenen Nebenwirkungen. Insbesondere traten keine Reaktionen von Seiten des kardiovaskulären Systems auf (Romero et al. 2000).
Nebenwirkungen beim Fetus
Atosiban passiert die menschliche Plazenta (Valenzuela et al. 1995). Spezielle Nebenwirkungen wurden beim Fetus jedoch nicht beschrieben (Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group 2001). Allerdings traten vermehrt Todesfälle auf, die v. a. bei sehr unreifen Feten vor 28 SSW beobachtet wurden (Romero et al. 2000). Auf das deutliche Ungleichgewicht in der Randomisierung der Feten von unter 26 SSW zu Lasten der Atosibangruppe in dieser Studie muss jedoch hingewiesen werden.
In einer Studie war die Anzahl der Neugeborenen mit Atemnotsyndrom im Vergleich zu der β-Mimetika-Gruppe erhöht (Moutquin et al. 2000). Wegen eines nicht überzeugenden Sicherheitsprofils beim Fetus ist das Medikament in den USA nicht zugelassen. In einer randomisierten Studie an 585 Patientinnen wurde die Wirkung von Atosiban mit mehreren anderen Tokolytika verglichen. Dabei zeigte die Verwendung von Atosiban geringere Nebenwirkungen sowohl bei Müttern als auch bei Feten. Die fetale und neonatale Mortalität war in der Atosibangruppe geringer als in der Gruppe der anderen Tokolytika (Husslein et al. 2007).
Es bestehen keine absoluten Kontraindikationen gegen die Verwendung von Atosiban.
Praxistipp
Die Kosten für Atosiban sind deutlich höher als für herkömmliche Tokolytika. Eine neue Untersuchung von wirtschaftlichen Aspekten ergab aber, dass die Summe aller Krankenhauskosten bei Verwendung von Atosiban geringer als bei Fenoterol ist (Wex et al. 2009).
Auf die bereits erwähnte Reduktion der Nebenwirkungsrate von β-Mimetika durch Anwendung der Bolusapplikation sei in diesem Zusammenhang nochmals hin gewiesen (Spätling et al. 1989). Die klinische Anwendung von Atosiban soll v. a. bei speziellen Indikationen, wie Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegenüber β-Mimetika, mütterliche Herzrhythmusstörungen, Hyperthyreose, Diabetes mellitus sowie Mehrlingsschwangerschaften erfolgen.
Magnesium
Magnesium verdrängt Kalzium an den spannungsabhängigen Kalziumkanälen im Bereich der Zellmembran mit Hyperpolarisation der Plasmamembran und Hemmung der Myosin-light-chain-Kinase, was eine Reduktion der Kontraktilität des Myometriums zur Folge hat (Cunze et al. 1995; Lemancewicz et al. 2000; Mizuki et al. 1993).
Eine Cochrane-Analyse von 3 Studien ergab für Magnesiumsulfat gegenüber Placebo oder keiner Behandlung keine Evidenz für eine klinisch relevante tokolytische Wirkung. In Vergleichen mit β-Mimetika, Kalziumantagonisten oder Prostaglandinsynthesehemmern war die tokolytische Wirkung von Magnesiumsulfat weder besser noch schlechter als das Vergleichspräparat. Der direkte Vergleich mit Nifedipin ergab auch keinen Unterschied in der Zahl der Geburten innerhalb von 48 h oder für die Morbidität des Neugeborenen (Lyell et al. 2007). Allerdings ist Vorsicht bei den Vergleichsstudien geboten, da die Fallzahlen z. T. klein sind und somit keine statistisch relevante Aussage gemacht werden kann.
Nebenwirkungen bei der Schwangeren
Durch die Wirkung auf die glatte Muskulatur verursacht Magnesium eine allgemeine Vasodilatation, die zu Blutdruckabfall, Herzklopfen, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Hitzewallungen führen kann (Bourgeois et al. 1986; Yeast et al. 1993; Lipsitz 1971). Ernste Nebenwirkungen treten nur bei Überdosierungen auf, z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion. Myasthenia gravis sowie vorbestehende Myokardschädigung gelten als Kontraindikationen.
Folgendes ist zu beachten bei Behandlung mit Magnesium:
  • Bei einem Magnesiumserumspiegel von 2–4 mmol/l kommt es zu einer deutlichen Abschwächung der tiefen Sehnenreflexe.
  • Bei Magnesiumwerten über 6 mmol/l werden Atemdepression, Blutdruckabfall und EKG-Veränderungen beobachtet.
  • Bei noch höheren Konzentrationen kann es zum Herzstillstand kommen.
  • Bei intravenöser Magnesiumtherapie muss eine gute Überwachung mit Dokumentation der Flüssigkeitsbilanz gewährleistet sein.
  • In Kombination mit Herzglykosiden darf Magnesium nur bei Tachykardien intravenös verabreicht werden.
  • Bei Niereninsuffizienz ist eine entsprechende Dosisreduktion vorzunehmen, oder es muss auf Magnesium als Tokolytikum verzichtet werden.
Nebenwirkungen beim Fetus
Mit deutlicher Verzögerung kommt es auch beim Fetus zu einer Hypermagnesiämie mit Beeinflussung der Atembewegung und der Herzfrequenzvariabilität, die eine Überwachung erschweren kann. Das biophysikalische Profil zeigte keine Veränderung bei drohenden Frühgeburten nach Tokolyse mit Magnesium und entsprechend erhöhten Plasmaspiegeln bei der Mutter (Gray et al. 1994).
Zusammenfassend wird die parenterale Gabe von Magnesium zur Tokolyse aufgrund des Nebenwirkungsprofils und der fraglichen, tokolytischen Wirksamkeit zzt. nicht empfohlen.
Die neuroprotektive Wirkung von Magnesium wird weiter unten besprochen.
Kalziumantagonisten
Die intrazelluläre Konzentration von ionisiertem Kalzium wirkt zusammen mit der cAMP regulierend auf die Aktivität der Myosin-light-chain-Kinase. Dieses Schlüsselenzym kontrolliert über die Phosphorylisierung von Myosin die Auslösung einer Kontraktion der Muskelzelle (Abschn. 4.14.2).
Kalziumantagonisten bewirken eine Abnahme der intrazellulären Kalziumionenkonzentration durch:
  • Hemmung des Einstroms von Kalzium in die Zelle,
  • Hemmung der Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum als dem intrazellulären Kalziumspeicher,
  • Stimulation des Ausstroms von Kalziumionen aus der Zelle.
Nifedipin und Nicardipin gehören zur Klasse der Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, die wegen einer selektiven Hemmung der Uteruskontraktionen mit nur geringer Auswirkung auf das kardiovaskuläre System bevorzugt für die Tokolyse eingesetzt werden (Granger et al. 1985). Wegen der Einfachheit der oralen Verabreichung ist Nifedipin zusätzlich attraktiv.
Studienbox
Eine Metaanalyse vergleichender Studien von Nifedipin und β-Mimetika ergab eine höhere Wirksamkeit für Nifedipin bei besserer Verträglichkeit, gemessen an einer geringeren Anzahl von Therapieabbrüchen wegen Nebenwirkungen bei der Schwangeren. Auch der Zustand der Neugeborenen, gemessen an der Häufigkeit eines Atemnotsyndroms oder der Verlegung in eine Intensivstation, war deutlich besser (Tsatsaris et al. 2001).
Eine weitere Metaanalyse von 12 Studien zum Vergleich zwischen Kalziumantagonisten und verschiedenen Tokolytika zeigte eine deutliche Überlegenheit der Kalziumkanalblocker mit einer signifikant besseren schwangerschaftsverlängernden Wirkung, weniger Nebenwirkungen bei der Mutter und weniger Komplikationen in der Neugeborenenphase wie Atemnotsyndrom, intraventrikuläre Hirnblutungen, nekrotisierende Enterokolitis und Gelbsucht (King et al. 2003).
Die Studie von Lyell et al. (2007) die im direkten Vergleich mit Magnesiumsulfat keinen Unterschied in der Zahl der Geburten in den ersten 48 h ergab, wurde bereits erwähnt.
Kalziumantagonisten unterscheiden sich ferner von anderen Tokolytika durch deutlich geringere Kosten (Hayes et al. 2007).
Praxistipp
Am Anfang der Therapie werden bis zu 4-mal 10 mg im Abstand von 20 min oral empfohlen; 4 h später wird eine orale Erhaltungsdosis von 20 mg alle 4 h über 48 h begonnen mit anschließend 10 mg alle 8 h (Tab. 4).
Nebenwirkungen bei der Schwangeren und beim Fetus
Als Folge einer Senkung des mittleren arteriellen Drucks und einer allgemeinen Vasodilatation werden häufig Tachykardien, Hautrötungen, Kopfschmerzen, Herzklopfen und Schwindel beobachtet (Ferguson et al. 1990; Bracero et al. 1991). Neben einer sorgfältigen Überwachung des Blutdrucks ist auch für eine gute Hydrierung der Schwangeren zu sorgen. Eine Beeinträchtigung der uteroplazentaren Durchblutung konnte durch Doppleruntersuchungen der fetalen sowie uteroplazentaren Zirkulation nicht nachgewiesen werden (Mari et al. 1989).
Die Halbwertszeit von Nifedipin beträgt 2–3 h, und die maximale Plasmakonzentration wird nach einer Tablette von 20 mg nach 30–60 min erreicht. Die Ausscheidung erfolgt sowohl über die Niere als auch über den Darm.
Wegen des raschen Wirkungseintritts und eines zu starken hypotensiven Effektes sollte die sublinguale Verabreichung vermieden werden (Rodts-Palenik und Morrison 2000).
Eine Hypotonie von weniger als 90/50 mm Hg stellt eine generelle Kontraindikation gegen den Einsatz von Kalziumantagonisten dar. Auch die gleichzeitige Verabreichung von Magnesium i. v. ist wegen der Gefahr einer neuromuskulären Blockade durch Summationseffekte kontraindiziert.
Wegen der hohen Wirksamkeit bei guter mütterlicher Verträglichkeit und fehlender negativer Effekte auf den Fetus sind Kalziumantagonisten für die Tokolyse gut geeignet. Allerdings gibt es auch Berichte über das Auftreten von maternalen Lungenödemen aufgrund des zunehmenden Einsatzes von Nifedipin zur Tokolyse (Gatault et al. 2008). Der Einsatz von Nifedipin zur Erhaltungstherapie nach erreichter Lungenreifung wird nicht empfohlen, da weder eine Schwangerschaftsverlängerung, noch eine Verbesserung neonataler Parameter nachgewiesen wurde (Naik et al. 2013). Da eine offizielle Zulassung des Medikamentes für diese Indikation fehlt, kann ein gewisses forensisches Risiko nicht völlig ausgeschlossen werden.
Prostaglandinsynthesehemmer
Sowohl bei der physiologischen Termingeburt als auch bei der durch vorzeitige Wehen ausgelösten Frühgeburt kommt Prostaglandinen für die Entstehung von Uteruskontraktionen und Zervixreifung eine zentrale Bedeutung zu. Prostaglandine stimulieren die Ausbildung von Gap Junctions, den transmembranösen Einstrom von ionisiertem Kalzium in die Zelle sowie die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Die Synthese der verschiedenen Mitglieder der Prostaglandin-H-Serie aus Arachidonsäure findet v. a. in den Eihäuten, bestehend aus Amnion und Chorion, statt (Challis et al. 2000). Das Schlüsselenzym für die Prostaglandinsynthese, die Prostaglandinsynthetase, ist als konstitutive (PGHS-1) sowie induzierbare (PGHS-2) Variante im Amnion und Chorion sowie auch im Myometrium und in der Dezidua exprimiert. Die Prostaglandinsynthetase wird auch als Zyklooxygenase (COX) bezeichnet.
Verschiedene Stoffe wie Glukokortikoide, CRH und Zytokine wie IL-1 haben eine stimulierende Wirkung auf die Prostaglandinsynthese (Challis et al. 2000). Im Zusammenhang mit Terminwehen oder vorzeitigen Wehen kommt es zu einer markanten Zunahme der Expression der induzierbaren Variante COX-2 in der Dezidua und im Myometrium.
Prostaglandinsynthesehemmer gehören zu der Gruppe der nichtsteroidalen antiinflammatorischen Medikamente (NSAID). Je nach Substanz besteht generelle Hemmung von Zyklooxygenase oder der hemmende Effekt ist spezifisch für COX-2. Für die Tokolyse kommt v. a. Indomethacin ein unspezifischer Hemmer der Zyklooxygenase zum Einsatz.
Studienbox
Für den unspezifischen Hemmer der Zyoklooxygenase Indomethacin ist eine schwangerschaftsverlängernde Wirkung im Vergleich mit Placebo nur in 2 Studien mit geringer Fallzahl als Trend erkennbar (King et al. 2005). Auch für das Outcome bei den Neugeborenen war der Unterschied nicht signifikant. In 3 weiteren Untersuchungen wurde der Effekt von Indomethacin mit 2 anderen Tokolytika verglichen (β-Mimetika und Magnesiumsulfat). Die Wirksamkeit im Sinne einer Verlängerung war v. a. gegenüber β-Mimetika deutlich stärker (King et al. 2005).
Die induzierbare Variante COX-2 zeigte in Tierversuchen eine effektive Hemmung von Kontraktionen des Myometriums und eine Verzögerung von vorzeitigen Geburten (Gross et al. 2000; Doret et al. 2002). In klinischen Studien konnte beim Menschen durch Anwendung eines COX-2 spezifischen Prostaglandininhibitors (Rofecoxib) aber weder im Vergleich zu Placebo (Groom et al. 2005) oder anderen Tokolytika (McWhorter et al. 2004) eine Verlängerung der Schwangerschaft bei vorzeitiger Wehentätigkeit gezeigt werden.
Praxistipp
Indometacin kann sowohl oral (25 und 50 mg) als auch rektal (50 und 100 mg) appliziert werden. Bei Nichtschwangeren beträgt die Halbwertszeit 2,2 h.
Üblicherweise wird die Therapie mit 100 mg rektal oder 50 mg oral begonnen und mit 25 mg oral alle 4 h für 24–48 h weitergeführt (Tab. 4).
Nebenwirkungen bei der Schwangeren
Die Nebenwirkungen sind bei Prostaglandinsynthesehemmern deutlich geringer als bei Tokolyse durch hoch dosierte kontinuierliche Infusion von β-Mimetika oder Magnesiumsulfat. Am häufigsten wird über Übelkeit, Brechreiz sowie Gastritissymptomatik und bei längerer Anwendung über Kopfschmerzen, Schwindel und Ohrensausen geklagt.
In einer Studie zur Erhebung schwerer Nebenwirkungen bei Tokolyse zeigte die Verwendung von Prostaglandinsynthesehemmern gegenüber β-Mimetika und Nifedipin eine deutlich geringere Anzahl schwerer Nebenwirkungen (de Heus et al. 2009). Des Weiteren konnte in einer quantitativen Analyse randomisierter Studien zur Tokolyse gezeigt werden, dass Prostaglandinsynthesehemmer die beste Kombination von Verträglichkeit und Verzögerung der Geburt aufwiesen (Haas et al. 2009, 2012).
Cave
Generelle Kontraindikation zur Tokolyse mittels Prostaglandinsynthesehemmern besteht bei einer signifikanten Nieren- oder Leberschädigung, einem aktiven Magenulkus, Thrombozytopenien oder anderen Gerinnungsstörungen wie auch bei Überempfindlichkeit gegenüber nichtsteroidalen antiinflammatorischen Medikamenten.
Nebenwirkungen beim Fetus
Indomethacin passiert die Plazentaschranke. Beim Neugeborenen am Termin beträgt die Halbwertszeit 11–15 h, bei Frühgeborenen sogar 19 h. Die wichtigsten Nebenwirkungen beim Fetus sind eine Konstriktion des Ductus arteriosus Botalli sowie eine Störung der Urinproduktion. Ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus wurde v. a. bei Anwendung während >48 h bei einem Gestationsalter von >SSW 32 + 0 berichtet (Vermillion et al. 1997). Bei längerer Anwendung wird die Überwachung mit Hilfe der fetalen Echokardiographie empfohlen, und bei Anzeichen für eine Stenose des Ductus arteriosus sowie eine Trikuspidalinsuffizienz muss die Behandlung umgehend abgebrochen werden (Moise et al. 1988; Respondek et al. 1995).
Bei einer In-utero-Exposition des Fetus gegenüber Indometazin wurde auch ein mangelnder Verschluss des Ductus postnatal beschrieben mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Verschlusses bei Versagen einer medikamentösen Behandlung (Suarez et al. 2002). Auch dabei scheint eine Behandlung in utero von >72 h ein besonderes Risiko zu sein.
Die Entwicklung eines Oligohydramnions unter Behandlung mit Indometacin wurde in 5–10 % der Fälle beobachtet. Allerdings war dieser Befund innerhalb von 96 h nach Absetzen des Medikamentes reversibel. Bei einer auf maximal 72 h befristeten antenatalen Verabreichung von Indometacin vor 32 SSW konnte weder eine Häufung von nekrotisierender Enterokolitis oder intraventrikulärer Blutung noch eine erhöhte Mortalität im Neugeborenenalter festgestellt werden (Fausett et al. 2000; Loe et al. 2005).
Cave
Fetale Herzfehler, die intrauterin durch einen offenen Ductus arteriosus Botalli kompensiert sind, sowie ein Oligohydramnion sind Kontraindikationen für den Einsatz von Indometacin. Angesichts der Nebenwirkungen beim Fetus sollte der Einsatz von Indometacin zur Behandlung von vorzeitigen Wehen nur auf strenge Indikation erfolgen.
Insbesondere für die kurzfristige Schwangerschaftsverlängerung bei frühem Gestationsalter sowie bei vorzeitigen Wehen im Zusammenhang mit Hydramnion kommt den Prostaglandinsynthesehemmern möglicherweise eine Bedeutung zu. Die Anwendung sollte auf den Zeitraum vor SSW 32 + 0 beschränkt und nicht länger als 48 h durchgeführt werden.
Praxistipp
Generell gelten Prostaglandinsynthesehemmer heute als wirksame Wehenhemmer, die gegenüber anderen Substanzen wegen der Einfachheit der oralen bzw. rektalen Verabreichung bei einem guten mütterlichen Nebenwirkungsprofil deutliche Vorteile aufweisen (de Heus et al. 2009; Haas et al. 2009). Allerdings sind die negativen Auswirkungen auf den Fetus zu beachten.
NO-Donatoren
Endogene NO-Produktion findet unter Einwirkung des Enzyms NO-Synthase (NOS) in einer Vielzahl von Zellen statt. Dabei wird L-Arginin zu L-Citrullin oxidiert (Yallampalli et al. 1998). NO diffundiert vom Entstehungsort, und in verschiedenen Effektorzellen wird durch die Interaktion mit löslicher Gyanylzyklase die Synthese von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) stimuliert.
NO-Donatoren wie Nitroglyzerin aktivieren das zyklische Guanosinmonophosphat, was entsprechend dem cAMP zur Relaxierung des glatten Muskels beiträgt.
Studienbox
In einer Placebo-kontrollierten Studie war transdermal appliziertes Nitroglyzerin gemessen an der Schwangerschaftsverlängerung um 48 h tendenziell effektiver (Smith et al. 1999). In einer neueren Studie der gleichen Autoren wurde Nirtoglyzerin als Pflaster und Placebo-kontrolliert an 153 Schwangeren mit vorzeitigen Wehen zwischen 24 und 32 Wochen untersucht (Smith et al. 2007). Dabei war in der mit Nirtoglyzerin behandelten Gruppe die Summe von Neugeborenenkomplikationen wie Hirnblutung, periventrikuläre Leukomalazie, bronchopulmonale Dysplasie und nekrotisierende Enterokolitis (RR 0,29, 95 %-CI 0,08–1,00) erniedrigt. Aber die Zahl der Geburten vor 28 SSW zeigte keinen Unterschied (0,50, 95 %-CI 0,23–1,09).
Im randomisierten NO Tokolyse Trial (RNOTT) wurde Glyzeryltrinitrat mit β-Mimetika verglichen. Bei 238 Schwangeren mit vorzeitigen Wehen und positivem fetalem Fibronektintest oder vorzeitigem Blasensprung war Glyzeryltrinitrat als Wehenhemmer weniger wirkungsvoll als β-Mimetika (Bisits et al. 2004). Bei der Nachuntersuchung der Kinder mit 18 Monaten fand sich kein Unterschied in der neurologischen Entwicklung. Im Vergleich mit Magnesiumsulfat war dieses gemessen an der Fallzahl derer, die nach 12 h nicht entbunden hatten, effektiver als intravenöses Nitroglyzerin (El-Sayed et al. 1999).
Nebenwirkungen bei der Schwangeren und dem Fetus
Wegen der relaxierenden Wirkung von NO auf die glatte Muskulatur kann es zum Blutdruckabfall kommen. Nebenwirkungen, bestehend aus Schwindel, Rötung der Haut und Herzklopfen, sind ähnlich wie bei Kalziumantagonisten. Ein nachteiliger Effekt auf den Fetus, resultierend aus einem mütterlichen Blutdruckabfall mit Störung der uteroplazentaren Perfusion, wurde bis lang nicht beobachtet.
Die vorhandene Evidenz ist somit für eine Empfehlung von NO-Donatoren als Wehenhemmer nicht ausreichend. Dosisangaben finden sich in Tab. 4.
Zusammenfassende Empfehlungen zum Einsatz wehenhemmender Medikamente
  • Die Tokolyse stellt in ausgewählten Fällen eine sinnvolle Behandlung von vorzeitigen Wehen dar, um eine vollständige Lungenreifung durchzuführen und einen antenatalen Transfer der Schwangeren in ein Perinatalzentrum zu ermöglichen (ACOG Practice Bulletin 2012a).
  • Die Langzeittokolyse (<48 h) sowie orale Erhaltungsformen nach Akuttokolyse entbehren wissenschaftlicher Grundlagen und sollen nicht durchgeführt werden.
  • Die Selektion des geeigneten Tokolytikums richtet sich v. a. nach Wirksamkeit und Sicherheit. Zulassung und Kosten sind zusätzliche Kriterien.
  • Wenn für das erste Tokolytikum der wehenhemmende Effekt unbefriedigend ist, sollte auf ein zweites Präparat gewechselt werden. Eine Kombination von 2 Substanzen kann wegen des fehlenden Nachweises einer erhöhten Wirksamkeit und wegen des höheren Risikos von Nebenwirkungen nicht empfohlen werden (de Heus et al. 2009).
  • Wegen des ungünstigen Sicherheitsprofils sollten β-Mimetika nur in Form von Boli und nicht mit kontinuierlicher Infusion appliziert werden.
  • Atosiban zeichnet sich durch ein besonders vorteilhaftes Nebenwirkungsprofil bei gleichwertiger tokolytischer Wirksamkeit gegenüber anderen Substanzgruppen aus.
  • Kalziumantagonisten wie Nifedipin bieten wegen der oralen Verabreichung, der geringen Kosten bei wenig Nebenwirkungen und einer im Vergleich mit β-Mimetika erhöhten Wirksamkeit gemessen an der Reduktion der Neugeborenenmorbidität erhebliche Vorteile, die eine nicht bestehende Zulassung für die Indikation mehr als aufwiegen.
  • Als 2. Wahl empfiehlt sich Inomethazin als Hemmer der Prostaglandinsynthese. Im direkten Vergleich besteht eine höhere Effektivität als für β-Mimetika. Die genannten mütterlichen Kontraindikationen sind Blutungsstörungen, besonders infolge von Beeinträchtigung der Thrombozytenfunktion, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Magen-Darm-Probleme sowie Asthma. Wegen der Gefahr eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus beim Fetus sollte die Anwendung nur bei Schwangerschaften vor 32 SSW und nicht länger als 72 h erfolgen.
Neuroprotektive Wirkung von Magnesium
Seit längerer Zeit gibt es Untersuchungen zur Anwendung von Magnesiumsulfat zum Zweck der Neuroprotektion des Fetus bei drohender Frühgeburt. Seit einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration von 5 Studien, in der die neurologischen Ergebnisse von 6145 Kindern verglichen wurden, gilt die neuprotektive Magnesiumanwendung als etabliert (Doyle et al. 2009). Zerebralparesen und motorische Dysfunktionen der Kinder können durch die pränatale Magnesiumgabe signifikant gesenkt werden. Ausgeprägte maternale Nebenwirkungen in der Magnesiumgruppe wurden nicht beschrieben. Magnesiumsulphat wurde in SSW 24 + 0 bis SSW 32 + 6 gegeben, wenn eine Frühgeburt innerhalb der folgenden 24 h erwartet wurde.
Ein einheitliches Dosierungsschema besteht zurzeit noch nicht. Das American College schlägt die Anwendung von einem der 3 Dosierungsangaben der Cochrane-Metaanalyse vor (ACOG 2010).
Praxistipp
Während angesichts des therapeutischen Nutzens der Einsatz von Magnesiumsulfat bei der Präeklampsie vertretbar ist, sollte für die Tokolyse auf diese Substanz verzichtet werden. Wegen der potenziell beträchtlichen Nebenwirkungen bei der Schwangeren und dem im Vergleich zu Placebo fehlenden Nachweis einer schwangerschaftsverlängernden Wirkung ist der Einsatz von Magnesiumsulfat als Tokolytikum nicht gerechtfertigt.
Nachdem der neuroprotektive Effekt beim Fetus bei Beachtung der optimalen Dosierung (oben) als gesichert gelten kann, soll Magnesiumsulfat v. al. für diese Indikation bei ärztlich indizierter Schwangerschaftsbeendigung im Bereich von SSW 24 + 0 bis SSW 32 + 6 eingesetzt werden.
Antibiotika
Bei der zentralen ätiologischen Bedeutung von aszendierenden Infektionen liegt es nahe, das Symptom der vorzeitigen Wehen als Indikator für eine subklinische Infektion zu sehen und durch den frühzeitigen Einsatz von Antibiotika zusätzlich zu einer wehenhemmenden Behandlung eine effiziente Therapie im Sinne einer Ursachenbekämpfung zu erzielen. Dieses Konzept liegt der umfangreichen ORACLE-II-Studie zugrunde, bei der 6295 Schwangere mit vorzeitigen Wehen, aber ohne klinische Zeichen einer Infektion und ohne Blasensprung randomisiert entweder mit Erythromycin 250 mg, Clamoxyl 325 mg, einer Kombination beider Antibiotika oder Placebo jeweils 4-mal täglich über 10 Tage behandelt wurden (Kenyon et al. 2001a).
Durch den zusätzlichen Einsatz von Antibiotika wurde weder eine Verlängerung der mittleren Schwangerschaftsdauer noch eine Reduktion der Anzahl der Geburten innerhalb von 48 h nach Behandlungsbeginn erzielt. Auch für verschiedene kindliche Endpunkte wie perinatale Mortalität, Atemnotsyndrom, Neugeborenensepsis oder andere Anzeichen von Morbidität zeigte sich kein Unterschied. Allerdings fanden sich in der Antibiotikagruppe signifikant weniger mütterliche Infektionen. Ein Cochrane-Review basierend auf dieser umfangreichen Studie zusammen mit 10 weiteren Trials bestätigte das negative Resultat der ORACLE-II-Studie (King und Flenady 2002).
Eine Nachuntersuchung der Kinder aus der ORACLE-II-Studie im Alter von 7 Jahren evaluierte den Gesundheitsstatus von 71 % der Kinder nach Kriterien funktioneller Beeinträchtigungen wie Störungen des Sehens, Hörens oder Sprechens, des Gehens, der Geschicklichkeit, Emotion, des Erkennungsvermögens und Schmerzstörungen (Health Utilities Index Mark 3). Das Ergebnis zeigte, dass Kinder nach Antibiotikagabe deutlich häufiger an den beschriebenen Störungen litten und auch eine signifikant höhere Inzidenz an Zerebralparesen hatten als Kinder ohne Antibiotikaeinfluss im Rahmen der vorzeitigen Wehentätigkeit (Kenyon et al. 2008a).
Aufgrund dieser Ergebnisse kann eine generelle Ergänzung einer Behandlung von vorzeitigen Wehen mit Antibiotika bei fehlenden klinischen Zeichen einer Infektion nicht empfohlen werden. Bei fortgeschrittener Infektion ist die Verlängerung der Schwangerschaft in der Regel kontraindiziert, und zusammen mit der Gabe von Antibiotika muss eine möglichst baldige Beendigung der Schwangerschaft angestrebt werden.
In der ORACLE-I-Studie wurde die routinemäßige Behandlung von Schwangeren mit drohender Frühgeburt bei frühem vorzeitigem Blasensprung mit Antibiotika untersucht. Erythromycin hatte im Gegensatz zu den Ergebnissen von ORACLE-II-Studie deutlich positive Auswirkungen mit Verlängerung der Schwangerschaftsdauer und weniger schweren Formen von Atemnotsyndrom, weniger sonographischen Auffälligkeiten des Gehirns und weniger positiven Blutkulturen beim Neugeborenen (Kenyon et al. 2001b). In der mit Clamoxyl behandelten Gruppe fand sich in dieser Studie eine Häufung von nekrotisierender Enterokolitis beim Neugeborenen, sodass dieses Antibiotikum allein oder auch in Kombination mit Erythromycin nicht empfohlen werden kann. Bei der Nachuntersuchung der Kinder der ORACLE-I-Studie zeigten sich im Alter von 7 Jahren bei den mit Antibiotika behandelten Kindern keine nachteiligen Auswirkungen, aber auch keine Verbesserung der Langzeitentwicklung (Kenyon et al. 2008b).
Nichtmedikamentöse therapeutische Maßnahmen
Zur allgemeinen Stabilisierung der Patientin kommen ergänzend zur tokolytischen Behandlung Maßnahmen zu Herstellung des physischen und psychischen Gleichgewichtes zur Anwendung. Die Patientin sollte gegenüber vielfältigen Stressoren abgeschirmt werden, wofür auch eine kurzfristige Hospitalisierung hilfreich sein kann. Allgemeine Erkrankungen werden therapiert, und eine angemessene Ernährung wird sichergestellt. Ein eventueller Magnesiummangel sollte korrigiert werden. Psychotherapeuten und Sozialarbeiter können bei den häufig gegebenen psychosozialen Problemen die Therapie sinnvoll ergänzen.
Für Bettruhe als alleinige Maßnahme konnte in einer randomisierten Studie kein Nutzen gezeigt werden (Sosa et al. 2004). Auch die routinemäßige Hospitalisierung von Frauen mit Zwillingsschwangerschaft ergab keine Verlängerung der Schwangerschaft (Crowther und Han 2010).

Prävention

Primäre Prävention

Das generelle Prinzip der Schwangerschaftsvorsorge basiert auf der primären Prävention, die sich auf allgemeine Maßnahmen zur Stabilisierung der Lebensumstände sowie zum Abbau von Unsicherheit und Ängsten durch umfassende Information konzentriert. Damit soll der Entstehung von Problemen vorgebeugt werden. Die primäre Prävention wird durch die sekundäre Prävention ergänzt, die der Frühentdeckung von Krankheitssymptomen durch Screeninguntersuchungen dient.
Aufklärung und Beratung der Schwangeren
Aufklärung und Information über physiologische und mögliche pathologische Veränderungen im physischen und im psychischen Bereich sind zentraler Bestandteil der Schwangerschaftsvorsorge und wichtiger Inhalt jeder einzelnen Vorsorgeuntersuchung. Dazu gehört auch die Beratung über eine der Schwangerschaft angepasste Lebensführung. Die Erkennung von Frühsymptomen einer gestörten Schwangerschaft durch die Schwangere selbst setzt eine gute Kenntnis der normalerweise mit der Schwangerschaft verbundenen Veränderungen voraus.
Der Mangel an Wissen über die Abläufe der normalen Schwangerschaft und wesentliche Symptome bzw. Folgen einer Frühgeburt ist beachtlich.
Die Rollenverteilung bei der Beratung und Wissensvermittlung zwischen Arzt und Hebammen kann in Abhängigkeit von den lokalen Gegebenheiten unterschiedlich sein. Wichtige Voraussetzungen für die Annahme und Umsetzung der Empfehlungen ist ein ungestörtes Vertrauensverhältnis zwischen der Schwangeren und den Beratern. Mütterschulen sollten sich nicht nur auf den peripartalen Bereich konzentrieren, sondern gezielt prophylaktische Aspekte während des ganzen Schwangerschaftsverlaufs in ihr Programm aufnehmen.
Verbesserung der Lebenssituation
Die Einstellung der Gesellschaft gegenüber schwangeren Frauen ist durchaus widersprüchlich. Einerseits wird die Notwendigkeit der Fortpflanzung zum Erhalt staatlicher Einrichtungen, wie z. B. die Finanzierung der Altersversorgung betont, andererseits stoßen kinderreiche Familien auf Hindernisse und müssen nicht selten einen sozialen Abstieg in Kauf nehmen. In vielen Kleinbetrieben werden Frauen mit nicht abgeschlossener Familienplanung auch bei besserer Qualifikation nicht eingestellt, da man beim Zusammentreffen mehrerer Schwangerschaften mit einer Funktionsgefährdung des Betriebs rechnen muss. Hier ist bei den zuständigen politischen Gremien noch viel Arbeit zu leisten.
Mit Hilfe umfangreicher staatlicher Unterstützung und der Einführung diverser auch gesetzlich verankerter Schutzmaßnahmen konnte in Frankreich frühzeitig eine allgemeine Verbesserung der Lebens- und Arbeitssituation während der Schwangerschaft erreicht werden, was sich in einer signifikanten Senkung der Frühgeburtenrate niederschlug (Papiernik 1984, 1993). Zusammen mit der Abnahme der Anzahl der Frühgeburten war ein positiver Effekt auf die Gesamtgeburtenrate in der Bevölkerung zu verzeichnen, was für die besondere Nachhaltigkeit dieser Maßnahmen spricht. Frankreich nimmt im europäischen Quervergleich bei der Geburtenrate zusammen mit Irland und den skandinavischen Ländern schon seit Jahren eine Spitzenposition ein (Schneider 2003).
Die Bedeutung der beruflichen Belastung gemessen an der Anzahl Arbeitsstunden im Stehen pro Tag sowie andere Ermüdungsfaktoren wie allgemeine körperliche Anstrengungen, Arbeit an Maschinen, psychischer Stress ist als begünstigender Faktor für das Zustandkommen einer Frühgeburt gut belegt (Henriksen et al. 1995; Newman et al. 2001). Für Berufstätigkeit im Allgemeinen (Magann et al. 1996; Wildschut et al. 1997) sowie auch für sportliche Aktivitäten (Juhl et al. 2008) konnte kein Zusammenhang mit Frühgeburtlichkeit gezeigt werden. Für diverse Freizeitbeschäftigungen wird über eine protektive Wirkung gegenüber Frühgeburtlichkeit berichtet (Hegaard et al. 2008).
Die Quantifizierung des Ausmaßes der Belastung sowie die Erfassung der Verarbeitung durch die Schwangere sind für die Beurteilung der Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf von erheblicher Bedeutung. Die Metaanalyse von 21 Untersuchungen ergab, dass mit einem kumulativen Ermüdungsscore das durch Arbeitsbelastung bedingte Risiko für eine Frühgeburt am besten erfasst wird (Mozurkewich et al. 2000). Auch in einer großen Fallkontrollstudie aus verschiedenen europäischen Ländern wurde gezeigt, dass eine vorwiegend im Stehen für mehr als 42 h pro Woche verrichtete Arbeit bei einer niedrigen aus der Tätigkeit resultierenden Befriedigung mit einem erhöhten Frühgeburtsrisiko assoziiert ist (Saurel-Cubizolles et al. 2004).
Wie bereits in Abschn. 2 dargestellt kann mütterlicher wie auch fetaler Stress direkt stimulierend auf die Synthese von CRH im Trophoblasten von Plazenta und Eihäuten wie auch in der Dezidua wirken, was über eine vermehrte Produktion von Prostaglandinen zu Wehen führen kann (Lockwood 1999). Allerdings ist der Zusammenhang zwischen chronischem Stress und Frühgeburt mit einem relativen Risikofaktor von 1,5–2,0 eher gering (Hedegaard et al. 1996; Dole et al. 2003). Es gibt auch Studien, in denen die Assoziation zwischen mütterlichem Stress, CRH-Konzentration und Frühgeburt nicht gezeigt werden konnte (Petraglia et al. 2001; Lu und Chen 2004). Die vergleichende Interpretation der Bedeutung von Stress als Risikofaktor für eine Frühgeburt wird durch verschiedene Variablen wie Definition und Quantifizierbarkeit, Zeitpunkt der Einwirkung während der Schwangerschaft und die Berücksichtigung von diversen Kofaktoren erschwert.
In Deutschland trägt das gültige Mutterschutzgesetz , nach dem langes Stehen, Arbeit am Fließband sowie Nachtarbeit und Heben von schweren Lasten für Schwangere verboten sind, diesen Erkenntnissen weitgehend Rechnung. In Österreich müssen gemäß Übereinkommen über den Mutterschutz aus dem Jahr 2000 Maßnahmen getroffen werden, durch die beschwerliche Arbeiten (manuelles Heben, Tragen, Schieben oder Ziehen von Lasten) vermieden werden, ebenso gefährliche Arbeitsbedingungen (Exposition gegenüber biologischen, chemischen oder physikalischen Agenzien), Arbeiten, die eine besondere Gleichgewichtshaltung erfordern, Arbeiten, die infolge längeren Sitzens oder Stehens, extremer Temperaturen oder von Vibrationen mit körperlicher Anstrengung verbunden sind sowie Nachtarbeit.
Es ist Aufgabe des betreuenden Arztes, die Schwangere über die entsprechenden Bestimmungen aufzuklären. Auch häusliche Arbeit kann eine erhebliche Belastung darstellen (Kap. Lebensführung und Ernährung in der Schwangerschaft).
Dass die bestehenden gesetzlichen Regelungen zum Schutz von Schwangeren und Familien unzureichend sind, zeigt die gegenwärtig in Politik und Gesellschaft heftig geführte Diskussion um eine unzureichende Geburtenrate und die damit eng verknüpfte Gefährdung der Altersvorsorge (Schneider 2003).
Ernährung . Der Ernährungszustand der Schwangeren kann sich auf die Schwangerschaftsdauer sowie auch auf das Geburtsgewicht auswirken. Ein niedriges präkonzeptionelles Körpergewicht ist als Indikator einer chronischen Unterernährung stärker mit Frühgeburt als mit intrauteriner Wachstumsrestriktion assoziiert. Tierexperimentelle Befunde zeigen, dass bei einer perikonzeptionellen Mangelernährung das Risiko einer Frühgeburt steigt (Bloomfield et al. 2004). Auch beim Menschen ist eine perikonzeptionelle Mangelernährung mit einer erhöhten Rate von Frühgeburten assoziiert (Rayco-Solon et al. 2005). Die Daten der Hungersnot im II. Weltkrieg in Holland zeigen, dass eine Zunahme von untergewichtigen Neugeborenen v. a. in den Schwangerschaften zu beobachten war, bei denen die Unterernährung in die perikonzeptionelle Phase fiel (Roseboom et al. 2006). Diese zeigten in der Folge erhöhte Inzidenzen von Glukoseintoleranz, koronarer Herzkrankheit und Übergewicht.
Bei vorbestehendem Untergewicht konnte weder durch einen isokalorischen Proteinzusatz noch durch eine um Protein plus Kalorien angereicherte Diät die Frühgeburtenrate gesenkt werden (Kramer und Kamuka 2003).
Auch fischarme Ernährung ist mit einer erhöhten Rate von Frühgeburten assoziiert (Ohlsen und Sechser 2002), und durch eine systematische Supplementation der Ernährung mit Fischöl oder langkettigen ungesättigten Fettsäuren kann die Schwangerschaftsdauer sowohl bei unvorbelasteten wie auch bei Risikoschwangerschaften verlängert werden (Ohlsen et al. 2000; Smuts 2003). Allerdings konnte dieser Effekt nicht in allen Studien gezeigt werden, sodass vorläufig eine klare Empfehlung zur Supplementation der Diät während der Schwangerschaft mit Fischöl nicht abgegeben werden kann (Bulstra-Ramakers et al. 1995; Onwude et al. 1995).
In einem Review der Cochrane Collaboration wurde gezeigt, dass bei Einnahme von Fischöl das Risiko einer Frühgeburt vor der 34. SSW signifikant geringer ist. Für eine Empfehlung zur generellen Einnahme von Fischöl in der Schwangerschaft reicht die Datenlage jedoch nicht aus (Makrides et al. 2006).
Generell wird eine abwechslungsreiche Ernährung mit hochwertigen Proteinen, vorwiegend langsam resorbierbaren Kohlenhydraten und einer eingeschränkter Fettzufuhr empfohlen. Die Diät sollte reich an Vitaminen und Mineralien sein, und perikonzeptionell kann durch die Gabe von Folsäure die Inzidenz einer Reihe von Fehlbildungen reduziert werden; zusätzliche Einnahme von Eisen, Jod und Magnesium ist i. d. R. angezeigt (Kap. Lebensführung und Ernährung in der Schwangerschaft).
Genussmittel . Durch Rauchen erhöht sich das Risiko für eine Frühgeburt um das 1,3- bis 2,5-Fache, zudem steigt v. a. die Zahl früher und extrem früher Frühgeburten (<SSW 32 + 0) an (Shiono et al. 1986; Kyrklund-Blomberg und Cnattingius 1998). Auch nach Korrektur anderer mit Frühgeburt verbundener Schwangerschaftskomplikationen wie vorzeitige Plazentalösung, Placenta praevia, vorzeitiger Blasensprung oder intrauterine Wachstumsrestriktion bleibt ein unabhängiger sowie dosisabhängiger, die Entstehung einer Frühgeburt begünstigender Effekt erhalten.
Die Einnahme von Drogen ist i. d. R. mit anderen Risikoverhaltensweisen verknüpft, wodurch die Zuordnung des drogenabhängigen Risikos im Einzelfall erschwert ist (Berkowitz und Papiernik 1993). Generell traten bei Schwangeren mit kokainpositiven Urinproben im Drogenscreening 4-mal häufiger vorzeitige Wehen auf. Auch Alkoholkonsum führt vermehrt zu Frühgeburten infolge von vorzeitigen Wehen (Ney et al. 1990; Albertsen et al. 2004).
Schwangerschaften mit gleichzeitiger Einnahme von mehreren Drogen endeten in 25–63 % der Fälle mit einer Frühgeburt (Boer et al. 1994, Almario et al. 2009). Bei Schwangeren mit Abhängigkeit von Nikotin, verschiedenen Drogen oder Alkohol liegt oft eine Kombination verschiedener Risikofaktoren vor. Hier ist professionelle Beratung mit dem Ziel einer Verhaltenskorrektur gefordert. Grundvoraussetzung für erfolgreiche Interventionen sind Vertrauen und Bereitschaft zur Annahme von Hilfe auf Seiten der Schwangeren (Kap. Lebensführung und Ernährung in der Schwangerschaft).
Schwangerschaftsintervall
Ein kurzes Schwangerschaftsintervall, definiert als der Zeitraum zwischen Geburt und Beginn der Folgeschwangerschaft, wurde als eigenständige Ursache, die zur Erhöhung der Frühgeburtenrate beiträgt, beschrieben (Conde-Agudelo et al. 2006; de Weger et al. 2011). Schwangerschaften nach einem Schwangerschadftsintervall von <6 Monaten haben ein signifikant erhöhtes Frühgeburtsrisiko.
Auch die Rate an frühen, vorzeitigen Blasensprüngen scheint bei einem kurzen Schwangerschaftsintervall (6–14 Monate) erhöht zu sein. Als Ursache werden eine ungenügende Wiederauffüllung der Folsäurespeicher sowie entzündungsassoziierte Vorgänge der vorangegangenen Geburt angenommen. Über die Risiken eines kurzen Schwangerschaftsintervalls soll als Teil der primären Prävention der Frühgeburt aufgeklärt werden.
Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften durch assistierte Reproduktion
Mehrlingsschwangerschaften erhöhen im Vergleich zu Einlingsschwangerschaften das Risiko einer Frühgeburt um das 6-Fache, gehen mit einem erhöhten Risiko fetaler, neonataler und maternaler Komplikationen sowie der erhöhten Gefahr des kompletten Verlustes der Schwangerschaft einher (Senat et al. 1998; Kiely 1998) Strategien zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften durch die assistierte Reproduktion sollen daher die Frühgeburtenrate reduzieren. Das ideale Resultat assistierter Reproduktionstechniken ist die Geburt eines gesunden Einlingskindes, daher ist der Single Embryo Transfer als Standard mit wenigen klar definierten Ausnahmen anzustreben. Insbesondere ist bei der Aufklärung im Rahmen der assistierten Reproduktion auf die Tatsache Rücksicht zu nehmen, dass keine der beschriebenen Interventionen, die das Outcome bei Einlingsschwangerschaften verbessern, eine nachweisbare Wirkung nach einer Frühgeburt bei Zwillings- und Mehrlingsschwangerschaften besitzen.

Sekundäre Prävention – Früherkennung der drohenden Frühgeburt durch Screeninguntersuchungen und diagnostische Maßnahmen – Prophylaxe

Bei der Diskussion des Nutzen-Kosten Verhältnisses von Screening und Prophylaxe müssen neben dem finanziellen Aufwand auch die Belastung für die schwangere Frau und v. a. die Auswirkungen von falsch positiven Resultaten berücksichtigt werden. Screeninguntersuchungen richten sich definitionsgemäß an eine Gruppe, in der die gesuchte Pathologie selten ist; damit ist jedoch die Anzahl der falsch positiven Testergebnisse im Verhältnis zu den positiven Ergebnissen mit Vorliegen der gesuchten Pathologie hoch (Kap. Fehlbildungsdiagnostik und Ultraschalluntersuchung im 1. Trimenon).
Erfassung von Risikofaktoren
Die größte Untersuchung zur Definition von Risikofaktoren und deren Vorhersagewert für eine Frühgeburt wurde vom Netzwerk der Abteilungen für maternofetale Medizin des National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) durchgeführt. Insgesamt wurden 2929 Frauen mit einer Einlingsschwangerschaft zwischen 23 und 24 Wochen in10 Abteilungen erfasst und mit verschiedenen biochemischen und biophysikalischen Tests überwacht und bis zur Geburt begleitet. Das höchste Risiko für eine Frühgeburt bestand bei Multiparae mit einer vorausgegangenen Frühgeburt vor 28 SSW oder mit mehreren Frühgeburten in der Vorgeschichte (Mercer et al. 1999; Bloom et al. 2001). Die geburtshilfliche Anamnese hat allerdings nur eine begrenzte Vorhersagekraft für eine Frühgeburt, da sie als Risikofaktor bei Erstgebärenden entfällt. Dazu kommt, dass bei der Mehrzahl der Frauen mit einer Frühgeburt in der Anamnese die Dauer der Gestation in folgenden Schwangerschaften normal ist (Mercer et al. 1999; Ananth und Vintzileos 2006; Esplin et al. 2008).
Generell ist der Einsatz von Risikoscores bestehend aus verschiedenen epidemiologischen, anamnestischen und auch klinischen Faktoren, selbst wenn diese unterschiedlich gewichtet werden, für die Vorhersage nicht sehr zuverlässig (Creasy et al. 1980; Mercer et al. 1996; Honest et al. 2004). In der genannten Untersuchung des NICHD wurden 24 % der spontanen Frühgeburten bei Nulliparae und 18 % bei Multiparae vorzeitig erkannt, und der positive Vorhersagewert betrug lediglich 29 bzw. 33 % (Mercer et al. 1996). Auch eine neuere systematische Prüfung kommt zu der enttäuschenden Schlussfolgerung, dass es kein effektives Scoringsystem für die Vorhersage von Frühgeburten mit dem Ziel, damit verbundene, negative Auswirkungen der Frühgeborenen zu verringern, gibt (Davey et al. 2011). Die mit der Anwendung von Risikoscores einhergehende hohe Zahl weiterführender diagnostischer Tests steht in Anbetracht der geringen Zahl korrekt erfasster Frühgeburten in keinem Verhältnis zu dem erzielten Nutzen.
Die sekundäre Prävention dient der Früherfassung von Symptomen, und die Grenzen der Screeninguntersuchungen zu den in Abschn. 4.2 besprochenen diagnostischen Abklärungen sind fließend. Screeninguntersuchungen sind nur sinnvoll, wenn sie mit einer effizienten prophylaktischen Maßnahme verknüpft werden können. Der Nachweis des Nutzens verschiedener Interventionen ist schwierig, da bei retrospektiven Untersuchungen die Kontrolle für die zahlreichen Variablen kaum gewährleistet werden kann, und ein Studienansatz mit prospektiver Randomisierung ist zumindest bei etablierten Verfahren wegen ethischer Bedenken häufig nicht anwendbar.
Die Effektivität einer intensivierten Schwangerschaftsvorsorge wurde durch den Vergleich mit einem Standardprogramm bei Einlingsschwangerschaften mit erhöhtem Frühgeburtsrisiko getestet. Dabei konnte in dem intensiv betreuten Kollektiv keine Senkung der Häufigkeit von spontanen Frühgeburten erzielt werden (Whitworth et al. 2011).
Für aufwendige Betreuungsprogramme mit Schwergewicht auf psychosozialen Aspekten konnte ebenfalls kein eindeutiger Nutzen im Sinne einer Senkung der Anzahl von Frühgeburten oder solchen mit intrauteriner Wachstumsrestriktion gezeigt werden (Hodnett und Fredericks 2003; Orr 2004). Angesichts der in der Mehrzahl der epidemiologischen Studien festgestellten Assoziation zwischen ungünstigen sozioökonomischen Faktoren und Frühgeburtlichkeit (Haas et al. 2005, Straube et al. 2009) kann aus den negativen Ergebnissen nur geschlossen werden, dass der Studienansatz und die Definition der zusätzlichen komplexen Interventionen für die Klärung der Frage nach dem Nutzen unzureichend sind.
Der nach wie vor verbreitete Einsatz des CTG in der 2. Schwangerschaftshälfte zur Erfassung einer erhöhten Kontraktilität des Uterus kann nicht durch ein positives Nutzen-Kosten-Verhältnis gerechtfertigt werden.
Studienbox
Für die in verschiedenen prospektiv randomisierten Studien untersuchte regelmäßige häusliche Erfassung der uterinen Aktivität zur Früherkennung von vorzeitigen Wehen konnte auch bei Risikopatientinnen kein Nutzen in Form von Vermeidung von Frühgeburten oder Verlängerung der mittleren Schwangerschaftsdauer gezeigt werden (Iams et al. 2002, Reichmann 2008; Urquhart et al. 2012). Dafür stiegen die Anzahl zusätzlicher Kontrollen und damit die Kosten der Betreuung signifikant an.
In der bereits erwähnten Studie des NICHD-Netzwerks wurde eine Vielzahl biochemischer Faktoren auf den Zusammenhang mit erhöhtem Frühgeburtsrisiko untersucht. Für keinen dieser Marker einschließlich fetales Fibronektin im Sekret der Zervix (Leitich und Kaider 2003; Honest et al. 2002), Östriol im mütterlichen Speichel, Zytokine wie IL-6 im Fruchtwasser oder im Zervixsekret (El-Bastawissi et al. 2000; Goepfer et al. 2001), CRH, AFP und HCG (Moawad et al. 2002; Goldenberg et al. 2003) im mütterlichen Plasma konnte der Nutzen für die Verwendung als Screeningtest bei risikoarmen Schwangeren gezeigt werden.

Infektscreening und prophylaktische Antibiotikatherapie

Asymptomatische Bakteriurie
Eine asymptomatische Bakteriurie findet sich bei 10 % aller Schwangerschaften, von denen 1/3 Ausgangspunkt für eine Pyelitis oder Pyelonephritis ist. In zahlreichen Studien konnte belegt werden, dass durch eine antibiotische Behandlung die Bakteriurie saniert und gleichzeitig die Inzidenz der Pyelonephritis signifikant gesenkt werden kann (Cram et al. 2002; Goncalves et al. 2002). Ebenso konnte die Anzahl der Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht durch die Behandlung reduziert werden, jedoch nicht die Inzidenz der Frühgeburten (Smaill und Vazquez 2007).
Die frühere Empfehlung, bei allen Schwangerschaften bereits im 1. Trimenon einen Urikult durchzuführen, muss daher mit Vorsicht gesehen werden. Bei Schwangeren mit speziellen Risiken wie rezidivierenden Harnwegsinfekten , vorbestehender Nierenerkrankung, Diabetes mellitus oder Sichelzellanämie empfiehlt sich ein regelmäßiges Screening nach asymptomatischer Bakteriurie in den Vorsorgeuntersuchungen.
Infektionen des Genitaltraktes.
Die am häufigsten mit einem erhöhten Frühgeburtsrisiko assoziierten pathologischen Erreger in der Vaginalflora sind Gardnerellen mit bakterieller Vaginose, Gruppe-B-Streptokokken (GBS), Chlamydien, Gonokokken und Ureaplasma. Die Mehrzahl der prospektiv randomisierten Studien sowie Metaanalysen zeigten keinen oder nur einen grenzwertigen Nutzen für ein Screening in Verbindung mit einer prophylaktischen Antibiotikagabe.
Insbesondere konnte für folgende Erreger kein eindeutiger Nutzen eines Screenings mit prophylaktischer Antibiotikagabe gezeigt werden:
Chlamydien
In einer Placebo-kontrollierten Studie konnte durch eine antibiotische Behandlung von asymptomatischen Schwangeren keine Schwangerschaftsverlängerung erzielt werden (Martin et al. 1997). Allerdings wird gemäß Richtlinien des CDC wegen chlamydienbedingter Morbidität ein Screening im 3. Trimenon mit Behandlung von Wöchnerinnen und Neugeborenen empfohlen (Centers for Disease Control and Prevention 2010, STD treatment guidelines).
Bakterielle Vaginose (BV), Ureaplasma und Gruppe-B-Streptokokken
In verschiedenen prospektiven Studien und Metaanalysen war die durch antibiotische Behandlung erreichte Verlängerung der Schwangerschaft nur gering oder nicht nachweisbar (BV:Leitich et al. 2003; Guise et al. 2001; Carey et al. 2000; Ureaplasma:Eschenbach et al. 1991; Raynes-Greenow et al. 2004; Gruppe B Streptokokken:Klebanoff et al. 1995). Für die Prävention der Early-onset-Infektion des Neugeborenen mit Gruppe-B-Streptokokken werden unterschiedliche Strategien empfohlen, von denen eine auf Screening in der Spätschwangerschaft mit antibiotischer Behandlung der Schwangeren während der Geburt basiert.
Bestimmte Untergruppen mit erhöhtem Risiko wie bei einer oder mehreren vorausgegangenen Frühgeburten scheinen allerdings von einem Screening, v. a. auf bakterielle Vaginose, und einer Antibiotikaprophylaxe zu profitieren (Koumans et al. 2002; Thinkhamrop et al. 2002). Auch bei asymptomatischen Schwangeren ohne spezielles Risiko konnte in einzelnen Untersuchungen mit einem Screening auf BV eine Senkung der Frühgeburtenrate in der prophylaktisch antibiotisch behandelten Gruppe erzielt werden (Ugwumadu et al. 2003; Lamont et al. 2003; Kiss et al. 2004).
Die Metaanalyse der Cochrane Database, die mittlerweile die Ergebnisse von 7847 Frauen aus 21 Untersuchungen zusammenfasst, zeigt jedoch, dass eine antibiotische Behandlung der BV diese zwar beseitigt und das Risiko einer Fehlgeburt mindert, jedoch die Inzidenz der Frühgeburt oder des frühen, vorzeitigen Blasensprungs nicht reduziert (Brocklehurst et al. 2013).
Trichomonaden
Die asymptomatische Infektion mit Trichomonaden soll während der Schwangerschaft nicht behandelt werden. Trotz eines eindeutigen Erfolgs der Behandlung der Trichomonaden mit Metronidazol war die Rate der spontanen Frühgeburten überraschenderweise in der behandelten Gruppe deutlich höher als in der Placebo-Gruppe (Klebanoff et al. 2001).
Eine Metaanalyse basierend auf 17 randomisierten und Placebo-kontrollierten Studien von Schwangeren mit erhöhtem Frühgeburtsrisiko, das in 12 Studien durch eine pathologische Vaginalflora, in 3 durch eine Frühgeburt in der Anamnese und in 2 durch einen positiven fetalen Fibronektintest belegt war, ergab, dass durch die prophylaktische antibiotische Behandlung für keine der Risikogruppen eine Verlängerung der Schwangerschaft erzielt wurde (Simcox et al. 2007). Dabei waren auch das verabreichte Antibiotikum sowie das Gestationsalter zum Zeitpunkt der Behandlung bedeutungslos.
Generell scheint die orale Einnahme von Antibiotika wie Metronidazol, Erythromycin oder Clindamycin der vaginalen Applikation überlegen zu sein, und eine Verabreichungsdauer von 7 Tagen wurde als besonders wirksam beschrieben (Leitich et al. 2003). Auf die mögliche in mehreren Studien gezeigte nachteilige Wirkung von Metranidazol auf die Schwangerschaftsdauer wurde bereits hingewiesen.
Auch für die prophylaktische antibiotische Behandlung von HIV- positiven Schwangeren mit Metronidazol und Erythromycin mit einer ersten Behandlung über 7 Tage zwischen 20 und 24 SSW und erneuter Behandlung bei der Geburt konnte kein Einfluss auf die Rate von Frühgeburten oder Neugeborene mit intrauteriner Wachstumsrestriktion gezeigt werden (Goldenberg et al. 2006).
Bei Frauen mit der Vorgeschichte eines Schwangerschaftsverlustes oder einer spontanen Frühgeburt zwischen 16 und 34 SSW wurde der Nutzen einer Intervallbehandlung mit Antibiotika getestet. Postpartal erfolgte eine Randomisierung in antibiotisch bzw. Placebo-behandelte Gruppen mit Wiederholung der Therapie alle 4 Monate bis zu einer erneuten Schwangerschaft. Auch für diese Form der Prophylaxe konnte keine Reduktion der Anzahl der Frühgeburten in der Folgeschwangerschaft erreicht werden (Andrews et al. 2006). In der prophylaktisch im Intervall behandelten Gruppe war die mittlere Schwangerschaftsdauer 2,4 Wochen kürzer, und das mittlere Neugeborenengewicht lag 418 g niedriger als in der Placebo-Gruppe. Beide Unterschiede waren statistisch jedoch nicht signifikant.
Durch die Verdrängung der milchsäurebildenden Döderlein-Bakterien durch pathologische Keime wie v. a. Gardnerella kommt es in der Scheide zu einem Anstieg des pH-Werts, und die Selbstmessung im unteren Scheidendrittel mit einem speziell präparierten Handschuh wurde als Screening bei Risikopatientinnen empfohlen (Saling und Schreiber 2005). Wenn bei Werten über 4,7 der Verdacht auf bakterielle Vaginose mit ärztlich durchgeführten Zusatzabklärungen bestätigt wurde, konnte durch eine Behandlung der Scheide mit Clindamycincreme eine Senkung der Frühgeburtenrate erreicht werden (Hoyme et al. 2005). Dabei handelte es sich jedoch nicht um einen randomisierten Studienansatz.
Auch wenn die Assoziation zwischen einem erhöhten pH-Wert zusammen mit vermehrten Leukozyten im Vaginalsekret mit einer frühen spontanen Frühgeburt unbestritten ist, hat sich der Ansatz der pH-Wert-Bestimmung im Vaginalsekret als Screening zur Vorhersage einer Frühgeburt oder eines frühen vorzeitigen Blasensprungs (vor 32 SSW) wegen einer Sensitivität von <25 % und einer positiven Vorhersage von <5 % für die klinische Routine als nicht geeignet erwiesen (Simhan et al. 2003; Simhan et al. 2005). Das Screening auf bakterielle Vaginose wird zwar von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie empfohlen, wegen einer ungenügenden Evidenz ist dies jedoch bislang nicht Teil des in den deutschen Mutterschaftsrichtlinien enthaltenen Programms. Auch die Richtlinie des ACOG empfiehlt das generelle Screening nicht.
Praxistipp
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Nutzen eines Screenings kombiniert mit einer Antibiotikabehandlung bei Schwangerschaften ohne klinische Infektzeichen und ohne Kontraktionen nicht erwiesen ist und dass auch mit nachteiligen Auswirkungen auf die Schwangerschaft gerechnet werden muss. Die Nachbeobachtungen bei Kindern 7 Jahre nach Antibiotikagabe zeigte das bereits oben erwähnte, schlechtere Outcome in der Antibiotikagruppe (Kenyon et al. 2008a).
Der rein prophylaktische Einsatz von Antibiotika sollte daher Ausnahmesituationen vorbehalten werden.

Weitere prophylaktische Therapieansätze

Bettruhe und Hospitalisierung
Diese Maßnahmen werden als therapeutische Maßnahmen bei drohender Frühgeburt empfohlen. Durch diese Maßnahmen konnte zwar eine Verbesserung der uteroplazentaren Durchblutung und auch eine leichte Erhöhung des Geburtsgewichtes erreicht werden. Eine Beeinflussung des Frühgeburtsrisikos konnte jedoch nicht gezeigt werden (Goldenberg et al. 1994; Sosa et al. 2004). Auch für die Fortführung einer Hospitalisierung nach erfolgreicher Behandlung von vorzeitigen Wehen konnte kein günstiger Effekt auf das Outcome gezeigt werden (Yost et al. 2005).
Magnesium
Magnesium ist für einen ungestörten Zellstoffwechsel im gesamten Organismus von zentraler Bedeutung. Bei Magnesiummangel werden die Proteinsynthese und die Zellmembranstabilität gestört, und die Sensibilität des Myometriums gegenüber kontraktilen Einflüssen ist erhöht. Klinisch wurde dieser Zusammenhang für die erfolgreiche Behandlung schwangerschaftsbedingter Wadenkrämpfe und von drohender Frühgeburtlichkeit durch Magnesiumsubstitution genutzt.
In einer kontrollierten Studie wurde gezeigt, dass die Rate der Kinder unter 2.500 g bei magnesiumsubstituierten Schwangerschaften signifikant niedriger und das so genannte Fetal outcome besser war (Spätling und Spätling 1988). Obwohl weitere Studien zumindest in der Tendenz einen günstigen Effekt für die Magnesiumsubstitution zeigen, bleibt eine generelle Magnesiumsubstitution in der Schwangerschaft umstritten. Bisher ist es nicht gelungen, das Kollektiv, das tatsächlich von einer Magnesiumsubstitution profitiert, besser abzugrenzen. Die häufig klinisch beobachtete Abnahme der Hyperkontraktilität des Uterus unter Magnesiumgabe wurde bisher nicht in Studien überprüft.
Progesteron
Bereits vor vielen Jahren wurde gezeigt, dass die Frühgeburtenrate, die vorzeitige Wehentätigkeit und die Häufigkeit von Geburtsgewichten unter 2.500 g bei Frauen mit mindestens 2 Fehlgeburten bzw. Frühgeburten in der Anamnese durch eine Progesterongabe gesenkt werden kann (Keirse 1990).
Progesteron hat in der fortgeschrittenen Schwangerschaft eine ruhigstellende Wirkung auf das Myometrium, indem die Produktion von Prostaglandinen limitiert wird. Ebenso wird die Expression kontraktionsassoziierter Proteine wie Ionenkanäle, Oxytozin- und Prostaglandinrezeptoren und „gap junctions“ durch Progesteron inhibiert. Auch der frühe, vorzeitige Blasensprung wird durch Progesteron aufgrund einer apoptoseShemmenden Wirkung reduziert.
Auch in neueren Studien wurde der Nutzen einer prophylaktischen Gabe von Progesteron zur Verlängerung des Gestationsalters v. a. bei Frauen mit einer Frühgeburt in der Vorgeschichte bestätigt (Meis et al. 2003; Da Fonseca et al. 2003). Dabei wurden wöchentliche Injektionen von 250 mg 17α-Hydroxyprogesteron oder die tägliche Gabe von 100 mg Progesteronsuppositorien vaginal verabreicht. Ein günstiger Effekt auf die Neugeborenenmorbidität mit Senkung der Häufigkeit von intraventrikulären Hirnblutungen sowie nekrotisierender Enterokolitis konnten ebenfalls gezeigt werden.
Schwangerschaft nach vorangegangener Frühgeburt
Mittlerweile liegen die Ergebnisse zahlreicher Metaanalysen vor, die den Benefit der Gabe von Progesteron bei Einlingsschwangerschaften nach vorangegangener spontaner Frühgeburt klar nachweisen (Rode et al. 2009; Likis et al. 2012; Dodd et al. 2013). Es wurde nachgewiesen, dass die Zahl der Frühgeburten sowohl vor SSW 34 + 0 als auch vor SSW 37 + 0 signifikant reduziert wurde. Neben der Mortalität bei diesen Kindern wurde die Notwendigkeit einer Atemunterstützung wie auch das Auftreten der nekrotisierenden Enterokolitis deutlich gesenkt.
Praxistipp
Schwangere mit vorangegangener, spontaner Frühgeburt und bestehender Einlingsschwangerschaft sollen beginnend zwischen SSW 16 + 0 bis SSW 20 + 0 und bis SSW 36 + 6 einmal wöchentlich eine Gabe von 250 mg 17α-Hydroxyprogesteron-Caproat intramuskulär erhalten. Als alternative Gabe, aber mit etwas schlechterer Evidenz kann in dieser Patientengruppe auch natürliches oder mikronisiertes Progesteron vaginal einmal täglich, beginnend mit SSW 18 + 0, bis SSW 36 + 0 appliziert werden. Sowohl Dosierungen mit 90 mg (Gel, in Deutschland, Österreich und Schweiz nicht kommerziell erhältlich), 100 und 200 mg waren klinisch wirksam.
Schwangerschaft mit verkürzter Zervix
Die Ergebnisse randomisierter Untersuchungen zeigen, dass die vaginale Gabe von Progesteron eine schwangerschaftsverlängernde Wirkung bei Patientinnen mit Zervixverkürzung hat. In einer Metaanalyse von 5 plazebokontrollierten Studien wurde nachgewiesen, dass durch PG-Vaginalapplikation die Frühgeburtenrate vor den SSW 28 + 0, 33 + 0 und 35 + 0 signifikant sank, ebenso wie Mortalität, „respiratory distress syndrome“ (RDS), Notwendigkeit einer Beatmung und eines Transfers an die Neugeborenenintensivstation (NICU) (Romero et al. 2012).
Unklar oder erwiesenermaßen nicht wirksam zur Verlängerung der Schwangerschaft/Reduktion von Mortalität und Morbitität ist die Gabe von Progesteron bei Zwillings- (Sotiriadis et al. 2012) oder Drillingsschwangerschaften, positivem Fibronektintest, nach Setzen einer Cerclage, nach frühem vorzeitigem Blasensprung, während oder nach vorzeitiger Wehentätigkeit, bei bekannten Uterusanomalien oder nach reproduktionsmedizinischen Eingriffen.
Praxistipp
Patientinnen mit verkürzter Zervix ≤20 mm vor SSW 24 + 0 und ohne vorangegangene Frühgeburt sollen eine tägliche abendliche, vaginale Gabe von 100 mg mikronisiertem Progesteron bis SSW 36 + 6 erhalten.
In dieser Patientengruppe bringt die i. m. Anwendung von 17α-Hydroxyprogesteron-Caproat keinen klinischen Vorteil.

Zervixinsuffizienz

Zervixinsuffizienz
Allgemein versteht man unter der Zervixinsuffizienz eine Erweichung und Verkürzung der Zervix mit Zentrierung und Eröffnung des Zervikalkanals, die schmerzfrei und damit meist unbemerkt verlaufen.
Auf die Zervixinsuffzienz wurde kurz bereits in Abschn. 3.2 dieses Kapitels eingegangen.
Wegen der unscharfen diagnostischen Kriterien gibt es zur Inzidenz keine zuverlässigen Angaben (Harger 2002). Die in den Perinatalerhebungen genannte Häufigkeit liegt mit 2 % deutlich zu hoch. Eine Tendenz zur Überdiagnose dieser Störung resultiert in unnötigen therapeutischen Maßnahmen wie Hospitalisation, Cerclage und oraler Tokolyse.

Ätiologie

Bei der Ätiologie der Zervixinsuffizienz kommt anamnestischen Risikofaktoren eine erhebliche Bedeutung zu wie eine schmerzlose Dilatation der Zervix im 2. Trimenon, die zum Verlust in einer früheren Schwangerschaft geführt hat und mit einem erheblichen Wiederholungsrisiko belastet sein kann, operative Eingriffe an der nicht schwangeren Zervix wie Messer- oder CO2-Laserkonisation (Raio et al. 1997; Kyrgiou et al. 2006; Albrechtsen et al. 2008), Zervixverletzungen bei vorausgegangenen Geburten, ein Schwangerschaftsabbruch im 2. Trimenon oder auch angeborene Uterusanomalien (Abschn. 6; Kaufman et al. 1977). Auch Anomalien der Kollagenbildung auf genetischer Ebene werden als Ursache diskutiert. So konnte in einer Studie eine familiäre Häufung von Zervixinsuffizienzen beobachtet werden (Warren et al. 2007).
Davon abzugrenzen sind Reifungsvorgänge an der Zervix und die häufig damit einhergehenden vorzeitigen Wehen, die Folge von aufsteigenden Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken, Chlamydien, Ureaplasmen, Gardnerellen und anderen Keimen und die dadurch ausgelösten inflammatorischen Prozesse sind (Abschn. 4.2). Die molekularbiologischen Grundlagen der Auflockerung der extrazellulären Matrix und weitere Einzelheiten zur Pathophysiologie der Zervixveränderungen in der Schwangerschaft und während der Geburt werden Abschn. 3 dieses Kapitels besprochen.
Zwischen Zervixeröffnung und Frühgeburt besteht kein enger Zusammenhang: So kann ein geburtsbereiter Zervixbefund über Wochen beobachtet werden, ohne dass es zu einer Geburt kommt. Die Wahrscheinlichkeit einer Geburt ist jedoch bei entsprechend vorgereiften Zervixbefunden deutlich erhöht.

Diagnostik

Anamnese

Die anamnestischen Risikofaktoren für eine Zervixinsuffizienz wurden bereits genannt.
Eine Überdehnung des Uterus wie bei Mehrlingsschwangerschaften oder Polyhydramnion ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko einer Zervixinsuffizienz verbunden (Goldenberg et al. 1996; Many et al. 1996).

Symptome

Typisch für die Zervixinsuffizienz ist das Fehlen eindeutiger Symptome wie etwa Kontraktionen. „Unklare Unterbauchbeschwerden“ oder ein „Druck nach unten“ werden von manchen Patientinnen angegeben. Auch „menstruationsähnliche Beschwerden“ und „Ziehen in den Leisten und im Rücken“ müssen als mögliche Symptome einer Zervixinsuffizienz ernst genommen werden.

Untersuchungsbefund

Auch wenn der Pelvic-Score nach Bishop für die Beschreibung des Vaginalbefundes am Termin gedacht ist, hat er sich auch für die Vorhersage einer spontanen Frühgeburt als hilfreich erwiesen. Ein hoher Score ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburt assoziiert (Newman et al. 2008). Je kürzer die Zervix und je früher in der Schwangerschaft dieser Befund auftritt, desto größer ist das Risiko einer Frühgeburt (Grimes-Dennis und Berghella 2007; Hollier 2005). Eine Auflockerung der Konsistenz mit Eröffnung des Zervikalkanals und Sichtbarwerden oder Prolaps der Fruchtblase in die Vagina sind typische klinische Befunde einer Zervixinsuffizienz (Harger 2002).
Bei einer palpatorisch verkürzten Zervix ist eine vaginalsonographische Abklärung indiziert, da diese der palpatorischen Beurteilung wegen einer besseren Reproduzierbarkeit einschließlich Dokumentation der gemessenen Zervixlänge und der Erfassung von Veränderungen am inneren Muttermund wie Trichterbildung klar überlegen ist (Berghella et al. 1997).
Screening mittels Vaginalsonografie
Schwangere ohne vorangegangene Frühgeburt
Ein Review der Cochrane Collaboration brachte keinen eindeutigen Nachweis, dass ein routinemäßig durchgeführter Vaginalschall der Zervix die Frühgeburtenrate senkte (Berghella et al. 2013). Andererseits wurde in der bereits erwänten Metaanalyse von 5 Studien (Romero et al. 2012) der Nutzen der Gabe von vaginalem Progesteron bei asymptomatischen Patientinnen mit verkürzter Zervix nachgewiesen.
In der letzten Empfehlung des American College of Obstetrics and Gynecology wird freigestellt, ob Schwangere mit Einlingsschwangerschaft ohne vorangegangene Frühgeburt ein Zervixscreening mittels Vaginalsonographie erhalten sollen (ACOG 2012b). Befürworter heben v. a. hervor, dass es nun eine in ihrer schwangerschaftsverlängernden Wirkung erwiesene Intervention gibt, nämlich die Applikation von Progesteron, dessen Einsatz auch als kosteneffektiv beschrieben wurde. Gegner eines generellen Screenings geben fehlende Maßnahmen der Qualitätssicherung für das Zervixscreening an, auch fehle es in manchen Regionen an entsprechenden Einrichtungen der Bildgebung, und das Screening könnte zu nicht notwendigen Interventionen führen. Weitere Studieergebnisse zu diesem Thema müssen abgewartet werden, bis ein generelles Screening im Niedrigrisikokollektiv empfohlen werden kann.
Bei den bereits genannten anamnestischen Risiken erscheint ein serielles vaginalsonographisches Screening jedoch sinnvoll (ACOG Practice Bulletin 2012b; Andrews et al. 2000; Berghella et al. 1997; Owen et al. 2001 und 2003).
Schwangere mit vorangegangener Frühgeburt
Bei 183 Schwangeren mit mindestens einer Frühgeburt mit Zeichen einer Zervixinsuffizienz vor 32 SSW wurden serienmäßig Ultraschallmessungen der Zervix zwischen 16 und 24 SSW vorgenommen (Owen et al. 2001). Insgesamt kam es in dieser prospektiven Studie zu 20 Frühgeburten vor 24 SSW und zu 48 Frühgeburten vor 35 SSW. Als diagnostischer „cut off“ mit deutlich erhöhtem Risiko für eine Frühgeburt wurde eine Zervixlänge von 25 mm definiert. Bei einer Verkürzung unterhalb dieses Wertes betrug die Sensitivität, Spezifität und der positiv prädiktive Wert für eine Frühgeburt vor 35 SSW 69, 80 und 55 %.
Für das Vorgehen bei Erfassung einer Verkürzung der Zervix im Rahmen des Screenings von Risikoschwangeren im 2. Trimenon werden die Grenzwerte in der Regel höher angesetzt als bei Frauen mit vorzeitigen Wehen. Bei einer normalen Länge von 35 mm wird eine Wiederholung alle 1–2 Wochen empfohlen. Bei einer Länge von 25–34 mm sollte zusätzlich die Bestimmung des fetalen Fibronektins im Zervixsekret vorgenommen werden. Bei Werten von >50 ng/ml wird ein aktives Vorgehen bestehend aus vermehrter Schonung, einer einmaligen Verabreichung von Glukokortikoiden und gezielter Gabe von Antibiotika je nach Vaginalflora oder bei Bakteriennachweis im Uricult empfohlen.
Bei einer Verkürzung auf <25 mm stellt sich die Frage einer Cerclage (Abschn. 4.4).

Therapie

Eine chirurgische Behandlung durch eine Cerclage kommt v. a. bei einer verkürzten Zervix infolge eines der genannten Risikofaktoren in Frage. Dabei wird zwischen einem rein prophylaktischen oder elektiven Eingriff, einer indizierten oder therapeutischen Cerclage und der Notfall-Cerclage unterschieden.
Umstritten sind der Wert der rein prophylaktischen Cerclage sowie die elektive Wiederholung einer bereits einmal durchgeführten Cerclage. In älteren Untersuchungen wurde der Wert einer prophylaktischen Cerclage daraus abgeleitet, dass ein erfolgreicher Schwangerschaftsausgang durch das Legen einer Cerclage bei Frauen erzielt wurde, die in einer oder mehreren vorausgegangenen Schwangerschaften ohne Cerclage einen Spätabort erlitten oder eine Frühgeburt hatten. Da aber selbst bei Frauen mit hohem anamnestischem Risiko weitere Schwangerschaften in der Mehrzahl auch ohne eine Intervention am Termin oder in der Nähe des Termins enden, bleibt unklar, wieweit ein erfolgreicher Abschluss tatsächlich der Cerclage zugeschrieben werden kann (Althuisius et al. 2001; Rust et al. 2001).
Mit Hilfe der vaginalen sonographischen Bestimmung der Zervixlänge wurde es möglich, die Dynamik von Veränderungen im Sinne einer Zervixverkürzung mit hoher Zuverlässigkeit zu verfolgen. Damit ist aber die Voraussetzung für die prospektive Erfassung von Schwangeren mit anamnestischen Risiken gegeben, bei denen in der laufenden Schwangerschaft erneut ein hohes Risiko für einen Spätabort oder eine Frühgeburt besteht und die von einer Cerclage tatsächlich profitieren.
Studienbox
In dem Cervical Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT) wurden Patientinnen mit mindestens einer Frühgeburt vor 34 SSW und klinischen Zeichen einer erneuten Zervixinsuffizienz nach dem Randomisierungsprinzip einer Gruppe mit prophylaktischer Cerclage bzw. einer Beobachtungsgruppe mit wiederholter vaginalsonographischer Beurteilung der Zervix zugeteilt. Wenn in der Beobachtungsgruppe eine Zervixverkürzung auf <25 mm vor 27 SSW festgestellt wurde, erfolgte eine erneute Randomisierung in 2 verschiedene Behandlungsgruppen: mit Cerclage und Bettruhe bzw. nur mit Bettruhe (Althuisius et al. 2001).
Die effizienteste Behandlung einer nachgewiesenen Zervixverkürzung war in dieser Studie die Cerclage mit Bettruhe. Bei 19 Fällen trat keine Frühgeburt vor 34 SSW auf gegenüber 7 von 16 mit Behandlung durch Bettruhe allein. Die mittlere Schwangerschaftsdauer betrug in der Cerclage-Gruppe 37,9 gegenüber 33,1 SSW in der nur mit Bettruhe behandelten Gruppe. Gleichzeitig zeigen die Ergebnisse des Beobachtungskollektivs mit dem Auftreten von einer Zervixverkürzung in lediglich 40 %, dass die in der Kontrollgruppe rein prophylaktisch, basierend auf klinischen Zeichen einer Zervixinsuffizienz durchgeführte Cerclage in 60 % eine Überbehandlung darstellt. Andererseits traten aufgrund einer abwartenden Beobachtung mit Vornahme einer indizierten Cerclage bei festgestellter Zervixverkürzung gegenüber der rein prophylaktischen Cerclage keine zusätzlichen Frühgeburten auf.
In einer neuen Untersuchung von Pelham et al. (2008) wird gezeigt, dass die rein prophylaktisch vorgenommene Cerclage keinen Vorteil bietet bei Schwangeren, die in einer vorausgegangenen Schwangerschaft am Ende des 1. Trimenons eine Cerclage wegen eines der genannten Risikofaktoren für eine Zervixinsuffizienz erhalten hatten, gegenüber dem durch eine Verkürzung der Zervix oder Trichterbildung (ausgehend vom inneren Muttermund) indizierten Eingriff. Es fand sich kein Unterschied in der Anzahl von Frühgeburten vor 35 SSW, und das mittlere Schwangerschaftsalter betrug in beiden Gruppen 36 SSW. Dagegen wurde durch die serielle vaginalsonographische Überwachung der Zervix die Cerclage in 26 von 28 Fällen vermieden.
Über ein ähnliches Resultat wurde von Kelly et al. (2001) mit einem vergleichbaren Studienansatz berichtet. Sie untersuchten Frauen, die in der Vorgeschichte einen Schwangerschaftsverlust im 2. Trimenon ohne Cerclage erlitten hatten und in der Folgeschwangerschaft entweder eine prophylaktische Cerclage erhielten oder mit seriellen vaginalsonographischen Untersuchungen der Zervix überwacht wurden (mit Cerclage bei Indikation). Das mittlere Schwangerschaftsalter betrug bei der Geburt in beiden Gruppen 34 SSW. In der sonographisch überwachten Gruppe benötigte jedoch lediglich ein Drittel den chirurgischen Eingriff (Berghella et al. 2002).
Die Resultate der verschiedenen Studien zur Behandlung der verkürzten Zervix mit einer Cerclage im Vergleich zum expektativen Management sind uneinheitlich. So fanden To et al. (2004) keine signifikante Reduktion der Anzahl von Frühgeburten vor 33 SSW durch Cerclage im Vergleich mit einem Kontrollkollektiv. Die Metaanalysen verschiedener Studien kommen zu dem gleichen negativen Ergebnis (Drakeley et al. 2003; Belej-Rak et al. 2003). Berghella et al. (2005) dagegen fanden in ihrer Metaanalyse, dass die Anzahl von Frühgeburten vor 35 SSW bei Einlingsschwangerschaften in dem mit Cerclage behandelten Kollektiv signifikant erniedrigt war. In der Untergruppe mit zusätzlichem anamnestischem Risiko wie einer vorausgegangenen Frühgeburt oder einem Spätabort war der Unterschied zugunsten der Cerclagegruppe noch deutlicher.
Bei Nachweis einer Dilatation des inneren Muttermundes im Sinne einer Trichterbildung ist der Verlauf im Vergleich mit Zervixverkürzung ohne Trichter deutlich ungünstiger (Rust et al. 2005). Es wurden mehr Komplikationen wie ein vorzeitiger Blasensprung, eine Chorioamnionitis und eine vorzeitige Plazentalösung beschrieben. Auch die Anzahl der Cerclagen war häufiger. In der Gruppe ohne Trichter erfolgte die Geburt dagegen zu einem späteren Zeitpunkt mit deutlich weniger Mortalität und Morbidität.
Eine Zwillingsschwangerschaft mit einer Verkürzung der Zervix stellt bei Frauen ohne zusätzliche Risikofaktoren keine Indikation für eine Cerclage dar. Der Eingriff ist vielmehr mit einer erhöhten Frühgeburtenrate verbunden.
Frühgeburten als Folge von Zervixverkürzung und folgender Eröffnung des Muttermundes sind nur selten Folge einer echten Zervixinsuffizienz, vielmehr liegt bei der Mehrzahl eine Assoziation mit einer lokalen Infektion mit inflammatorischen Gewebsveränderungen vor. In diesen Situationen sollte auf die Cerclage verzichtet und vielmehr einem konservativen Vorgehen der Vorzug gegeben werden.
Studienbox
In einer umfangreichen retrospektiven Untersuchung wurden die Ergebnisse von 16.508 Schwangeren ausgewertet, bei denen zwischen 20 und 24 SSW die Zervixlänge vaginalsonographisch gemessen und die Konzentration des Zytokins IL-8 im Zervixsekret bestimmt worden war (Sakai et al. 2006). Generell war die Anzahl der Frühgeburten vor 37 SSW erhöht, wenn die IL-8-Konzentration im Zervixschleim erhöht war (>360 ng/ml, p < 0,0302) oder die Zervix verkürzt war (<25 mm, p < 0,0001). Das Risiko für eine Frühgeburt war bei der Kombination einer kurzen Zervix und pathologischen IL-8-Werten im Zervixsekret am höchsten.
Während für die Frühgeburtenrate bei Schwangeren mit einer kurzen Zervix unabhängig davon war, ob eine Cerclage durchgeführt worden war oder nicht, konnte für die Untergruppe mit einer kurzen Zervix und normalem IL-8 durch Legen einer Cerclage eine Reduktion des Frühgeburtsrisikos gezeigt werden (vor 37 SSW 33 % gegenüber 54 %, p = 0,01; vor 34 SSW 4 % gegenüber 13,6 %, p = 0,03). Bei erhöhten IL-8-Werten wurde dagegen das Risiko für eine Frühgeburt durch eine Cerclage erhöht (vor 37 SSW 78 % gegenüber 54,1 %, p = 0,03).
Diese Untersuchung liefert einen ersten Hinweis dafür, dass bei einer verkürzten Zervix der Nachweis oder das Fehlen einer lokalen Inflammation durch die Bestimmung von IL-8 im Zervixschleim die Differenzierung zwischen Frauen, die von einer Cerclage profitieren, von denen, bei denen der Eingriff nicht sinnvoll oder sogar schädlich ist, ermöglichen kann. Eine weitere Prüfung dieses Parameters kann vielleicht auch zu einer Erklärung der z. T. widersprüchlichen Resultate der Untersuchungen zum Nutzen der indizierten Cerclage bei verkürzter Zervix liefern.
Für die sog. Notfall-Cerclage bei fortgeschrittener Eröffnung des Muttermundes und sichtbarer oder in die Vagina prolabierender Fruchtblase gibt es v. a. Fallberichte und nur vereinzelt systematische Untersuchungen mit kleiner Fallzahl (ACOG 2003).
Es hat den Anschein, als ob bei sorgfältiger Selektion – v. a. bei Ausschluss einer Chorioamnionitis – die Schwangerschaft in diesen desolaten Ausgangssituationen verlängert und damit die Frühgeburtenmortalität und -morbidität günstig beeinflusst werden kann (Althuisius und van Geijn 2005). Die Komplikationsrate in Form von Blasensprung und Chorioamnionitis ist jedoch erheblich. Angesichts der kleinen Fallzahlen müssen diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigt werden, bevor der Nutzen der Notfall-Cerclage als erwiesen gelten kann. Während ein genereller Ausschluss eines beginnenden Amnioninfektsyndroms für den Erfolg des Eingriffs eine wichtige Voraussetzung darstellt, ist die Frage der zusätzlichen Bedeutung operationstechnischer Varianten wie der so genannte totale Muttermundverschluss gegenüber der herkömmlichen Cerclage nicht geklärt.
Der Einsatz von Bettruhe, wie sie bei fortgeschrittenen Zervixveränderungen allein oder in Kombination mit der Notfall-Cerclage und medikamentösen Verfahren wie Antibiotika- und Indometazingabe zum Einsatz kommt, wurde bereits besprochen (oben).
Praxistipp
Zusammenfassend kann zum Einsatz der Cerclage gesagt werden:
  • Eine prophylaktische oder elektive Cerclage bei Risikofaktoren oder bei Cerclage in einer vorausgegangenen Schwangerschaft ist nicht generell indiziert, sondern nur dann, wenn serielle sonographische Untersuchungen eine Indikation in Form einer Verkürzung der Zervix ergeben.
  • Bei Patientinnen mit ≥2 Fehlgeburten in 2. Trimenon oder ≥3 frühen Frühgeburten in der Anamnese soll eine prophylaktische Cerclage erwogen werden (MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage 1993).
  • Prospektiv randomisierte Studien konnten für die indizierte Cerclage im Vergleich zu der alleinigen Behandlung durch Bettruhe keinen klaren Nutzen zeigen.
  • Die prophylaktische Cerclage hat sich auch bei verkürzter Zervix bei Zwillingsschwangerschaften nicht bewährt. Randomisierte Studie zeigten eine Zunahme von Frühgeburten.
  • Die Notfall-Cerclage kann bei sorgfältiger Fallselektion zu einer wertvollen Schwangerschaftsverlängerung führen.
Wenn auch das Ergebnis der umfangreichen klinischen Studien zum Nutzen der Cerclage gesamthaft enttäuschend erscheinen mag, stellt die Erarbeitung von diagnostischen Abklärungen, durch die indizierte Fälle erfolgreich identifiziert werden, einen beachtlichen Fortschritt dar. Die Vermeidung einer Vielzahl unnötiger Eingriffe kann in Anbetracht der damit verbundenen Komplikationen nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Diagnostische Abklärungen außerhalb der Schwangerschaft

Untersuchungen wie Prüfung der Durchgängigkeit der nichtschwangeren Zervix für Hegar-Stifte oder die Bestimmung der Weite des inneren Muttermundes sowie der Länge des Zervikalkanals durch radiologische Untersuchungen wie Hysterogramm oder durch Ultraschall haben sich für die Vorhersage einer Zervixinsuffizienz in einer Folgeschwangerschaft nicht bewährt (Zlatnik et al. 1989).

Chirurgisches Vorgehen

Die am häufigsten verwendeten operativen Verfahren wie die Cerclage nach Shirodkar oder nach McDonald und der totale Muttermundverschluss werden im Folgenden näher beschrieben (Vetter 2001).

Verfahren nach Shirodkar

Bei diesem Verfahren wird ausgehend von einer hinteren Kolpotomie bei 6 Uhr mit Hilfe eines Deschamps ein nicht resorbierbares Band unter dem Vaginalepithel um das Zervixgewebe gelegt und aus einer vorderen Kolpotomie herausgeleitet, während vordere und hintere Muttermundslippe mit Fensterklemmen gehalten werden. Das in den zweiten Deschamps mit umgekehrter Konvexität gefädelte freie Ende des Bandes wird von 6 Uhr über die Gegenseite nach vorn geführt, und beide Enden werden bei 12 Uhr geknotet. Die Kolpotomien können mit resorbierbarem Faden verschlossen werden. Das Verfahren nach Shirodkar erfordert eine Abpräparation der Harnblase und erlaubt damit eine relativ hohe Platzierung des Bandes.

Verfahren nach McDonald

Deutlich atraumatischer und in kürzerer Zeit durchzuführen ist die Cerclage nach McDonald . Vor allem dann, wenn ein Set, bestehend aus nicht resorbierbarem Band und nicht ganz stumpfen Nadeln, benutzt wird. Auch hier wird nach der üblichen Desinfektion die vordere und hintere Muttermundslippe mit Fensterklemmen gefasst. Mit der konkaven Seite nach außen sticht man bei 6 Uhr unter Fassen von Vaginalschleimhaut und Zervixgewebe ein und bei 3 Uhr aus und wieder ein. Bei 12 Uhr lässt man das Fadenende liegen. Analog verfährt man mit der Nadel am freien Ende des Bandes, das über 9 Uhr aus- und eingestochen wird. Beide Enden werden dann bei 12 Uhr verknotet. Nach dem ersten Knoten wird die verbliebene Weite des Zervikalkanals geprüft. Ein zusätzlich geknoteter Steg hilft beim Wiederauffinden des Bandes. Etwa 2 Wochen vor dem errechneten Geburtstermin wird das Band ohne zusätzliche anästhesierende Maßnahmen entfernt.

Totaler Muttermundverschluss

Dieses Verfahren, zunächst von Szendi beschrieben, wurde hauptsächlich durch Saling bekannt. Dieser Eingriff wurde als frühe prophylaktische Intervention bei Schwangeren mit habituellen Aborten und Frühgeburten in der Vorgeschichte empfohlen (Saling 1981).
Nach ausreichender Desinfektion wird das Epithel des Zervikalkanals bis auf die Portiooberfläche scharf entfernt und der Zervikalkanal mit resorbierbaren Einzelknopfnähten mindestens zweischichtig verschlossen.
Inwieweit durch Entfernung von Zervixdrüsen im Bereich des äußeren Muttermundes tatsächlich ein Schutz gegenüber aszendierenden Infektionen geschaffen werden kann, ist schwer zu beurteilen. Andere Autoren haben diese Methode bei mehr oder weniger weit eröffnetem äußerem Muttermund mit prolabierender Fruchtblase sowie vollständig verstrichener Zervix eingesetzt.
Bei einem mehr oder weniger weit eröffneten Muttermund hat sich technisch das Auffüllen der Harnblase mit physiologischer Kochsalzlösung, kombiniert mit starker Trendelenburg-Lage, beim Reponieren der prolabierenden Fruchtblase bewährt (Scheerer et al. 1989; Barth et al. 1990). Dieses Vorgehen soll schonender als das sanfte Zurückschieben der Fruchtblase mit einem feuchten Tupfer sein und ein kleineres Infektrisiko mit sich bringen.

Präoperative Amniozentese

Auch die Entlastung der Fruchtblase durch präoperative Amniozentese wurde empfohlen. Das gewonnene Fruchtwasser kann gleichzeitig zum Nachweis von Keimen oder anderen Infektionsindikatoren benutzt werden (Goodlin 1987).
Bei allen operativen Maßnahmen muss ein beginnendes Amnioninfektionssyndrom durch CRP–Bestimmung und Anfertigen eines Differenzialblutbildes ausgeschlossen werden.
Sowohl für die Cerclage als auch für den totalen Muttermundverschluss sollte vor der Operation ein Beobachtungsintervall von 24–48 h mit wiederholter Kontrolle der Infektionsparameter wie CRP und Differenzialblutbild beachtet werden. Als Kontraindikationen gelten außer möglichen Hinweisen auf lokale oder generalisierte Infektionen ein vorzeitiger Blasensprung, fetale Fehlbildungen, vorzeitige Kontraktionen und Blutungen.
Während bei der Cerclage eine prophylaktische Antibiotikagabe nicht indiziert ist, sollte sie beim totalen Muttermundverschluss grundsätzlich erfolgen. Eine Tokolyse wird bei Cerclagen nicht generell gefordert, sollte aber in Abhängigkeit von der Kontraktionsbereitschaft des Uterus großzügig für 1–2 Tage gegeben werden.
Komplikationen
Perioperative Komplikationen werden mit einer Häufigkeit von weniger als 6 % beschrieben (MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage 1993). Die Komplikationsrate nimmt mit zunehmendem Gestationsalter und mit dem Ausmaß der Zervixdilatation zu. Je umstrittener die Indikation für eine Maßnahme ist, desto größer ist die Bedeutung möglicher Komplikationen. Folgende Komplikationen werden gehäuft beobachtet: vorzeitiger Blasensprung, Stimulation vorzeitiger Wehen, Sepsis , Endotoxinschock, Vesikovaginalfistel, Uterusruptur und Komplikationen im Rahmen der notwendigen Anästhesie bis hin zum mütterlichen Tod.
Für das Management eines während oder kurz nach dem Eingriff manifest werdenden Blasensprungs finden sich widersprüchliche Angaben. Bei fehlenden Infektionszeichen ist ein Versuch mit prophylaktischer Antibiotikagabe mit Tokolyse indiziert, die allerdings nicht länger als 48–72 h aufrechterhalten werden darf. Die Mehrzahl der Autoren spricht sich gegen eine sofortige Entfernung der Cerclage aus. Sobald jedoch eindeutige Infektzeichen auftreten (Laborveränderungen, Fieber der Mutter, trübes Fruchtwasser, erhöhte Kontraktilität des Uterus), muss die Cerclage entfernt und angesichts der Gefahr einer schweren Chorioamnionitis mit mütterlicher Sepsis die Schwangerschaftsbeendigung in die Wege geleitet werden.

Pessar

Die Verwendung von Pessaren, durch die die Achse des Zervikalkanals relativ zur Achse der Vagina verändert wird, ist wieder vermehrt in Diskussion. 2012 wurden die Ergebnisse einer Studie an 385 Schwangeren mit Zervixlänge ≤25 mm vorgestellt (Goya et al. 2012). Zwischen SSW 20 + 0 und 22 + 6 wurde je nach Randomisierung entweder ein Vaginalpessar appliziert oder abwartendes Verhalten gewählt. In der Pessargruppe wurde die Anzahl Frühgeborener signifikant sowohl vor SSW 28 + 0 als auch vor SSW 34 + 0 gesenkt. Es müssen weitere Studienergebnisse abgewartet werden, bis die Verwendung eines Vaginalpessars zur Reduktion der Frühgeburten alternativ zu Progesteron und Cerclage empfohlen werden kann.

Uterusanomalien

Fehlbildungen

Bei Fehlbildung en des Uterus findet sich eine Häufung von Spätaborten und Frühgeburten (Raga et al. 1997), und in 1–4 % aller Frühgeburten sind Uterusfehlbildungen für das vorzeitige Schwangerschaftsende verantwortlich (Schneider et al. 1994). Der Entstehung der Fehlbildungen liegt eine Störung der Verschmelzung der Müller-Gänge in der Embryonalphase zugrunde. Das klinische Bild der Schwangerschaftspathologie umfasst Frühabort, Spätabort mit den klinischen Zeichen der Zervixinsuffizienz sowie vorzeitige Wehen und Frühgeburt. Eine verkürzte Zervix findet sich gehäuft bei Uterusfehlbildungen und spielt bei der Entstehung der Schwangerschaftspathologie eine wichtige Rolle. Das Risiko der Zervixinsuffizienz ist bei Uterus uni- und bicornis am größten (Golan et al. 1990).
Für das Wachstum des Fetus scheint auch der Implantationsort der Plazenta von Bedeutung zu sein. So werden bei vollständiger oder partieller Implantation auf einem Uterusseptum oder an der medianen, d. h. der Gefäßzuführung abgewandten Seite eines Uterus unicornis vermehrt Wachstumsbeeinträchtigungen beobachtet.
Die Einnahme von Diäthylstilbestrol (DES), das zwischen 1949 und 1971 häufig bei Abortus imminens verschrieben wurde, ist mit einem hohen Risiko für Entwicklungsstörungen im Bereich des inneren Genitales verbunden. Bei 25–50 % der Frauen, deren Mütter in der Schwangerschaft Stilbestrol eingenommen hatten, wurden strukturelle Anomalien von Uterus, Zervix und Vagina beschrieben (Herbst et al. 1972). Auch funktionelle Störungen wie die Produktion von abnormalem Zervixschleim wurden gehäuft beschrieben.
Bei Schwangeren mit Fehlbildungen des Uterozervikovaginaltraktes und speziell bei nachgewiesener DES-Exposition in utero ist eine engmaschige Schwangerschaftsüberwachung angezeigt (Ludmir et al. 1987; Guzman et al. 1998). Für die Indikationsstellung einer Cerclage bei verkürzter Zervix nach In-utero-DES-Exposition gelten die gleichen Kriterien wie bei Schwangeren ohne DES-Exposition. Eine prophylaktische Cerclage wird nicht empfohlen.

Uterus myomatosus

Mit zunehmendem Alter der Schwangeren werden vermehrt Leiomyome des Uterus beobachtet, deren Inzidenz mit bis zu 7 % aller Schwangerschaften angegeben wird (Gazaway und Mullins 1986). Ethnische Unterschiede sind gut bekannt, und bei einigen afrikanischen Volksgruppen werden vielknollige Uteri myomatosi gehäuft beobachtet (Laughlin et al. 2009).
Generell wird die Inzidenz von Myomen in der Schwangerschaft unter- und deren Bedeutung für den Schwangerschaftsausgang erheblich überschätzt (Davis et al. 1990; Propst und Hill 2000). Die meisten Myome erfahren keine wesentliche Zunahme der Größe in der Schwangerschaft. Der hormonelle Wachstumsstimulus ist im 1. Schwangerschaftsdrittel am ausgeprägtesten.
Die Diagnostik des Uterus myomatosus erfolgt durch Palpation bzw. Vaginalsonographie schon vor der Schwangerschaft bzw. in der Frühschwangerschaft.
Die Datenlage zur Frage von myombedingten Schwangerschaftskomplikationen ist dürftig. Angaben sind limitiert auf Fallbeobachtungen und retrospektive Zusammenfassungen mit kleinen Fallzahlen. Generell kann die Aussage gemacht werden, dass die meisten Schwangeren mit Myomen keine durch diese bedingten Komplikationen zu erwarten haben. Die am häufigsten auftretende Komplikation sind Schmerzen insbesondere bei Myomen mit Durchmesser >5 cm, bedingt durch Minderperfusion bei schnellem Wachstum, was zu Ischämie und Nekrosenbildung mit Freisetzung von Prostaglandinen führen kann (De Carolis et al. 2001).
Die Rate an vorzeitiger Wehentätigkeit und das Frühgeburtsrisiko erscheinen etwas erhöht (Klatsky et al. 2008). Bei multiplen Myomen nimmt die Frühgeburtsgefährdung zu. Vaginale Blutungen, intrauterine Wachstumsrestriktion, Lageanomalien und Placenta praevia können gehäuft vorkommen.
Praxistipp
Wenn die geburtshilfliche Anamnese durch einen Uterus myomatosus belastet ist, muss die Schwangerschaft intensiv überwacht werden. Vor allem in der ersten Schwangerschaftshälfte kann es zu einem beträchtlichen Wachstum der Myome kommen, das im weiteren Schwangerschaftsverlauf verlangsamt ist oder sogar sistiert.
Akute Schmerzen mit starker lokaler Druckdolenz als Folge der Degeneration eines rasch wachsenden Myoms sollen mit entsprechenden Analgetika behandelt werden. Die intravenöse Infusion von Magnesium hat sich zur Behandlung der Symptome bei akuter Degeneration besonders bewährt. Wegen des günstigen Ansprechens der Symptomatik in der Schwangerschaft auf Magnesium sollte bei Kontraktionsbereitschaft in dieser Situation dem hoch dosierten Magnesium gegenüber anderen Tokolytika der Vorzug gegeben werden.
Komplikationen während der laufenden Schwangerscaft, Probleme bei folgenden Schwangerschaften und die Möglichkeit der Operation im Intervall müssen sorgfältig besprochen werden.
Praxistipp
Bei Schwangerschaft nach Myomenukleation , bei der das Cavum uteri eröffnet oder mehrere Myome entfernt wurden, wird eine elektive Sectio empfohlen. Patientinnen nach Myomentfernung ohne Cavum-Eröffnung sollen wie bei Zustand nach Sectio behandelt werden.
Eine Indikation zu einer operativen Intervention wegen eines Myoms stellt sich während der Schwangerschaft nur sehr selten. Auch die Myomektomie während einer Sectio sollte wegen der erheblichen Morbidität v. a. infolge starker Blutung nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden.

Entbindung des kleinen Frühgeborenen

Die zur Frühgeburtlichkeit führende Pathologie ist nur bedingt medizinisch beeinflussbar. Im Gegensatz dazu können antepartale, intrapartale sowie neonatale medizinische Entscheidungen und Maßnahmen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf der Schwangerschaft nehmen und damit bestimmend für das spätere Schicksal des Kindes sein.
Morbidität und Mortalität der kleinen Frühgeburt hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab. Dabei ist die für die Prognose dominierende Größe das Gestationsalter bzw. der Reifezustand der verschiedenen Organe. Hier wiederum kommt der Lunge eine zentrale Bedeutung zu.
Einzelheiten der Geburtsleitung bei kleinen Frühgeborenen wurden in verschiedenen Übersichten ausführlich dargestellt (Schneider 2000).

Induktion der Lungenreife mit Glukokortikoiden

Vorgeburtliche Entwicklung der Lunge

Die Kenntnis der wichtigsten Stationen der Entwicklung der Lunge während der embryonalen und der fetalen Phase, die sich in 5 v. a. morphologisch definierte Abschnitte unterteilt, sind Voraussetzung für das Verständnis der pharmakologischen Beeinflussung der Reifung des Organs (DiFiore und Wilson 1994). Am Anfang steht die Embryonalphase, die im Alter von ca. 3 Wochen post conceptionem beginnt und durch die Entwicklung der 1. Generation subsegmentaler Bronchien charakterisiert ist. Es folgt die pseudoglanduläre Phase mit der Ausbildung der übrigen nicht respiratorischen Anteile des Bronchialbaumes einschließlich der terminalen Bronchiolen.
Die Auskleidung der ersten respiratorischen Elemente mit Epithelzellen, den Typ-I- und -II-Pneumozyten, kennzeichnet die kanalikuläre Phase. Im Bereich der Typ-I-Pneumozyten findet der eigentliche Gasaustausch statt, während in den Typ-II-Pneumozyten die so genannten Surfactants, ein Gemisch aus Phosopholipiden, Proteinen und Kohlehydraten, synthetisiert werden. Die in Lamellarkörperchen intrazellulär gespeicherten Surfactants haben nach ihrer Freisetzung die Funktion, die in der Exspiration steigende Oberflächenspannung an der Grenzfläche zwischen der Luft und dem die Epithelien bedeckenden Flüssigkeitsfilm zu reduzieren und damit den Kollaps der Alveolen mit der Entwicklung von Atelektasen zu verhindern.
In der sakkulären Phase kommt es zur Vaskularisierung v. a. der für den Gasaustausch vorgesehenen Bereiche der terminalen Sacculi mit Abflachung und Differenzierung der Epithelzellen und der Ausdünnung der Septen. Bis zum Geburtstermin haben sich ca. 20 Mio. terminale Sacculi gebildet, die in der nach der Geburt beginnenden abschließenden alveolären Phase zu Alveolen heranreifen.
Durch eine antenatale Verabreichung von Glukokortikoiden an die Schwangere wird eine Beschleunigung der strukturellen wie auch der biochemischen Reifung bewirkt. Freies Glukokortikoid dringt in die Typ-II-Pneumozyten ein, und durch die Bindung an einen speziellen Rezeptor wird die Kaskade bestehend aus Transkription und Translation mit abschließender Produktion eines die Phospholipidsynthese stimulierenden Enzyms in Gang gesetzt.
Freies Glukokortikoid dringt in die Typ-II-Pneumozyten ein und bindet sich an einen speziellen Rezeptor. Der Steroid-Rezeptor-Komplex löst über die Interaktion mit dem „glucocorticoid response element“ auf dem Gen Transkription und Translation aus. Die Messenger-RNA induziert die Synthese von spezifischen Enzymen, die wiederum die Produktion von Phospholipiden in Gang setzt.

Atemnotsyndrom

Atemnotsyndrom
Das Atemnotsyndrom („respiratory distress syndrome“; RDS) ist eine durch mangelnde Reife der Lunge bedingte Erkrankung des Frühgeborenen.
Die Inzidenz des RDS liegt bei etwa 1 % bezogen auf alle Geburten. Abhängig vom Gestationsalter bestehen deutliche Unterschiede. Nach Angaben der Oxford-Vermont-Studie (Lucey et al. 1991) beträgt sie unter der 26 + 0. SSW über 80 % und um die 28–30. SSW immer noch etwa 60 %. Oberhalb von 34 + 0 SSW ist das Auftreten eines RDS sehr viel seltener, aber immer noch deutlich häufiger als bei Geburten am Termin (Lewis et al. 1996). Das RDS ist nach wie vor die Hauptursache neonataler Sterblichkeit bei sehr unreifen Frühgeborenen. Die Letalität liegt bei etwa 20 %.
Als typische Begleit- bzw. Folgeerkrankungen des RDS, die auch für die hohe Letalität verantwortlich sind, müssen angesehen werden:
Die typischen klinischen Zeichen wie Tachypnoe, Nasenflügeln, sternale und interkostale Einziehungen, exspiratorisches Stöhnen und Zyanose treten i. d. R. unmittelbar im Anschluss an die Geburt auf. Neben Blutgasveränderungen wie Hypoxämie und Hyperkapnie sind Atelektasen sowie eine verstärkte Zeichnung der Luftwege in der Thoraxaufnahme typische radiologische Merkmale. Differenzialdiagnostisch müssen eine „wet lung“ insbesondere bei einem elektiven Kaiserschnitt und ein Pneumothorax in Betracht gezogen werden.
Nicht zuletzt wegen der genannten Begleiterkrankungen kommt dem RDS für die Morbidität und die Mortalität des Frühgeborenen eine vorrangige Bedeutung zu. Mit der antenatalen Verabreichung von Glukokortikoiden an die Schwangere (Einzelheiten s. unten) bei drohender oder geplanter Frühgeburt kann das Risiko eines RDS deutlich reduziert werden. Da aber andererseits die Gabe von Glukokortikoiden auch nicht ohne Nebenwirkungen v. a. beim Fetus ist, sollte die Indikation für diese Behandlung nur bei einem deutlichen Risiko für ein RDS gestellt werden. Dies ist v. a. durch das Gestationsalter bei der Entbindung gegeben. In Einzelfällen kann auch die Bestimmung der Lungenreife durch Untersuchung des Fruchtwassers für das Geburtsmanagement, insbesondere die Wahl des Zeitpunktes, hilfreich sein.

Vorgeburtliche Diagnostik der Lungenreife

Durch Atembewegungen des Fetus gelangt Alveolarsekret in das Fruchtwasser, und eine Bestimmung der Lungenreife kann mit verschiedenen diagnostischen Tests unter Verwendung von Fruchtwasser probe n durchgeführt werden. Der klassische Test basiert auf der dünnschichtchromatographischen Bestimmung der Lezithin-Sphingomyelin-Ratio (Gluck et al. 1971). Auch andere Phospholipide wie Phosphatidylglyzerol wurden für die Diagnostik der Lungenreife an Fruchtwasserproben eingesetzt (Hallman et al. 1977). Während der Nachweis der Lungenreifung mit diesen Untersuchungen durchaus zuverlässig ist, ist der Nachweis des Fehlens der Lungenreife und eines erhöhten Risikos für ein RDS sehr viel weniger verlässlich (Lorenz et al. 1990). Erkrankungen in der Schwangerschaft wie ein Diabetes mellitus können den Reifungsprozess beeinflussen, und eine Kontamination des Fruchtwassers mit Mekonium oder Blut kann die Messwerte verfälschen (Barkai et al. 1986; Dalence et al. 1995).
Vor 30 + 0 SSW, d. h. in einem Gestationsaltersbereich, in dem das RDS besonders häufig ist, ist die Aussagekraft der Lungenreifediagnostik unzuverlässig (Ragosch 1997). Der klinische Wert beschränkt sich v. a. auf die Zeit zwischen 30 und 34 SSW, da jenseits von 34 SSW das RDS eher selten ist und sich vorwiegend als leichte Verlaufsform manifestiert (Lewis et al. 1996).
Bei intakter Fruchtblase erfordert die Gewinnung von Fruchtwasser eine Amniozentese, die als invasiver Eingriff mit einem gewissen Risiko für den Fetus verbunden ist. Angesichts der verschiedenen Einschränkungen der Aussagekraft der Diagnostik bedarf es dazu einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung. Bei vorzeitigem Blasensprung ist die Gewinnung sehr viel einfacher und weniger invasiv, und mit dem bei nachgewiesener Lungenreife gebotenen Verzicht auf die Glukokortikoidgabe kann auch die Erhöhung des Infektrisikos umgangen werden.
Praxistipp
Die Bestimmung der fetalen Lungenreife kann zur Festsetzung der Geburtszeit bei semielektiver, medizinisch indizierter Frühgeburt hilfreich sein.
Gesamthaft hat die vorgeburtliche Diagnostik der Lungenreife, v. a. wenn für die Gewinnung von Fruchtwasser eine Amniozentese erforderlich ist, an Bedeutung verloren. Bereits 1995 ergab eine Umfrage im deutschsprachigen Raum, dass die vorgeburtlich vorgenommene Lungenreifediagnostik nur noch in weniger als 15 % der befragten Kliniken praktiziert wurde (Ragosch und Weitzel 1995).

Klinische Aspekte der vorgeburtlichen Verwendung von Glukokortikoiden für die Beschleunigung der Lungenreifung

Die erste Beschreibung einer durch die Verabreichung von Glukokortikoiden an Frauen mit drohender Frühgeburt bewirkten Reduktion des Risikos eines RDS und der dadurch bedingten Mortalität bei den Neugeborenen geht auf Liggins und Howie zurück (1972). Es folgten zahlreiche prospektiv randomisierte Studien, die diesen Effekt von antenatal verabreichten Glukokortikoiden bestätigten und in der Metaanalyse von Roberts und Dalziel (2006) zusammenfassend ausgewertet wurden.
Die generelle Erniedrigung der RDS-Frequenz nach Frühgeburten vor SSW 34 + 6 durch antenatale Glukokortikoidgabe beträgt 50 % und ist unabhängig von Geschlecht oder Rasse. Die trotz Prophylaxe auftretenden RDS-Erkrankungen sind i. d. R. weniger schwer. Bei der Behandlung kam eine postnatale Verwendung von Surfactants weniger häufig zur Anwendung, und die mechanische Beatmung erforderte niedrigere Sauerstoffkonzentrationen und war von kürzerer Dauer (NIH Consensus Development Conference 1994). Auch andere durch Frühgeburt bedingte Komplikationen wie intraventrikuläre Hirnblutungen und nekrotisierende Enterokolitis wurden weniger häufig beschrieben.
Die bereits genannte Metaanalyse von Roberts und Dalziel (2006) hat gezeigt, dass bei Verabreichung der Glukokortikoide zwischen 26 + 0 und 34 + 6 SSW die Inzidenz von RDS, intraventrikulärer Hirnblutung (IVH) und neonataler Mortalität signifikant erniedrigt war, nicht aber bei Gabe vor 26 + 0 SSW. Vor 24 SSW ist die Entwicklung der fetalen Lunge noch nicht genügend weit fortgeschritten, um eine Stimulation der funktionellen Reifung sinnvoll erscheinen zu lassen. Bei Verabreichung einer vollen Glukokortikoiddosis bei 23 SSW starben zwar weniger Neugeborene als in dem unbehandelten Vergleichskollektiv. Aber es bestand kein Unterschied in der Häufigkeit von nekrotisierender Enterokolitis und schweren intraventrikulären Blutungen (Hayes et al. 2008).
Wenn Eltern sich bei einer Geburt vor 24 + 0 SSW für eine aktive neonatologische Behandlung entscheiden, dann ist die Gabe von Glukokortikoiden vertretbar. Die Eltern sollten darüber aufgeklärt werden, dass dadurch die Überlebenschancen möglicherweise verbessert werden, aber damit eine Zunahme von Überleben mit schweren Behinderungen verbunden ist. Falls die Geburt nicht erfolgt, sollte eine Wiederholung der Glukokortikoidprophylaxe diskutiert werden.
Die allgemeine Empfehlung für eine antenatale Gabe von Glukokortikoiden beschränkt sich auf das Gestationsalter zwischen SSW 24 + 0 und 34 + 6. Zwischen SSW 24 + 0 und 28 + 6 konnte das Auftreten des RDS zwar nicht verhindert werden, aber mit einer Senkung der Mortalität und der Anzahl von intraventrikulären Hirnblutungen konnte ein günstiger Effekt auf die Schwere der Erkrankung erzielt werden. Zwischen SSW 29 + 0 und 34 + 6 wird dagegen die Häufigkeit der Krankheit gesenkt und auch die Schwere des Verlaufes positiv beeinflusst. Jenseits von SSW 34 + 6 ist das Risiko eines RDS stark erniedrigt. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ergibt, dass der Einsatz von Steroiden jenseits von SSW 34 + 6 nicht gerechtfertigt ist.
Die präventive Wirkung von Glukokortikoiden gegenüber respiratorischer Morbidität der Frühgeborenen ist bei Mehrlingsschwangerschaften bislang nicht eindeutig belegt.
Lungenreifung nach SSW 34 + 6
In der sog. ASTECS- Studie (Antenatal Steroids for Term Caesarean Section) wurden 998 Schwangere mit geplanter Sectio nach 37 SSW randomisiert und erhielten entweder 2 Injektionen Betamethason oder Placebo jeweils 48 bzw. 24 h vor dem Eingriff. In der behandelten Gruppe trat signifikant weniger häufig ein RDS auf (2,4 % gegenüber 5,1 %; RR 0,46, 95 %-CI 0,23–0,93; Stutchfield et al. 2005). Im Gegensatz dazu konnte in einer neueren, plazebokontrollierten Studie zur Evaluierung der Lungenreifung bei später Frühgeburt (SSW 35 + 0 bis SSW 36 + 6) keine Verbesserung der respiratorischen Pathologien oder eine Verkürzung des Spitalsaufenthaltes gefunden werden (Porto et al. 2011).
In Tierversuchen wurde nach antenataler Glukokortikoidgabe bei den Feten eine erhöhte Rate von Zelltod in Regionen des Gehirns mit hoher Mitoserate gezeigt (Whitelaw und Thoresen 2000). In Terminnähe weist die Entwicklung des Gehirns beim Menschen einen besonderen Wachstumsschub auf, und es ist vorstellbar, dass das Gehirn zu diesem Zeitpunkt gegenüber der antimitotischen Wirkung von Glukokortikoiden besonders anfällig ist. Auch in dieser Gruppe ist die Nutzen-Risiko-Abwägung für oder gegen die Gabe von Glukokortikoiden schwierig, und es fehlen Daten für eine klare klinische Empfehlung.
Zeitpunkt der Verabreichung und Dosierung
Für die antenatale Steroidgabe haben sich 2 Schemata bewährt:
  • Betamethason, 2× 12 mg i. m. mit 24-h-Intervall,
  • Dexamethason, 4× 6 mg i. m. mit 12-h-Intervallen.
Obwohl kein direkter Vergleich der beiden Schemata vorgenommen wurde, ergaben verschiedene Studien, dass Betamethason gegenüber Kontrollgruppen ohne Prophylaxe in der Reduktion verschiedener ungünstiger Outcome-Variablen effizienter als Dexamethason war (Jobe und Soll 2004; Lee et al. 2006). Die bislang einzige publizierte direkte Vergleichsstudie zwischen Betamethason und Dexamethason, der „Betacode Trial“, ergab keinen Unterschied in der Rate von RDS, NEC, Retinopathie, offenem Ductus arteriosus oder Sepsis beim Neugeborenen. Aber in der Betamethasonguppe traten intraventrikuläre Hirnblutungen signifikant häufiger auf (Elimian et al. 2007). Im Gegensatz zum „Betacode Trial“ mit einer begrenzten Fallzahl fand sich in verschiedenen umfangreichen Kohorten- oder Fallkontrollstudien für Dexamethason im Vergleich mit Betamethason eine vermehrte neurotoxische Wirkung einschließlich schlechterem neurologischem Resultat bei Nachuntersuchungen (Lee et al. 2006; Spinillo et al. 2004; Haynes et al. 2001; Lee et al. 2008).
In einem kürzlich veröffentlichten systematischen Review der Cochrane Collaboration wurde jedoch gezeigt, dass sich die Rate der intraventrikulären Blutungen aller Schweregrade bei Verwendung von Dexamethason signifikant verringerte, während die Inzidenz schwerer IVH nicht unterschiedlich war (Brownfoot et al. 2013).
Wegen der Widersprüchlichkeit der Datenlage kann eine verbindliche Empfehlung für oder gegen die Verwendung eines der beiden Steroide zum jetzigen Zeitpunkt nicht gegeben werden.
Auch bei scheinbar unmittelbar bevorstehender Frühgeburt sollte die antenatale Glukokortikoidgabe großzügig eingesetzt werden. In-vitro-Tierversuche an Kulturen von fetalem Lungengewebe haben gezeigt, dass bereits wenige Stunden nach der Verabreichung von Steroiden eine Wirkung zu verzeichnen ist (Gross et al. 1983; Ikegami et al. 1996). Auch klinische Beobachtungen ergaben, dass bei Frühgeburten, deren Mütter nur eine Injektion vor der Geburt erhalten hatten, weniger RDS-assoziierte Morbidität sowie Mortalität auftrat, als wenn keine Steroide gegeben worden waren (Elimiam et al. 2003).
Verträglichkeit
Nach einmaliger Gabe der Prophylaxe konnten keine negativen Auswirkungen beim Neugeborenen wie Sepsis, eine klinisch relevante Nebennierensuppression, Wachstumsbeeinträchtigung oder neurologische Auffälligkeiten nachgewiesen werden (NIH Consensus Development Conference 1994; Roberts und Dalziel 2006). Beim Fetus wurde nach der Gabe von Steroiden eine Einschränkung der Variabilität der Herzfrequenz (Mulder et al. 1997; Subtil et al. 2003) sowie eine Abnahme der Atem- und auch der Körperbewegungen beschrieben (Kelly et al. 2000; Rotmensch et al. 1999). Entsprechende Auswirkungen auf das biophysikalische Profil wurden ebenfalls berichtet (Wijnberger et al. 2004). Die Veränderungen sind am Tag 2 und 3 nach Verabreichung am ausgeprägtesten und kehren zwischen Tag 4 und 7 wieder zu den Ausgangswerten zurück. Eine Untersuchung beim Menschen ergab keine Reduktion in der mütterlichen Wahrnehmung von Kindsbewegungen als Folge einer antenatalen Gabe von Glukokortikoiden (Lee et al. 2006).
Menschliche Feten mit schwerer früher IUWR und Beeinträchtigung oder Fehlen des enddiastolischen Flusses in der Umbilikalarterie zeigen eine uneinheitliche Reaktion des Herz-Kreislauf-Systems auf Glukokortikoidgabe. Eine Verbesserung der Strömungsverhältnisse unter Gukokortikoiden scheint ein prognostisch günstiges Zeichen zu sein (Simchen et al. 2004). Der Einfluss von Gukokortikoiden auf das Verhalten des Fetus muss bei engmaschiger Überwachung und der Entscheidung über den optimalen Zeitpunkt für die Entbindung mitberücksichtigt werden.
In Langzeitnachuntersuchungen konnte nach einmaliger Prophylaxe keine bleibende Beeinträchtigung des Wachstums, der Lungenfuktion oder Suppression des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systemsgezeigt werden (Roberts und Dalziel 2006). Jedoch berichteten Studien von einer reduzierten basalen und stressinduzierten Kortisolabgabe bei Kindern nach Lungenreifung (Ashwood et al. 2006; Schäffer et al. 2009; Waffarn und Davis 2012). Weitere Studienergebnisse zu diesem Thema müssen abgewartet werden. Auch die Verträglichkeit für die Schwangere ist gut. So fand sich kein erhöhtes Risiko für Chorioamnionitis, Puerperalsepsis oder mütterliche Mortalität (Roberts und Dalziel 2006).
Über das Auftreten von Lungenödem wird v. a. beim Einsatz von Glukokortikoiden in Kombination mit Tokolytika wie β-Mimetika sowie bei Chorioamnionitis, Mehrlingsschwangerschaften und Flüssigkeitsüberladung berichtet (Ogunyemi 2007). Eine transiente Hyperglykämie, die etwa 12 h nach der ersten Dosis auftritt und über ca. 5 Tage andauert, kann insbesondere bei Diabetes mellitus Probleme bereiten, die eine engmaschige Kontrolle der Blutzuckerspiegel sowie eine Anpassung der Insulingabe erforderlich machen. Die Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests zum Screening nach Gestationsdiabetes soll nicht innerhalb von 5 Tagen nach Beginn einer Lungenreifeinduktion durchgeführt werden.
Es gibt keine Daten, die zeigen, dass durch eine Erhöhung der Dosierung, eine Verkürzung der Intervalle der Verabreichung oder eine intravenöse Gabe der Wirkungseintritt beschleunigt werden kann. Auch die orale Gabe von Dexamethason hat sich nicht bewährt (Egerman et al. 1998).
Kontroverse um eine wiederholte vorgeburtliche Gabe von Glukokortikoiden
In der ursprünglichen Studie von bestand bei Frühgeburten, die länger als 7 Tage nach der Steroidgabe stattgefunden hatten, kein Unterschied mehr in der Häufigkeit des RDS zwischen der behandelten und der Placebo-Gruppe. Daraus resultierte die Empfehlung für eine Wiederholung des Protokolls für die Prophylaxe 1 Woche nach der letzten Dosis, falls die Geburt bis dahin nicht erfolgt war.
Studienbox
Eine erste große randomisierte Vergleichsstudie zwischen einmaliger Gabe der Glukokortikoide in der beschriebenen Weise und wöchentlicher Wiederholung ergab keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmorbidität in der Neonatalphase (Guinn et al. 2001). Allerdings wurde in der Gruppe mit wiederholter Gabe eine Reduktion der Anzahl schwerer Fälle von RDS bei Geburt festgestellt, v. a. wenn diese Gaben vor 28 SSW stattfanden. Dies blieb jedoch ohne Auswirkung auf die Mortalität, die Häufigkeit von bronchopulmonaler Dysplasie oder die Hospitalisationsdauer.
Es folgten 2 weitere randomisierte Multicenterstudien: die Studie des Maternal Fetal Medicin Units Network (MFMU; Wapner et al. 2006) und der Australasian Collaborative Trial of Repeat doses of prenatal Steroids (ACTORDS; Crowther et al. 2006). Zusammen mit 2 randomisierten, aber deutlich kleineren Studien wurde eine metaanalytische Gesamtauswertung vorgenommen (Crowther und Harding 2007). Diese bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse der Studie von Guinn et al. (2001). Die Auswirkung auf das Geburtsgewicht sowie den Kopfumfang waren uneinheitlich. In 2 der 3 großen Multicenterstudien waren Geburtsgewicht sowie Kopfumfang in der Gruppe mit wiederholter Gabe geringer als bei der Einmalgabe. In der bisher größten randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie zum Vergleich einer Einmalapplikation von Glukokortikoiden vs. mehrerer Applikationen fand sich bei wiederholter Gabe kein Unterschied in Mortalität oder Morbidität der Kinder, während der negative Einfluss auf das Wachstum bestätigt wurde (Murphy et al. 2008).
Die Autoren raten daher von mehr als 2 wiederholten Gaben ab.
Auch die Nachuntersuchungsstudien ergaben unterschiedliche Resultate. Bei frühen Frühgeburten mit mehrfach wiederholter Steroidprophylaxe fanden sich Hinweise auf mögliche nachteilige Auswirkungen der Mehrfachgabe auf die Langzeitentwicklung (French et al. 2004; Esplin et al. 2000). Die Nachuntersuchung im Alter von 2–3 Jahren bei der MFMU-Network-Studie und dem ACTORDS-Trial ergab keine Unterschiede in den Körpermaßen, der neurologischen Entwicklung und der Zahl der Überlebenden ohne größere Behinderungen (Wapner et al. 2007; Crowther et al. 2007).
Praxistipp
Trotz der umfangreichen in der Zwischenzeit vorliegenden Studien zu der Frage, ob die einmalige Glukokortikoidgabe oder die Wiederholung 7 Tage nach der Erstapplikation vorzuziehen ist, kann nach wie vor keine klare Empfehlung abgegeben werden.
Eine Möglichkeit besteht in der Gabe eines einzelnen „rescue course“ 14 oder mehr Tage nach erster Lungenreifung. So konnte in 2 Untersuchungen eine signifikante RDS-Reduktion in der Verumgruppe gefunden werden (Garite et al. 2009; McEvoy et al. 2010). Die Applikation von Betamethason wurde wiederholt, falls die Frühgeburtsgefährdung vor SSW 33 + 0 zunahm. In einer anderen Untersuchung mit ähnlicher Fragestellung mit geringerer Fallzahl konnte kein Unterschied im Auftreten von RDS gefunden werden (Peltoniemi et al. 2007).
In Anlehnung an das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG 2012a) wird ein „rescue course“ mit Betamethason 7–14 Tage nach Erstgabe bei zunehmender Frühgeburtsgefährdung und vor SSW 33 + 0 empfohlen. Es besteht auch die Möglichkeit einer Einzelgabe von 12 mg Betamethason, um die Steroidwirkung auf den Feten so gering wie notwendig zu halten (Crowther et al. 2006).
Vorgeburtliche Glukokortikoidgabe bei frühem vorzeitigen Blasensprung.
Wegen eines erhöhten Infektionsrisikos bei konservativer Behandlung eines frühen vorzeitigen Blasensprungs wurden Bedenken gegen eine Verabreichung von Glukokortikoiden als RDS-Prophylaxe wegen des bekannten immunsuppressiven Effektes geäußert. Bereits 1994 kam eine NIH-Konsensuskonferenz zu dem Schluss, dass der Nutzen einer vorgeburtlichen Prophylaxe mit Glukokortikoiden mögliche Risiken klar überwiegt. Die Empfehlung lautete, bei vorzeitigem Blasensprung vor SSW 32 + 6 die vorgeburtliche Glukokortikoidgabe durchzuführen, vorausgesetzt, dass keine klinischen Zeichen für eine Chorioamnionitis vorliegen (NIH Consensus Development Conference 1994). Mit der Abnahme des RDS-Risikos mit zunehmendem Gestationsalter verschiebt sich das Risiko-Nutzen-Gleichgewicht, und jenseits von SSW 32 + 6 ist bei frühem vorzeitigem Blasensprung Zurückhaltung angezeigt.
Die in einer Metaanalyse von 15 Studien später publizierten eindeutigen Ergebnisse bestätigen frühere Befunde, dass die Anzahl neonataler Todesfälle sowie schwerer Morbidität des Neugeborenen durch RDS, IVH, NEC und Dauer der maschinellen Beatmung durch antenatale Glukokortikoidgabe auch bei frühem vorzeitigem Blasensprung deutlich reduziert wird ohne Zunahme von mütterlichen oder Neugeboreneninfektion (Harding et al. 2001; Roberts und Dalziel 2006). Eine Wiederholung der Lungenreifung nach den beschriebenen Kriterien (oben) kann nach sorgfältigem Ausschluss einer intrauterinen Infektion erwogen werden.
Zusammenfassende Empfehlungen zum Einsatz von Glukokortikoiden zur Lungenreifeinduktion
  • Der vorgeburtliche Einsatz von Glukokortikoiden bei drohender Frühgeburt bewirkt unabhängig von Geschlecht und Rasse eine 50 %ige Reduktion der Häufigkeit von RDS, intraventrikulärer Hirnblutung, nekrotisierender Enterokolitis, Sepsis und Mortalität.
  • Alle Schwangeren mit hohem Risiko für eine Frühgeburt während der folgenden 7 Tage im Bereich von SSW 24 + 0 bis SSW 34 + 6 sollen eine Glukokortikoidprophylaxe erhalten. Die Behandlung von vorzeitigen Wehen mit Tokolytika muss durch die Verabreichung von Steroiden ergänzt werden. Eine vorzeitige Entbindung in dem genannten Bereich wegen mütterlicher oder fetaler Pathologie setzt die Vorbehandlung mit Steroiden voraus.
  • Die Dosierung umfasst 2 intramuskuläre Injektionen von je 12 mg Betamethason im Abstand von 24 h. Alternativ können auch 4 intramuskuläre Injektionen von je 6 mg Dexamethason im Abstand von je 12 h gegeben werden (ACOG 2012a). Betamethason scheint gegenüber Dexamethason gewisse Vorzüge zu bieten (Jobe und Soll 2004).
  • Eine Wiederholung nach einem Zeitraum von 7–14 Tagen und danach im Sinne eines „rescue course“ wird empfohlen, wenn die Frühgeburtsgefährdung zunimmt und das Gestationsalter <SSW 33 + 0 ist. Der „rescue course“ kann auch mit einer einzelnen Gabe von 12 mg Betamethason durchgeführt werden. Eine generelle wöchentliche Wiederholung wird nicht empfohlen.
  • Bei frühem vorzeitigem Blasensprung wird die vorgeburtliche Gabe von Glukokortikoiden in der genannten Dosierung zwischen SSW 24 + 0 und SSW 32 + 6 ebenfalls empfohlen, vorausgesetzt, es liegen keine klinischen Zeichen einer Chorioamnionitis vor.
  • Nach SSW 34 + 6 sollte die Glukokortikoidprophylaxe nicht mehr gegeben werden, da die Daten für eine schlüssige Nutzen-Risiko-Abwägung in diesem Bereich fehlen.
Praxistipp
Die Gabe von Glukokortikoiden sowie von Magnesium zur Zerebroprotektion bleiben bis auf Weiteres die einzigen Maßnahmen im vorgeburtlichen und intrapartalen Management der sehr kleinen Frühgeburt, für die in allen Studien übereinstimmend ein günstiger Effekt auf das Outcome im Sinne einer Senkung der Mortalität und einer Risikoreduktion für Atemnotsyndrom und Hirnblutungen beschrieben wird.

Andere Medikamente

Der Einsatz anderer Medikamente als Prophylaxe des RDS bei drohender Frühgeburt wie Schilddrüsenhormone bzw. plazentagängiges „thyreotropin releasing hormone“ (TRH) oder Ambroxol haben sich als Alternativen zu Steroiden nicht bewährt und sollten daher nicht mehr verwendet werden (Crowther et al. 1999).

Bedeutung des Entbindungsmodus für die Entstehung von Hirnschäden

Bei der Diskussion um den Geburtsmodus stellt sich v. a. die Frage, inwieweit die elektive Kaiserschnittentbindung aller Frühgeburten gegenüber der vaginalen Entbindung mit dem selektiv indizierten Kaiserschnitt Vorteile für das Überleben sowie die Gesundheit des Frühgeborenen bietet. Angesichts der Vielzahl von Einflussfaktoren auf die perinatale Mortalität und Morbidität ist eine isolierte Betrachtung des Geburtsmodus problematisch, und in der einschlägigen Literatur finden sich widersprüchliche Aussagen.
Im Zusammenhang mit der Geburt wird bei kleinen Frühgeborenen v. a. das Risiko der Hirnblutung diskutiert. Vor SSW 32 + 0 sind Frühgeborene besonders gegenüber peri- und intraventrikulären Hirnblutungen, die im subependymalen Kapillarnetz der periventrikulären Keimzone entstehen, gefährdet. Für die Entwicklung von bleibenden Hirnschäden ist v. a. die Zerstörung der weißen Substanz durch hämorrhagische Infarzierung oder ischämische Gewebsnekrose mit anschließender Zystenbildung (zystische Leukomalazie) verantwortlich.
Die Entstehung von Blutungen und Nekrosen in der weißen Substanz ist Folge von Schwankungen in der Durchblutung, die einerseits eine Ruptur der feinen Kapillaren und andererseits ischämische Nekrosen zur Folge haben können. Hirngewebsschäden infolge von Durchblutungsstörungen können antepartal, intrapartal oder postnatal auftreten, und es gibt eine Reihe verschiedener Pathologien, die mit der Entstehung dieser Schäden assoziiert werden. In diesem Zusammenhang sei auf die Entwicklung der bildgebenden Verfahren wie insbesondere die Magnetresonanztomographie (MRI) in der Pränataldiagnostik verwiesen. Diese scheint als wertvolle Ergänzung zum üblichen Ultraschall zu dienen, insbesondere bei komplexen Fragestellungen wie intrauterine Hirngewebeschäden und deren chronologische Abläufe. Hervorgehoben sei hier die Technik der Magnetresonanzspektroskopie (MRS), durch die pathophysiologische Veränderungen des Hirngewebes sichtbar gemacht werden können (Pugash et al. 2009; Kap. 33 Terminüberschreitung und Übertragung in der Geburtshilfe).
Pathologien, die mit der Entstehung von Hirnläsionen bei kleinen Frühgeborenen assoziiert sind
  • Chorioamnionitis/Sepsis
  • Gefäßanlagestörungen
  • Hypoxie
  • Nabelschnurkompression
  • Mechanische Kopfkompression
Neben der Chorioamnionitis können eine perinatale Hypoxie bzw. Asphyxie (chronisch oder akut im Zusammenhang mit Nabelschnurkompression oder vorzeitiger Plazentalösung) sowie eine mechanische Kopfkompression als Risikofaktoren die Entstehung von Hirnschäden begünstigen (Perlman et al. 1993). Für die Entdeckung der Hirnläsionen hat sich die Ultraschalluntersuchung des Schädels, die insbesondere bei kleinen Frühgeborenen möglichst rasch nach der Geburt durchgeführt werden sollte, besonders bewährt.
Prognostisch werden unmittelbar postpartal diagnostizierte Läsionen, deren Entstehung häufig auf den antenatalen oder intrapartalen Zeitabschnitt zurückgeht, als ungünstig beurteilt, im Vergleich zu Hirnblutungen, die erst nach den ersten Lebenstagen erkennbar werden und mit Komplikationen der Neonatalphase in Zusammenhang stehen. Zystische oder persistierende echogene Befunde im Bereich der periventrikulären weißen Substanz sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits mehrere Tage bis Wochen alt und führen in einem hohen Prozentsatz zu Spätschäden.
Die Bedeutung der Wehentätigkeit für die Entstehung von Hirnblutungen wird kontrovers diskutiert. Vergleichende Untersuchungen verschiedener Erfassungsperioden haben mit Hilfe von multivariablen Regressionsanalysen gezeigt, dass die deutlich verbesserten Überlebenschancen von kleinen Frühgeburten nicht mit dem Anstieg der Sectiorate, sondern vielmehr mit dem präpartalen Einsatz von Glukokortikoiden assoziiert sind.
Für die Entstehung von Hirnblutungen ist nicht so sehr die Frage der Kindesentwicklung entscheidend, sondern vielmehr die Ereignisse, die der eigentlichen Geburt vorausgehen, wie etwa Wehentätigkeit, pathologisches CTG etc.
In einem Frühgeborenenkollektiv mit einem geschätzten Geburtsgewicht von 1.750 g fanden sich frühe Hirnblutungen in Abhängigkeit vom Geburtsgeschehen in abnehmender Häufigkeit bei:
  • vaginaler Geburt ohne Abkürzung der Austreibungsphase durch Forceps,
  • Sectio in der aktiven Eröffnungsphase,
  • vaginaler Geburt mit Erleichterung durch Ausgangsforzeps,
  • Sectio in der Latenzphase, d. h. vor Beginn der aktiven Wehentätigkeit (Leviton et al. 1988).
Neben dem Geburtsgewicht und dem Gestationsalter hat besonders die notfallmäßige Kaiserschnittentbindung einen hohen prädiktiven Wert für die Entstehung von Hirnschäden (Perlman et al. 1993).
Es ist nicht ganz klar, wie weit der günstige Einfluss einer primären Sectio vor Wehenbeginn tatsächlich durch das Fehlen der Wehentätigkeit sowie des Stresses des Geburtsgeschehens erklärt werden kann oder ob nicht vielmehr durch die Indikation für die primäre Kaiserschnittentbindung ein Selektionsbias gegeben ist.
Gut belegt ist mittlerweile die Empfehlung zum Kaiserschnitt bei Beckenendlage. In einer Schwedischen Studie, die in Gestationsaltern der 25.–36 Woche das kindliche Outcome nach Kaiserschnitt und vaginaler Geburt verglich, waren die neonatalen Todesfälle in der Gruppe der Kaiserschnitte signifikant geringer, die Häufigkeit der Hirnblutungen unterschied sich jedoch nicht (Herbst und Källén 2006).
Eine saubere Trennung des Einflusses von vorbestehender Pathologie einerseits, Wehentätigkeit und intrapartalen Komplikationen sowie Entbindungsmodus andererseits auf die Entwicklung von Hirnschäden ist nicht möglich. Dem möglichen Nutzeffekt einer großzügigen Entbindung von Frühgeburten durch eine primäre Sectio müssen die Nachteile, wie insbesondere ein erhöhtes mütterliches Risiko in Form von Akutmorbidität sowie von Spätkomplikationen bei weiteren Schwangerschaften – v. a. Placenta praevia, Placenta accreta oder Uterusruptur – gegenübergestellt werden (Getahun et al. 2006).
Hinzu kommt, dass durch die zumindest bei einem Teil der Frühgeburten als erstes Symptom auftretende vorzeitige Wehentätigkeit die Möglichkeit der primären Sectio am wehenfreien Uterus häufig nicht gegeben ist. Auch bei kleinen Frühgeburten nach vorzeitigem Blasensprung sind i. d. R. die Voraussetzungen für die primäre Sectio durch das konservative, d. h. abwartende Verhalten bis zum Einsetzen von Wehen oder Auftreten von Infektzeichen nicht gegeben.
Studienbox
Auch die neueren Arbeiten können die Frage nach der Bedeutung des Entbindungsmodus, insbesondere des protektiven Effektes einer selektiven Sectio, gegenüber Hirnblutungen Grad III oder IV bei kleinen und extrem kleinen Frühgeborenen nicht beantworten. Es handelt sich ausschließlich um retrospektive Untersuchungen, die trotz intensiver Bemühungen um Erfassung und Korrektur zahlreicher anderer Risikofaktoren zu unterschiedlichen Resultaten gelangen, was den Einfluss des Geburtsmodus anbetrifft. So werden in einem Teil der Studien höhere Überlebensraten und weniger Hirnblutungen nach Entbindung durch Sectio beschrieben (Lee und Gould 2006; Deulofeut et al. 2005; Vanhaesebrouck et al. 2004; Lucey et al. 2004; Shakaran et al. 2002).
Die Frage, wie weit es sich dabei tatsächlich um einen kausalen Zusammenhang handelt oder ob die geburtshilfliche bzw. neonatologische Beurteilung der Überlebenschancen gerade bei den sehr frühen Entbindungen bewusst oder unbewusst die Entscheidung für oder gegen eine Sectio beeinflusst, muss offen bleiben. In anderen Studien konnte nach entsprechender Korrektur für andere mit dem Outcome assoziierte Variablen kein Unterschied für vaginal oder durch Sectio entbundene Kinder gefunden werden (Linder et al. 2003; Paul et al. 2002; Cibils et al. 1994). Auch für andere Faktoren wie etwa das Geschlecht ergeben sich widersprüchliche Resultate. So wirkt sich in einigen Untersuchungen das weibliche Geschlecht günstig auf das Outcome aus (Lucey et al. 2004; Serenius et al. 2004), während in anderen Studien dieser Effekt nicht gefunden wurde (Vanhaesebrouck et al. 2004).
Verschiedene Ansätze, durch prospektiv randomisierte Untersuchungen eine definitive Antwort auf die Frage zu finden, in welchen Situationen die frühzeitige Sectio gegenüber der vaginalen Geburt Vorteile bietet, haben zu keinem befriedigenden Abschluss geführt. Dies überrascht in Anbetracht der Vielzahl der Einflussfaktoren nicht (Grant 2001).
Die Dringlichkeit einer prospektiv randomisierten Studie zur Klärung der Frage des Entbindungsmodus für das Outcome ist offensichtlich. Gleichzeitig wird die Wahrscheinlichkeit für einen weiteren Anlauf zur Realisierung einer derartigen Studie als sehr gering beurteilt (Nassar et al. 2005).
Eine weitere Möglichkeit der Evaluierung des Einflusses des Entbindungsmodus auf die kindliche Morbidität liegt im Vergleich des kindlichen Outcomes zwischen Regionen mit verschiedenen Geburtspraktiken. Ein solcher Vergleich erfolgte im Rahmen des Europäischen MOSAIC-Projekts („Model of Organising Access to Intensive Care for very Preterm Babies in Europe“). (Kollée et al. 2009). In dieser Studie wurde der Einfluss von Lungenreifung, Antenataltransport und Kaiserschnittrate in sehr frühen Gestationsaltern auf die kindliche Mortalität und Morbidität untersucht. Die Durchführung einer Sectio erbrachte im Gegensatz zur Lungenreifung und zum Antenataltransport bei Gestationsaltern zwischen 22 und 26. Woche keine Reduktion der Mortalitätsrate. Hirnblutung (IVH/PVL) und bronchopulmonale Dysplasie (BPD) wurde in den Wochen 24–25 untersucht, und es konnte kein signifikanter Einfluss der beschriebenen Interventionen auf die Rate an Hirnblutungen gefunden werden, während die Rate an BPD mit zunehmender Frequenz an Interventionen deutlich zunahm.

Praktische Empfehlungen

Generell ergeben sich, basierend auf dem heutigen Kenntnisstand, für den klinischen Alltag folgende Empfehlungen:
  • Hypoxie sowie die aszendierende Infektion des Fetus sollten als Risikofaktoren für die Entstehung von Hirnblutungen und zerebralen Gewebsläsionen nach Möglichkeit vermieden werden. Es soll daher eine intrapartale Dauerüberwachung des Fetus durchgeführt werden.
  • Bei spontaner, nicht aufzuhaltender Wehentätigkeit und Kopflage ist die schonende vaginale Geburt in Sectiobereitschaft die Methode der Wahl.
  • Die Politik einer elektiven Sectio bei Schwangeren mit drohender Frühgeburt und Schädellage bringt Risken für die Mutter mit sich, während ein Vorteil für das geborene Kind nicht evident ist.
  • Bei Beckenendlage wird unabhängig von der Wehentätigkeit die prophylaktische Sectio empfohlen.
  • Bei geplanter Frühgeburt aus mütterlicher oder fetaler Indikation und einem wehenfreien Uterus wird bei unreifer Zervix die primäre Sectio durchgeführt.
Diese Empfehlungen betreffen insbesondere Frühgeburten vor 32 SSW. Bei älteren Frühgeburten ist ein individualisiertes Vorgehen angezeigt.
Einschränkend zu diesen Empfehlungen, insbesondere auch zur Empfehlung der routinemäßigen Sectio für Beckenendlagen, ist zu sagen, dass sie sich weitgehend auf pathophysiologische Überlegungen sowie retrospektive Studien mit Berücksichtigung verschiedener Faktoren abstützen. Prospektiv randomisierte Untersuchungen liegen nicht vor. Insbesondere bei Fuß- oder Steiß-Fuß-Lage scheint das Risiko der vaginalen Geburt in Form von Nabelschnurvorfall oder der Einklemmung des nachkommenden Köpfchens bei unvollständig erweitertem Muttermund deutlich erhöht zu sein.
Die vaginale Geburt sollte möglichst schonend erfolgen, und die mechanische Belastung durch Kopfkompression und Hypoxie sollten vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden. Zur Schonung des Köpfchens sollte die stehende Fruchtblase möglichst lange erhalten bleiben; bei protrahierten Geburtsverläufen in der Eröffnungs- oder Austreibungsphase sowie bei ersten Anzeichen von pathologischen CTG-Veränderungen sollte die Schnittentbindung durchgeführt werden.
Auch bei Zwillingen ist bei kleinen Frühgeborenen, d. h. vor 32 SSW, die großzügige Indikation der Sectio angezeigt. Eine Beckenendlage von Zwilling A wird allgemein als Kontraindikation für eine vaginale Entbindung angesehen, während bei Kopflage beider Zwillinge sowie Beckenendlage von Zwilling B der Geburtsmodus individuell – unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren wie zusätzliche Pathologie der Feten, Parität der Mutter, geburtshilfliche Anamnese, Erfahrung des Geburtshelfers, Einstellung der Eltern etc. – entschieden wird.
Die Periduralanästhesie bewährt sich nicht nur als Analgesie, sondern auch zur Relaxierung der Beckenbodenmuskulatur. Bei rasch fortschreitendem Geburtsgeschehen ist ein frühzeitig gesetzter Pudendusblock eine gute Alternative. Auch die Episiotomie trägt zur Entlastung des Beckenbodens bei, und die Anzahl der Hirnblutungen scheint bei vaginaler Entbindung mit Episiotomie kleiner als bei Geburten ohne Dammschnitt zu sein. Der Beckenausgangsforzeps ist im Sinne der Abkürzung der Austreibungsphase eine wirksame Schutzmaßnahme. Auch hier muss einschränkend gesagt werden, dass der Beleg für den Nutzen durch prospektiv randomisierte Studien auch für diese Empfehlungen fehlt.
Cave
Eine Vakuumextraktion soll bei Frühgeburt unter allen Umständen vermieden werden.

Besonderheiten der Schnittentbindung kleiner Frühgeborener

Die Schnittentbindung kann bei kleinen Frühgeborenen wegen der ungenügenden Entwicklung des unteren Uterinsegments erhebliche Probleme bieten. Der als Alternative zum isthmischen Querschnitt empfohlene Längsschnitt ist allerdings mit Komplikationen bei der Akutheilung und einem erhöhten Rupturrisiko bei späteren Schwangerschaften verbunden und wird kaum noch empfohlen (Hirsch 1990).
Praxistipp
Wenn immer möglich, sollte bei der Uterotomie die Eröffnung der Fruchtblase bis nach der Erweiterung der Uterotomie vermieden werden, um der Kontraktion des Fundus mit möglicher Einklemmung des Köpfchens, insbesondere bei Beckenend- oder Querlage, vorzubeugen. Daneben ist die medikamentöse Relaxierung des Myometriums durch Gabe von 50–100 μg Nitroglyzerin i.v. unmittelbar vor Legen der Uterotomie hilfreich. Nitroglyzerin hat gegenüber β-Mimetika den Vorteil des rascheren Wirkungseintritts sowie einer deutlich kürzeren Halbwertszeit von 2 min, sodass die Gefahr der atonischen Nachblutung minimal ist (Altabef et al. 1992).
Pränatale Maßnahmen, wie die rechtzeitige antepartale Verabreichung von Glukokortikoiden, die Verlegung in ein perinatalmedizinisches Zentrum mit kompetenter interdisziplinärer Betreuung sowie die Wahl des optimalen Zeitpunktes für die Geburt sind generell für das Schicksal des Kindes von größerer Bedeutung als die Frage des Entbindungsmodus.

Beratung der Eltern

Im Grenzbereich der Lebensfähigkeit muss neben den Überlebenschancen auch der Qualität des Überlebens besondere Beachtung geschenkt werden. Im Bereich von SSW 23 + 0 bis SSW 24 + 6 zeigt die Kurve der Überlebensrate in Abhängigkeit vom Gestationsalter einen steilen Verlauf, und Unterschiede von wenigen Tagen können gleichbedeutend mit einer dramatischen Veränderung der Überlebenschancen sein.
Studienbox
Gemäß den Daten der EPICure-Studie steigt die Überlebensrate zwischen 24 und 25 Wochen von 26 auf 44 %, während der Anteil der Überlebenden mit Behinderungen mit 50 % unverändert hoch bleibt (Wood et al. 2000).
Eine Übersicht der in den letzten Jahren publizierten Statistiken zur Mortalität und Morbidität sehr kleiner Frühgeborener wurde von Hentschel et al. (2001) veröffentlicht. Die Daten nationaler Erhebungen von extrem kleinen Frühgeborenen (25–27 SSW) der späten 1990er- Jahre aus den Ländern Holland, Belgien, Schweden und Finnland zeigen, dass im Vergleich zu den frühen 1990er- oder späten 1980er- Jahren eine weitere Zunahme des Überlebens zu verzeichnen ist (Stoelhorst et al. 2005; Vanhaesebrouck et al. 2004; Serenius et al. 2004; Tommiska et al. 2001). Unterhalb von 23 SSW allerdings beträgt die Rate der schweren Morbidität zum Zeitpunkt der Entlassung bei den wenigen Überlebenden (neurologische Störungen, Bedarf von zusätzlichem Sauerstoff oder schwere Formen der Frühgeborenenretinopathie) nahezu 100 %. Bei den in den darauf folgenden Wochen Geborenen nimmt der Anteil der Überlebenden steil zu. Der Prozentsatz der schweren Behinderungen ist gleichzeitig rückläufig, wobei bezogen auf die Gesamtzahl der Überlebenden der Anteil der mit schwerer Morbidität Überlebenden gegenüber früheren Zeitabschnitten etwa gleich geblieben ist.
Das Fehlen schlüssiger Daten zu den Vorteilen bzw. Nachteilen verschiedener Entbindungsformen im Hinblick auf Mortalität und Morbidität des Fetus macht die Beratung der Eltern zusätzlich schwierig. Eine Einbeziehung des Elternpaares in die Entscheidungen ist nicht zuletzt auch aus forensischer Sicht dringend erforderlich.
Der genauen Bestimmung des Gestationsalters sowie einer möglichst genauen Gewichtsschätzung kommt für die Entscheidung des perinatalen Managements eine zentrale Bedeutung zu. Ferner haben die Einstellung des Geburtshelfers und seine Beurteilung der Lebensfähigkeit des kleinen Frühgeborenen einen wesentlichen Einfluss auf das Ergebnis (Reuss und Gordon 1995). Es ist im Rahmen der gemeinsam mit den Eltern gewählten postpartalen Vorgangsweise auch auf die eigene, im jeweiligen Zentrum monitorierte Erhebung der Mortalitäts- und Morbiditätsdaten hinzuweisen, die sich von publizierten Ergebnissen anderer Zentren unterscheiden können.
So besteht in Grenzsituationen die Tendenz, die Überlebenschance bei drohender Frühgeburt zu unterschätzen, und die tatsächlichen Aussichten werden infolge der damit verbundenen negativen Haltung deutlich verschlechtert. In Zweifelsfällen sollten zugunsten des Fetus die besseren Überlebenschancen zugrunde gelegt werden und die Eltern entsprechend beraten werden.
Die Weichenstellung für ein aktives Vorgehen mit dem Ziel der Lebenserhaltung des Fetus muss initial durch den Geburtshelfer gestellt werden. Danach richtet sich die Entscheidung für oder gegen die CTG-Überwachung sowie für oder gegen einen Kaiserschnitt aus kindlicher Indikation (Schneider 2003). Diese wichtige Entscheidung des Geburtshelfers muss Teil einer perinatalmedizinischen Gesamtstrategie sein, die gemeinsam mit den Neonatologen festgelegt wird. Gemäß eines Konsensus zwischen Geburtshelfern und Neonatologen besteht in der Schweiz vor 24 + 0 SSW gegenüber einer aktiven Medizin mit dem Ziel der Lebenserhaltung um jeden Preis erhebliche Zurückhaltung (Berger et al. 2002).
Das Vorgehen innerhalb der europäischen Staaten ist jedoch uneinheitlich (Schmidt 2009). In der deutschen Leitlinie des Umgangs mit der drohenden Frühgeburt an der Grenze der Lebensfähigkeit des Kindes wird die Aufklärung und Begleitung der Eltern als zentrale ärztliche Aufgabe hervorgehoben, bei der das Recht der Eltern, in therapeutische Optionen einzuwilligen oder sie abzulehnen, besonders zu beachten ist (AWMF-Leitlinie 024–019, 2008). Ebenso wird darauf hingewiesen, dass grundsätzlich immer dann, wenn für das Kind die Chance zum Leben besteht, lebenserhaltende Maßnahmen ergriffen werden sollen. Die Einschätzung, ob für das Kind die Chance zum Leben besteht, ist dabei ärztliche Aufgabe.
Ausnahmen von diesem Grundsatz können geboten sein, wenn eindeutige Gesundheitsstörungen bekannt sind, die nicht mit einem längeren Leben vereinbar sind. Diese Leitlinie empfiehlt im Speziellen vor der 22. SSW den Verzicht auf eine initiale Reanimation. In SSW 22 + 0 bis 23 + 6 hat die Entscheidung über eine lebenserhaltende oder eine palliative Therapie in jedem Einzelfall den ethischen und rechtlichen Grundsätzen zu entsprechen und sollte im Konsens mit den Eltern getroffen werden. Bei Frühgeborenen ab SSW 24 + 0 soll grundsätzlich versucht werden, das Leben zu erhalten.
Nach heute gültigen Grundsätzen guter klinischer Praxis wie auch von moralisch-ethischen Überlegungen ist die Beendigung einer aktiven Behandlung und der Verzicht auf eine Weiterführung von lebenserhaltenden Maßnahmen zulässig, wenn aufgrund der postnatalen Evaluation oder wegen des Auftretens schwerer Komplikationen eine hohe Wahrscheinlichkeit für die spätere Entwicklung von schweren Behinderungen besteht. Bei dem primären oder sekundären Verzicht auf lebenserhaltende Maßnahmen rücken Behandlungen mit dem Ziel der Leidensminderung in den Vordergrund.
Die in den verschiedenen Grenzsituationen bestehenden Unterschiede lassen die Anwendung fixer Regeln bei der äußerst schwierigen Entscheidungssuche nicht zu. Die Einzelfallberatung in einer interdisziplinären Kommission hat sich in verschiedenen Zentren besonders bewährt.
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