Frühschwangerschaft: klinische Aspekte und Abortgeschehen

Das Glykoprotein Humanes Choriongonadotropin (HCG) besteht aus zwei Untereinheiten (α- und β-Kette) und weist hinsichtlich der Molekülstruktur und des luteotropen Effektes große Ähnlichkeiten mit dem LH auf. Unterschiede im Aufbau der β-Ketten erlauben die Differenzierung zwischen (β-) HCG und LH in den gebräuchlichen Testsystemen. HCG wird in Trophoblastzellen gebildet und ersetzt bei eingetretener Schwangerschaft zunehmend das LH in seiner Funktion, die Steroidsynthese im Corpus luteum aufrecht zu erhalten. Ziel ist ein ausreichend hoher Progesteronspiegel im Serum für den Erhalt der Frühschwangerschaft.

HCG ist mit sensiblen Testsystemen frühestens 6–8 Tage nach der Ovulation im maternalen Serum nachweisbar, im Urin mit kommerziell erhältlichen Frühtests bereits etwa 9–10 Tage. In den ersten 10–12 Tagen einer intakten intrauterinen Einlingsgravidität beträgt die Verdopplungszeit des HCG im Serum etwa 1,3 Tage. Mit zunehmendem Gestationsalter und/oder bei höheren HCG-Werten verlängert sich die Verdopplungszeit – beispielweise wird sie bei Werten zwischen 1200 und 6000 IU/l mit drei Tagen angegeben. An dieser Stelle sei allerdings betont, dass niedrigere Ausgangswerte und/oder eine verlängerte Verdopplungszeit des HCG nicht als alleiniger Hinweis für eine gestörte Frühgravidität gewertet werden dürfen. Umgekehrt müssen kurze Verdopplungszeiten und/oder hohe Werte des HCG nicht unbedingt für das Vorliegen einer Trophoblasterkrankung sprechen.

Die höchsten HCG-Spiegel mit 50.000–180.000 IU/l finden sich in der 9.–10. SSW, danach kommt es bis zur 20. SSW zu einem kontinuierlichen Abfall auf Werte um 10.000–20.000 IU/l, die bis zur Geburt des Kindes in etwa konstant bleiben.

Nach erfolgreicher Implantation wird Progesteron zunächst im Corpus luteum weiter produziert, die Sekretion erfolgt pulsatil mit einer großen Schwankungsbreite zwischen 2 und 40 ng/ml binnen kürzester Zeit – weswegen auch einzelne niedrig gemessene Werte nicht zur Diagnose einer Lutealinsuffizienz führen sollten. Persistierende Werte unter 5 ng/ml sind jedoch mit einer vitalen Schwangerschaft nicht vereinbar. Ab der 8. SSW übernimmt die Plazenta zunehmend die Produktion des Progesterons („luteoplazentarer Shift“).

Genetische Veränderungen sind schon seit langem Gegenstand von Studien, die sich mit den Ursachen von Aborten beschäftigen. Wie oben beschrieben ist der Anteil der Schwangerschaften, die in einer Lebendgeburt resultieren, weniger als 50 %. Davon enden die meisten schon vor ausbleibender Regelblutung, zu mindestens 90 % mit genetischen Veränderungen. Solche Anomalien können neu entstanden sein oder von den Eltern vererbt werden und im Embryo als unbalancierte Translokationen oder im Zusammentreffen mit entsprechenden Genen des Partners zum Abort führen.

Auf die verschiedenen Untersuchungstechniken, die zur genetischen Analyse von Abortmaterial oder der elterlichen Genetik herangezogen werden, geht das Kap. „Anwendung genetischer Untersuchungen in der Pränataldiagnostik“ ein.

Neue molekulargenetischen Untersuchungen des Abortmaterials mittels Chromosomen-Mikroarray-Technologie finden noch mehr pathologische Befunde, die im Karyogramm nicht zur Darstellung kommen, führen aber auch, da sie nicht auf Zellwachstum in der Kultur angewiesen sind, häufiger zu erfolgreichen Analysen (85–90 vs 75 %). Eine Auswertung von 63.277 Fällen wurde vor kurzem publiziert (Tab. 1), hier konnte für knapp 60 % eine genetische Abortursache gefunden werden (Maisenbacher et al. 2020).

Auch vorbestehende chromosomale Anomalien eines Elternteiles, molekulare Defekte und multifaktorielle Syndrome zählen zu den Ursachen von (habituellen) Aborten. Durch Karyotypisierung beider Elternteile lässt sich bei 3–5 % der Paare mit drei oder mehr vorangegangenen Aborten eine Chromosomenanomalie eines Partners nachweisen, was gegenüber einer Kontrollgruppe um das 6- bis 9-fache erhöht ist. Meist handelt es sich hierbei um balancierte Robertson- oder reziproke Translokationen, die zusammen 74 % ausmachen, oder in 12 % um Mosaike einer Trisomie oder Monosomie des X-Chromosoms der Mutter. Eine unbalancierte Vererbung der autosomalen Translokationen ist dann nicht mit einem lebensfähigen Kind vereinbar und führt zum Abort (Übersicht bei Warren und Silver 2008). Das rechnerische Abortrisiko wird in der Praxis aber auch bei diesen Paaren zusätzlich erhöht durch die altersbedingt zunehmenden numerischen Chromosomenanomalien, die zu Früh- und Spätaborten führen können.

Zunehmend werden durch neue molekulargenetische Untersuchungstechniken (Chromosomen-Mikroarray oder mittlerweile auch „whole genome sequencing“) submikroskopische Veränderungen an den Chromosomen identifiziert, womit bei weiteren 5–10 % der Paare genetische Ursachen gefunden werden (siehe auch Webinar der FMF von R Choy).

Auch Mutationen bzw. Varianten in Genen, die an der Meiose (Aneuploidien verursachend), Endometriumtransformation, Implantation und Immuntoleranz beteiligt sind, können für rekurrierende Aborte verantwortlich sein. Eine Übersicht über derzeit bekannte Assoziationen bietet der Artikel von Arias Sosa et al. (2018).

Die Kosten für diese neuen Techniken sind noch hoch, ob sie sich in den nächsten Leitlinien der verschiedenen Fachgesellschaften zur Abklärung wiederfinden, ist daher fraglich, zumal sie in der Regel keinen therapeutischen Ansatz bieten. Bisher bleibt als Routine das Karyogramm. Allerdings erklärt die Vielfalt dieser genetischen Variationen die Schwierigkeit, ein einheitliches Handlungsschema für Paare mit habituellen Aborten zu empfehlen.

Nikotinkonsum ist dosisabhängig mit einem erhöhten Abortrisiko verknüpft – auch Passivrauchen (George et al. 2006) bzw. paternaler Nikotinkonsum (Wang et al. 2018)! Ähnliches gilt für Koffein – auch hier gibt es letzten Modellen zufolge keine „sichere“ Menge, die folgenlos verzehrt werden kann (James 2021). Alkoholkonsum lässt bis zur 9. SSW das Risiko für einen Abort stetig steigen, danach nimmt es wieder ab (Sundermann et al. 2021). Signifikant vermehrt Fehlgeburten finden sich auch bei Frauen mit Opiat- oder Kokainabusus während der Schwangerschaft.

Bei beruflicher Exposition gegenüber Zytostatika und Narkosegasen ist bei medizinischem Personal eine erhöhte Rate an Aborten registriert worden. Arbeiterinnen in bestimmten Bereichen der Metallindustrie, in chemischen oder pharmazeutischen Betrieben, in der chemischen Kleiderreinigung und Frauen, die Umgang mit organischen Lösungsmitteln oder Farben haben, haben offenbar ebenfalls ein erhöhtes Abortrisiko, wobei die Unterschiede zu den Abortraten von nichtexponierten Frauen nur für bestimmte Stoffe oder Kombinationen signifikant zu sein scheinen.

Angesichts der Vielzahl der infrage kommenden Substanzen und der variablen Dauer und Intensität der Exposition können die teils widersprüchlichen Befunde über die Rolle von Schadstoffen am Arbeitsplatz und in der häuslichen Umgebung bei der Auslösung von Aborten nicht überraschen, zumal die Erkenntnisse über das fertilitätshemmende Potenzial einzelner Stoffe und deren additiven Effekte bislang noch bruchstückhaft sind. In diesem Zusammenhang wird auch auf die Kap. „Embryologie und Teratologie“ und „Lebensführung und Ernährung in der Schwangerschaft“ verwiesen.

Bei 15–42 % der Frauen mit wiederholten Spontanaborten finden sich uterine Anomalien, angeborene Uterusfehlbildungen werden in verschiedenen Studien auf 7–28 %, erworbene auf 6–15 % beziffert (Carbonnel et al. 2021).

Allgemein sei auf das ebenfalls erhöhte Risiko des Auftretens geburtshilflicher Komplikationen bei allen Hemmungsmissbildungen der Müller-Gänge hingewiesen, hierbei kommen Frühgeburtlichkeit, fetale Wachstumsrestriktion, Anomalien der Lage und Poleinstellungen und Uterusrupturen nach operativer Korrektur in Betracht.

Bezüglich der bisher auf der Grundlage empirischer oder retrospektiver Daten empfohlenen hysteroskopischen Septumresektion können erste prospektiv randomisierte Studien keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate durch den Eingriff zeigen (Rikken et al. 2021); eine Handlungsempfehlung kann daher bisher aus der Diagnose nicht abgeleitet werden.

Eine Reihe bakterieller, parasitärer und viraler Infektionen wird mit sporadischen Aborten kausal in Zusammenhang gebracht. Allerdings sind die meisten dieser Infektionen entweder von kurzer Dauer, hinterlassen eine lebenslange Immunität oder ziehen üblicherweise eine antibiotische Behandlung nach sich, die den Erreger eliminiert, sodass sie zwar als Ursache eines einzelnen Abortgeschehens, jedoch nur in seltenen Fällen von habituellen Aborten in Frage kommen.

Bekannt sind die Zusammenhänge von Brucellose, Syphilis, Listeriose, Toxoplasmose und Malaria sowie verschiedener viraler Infektionen (CMV, HIV, Dengue-Fieber, Influenza) mit dem Schwangerschaftsausgang. Chlamydien scheinen keinen Zusammenhang mit Frühaborten zu haben (Giakoumelou et al. 2016). Die Borreliose wird weiterhin als Ursache von Fehlgeburten und Malformationen diskutiert (hierzu s. auch Kap. „Infektionen in der Schwangerschaft und bei der Geburt“).

Die bakterielle Vaginose (BV) ist ein anerkannter Risikofaktor für Spätaborte, Frühgeburten und vorzeitigen Blasensprung. Eine Assoziation mit Aborten während des ersten Trimenons wird von verschiedenen Autoren unterschiedlich bewertet (van Oostrum et al. 2013; Giakoumelou et al. 2016). Bei der Beurteilung der Kausalität der BV für das Abortgeschehen ist die häufige Koinzidenz mit weiteren – potenziell Aborte verursachenden – genitalen Infektionen (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) zu berücksichtigen. Neuere Studien beschäftigen sich nun mit dem Einfluss des vaginalen Mikrobioms mit Schwangerschaftskomplikationen (Grewal et al. 2021).

In Endometriumbiopsien findet sich bei 7–67 % der Frauen mit wiederholten Aborten eine chronische Endometritis, charakterisiert durch CD138-positive Plasmazellen, die bei einer Kontrollgruppe nie nachweisbar waren (Bayer-Garner und Korourian 2001). Als Ursache werden Erreger wie Chlamydien, Mykoplasmen/Ureaplasmen, Gonokokken, E. coli, Streptokokken und Staphylokokken und Hefen genannt. Verabreichung von Doxycyclin, Fluorchinolonen und Metronidazol sowie Ceftriaxon i. m. einzeln oder in verschiedenen Regimen kombiniert führten zu bis zu 19 % verbesserten Lebendgeburtenraten bei posttherapeutisch nachgewiesener Ausheilung der Entzündung (Cicinelli et al. 2014; McQueen et al. 2014).

Eine prädiabetische Stoffwechsellage, erkennbar an einem erhöhten HOMA-Index (Verhältnis von Nüchternblutzucker und Insulin) oder einem pathologischen oralen Glukosetoleranztest, wird häufig im Rahmen der Ovulationsauslösung beim PCOS mit Metformin behandelt – laut aktueller Cochrane-Analyse noch ohne Einfluss auf die Abortrate (Sharpe et al. 2019), auch wenn eine neuere Studie nun einen Nutzen belegt (Pan et al. 2021). Im weiteren Schwangerschaftsverlauf wird dann häufig eine Insulintherapie für den manifesten Gestationsdiabetes nötig (Zolghadri et al. 2008).

Diabetische Schwangere, deren Glukosespiegel gut eingestellt sind, unterliegen keinem deutlich höheren Abortrisiko als Schwangere ohne Diabetes mellitus. Hingegen ist die Wahrscheinlichkeit eines Abortes und für Fehlbildungen des Kindes bei schwangeren Diabetikerinnen mit schlechter Stoffwechselkontrolle während des ersten Trimenons, d. h. hohen Spiegeln an Glukose und glykosyliertem Hämoglobin, eindeutig erhöht (AWMF 057-023 Diabetes und Schwangerschaft, S3, 2014, gültig bis 31.12.2019).

Aborte scheinen mit dem Vorliegen von TPO-Antikörpern assoziiert zu sein (Bliddal et al. 2019), wobei der kausale Zusammenhang nicht klar ist. Diskutiert wird auch hier eine subklinische Funktionsstörung. Der Nutzen einer Thyroxingabe ohne Vorliegen einer manifesten Dysfunktion konnte in einer Metaanalyse nicht belegt werden (Wang et al. 2020).

Die deutschsprachigen Leitlinien (AWMF 015-050 Diagnostik und Therapie bei Frauen mit wiederholten Spontanaborten, S2k, 2016, gültig bis 31.01.2021) empfehlen bei TSH-Veränderungen (und hier wird bereits ein oberer Grenzwert von 2,5 mU/l für ein besseres geburtshilfliches Ergebnis diskutiert) die Bestimmung von fT3, fT4 und den entsprechenden Antikörpern (TPO, Anti-TG, TRAK) und gegebenenfalls eine Therapie.

Die Situation, dass ein nur teilweise genetisch identischer Fetus nicht abgestoßen werden darf, stellt für das mütterliche Immunsystem eine Herausforderung dar, genauer wurde dies im vorherigen Kap. 1 adressiert. In einer insuffizienten Modulation der Immunantwort suchen manche Studien die Ursachen anderweitig ungeklärter Aborte. Hierbei wurden in den Bereichen der Bestimmung des TH1/TH2- Quotienten, des T4/T8-Index, Analysen der pNK- und/oder uNK-Zellen, NK-Toxizitätstests, Lymphozytenfunktionstests, HLA-Bestimmungen sowie molekulargenetische Untersuchungen auf „nichtklassische“ HLA-Gruppen (Ib) oder Rezeptorfamilien wie KIR durchgeführt. Trotzdem haben bislang keine kontrolliert-randomisierten Studien ausreichend reproduzierbare Ergebnisse für einen erfolgversprechenden Therapieansatz erbracht, obwohl verschiedenste Regime (Immunglobuline, paternale Lymphozytenpräparationen, Lipid-Infusionen, TNF-α-Blocker, Cortison u. v. m.) verabreicht wurden (Übersicht über aktuelle Evidenz und Empfehlungen in Vomstein et al. 2021).

Allerdings spielen auch maternale Autoimmunerkrankungen für die Schwangerschaft eine Rolle (Schilddrüsenerkrankungen wurden bereits oben angesprochen):

Bei Schwangerschaften von Frauen mit Antikörpern gegen Phospholipide treten signifikant häufiger Komplikationen wie intrauterine Fruchttode und Wachstumsrestriktionen, aber auch frühe und späte Aborte auf, weswegen diese Komplikationen auch in die Definition des Antiphospholipid-Antikörpersyndroms (APS) eingeflossen sind. Auf die derzeit gültigen „Sydney“-Diagnosekriterien von 2006 (Miyakis et al. 2006) und klinischen Besonderheiten bei der Betreuung von Patientinnen mit APS bzw Lupus erythematodes wird im Kap. „Autoimmunerkrankungen und Kollagenosen“ eingegangen.

Antiphospholipid-Antikörper beeinträchtigen in Kultur direkt die Trophoblastproliferation und -differenzierung, was zu Aborten und späterer Plazentainsuffizienz führen kann. Eine Metaanalyse (Wong et al. 2014) konnte diesen Zusammenhang mit habituellen Aborten jedoch nicht nachweisen – allerdings bei wechselnden Definitionen der Einschluss- und Diagnosekriterien – und befand die Datenlage als inkonsistent und irreführend. Bei strenger Anwendung der Sydney-Diagnosekriterien bleibt ein geringer Zusammenhang, allerdings trifft dies nur auf etwa 1 % der abgeklärten Patientinnen zu (Webinar der FMF).

Obwohl die Evidenz limitiert ist, empfiehlt die AMWF-Leitlinie von 2018 (AWMF 015-050 Diagnostik und Therapie bei Frauen mit wiederholten Spontanaborten, S2k, 2016, gültig bis 31.01.2021) dies auch für Frauen, die die strengen Sydney-Kriterien eines APS nicht erreichen, da sie ebenfalls von dieser Therapie zu profitieren scheinen (Arachchillage et al. 2015; Mekinian et al. 2012).

Anfang des Jahrtausends ist mit wachsendem Forschungsinteresse auf dem Gebiet der „Thrombophilie“ ein möglicher Zusammenhang von habituellen Aborten mit dem Vorliegen entsprechender prokoagulatorischer Veränderungen bei der Schwangeren vermutet worden. Nach großer Euphorie durch Ergebnisse kleinerer Assoziations- und Interventionsstudien konnten allerdings spätere Metaanalysen allenfalls eine geringe Assoziation des Abortrisikos einer Faktor-V-Leiden-Mutation oder G20210A-Prothrombinmutation aufzeigen (Rodger et al. 2010; Bradley et al. 2012, Webinar der FMF), weshalb auch die Empfehlung einer Abklärung immer mehr hinterfragt wurde.

Eine Heparinprophylaxe allein oder kombiniert mit ASS bei Frauen mit habituellen Aborten ohne hereditäre Thrombophilie, in die sehr viel Hoffnung gesetzt wurde, hat sich jedoch in größeren randomisierten Studien nicht als effektiv erwiesen (Clark et al. 2010; Kaandorp et al. 2010; Schleussner et al. 2015), was schließlich in einer Metaanalyse bestätigt wurde (Rodger et al. 2016).

Angesichts dieser Entwicklungen wird die Thrombophiliediagnostik im Rahmen der Abklärung wiederholter Spontanaborte in den verschiedenen Leitlinien nicht mehr empfohlen, nur zur Prävention thromboembolischer Ereignisse bei z. B. positiver Familienanamnese (AWMF 015-050 Diagnostik und Therapie bei Frauen mit wiederholten Spontanaborten, S2k, 2016, gültig bis 31.01.2021).

Das psychologische Trauma als Folge eines oder gar mehrerer Aborte wird weithin unterschätzt. Das Bewusstsein, eine Schwangerschaft verloren zu haben, wird hierbei durch die Möglichkeiten der frühen laborchemischen und sonografischen Diagnostik noch verstärkt. Nach dem Erlebnis mehrerer Verluste von Schwangerschaften ist die Befürchtung, dass weiterhin Aborte auftreten, nur allzu verständlich, weshalb sich bei Paaren mit habituellen Aborten eine hohe Inzidenz von Stress, reaktiven Depressionen und Angst findet. Auch wenn psychologische Faktoren nicht die Ursache wiederholter Aborte darstellen dürften, so ist die Vernachlässigung dieser Aspekte potenziell von Nachteil.

Mehrere Studien haben bei Patientinnen mit habituellen Aborten eine hohe Rate (75 %) an ausgetragenen Schwangerschaften ausschließlich durch „tender loving care“ im Zusammenhang mit kurzfristigen klinischen und sonografischen Kontrollen belegen können (Stray-Pedersen und Stray-Pedersen 1984; Rai et al. 1996), wobei auch im Rahmen dieser Bewertung dieser Maßnahmen die hohe Spontanerfolgsrate (Abschn. 3.4) berücksichtigt werden muss. Nachdem die Schwangeren bzw. die Paare aber aufgrund ihrer Vulnerabilität nach durchgemachten Aborten von den Maßnahmen profitieren, ist davon nicht abzuraten.

Ein habituelles Abortgeschehen, d. h. mindestens drei aufeinanderfolgende Fehlgeburten (Definition der WHO und der deutschsprachigen Leitlinie [AWMF 015-050]), findet sich bei 1–3 % aller Frauen im reproduktiven Alter. Fasst man die Definition weiter (ab zwei oder mehr Spontanaborten) trifft dies auf bis zu 5 % der Frauen zu (Leitlinien der ESHRE/ASRM).

Falls noch keine Lebendgeburt stattgefunden hat, spricht man von primären wiederholten Aborten, andernfalls von sekundären. Bei der Frage, ob man nach zwei oder drei Aborten eine intensivierte Diagnostik beginnen sollte, spielt neben der individuellen Anamnese auch die reproduktionsmedizinische Gesamtsituation der Paare (z. B. Alter, psychische Belastung) eine entscheidende Rolle (AWMF 015-050 Diagnostik und Therapie bei Frauen mit wiederholten Spontanaborten, S2k, 2016, gültig bis 31.01.2021).

Das Wiederholungsrisiko nach Alter und Anzahl der stattgehabten Aborte zeigt Tab. 2. Auch nach drei oder mehr vorangegangenen Aborten ist bei unter 40-jährigen eine Lebendgeburtenrate von etwa 55–60 % möglich, verglichen mit der Basisrate von 85–90 %, dem jede Schwangerschaft unterliegt. An dieser Tatsache müssen sich alle diagnostischen und therapeutischen Interventionen messen lassen, die Paaren mit einem habituellen Abortgeschehen angeboten werden.

Bei Betreuung einer erfolgreichen Schwangerschaft nach zuvor drei oder mehr Aborten sollte die Anamnese aber Beachtung finden: Zwar konnte eine japanische Studie in einer landesweiten Kohortenstudie keine erhöhten Risiken für Fehlbildungen, Aneuploidien, neonatale Asphyxie oder SGA-Feten finden (Sugiura-Ogasawara et al. 2019), allerdings scheint sich nach europäischen Daten das Risiko für eine (sehr frühe) Frühgeburt, verursacht durch vorzeitigen Blasensprung oder vorzeitige Wehen, bereits nach dem ersten Abort zu erhöhen (Buchmayer et al. 2004).

Zahlreiche Publikationen sind zum Thema des Managements von Diagnostik und Therapie nach wiederholten Spontanaborten erschienen, es existieren Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften (z. B. AWMF, ESHRE, Royal College, ASRM). Nach einiger Euphorie sind die empfohlenen Abklärungen und therapeutischen Maßnahmen aufgrund der teils mangelhaften Evidenz eher reduziert worden.

Einerseits müssen sich, wie schon erwähnt, alle therapeutischen Maßnahmen an den hohen spontanen Erfolgsraten nachfolgender Schwangerschaften (bei stets gleichbleibender, nicht zu umgehender Abortrate von mindestens 10–15 %) messen.

Andererseits zeigen neuere Studien mit immer tiefergehenden genetischen Analysen des Abortmaterials, dass damit ein Großteil der Ursachen für einen Abort identifiziert werden kann: in einer Single-Centre-Studie wurde bei 67 von 100 Frauen im Abortmaterial des ≥ zweiten Abgangs genetische Auffälligkeiten (mittels 24-Chromosomen-SNP-Mikroarray) gefunden, bei weiteren 28 mit euploidem Abortmaterial pathologische Befunde bei Abklärung nach der ASRM-Leitlinie – damit blieben nur 5 % „unerklärt“ (Popescu et al. 2018). Ähnliche Analysen einer anderen Arbeitsgruppe kommen auf 10 % (Papas und Kutteh 2020), während bisher von etwa 50 % unklaren Ursachen ausgegangen wurde.

Um zu verstehen, ob wir nun alle Frauen nur noch genetisch abklären sollten, hilft ein Blick auf eine ältere Publikation, die das Verhältnis euploider/aneuploider Karyotypisierungen in Abhängigkeit von der Anzahl stattgehabter Aborte zeigt (Abb. 2, Daten aus Ogasawara et al. 2000): Bei zunehmender Anzahl euploider Aborte steigt das Risiko für ein nicht genetisches zugrundeliegendes Problem. Dass die Analysen bei o. g. Studien schon ab dem zweiten Abort durchgeführt wurden, erklärt die hohe Anzahl an genetisch auffälligen Befunden und hohe Aufklärungsrate der Ursachen.