Die Geburtshilfe
Autoren
W. Rath und F. Bergmann

Gerinnungsstörungen in der Geburtshilfe

Peripartale Blutungskomplikationen sind seltene, aber möglicherweise letale Komplikationen. Um sie zu beherrschen, sollte das geburtshilfliche Team vorbereitet sein. Das Antizipieren von Risikofaktoren, das rechtzeitige Erkennen einer angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung und ihr Management sind zwingende Voraussetzungen. Dieses Kapitel beschreibt die wichtigsten, klinisch relevanten Störungen, die mit schweren Blutungen sub- oder postpartal assoziiert sein können. Hierzu zählen die Verlust- (Verdünnungs-) sowie die Verbrauchskoagulopathie (DIC), die erworbenen Thrombopenien infolge Autoimmunthrombozytopenie oder TTP/HUS (TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, HUS = hämolytisch-urämisches Syndrom) sowie das von-Willebrand-Syndrom (vWS), der Konduktorinnenstatus für die Hämophilie A oder B und der FVII-Mangel.

Zum Einstieg

Trotz des zunehmenden Bewusstseins für die Gefährdung und der interdisziplinären Betreuung von Frauen mit einer Blutgerinnungsstörung gehören diese Erkrankungen in Schwangerschaft und Wochenbett auch heute noch zu den Hauptursachen mütterlicher Morbidität und Mortalität. Weltweit stehen postpartale Blutungen (PPH) mit einem Anteil von 25 % an 1. Stelle direkter Müttersterbefälle (1–2/100.000 Geburten).
Die Verlust-(Verdünnungs-)koagulopathie, bedingt durch massiven Blutverlust bzw. Verlust an Gerinnungsfaktoren (primär traumatische Blutung) in Verbindung mit Volumensubstitution ist die häufigste Gerinnungsstörung (z. B. nach postpartaler Atonie). Dabei kann es bereits in der Initialphase schwerer Blutungen zu einer Hyperfibrinolyse kommen. Die realistische Einschätzung des Blutverlustes, die sofortige Diagnose und Beseitigung der Blutungsursache, die rasche laborchemische Erfassung einer Gerinnungsstörung und deren Behandlung mit Tranexamsäure, Fibrinogenkonzentrat und gefrorenem Frischplasma (FFP) sowie die Substitution von Erythrozytenkonzentraten sind bei einem Blutverlust ≥20–30 % des zirkulierenden Blutvolumens unabdingbare Voraussetzungen zur Vermeidung lebensbedrohlicher Blutungskomplikationen.
Bei schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom, vorzeitiger Plazentalösung, Fruchtwasserembolie und septischen Komplikationen kann es zur Entwicklung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) mit konsekutiver Verbrauchskoagulopathie kommen (primär koagulopathische Blutung).
Mit der Rotationsthrombelastometrie (ROTEM) steht heute eine Point-of-care-Methode zur Verfügung, die eine zeitnahe, differenzierte Analyse der akuten Koagulopathie ermöglicht.
Chronische erworbene Hämostasestörungen wie die Autoimmunthrombozytopenie und die seltene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura sowie die angeborenen Gerinnungsstörungen wie das von-Willebrand-Syndrom, der Faktor-VII-Mangel und der Konduktorinnenstatus für die Hämophilie A oder B erfordern eine differenzierte Gerinnungsanalytik und ein interdisziplinäres Vorgehen mit spezieller Substitutionstherapie intra- und postpartal. Durch die Anamnese und den Einsatz von Blutungsscores sollten Patientinnen mit einer hereditären Blutungsneigung rechtzeitig identifiziert werden (ISTH/SSC bleeding assessment tool, BAT; Rodeghiero et al. 2010).

Die Hämostase in der physiologischen Schwangerschaft

In der physiologischen Schwangerschaft besteht eine Hyperkoagulabilität, deren Ziel die Verminderung des peripartalen Blutverlustes ist. Dies betrifft vor allem diffuse Blutungen aus der Plazentahaftfläche (plazentarer Blutfluss am Termin ca. 700 ml/min). Die adäquate Kontraktion des Myometriums nach der Geburt sowie Vasospasmus sind entscheidende Voraussetzungen, damit die in der Schwangerschaft gesteigerte Gerinnungsfähigkeit des Blutes wirksam werden kann. Darüber hinaus kommt der vermehrten Freisetzung von „tissue-factor“ bei Lösung der Plazenta mit konsekutiver Aktivierung der intravasalen Gerinnung eine zusätzliche Bedeutung zu (Boer et al. 2007).
Die wichtigsten Veränderungen der Hämostaseparameter in der Schwangerschaft sind in Tab. 1 zusammengefasst (Übersichten bei: Thornton und Douglas 2010; Szecsi et al. 2010).
Tab. 1
Physiologische Veränderungen des Gerinnungssystems in der Schwangerschaft
Parameter
Veränderung
Thrombozyten
(↓)
MPV, β-Thromboglobulin; Thromboxan A2
Fibrinogen, vWF/FVIII-Komplex
↑↑
FVII, IX, X, XII
FV, XI
FXIII
(↓)
Protein S; (erworbene APC-Resistenz)
Protein C; Antithrombin
↑; ≈
t-PA
PAI-1, PAI-2, TAFI
D-Dimere, F1 + 2, TAT
Abkürzungen:
APC = aktiviertes Protein C, F = Faktor, F1 + 2 = Prothrombinfragmente 1 und 2, MPV = mittleres Thrombozytenvolumen, PAI = Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, TAFI = Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor, TAT = Thrombin-Antithrombin-Komplex. t-PA = Plasminogen-Aktivator, vWF = von-Willebrand-Faktor
Danach resultiert die Hyperkoagulabilität aus:
  • Anstieg verschiedener plasmatischer Gerinnungsfaktoren in graviditate (Tab. 1), insbesondere erhebliche Zunahme des Fibrinogens (am Termin im Mittel auf 4,8 g/l, Bereich 3,5–9,0 g/l) und des von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Komplexes um das 2- bis 3-Fache des jeweiligen Ausgangswertes bis zur Geburt.
  • Verminderung der Gerinnungsinhibitoren, insbesondere der Abfall von Protein S. Dabei kommt es zu einer Reduktion des freien, gerinnungsaktiven Anteils des Protein S durch Koppelung an C4b-Bindungsprotein, welches in der Schwangerschaft ansteigt. Die parallel verlaufende Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität führt zu einer erworbenen aktivierten Protein-C- (APC)-Resistenz in vivo; Antithrombin bleibt durch die Schwangerschaft unbeeinflusst (Mathieu et al. 2007), und die Protein-C-Aktivität steigt leicht an (Said et al. 2010).
  • Diese den Zustand der Hyperkoagulabilität fördernden Faktoren werden noch verstärkt durch eine Verminderung der fibrinolytischen Aktivität ab der 20. SSW; insbesondere kommt es zu einer Verminderung der Plasminogen-Aktivator-Konzentrationen (t-PA) und zu einer Erhöhung des im Endothel gebildeten Plasminogen-Aktivator-Inhibitors 1 (PAI-1) auf das 2- bis 3-Fache sowie zu einem Anstieg des aus der Plazenta stammenden PAI-2 im 1. Trimenon über den gesamten Schwangerschaftsverlauf. Bei zunehmender Thrombingenerierung wird der Inhibitor TAFI (Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyseinhibitor) aktiviert, was eine weitere Stabilisierung des Fibringerinnsels bewirkt.
  • Die ROTEM-Analyse ermöglicht eine plastische Darstellung der Gerinnungsaktivierung, Gerinnselbildung und Fibrinolyse in der normalen Schwangerschaft (Huissoud et al. 2009).
Als Ausdruck der Gerinnungsaktivierung mit gesteigerter Fibrinbildung steigt die Konzentration der D-Dimere (terminales Lyseprodukt des quervernetzten Fibrins) in der normalen Schwangerschaft graduell an (Kawaguchi et al. 2013), ohne dass allerdings bisher eindeutige Normwerte für Schwangerschaft und Wochenbett definiert wurden.
Cave
Eine Bestimmung der D-Dimere kann daher in der Schwangerschaft nicht zum Ausschluss einer venösen Thrombose eingesetzt werden.
Simultan zum Anstieg der D-Dimere zeigt sich eine Erhöhung des Thrombin-Antithrombin-Komplexes und der Prothrombinfragmente F1 + 2 als Indikatoren für eine gesteigerte Thrombinbildung (Rosenkranz et al. 2008).
Als thrombosefördernder Faktor muss auch die erhöhte Thrombozytenaggregabilität infolge einer veränderten Thrombozytenfunktion in der Schwangerschaft angesehen werden. In diesem Zusammenhang wurden vor allem erhöhte Konzentrationen der „Release-Faktoren“ Plättchenfaktor 4 und β2-Thromboglobulin aus den α-Granula der Thrombozyten gemessen sowie erhöhte Thromboxan-A2-Werte. β2-Thromboglobulin steigt im Verlauf der Schwangerschaft kontinuierlich auf das 3-Fache seines Ausgangswertes an, ebenso nimmt das mittlere Thrombozytenvolumen (MPV) zu.
Demgegenüber bleiben die absolute Thrombozytenzahl und die Thrombozytenüberlebenszeit in der physiologischen Schwangerschaft i. Allg. unbeeinflusst (Franchini 2006). Allerdings treten bei 5–8 % aller Schwangeren milde Thrombozytopenien auf ( Gestationsthrombopenie ), die mit einem Anteil von 75 % die häufigste Ursache für eine Thrombozytopenie in der Schwangerschaft ist. Zumeist liegen die Werte in diesen Fällen zwischen 100 und 150 G/l, nur in 10 % der Fälle <100 G/l. Als mögliche Ursachen werden die vermehrte Dilution und ein erhöhter Umsatz von Thrombozyten im 3. Trimenon diskutiert. Die Gestationsthrombopenie ist asymptomatisch, tritt meist in der Spätschwangerschaft auf und bildet sich innerhalb von wenigen Tagen (bis 6 Wochen) post partum zurück. Eine fetale Thrombozytopenie besteht nicht. Eine Behandlung ist nicht erforderlich (Lefkou und Hunt 2012).
Der Zustand der Hyperkoagulabilität bleibt bei gesunden Schwangeren für mindestens 3 Wochen nach der Geburt bestehen (Saha et al. 2009), für das freie Protein S werden die Ausgangswerte erst 6–8 Wochen post partum erreicht. Die Thrombozytenfunktion normalisiert sich erst bis zu 12 Wochen nach der Geburt.
Kompensiert wird diese Low-grade-Gerinnungsaktivierung durch die schwangerschaftsinduzierte Hämodilution (überproportionaler Anstieg des Plasmavolumens im Vergleich zum Erythrozytenvolumen, Abfall des Hämatokrits mit Steigerung der Mikrozirkulation und der kapillären Perfusion).
Grundsätzlich sind folgende Hämostasestörungen zu unterscheiden:
  • Akut erworbene Hämostasestörungen: Verlust-(Verdünnungs-)koagulopathie und die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Verbrauchskoagulopathie.
  • Chronisch erworbene Hämostasestörungen: vor allem thrombozytäre hämorrhagische Diathesen.
  • Angeborene Koagulopathien: z. B. von-Willebrand-Syndrom, plasmatische Gerinnungsstörungen (Faktor-VII-Mangel und Konduktorinnenstatus für Hämophlie A oder B).

Akut erworbene Hämostasestörungen

In der Geburtshilfe gehören schwere peripartale Blutungen, meist in Verbindung mit akut erworbenen Hämostasestörungen, nach wie vor zu den gefährlichsten und unkalkulierbarsten Notfallsituationen.
Alle 7 min stirbt eine Frau auf der Welt an einer peri(post)partalen Blutungskomplikation, dies sind ca. 140.000 Frauen pro Jahr. Damit steht die peripartale Blutung auch heute noch mit einem Anteil von 25 % an führender Stelle mütterlicher Todesursachen. Lebensbedrohliche peripartale Blutungen betreffen 1/1000 Geburten. Daher wurden in internationalen (World Health Organization 2009; Arulkumaran et al. 2009) und nationalen Leitlinien (AWMF-Leitlinie 015/063, 2008; derzeit in Überarbeitung) verbindliche Grundlagen zur Prävention, Diagnostik und Therapie peripartaler Blutungskomplikationen und Gerinnungsstörungen publiziert, um die mütterliche Morbidität und Mortalität zu senken.
Der Geburtshelfer muss als derjenige, der die entscheidenden Weichen in der Akutversorgung stellt und der für das Gesamtbehandlungskonzept der Patientin verantwortlich ist, die Diagnose und Therapie dieser lebensbedrohlichen Hämostasestörungen beherrschen, da von seinem raschen und fachkundigen Handeln im Einzelfall das Schicksal der Frau entscheidend abhängt.

Verlust- (Verdünnungs-)koagulopathie

Sie ist die häufigste Ursache für eine peripartale Hämostasestörung. Mit ihr muss bei einer gesunden, normovolämischen Frau ab einem Blutverlust von ca. 1,5 l gerechnet werden. Auslösend sind massiver Blutverlust/Verbrauch an Gerinnungsfaktoren (primär traumatische Blutung).
Cave
Die Durchblutung des Uterus beträgt am Termin 600–800 ml/min. Daher ist z. B. bei einer Uterusatonie ein Blutverlust von >1,5 l innerhalb kurzer Zeit möglich.
Heute sind Verlustkoagulopathien infolge von Abortblutungen, nach Ruptur einer Extrauteringravidität oder bei Placenta praevia (<1 %) selten. Die häufigste Ursache für eine Koagulopathie sind die postpartale Uterusatonie und Plazentalösungs-/Implantationsstörungen infolge der drastisch gestiegenen Sectiorate sowie schwere geburtstraumatische Verletzungen einschließlich Uterusruptur. Vor allem bei der vorzeitigen Plazentalösung kann es zu einer Kombination aus Verlust- und Verbrauchskoagulopathie kommen (Abschn. 3.3; Abb. 2).

Pathophysiologie

Als Folge der Zunahme von Plasma- und Erythrozytenvolumen resultiert in der Schwangerschaft eine Steigerung des zirkulierenden Blutvolumens um ca. 37 % (1,5–2 l).
Praxistipp
Als Faustregel kann gelten, dass das Blutvolumen einer Schwangeren 8,5–9 % ihres Körpergewichtes beträgt (z. B. bei einer 70 kg schweren Schwangeren: 6,0–6,3 l).
Dieser „protektiven Hypervolämie “, verstärkt durch die hämodynamisch relevante postpartale Umverteilung des Blutvolumens aus dem uteroplazentaren Strombett in die mütterliche Zirkulation, steht der Blutverlust unter der Geburt gegenüber. Solange die von Patientin zu Patientin unterschiedliche physiologische Pufferkapazität ausreicht, bleibt der Zustand der Mutter kompensiert und hämodynamisch stabil, kann aber dann für den Geburtshelfer plötzlich und unerwartet in einen dekompensierten Zustand übergehen mit hämorrhagischem Schock und nachfolgender Koagulopathie. Dabei führt die Substitution großer Blutverluste mit kristalloiden Lösungen sowie Erythrozytenkonzentraten zu einer Verdünnung mit Abfall aller Gerinnungsfaktoren.
Eine gesunde Schwangere bleibt bis zu einem Blutverlust von 1000 ml meist klinisch unauffällig und kann sogar einen Blutverlust bis 1500 ml ohne Zeichen hämodynamischer Instabilität tolerieren. Bei einem Blutverlust >1500 ml besteht jedoch ein signifikant erhöhtes Risiko für einen schweren hämorrhagischen Schock. Entscheidend in diesem Zusammenhang ist nicht nur das Volumen des Blutverlustes, sondern auch dessen Dynamik, bedenkt man, dass ein Blutverlust von 1000–1500 ml innerhalb von 10 min nach der Geburt entstehen kann. Wegweisend ist ein Anstieg der Herzfrequenz über die physiologische Sinustachykardie hinaus (>120/min), gefolgt von einem systolischen Blutdruckabfall, der bei Unterschreiten von 90 mm Hg oder 30 % des Ausgangswertes einer Abnahme des Blutvolumens um 25–35 % entspricht. Der diastolische Blutdruck bleibt infolge Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes (Vasokonstriktion) über lange Zeit konstant. Mit einer Oligurie ist spätestens bei einem Blutverlust von 1,5–2 l zu rechnen, mit einer Anurie ab einem Blutverlust von >2 l (Bick et al. 2006).
Praxistipp
  • Bei schweren Blutungen (Blutverlust >1,5 l) korreliert der Fibrinogenspiegel am besten von allen Parametern der Globalgerinnung mit dem Blutverlust und ist der früheste und sensitivste Indikator für die Verschlechterung der Gerinnungssituation (de Lloyd et al. 2011).
  • Die Fibrinogenkonzentration ist der einzige unabhängige prädiktive Parameter für den Schweregrad einer PPH. Bei einer Fibrinogenkonzentration <2 g/l ist das Risiko für eine schwere PPH um das 12-Fache erhöht (Cortet et al. 2012).
  • Zur Orientierung: Sinkt der Fibrinogenspiegel unter 1 g/l, ist die Blutgerinnung deutlich reduziert!

Klinisches Vorgehen und Diagnostik

(Übersichten bei Kadir und Davies 2013 und Lier und Rath 2011.)
Ziel des klinischen Vorgehens ist immer die Vermeidung des Volumenmangelschock s und einer durch Verlust und Verdünnung entstehenden Koagulopathie durch folgende Maßnahmen (Lier und Rath 2011):
  • Antizipieren von Risikofaktoren (präpartal, intra- und postpartal) einschl. Erhebung einer Blutungs- und Medikamentenanamnese und Blutbildbeurteilung (Risikofaktor Anämie präpartal mit Hämoglobin <9 g/dl) (Al-Zirqi et al. 2008).
  • Realistische Einschätzung des Blutverlustes: Blutverlust bei präexistenten Risikofaktoren und Verdacht auf eine verstärkte postpartale Blutung messen (z. B. skalierte Klebeauffangbeutel)!
Cave
Der Blutverlust wird um 30–50 % unterschätzt, insbesondere unerkannte Blutverluste in Tüchern, Laken und auf dem Fußboden.
  • Rasche Diagnosestellung und Beseitigung der Blutungsursache: Medikamentös und/oder chirurgisch: u. a. rechtzeitige Applikation von Uterotonika (Prostaglandine) bei Uterusatonie, unverzügliche chirurgische Versorgung von geburtstraumatischen Verletzungen.
  • Logistische Maßnahmen:
    • Bei akutem Blutverlust >1–1,2 l sofort Kreuzprobe, Blutbild und Gerinnungsbasislabor, wenn verfügbar: ROTEM-Analyse (Verlaufskontrollen).
    • Kontrolle der Vitalparameter (Blutdruck, Puls, Urinausscheidung).
    • Rechtzeitig Erythrozytenkonzentrate und gefrorenes Frischplasma bestellen.
    • Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure) und Fibrinogenkonzentrate im Kreißsaal bereithalten!
    • ggf. Voraussetzungen für rasche operative Intervention schaffen (manuelle Plazentalösung, Nachkürettage, Uteruskompressionsnähte, Hysterektomie).
Die Zielwerte für die Substitution von Erythrozyten, Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren bei akuter und anhaltender Blutung sind in Tab. 2 dargestellt (Lier und Rath 2011).
Tab. 2
Zielwerte für die Substitution von Erythrozyten, Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren bei akuter und anhaltender Blutung (Lier und Rath 2011)
Parameter
Zielwert
Kommentar
Hämoglobin
Bei massiver Blutung:
ca. 10 g/dl (6,2 mmol/l)
Hämatokrit >30 %
Notfall: 2–4 EK
Blutgruppe 0 Rhesus-negativ
Thrombozytenzahl
>50 G/l
bei transfusionspflichtigen Blutungen: >100 G/l
 
Fibrinogen
>2 g/l
Fibrinogenkonzentrat 2–4 g
gefrorenes Frischplasma >20–30 ml/kg KG
Rahmenbedingungen beachten:
Körpertemperatur >34 °C
ionisiertes Ca2+ >0,9 mmol/l
pH-Wert >7,2
Diese Transfusionsempfehlungen basieren nicht auf Studien, die bei Schwangeren mit postpartaler Blutung durchgeführt wurden. In Terminnähe liegt die Fibrinogenkonzentration mit 3,5–9,0 g/l deutlich über den Konzentrationen bei Nichtschwangeren (1,5–4,0 g/l; Szecsi et al. 2010). Ab einer Fibrinogenkonzentration von 0,75 g/l beginnt die Bildung des Blutgerinnsels und ist unter In-vitro-Bedingungen bei gesunden, nichtschwangeren Probanden bei einer Konzentration von 2–2,5 g/l optimal (Bollinger et al. 2009).
Der negative prädiktive Wert für eine schwere postpartale Blutung lag nach einer prospektiven Studie bei einer Fibrinogenkonzentration >4 g/l bei 79 %, der positive prädiktive Wert einer Fibrinogenkonzentration <2 g/l bei 100 % (Charbit et al. 2007).
Schwangere mit einer Thrombozytenzahl <100 G/l bei Kreißsaalaufnahme zeigten ebenfalls ein erhöhtes Blutungsrisiko (Simon et al. 1997).
Praxistipp
Quick-Wert und aPTT berücksichtigen nicht die Effekte von Anämie, Thrombozytopenie, Azidose, Hypothermie und Hypokalziämie. Bei pathologischen Quick- und aPTT-Werten muss an einen Fibrinogenmangel gedacht werden.
In Ergänzung zu den globalen Gerinnungstests, die mit Ausnahme des Fibrinogens das Ausmaß des Blutverlustes und der Gerinnungsstörung erst spät widerspiegeln (de Lloyd et al. 2011 M; Solomon et al. 2012), wird zunehmend eine neue Point-of-care-Methode für die Beurteilung der Gerinnselfestigkeit eingesetzt, die ROTEM-Analyse , eine Weiterentwicklung der Thrombelastographie, zu der inzwischen auch Untersuchungen bei postpartalen Blutungen und Gerinnungsstörungen vorliegen (Huissoud et al. 2009; Solomon et al. 2012; de Lange et al. 2012).
Es wird kontinuierlich die Gerinnselfestigkeit im Vollblut gemessen, die aus Aktivierung, Thrombinbildung, Fibrinbildung und Polymerisation sowie Thrombozytenaktivierung und Thrombozyten-Fibrin-Interaktion resultiert. Hierbei wird nicht nur ein Gesamtbild der aktuellen Hämostase geliefert, sondern auch eine Diagnose bzw. Differenzialdiagnose der zugrundeliegenden Hämostasestörung. Hierfür stehen mehrere Testansätze zur Verfügung, welche eine Differenzialdiagnose zwischen Faktorenmangel, Fibrinpolymerisationsstörung, Heparinwirkung, Hyperfibrinolyse und Thrombozytopenie erlauben. Durch Verwendung von Aktivatoren kann die Messzeit im ROTEM-System reduziert werden. Bereits nach 10 min Messzeit können erste Aussagen über den vorliegenden Gerinnungsstatus getroffen werden. Konventionelle Labortests benötigen i. Allg. 30–60 min und sind daher für die rasche Diagnosestellung wenig hilfreich.
ROTEM-Messungen werden im Vollblut vorgenommen. Dadurch wird auch der Einfluss des aktuellen Hämatokrits in der Analyse erfasst, der bei plasmatischen Standardtests nicht berücksichtigt wird.
Die Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern sowie das Vorliegen eines von-Willebrand-Syndroms können hiermit allerdings nicht detektiert werden. Hierzu sind Spezialanalysen erforderlich.
Im Rahmen einer akuten massiven postpartalen Blutung können mit Hilfe der ROTEM-Analyse folgende klinisch relevante Fragestellungen beantwortet werden:
  • Verlängerung der Gerinnselbildungszeit durch Faktorenmangel, Dilution oder Heparinwirkung,
  • Beeinträchtigung (Abnahme) der Gerinnselfestigkeit durch Fibrinogenmangel, Fibrinpolymerisationsstörung, Thrombozytenmangel (z. B. schweres HELLP-Syndrom),
  • Vorliegen einer Hyperfibrinolyse (z. B. nach schwerer vorzeitiger Plazentalösung), deren Häufigkeit post partum oft unterschätzt wird und die mit keiner anderen Methode schneller und zuverlässiger diagnostiziert werden kann (Therapie unten, Hofer et al. 2008).
Mit der ROTEM-Analyse können die Auswirkungen der Verlust- und Verdünnungskoagulopathie gemessen sowie das Vorliegen einer Hyperfibrinolyse als „Bed-side-Methode“ schnell erfasst werden. Dies hat unmittelbare Auswirkungen auf die Therapie der Gerinnungsstörung.

Therapie

Entscheidend für das Ausmaß der Hämostasestörung und für die Prognose ist die rechtzeitige Beseitigung der Krankheitsursache (z. B. durch Entbindung bei schwerer vorzeitiger Lösung). Bei persistierender Blutung ist wie folgt vorzugehen (Lier und Rath 2011; Rath und Lier 2013):
Adäquate Volumenzufuhr mit vorgewärmten kristalloiden Lösungen: initial z. B. 1500 ml Ringerlaktat bei Blutverlust >1000 ml oder Zeichen der hämodynamischen Instabilität.
Cave
Volumenmangelschock, Mikrozirkulationsstörungen und Minderperfusion der Organe können Gerinnungsstörungen im Sinne einer DIC triggern; mögliche Folgen sind u. a.: das seltene Sheehan-Syndrom und die myokardiale Ischämie. Ein protrahierter Volumenmangelschock sollte immer vermieden werden!
Ein Blutverlust von 20–30 % des Blutvolumens (≥1,2–1,5 l) erfordert die rasche Gabe von Erythrozytenkonzentraten und gefrorenem Frischplasma (FFP): >20–30 ml/kg KG, bei vital bedrohlichen Blutungen in einem Verhältnis von 1:1. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang die neue Leitlinie der Bundesärztekammer (BÄK) für die Hämotherapie mit FFP (Heim und Hellstern 2010).
Praxistipp
Faustregel: 1 Erythrozytenkonzentrat erhöht den Hämoglobinspiegel bei einer 70 kg schweren Patientin um 1–1,5 g%.
Im Notfall (fehlende Blutgruppenbestimmung, fehlende Kreuzprobe) können 0-Rhesus-negative Erythrozytenkonzentrate und gefrorenes Frischplasma der Blutgruppe AB gegeben werden.
Gefrorenes Frischplasma muss aufgetaut werden (Zeitverlust: 30–45 min).
Cave
Es sind hohe Transfusionsvolumina von FFP erforderlich (800 ml für die Substitution von 2 g Fibrinogen), um einen signifikanten Anstieg des Fibrinogenspiegels zu erreichen. Damit besteht die Gefahr der Volumenüberlastung und des Lungenödems bei diesen Risikopatientinnen!
Ein TRALI („transfusion related acute lung injury“ = nicht kardiales Lungenödem) kommt bei 1/2000–5000 transfundierten Einheiten FFP, insbesondere bei Schwangeren mit kardialen und hämatologischen Grunderkrankungen vor.
In der Akutsituation einer persistierenden peripartalen Blutung sollte ab einem Blutverlust von 2 l und/oder einem Fibrinogenspiegel <2 g/l unverzüglich 2–4 g Fibrinogenkonzentrat gegeben werden, ebenso, wenn trotz Anwendung von FFP bei anhaltender Blutung der Fibrinogenspiegel nicht >2 g/l angehoben oder aufrechterhalten werden kann. Besteht die Möglichkeit einer ROTEM-Analyse, so kann die Gabe von Fibrinogen mit dieser rasch verfügbaren Methode gut gesteuert werden. Fibrinogenkonzentrat ist rasch verfügbar und applizierbar, eine Kreuzprobe oder ein Auftauen ist im Gegensatz zu FFP nicht erforderlich.
Transfusionsbedingte Komplikationen sind nicht zu befürchten; die Sicherheit von Fibrinogenkonzentrat ist infolge Virusinaktivierung hoch.
Die frühzeitige Fibrinogensubstitution führte bei schweren traumainduzierten Blutungen zu einer Verminderung des Transfusionsbedarfs und zur Senkung der Letalität (Rourke et al. 2012) und gilt heute neben der Substitution von Erythrozyten als Behandlung der 1. Wahl bei schwerem peripartalem Blutverlust (Bell et al. 2010).
Eine Thrombozytopenie <50 G/l und persistierende Blutungen mit Notwendigkeit zur Erythrozytensubstitution stellen eine zwingende Indikation zur Gabe von Thrombozyten dar.
Bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse und ab einem Blutverlust von 800–1000 ml oder bei einer nachgewiesenen Hyperfibrinolyse (in der ROTEM-Analyse) sollte Tranexamsäure (initiale Dosierung: 25–30 mg/kg KG) langsam intravenös gegeben werden. Sofern die Blutung anhält, kann eine zweite Applikation von 1 g nach 30–60 min durchgeführt werden (Rath und Lier 2013). Tranexamsäure sollte immer vor Fibrinogenkonzentraten verabreicht werden.
Ausweislich von Beobachtungsstudien und Fallberichten konnte bei Frauen mit antepartualen und geburtstraumatisch-bedingten Blutungen sowie Plazentaimplantationsstörungen und PPH der Blutverlust durch die Gabe von Tranexamsäure signifikant gesenkt werden (Peitsidis und Kadir 2011). Die bisher einzige randomisierte kontrollierte Studie bei PPH erbrachte durch Tranexamsäure (4 g über 1 h, dann 1 g/h über 6 h) im Vergleich zu keiner Behandlung eine signifikante Reduktion des Blutverlustes in den ersten 6 h, eine kürzere Blutungsdauer, eine geringere Zahl an Patientinnen mit einem Hämoglobinabfall >4 g/dl sowie eine Senkung des Transfusionsbedarfes (Ducloy-Bouthors et al. 2011). Definitiven Aufschluss über die klinische Bedeutung von Tranexamsäure bei PPH dürfte das derzeit laufende WOMAN-Trial (World Maternal Antifibrinolytic Trial) liefern, in das weltweit insgesamt 15.000 Patientinnen mit PPH aufgenommen werden sollen (Shakur et al. 2010).
Cave
Kein Heparin geben während der Blutung oder bei erhöhter Blutungsgefahr (Cave: Blutungsverstärkung!).
Bei massiver Blutung und nach Ausschöpfen aller chirurgischen und die Hämostase stabilisierenden Maßnahmen sollte in Absprache mit der Anästhesie rechtzeitig die intravenöse Applikation von rekombinantem Faktor VIIa (rFVIIa) erwogen werden („off-label use“), möglichst vor einer geplanten Hysterektomie. rFVIIa bindet an den „tissue factor“ mit der Folge der Aktivierung von Faktor X und konsekutivem Thrombin-Burst sowie Bildung eines stabilen Fibringerinnsels mit dauerhaftem Wundverschluss.
Die empirisch ermittelte Dosierung für rFVIIa liegt bei 70–90 μg/kg KG intravenös appliziert über 3–5 min. Sie kann bei nicht nachweisbarer klinischer Wirkung nach 20–30 min wiederholt werden. Mit einem Wirkungseintritt darf zwischen 10 und 30 min nach der Applikation gerechnet werden. Substanzspezifische Laborkontrollen sind nicht erforderlich. Die Rahmenbedingungen für die klinische Wirksamkeit von rFVIIa sind zu beachten (u. a. Hämatokrit um 30 %, Thrombozytenzahl >50 G/l, Fibrinogen >1,5–2 g/l).
Ausweislich von Fallserien führt die Anwendung von rFVIIa in durchschnittlich 85 % der Fälle zu einem Sistieren oder einer klinisch nachweisbaren Reduktion der Blutung, bei ca. 60 % der Patientinnen ist der Erhalt des Uterus möglich (Übersicht bei Rath 2012). Eine kritische Einzelfallanalyse aller bisher publizierten thromboembolischen Ereignisse nach Anwendung von rFVIIa bei PPH konnte keinen gesicherten Zusammenhang zwischen dessen Anwendung und einem erhöhten Thromboembolierisiko bei diesen Patientinnen aufzeigen (Rath 2012).
Eine Kontrolle der Hämostaseparameter sollte mindestens alle 4 h erfolgen, in der akuten Situation häufiger (ca. alle 30 min).
Die rasche Verfügbarkeit von Blutbild und Gerinnungslabor sowie von Erythrozytenkonzentraten und gefrorenem Frischplasma ist heute unverzichtbare Voraussetzung für jede geburtshilfliche Tätigkeit.
Schwangere mit hohem peripartalem Blutverlust, erschwerter Plazentalösung und ausgedehnten geburtstraumatischen Verletzungen sind hinsichtlich thromboembolischer Komplikationen im Wochenbett besonders gefährdet. Bei Blutverlust >1000 ml mit chirurgischer Intervention betrug die OR 12 (3,9–36,9) (Übersicht bei Bergmann 2013). Daher empfiehlt sich nach Stabilisierung der Gerinnungssituation (Fibrinogen >2 g/l, Thrombozyten >100 G/l) eine physikalische und medikamentöse Thromboseprophylaxe , möglichst mit niedermolekularem Heparin (Präparat mit Zulassung für den Hochrisikobereich, d. h. mindestens 4000 Heparineinheiten/Spritze).

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) und Verbrauchskoagulopathie

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) ist eine systemische, thrombohämorrhagische Komplikation in Verbindung mit gut definierten klinischen Situationen und dem laborchemischen Nachweis einer Aktivierung des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems, eines Verbrauchs von Inhibitoren und eines Endorganschadens oder -versagens. Die DIC ist keine eigenständige Krankheitsentität, sondern ein Prozess oder ein intermediärer Krankheitsmechanismus, der durch unterschiedliche Pathologien hervorgerufen werden kann (Übersicht bei Bick et al. 2006).
Lebensbedrohliche Blutungen durch disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)/Verbrauchskoagulopathie
Zur Orientierung: Die DIC betrifft 0,02–0,07 % aller Schwangerschaften. Sie tritt bei Fruchtwasserembolie in ca. 50 %, bei vorzeitiger Plazentalösung in bis zu 10 % und bei notfallmäßiger Hysterektomie nach der Geburt in bis zu 15 % der Fälle auf (Rattray et al. 2012).

Pathophysiologie

Als „Initialzünder“ der systemischen akzelerierten intravasalen Gerinnungsaktivierung kommen in Abhängigkeit von der Ätiologie als Triggersysteme in Frage:
  • der direkte Übertritt von prokoagulatorischen Substanzen in die mütterliche Zirkulation mit Aktivierung der extrinsischen Gerinnungskaskade, z. B. Fruchtwasserembolie,
  • indirekt: die Freisetzung eines Gewebefaktors („tissue factor“) bei ausgedehnter Gewebetraumatisierung oder seiner Exposition auf der Oberfläche von Endothelzellen oder Monozyten nach deren vorheriger Aktivierung durch proinflammatorische Zytokine, wie z. B. bei septischen Erkrankungen (Übersicht bei Levi 2009).

Klinischer Verlauf

Klinisch kommt es als Folge der systemischen Gerinnungsaktivierung (gesteigerte Thrombinaktivierung und Fibrinbildung → Hyperkoagulabilität) zu einer Thrombosierung der Mikrostrombahn durch die thrombininduzierte Bildung von Fibringerinnseln sowie zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, Thrombozyten (Thrombozytopenie) und von Inhibitoren (z. B. Antithrombin). Die gleichzeitig eingeleitete plasmininduzierte Aktivierung des Fibrinolysesystems führt zum proteolytischen Abbau von Fibrin (Fibrinabbauprodukte, z. B. Anstieg der D-Dimere) und von prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren (reaktive Fibrinolyse). Als Folge der Mikrothrombosierung treten oft rasch progredient funktionelle Beeinträchtigungen verschiedener Organsysteme auf (vor allem Niere, Lunge). Erster Hinweis ist meist eine Verminderung der Urinausscheidung, ggf. eine pathologische Blutgasanalyse.
Durch eine fibrininduzierte Störung der Mikrozirkulation kommt es zur Schädigung der Erythrozyten, es kann eine Hämolyse entstehen: Verminderung des Haptoglobins, peripherer Blutausstrich mit Nachweis von Fragmentozyten. Diese Fragmentozyten sind beweisend für die disseminierte Ausbildung von Fibrinfäden (DIC) in der Zirkulation.
Der Übergang in eine hämorrhagische Diathese mit diffusen Blutungen als Ausdruck einer klinisch manifesten Verbrauchskoagulopathie kann sich bei foudroyanten Verläufen (z. B. schwere vorzeitige Lösung, HELLP-Syndrom) innerhalb von Stunden vollziehen, jetzt erkennbar an deutlichen Veränderungen der globalen Gerinnungstests und einem Abfall des Fibrinogenspiegels oder bereits früher in der ROTEM-Analyse. Die Aktivierung des Komplementsystems führt zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität mit Hypotonie und Schock.
Die klinischen Phasen der DIC und deren Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme sind im Folgenden dargestellt (Pfanner und Kilgert 2006; Abb. 1; unten).
Klinische Phasen der disseminierten intravasalen Gerinnung
  • Aktivierung der Gerinnung (Hyperkoagulabilität).
  • Disseminierte intravasale Gerinnung mit Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren, reaktive Hyperfibrinolyse.
  • Verbrauchskoagulopathie, Blutung und/oder Mikro-/Makrothrombosierung → Organversagen, Blutung.
  • Erholungsphase mit Anstieg zunächst der Fibrinogenkonzentration, später der anderen Gerinnungsfaktoren).
(Übersicht bei Tiede und Barthels 2013)

Diagnose

Die Diagnose gründet sich auf die Anamnese, die Art der Grunderkrankung, die klinischen Symptome sowie auf die laborchemischen Befunde. Zur raschen Diagnosesicherung hat sich außerhalb der Schwangerschaft die Anwendung von DIC-Scores (Toh und Hoots 2007; Taylor et al. 2001) bewährt. Derartige DIC-Scores sind bisher aber für die Schwangerschaft nicht validiert, ihr Einsatz ist daher aufgrund der signifikanten physiologischen Gerinnungsveränderungen in der Schwangerschaft nicht geeignet (Lier und Rath 2011; Rattray et al. 2012).
Praxistipp
Entscheidend ist immer, an die Möglichkeit einer DIC zu denken! Daher: Rechtzeitige Bestimmung der Hämostaseparameter und engmaschige Kontrollen (Verlaufsbeobachtung oft richtungsweisend!), intensive klinische Überwachung: Blutdruck, Puls, stündliche Urinausscheidung, Pulsoxymetrie, Blutgase.
Vorrangiges Ziel ist es, ein Multiorganversagen bzw. eine tödliche Koagulopathie zu vermeiden!
Tab. 3 zeigt einen Stufenplan zur Diagnostik der DIC sowie die kritischen Grenzwerte, die bereits ein ernstes Warnsignal darstellen. Von klinischer Relevanz sind darüber hinaus folgende Hinweise:
Tab. 3
Stufenplan zur Diagnostik der DIC und kritische Grenzwerte
 
Kritische Werte
Tendenz ohne Therapie
Basisdiagnostik
Prädisponierende Grunderkrankung
Blutbild, evtl. Differenzialblutbild
Haptoglobin, LDH (Hämolyse)
↓↑
Thrombozytenzahl (Cave: dynamischer Abfall!)
<100 G/l
Quick-Wert
<50 %
Partielle Thromboplastinzeit
>1,5-fache Verlängerung
Thrombinzeit
>21 s
Fibrinogen
<2 g/l
Antithrombin
<50 %
Spezielle Diagnostik
D-Dimere*
>600 ng/ml
Fibrinmonomere (lösliches Fibrin)
Nachweisbar
* Erhöhte D-Dimere sind im 3. Trimenon physiologisch.
  • Zu Beginn einer DIC kann die intravasale Gerinnungsaktivierung/Hyperkoagulabilität mit Hilfe der im Routinelabor angebotenen globalen Gerinnungstests nicht mit Zuverlässigkeit erfasst oder als klinisch irrelevant eingestuft werden – initial noch kompensiert, latenter Verlauf.
  • Unter Berücksichtigung klassischer Untersuchungen wie Quick-Wert, aPTT, Thrombinzeit, Fibrin(-ogen)-Spaltprodukte (D-Dimere), Thrombozytenzahl und Fibrinmonomere finden sich in 43–96 % dieser Fälle pathologische Werte bei geringer Sensitivität der Einzelparameter (mit Ausnahme der Thrombozytenzahl und Fibrinmonomere).
  • Noch am ehesten spiegelt sich diese Phase der DIC in einer Verminderung des Quick-Wertes (Abfall der FV-Aktivität) sowie einem Abfall der Thrombozytenzahl und der Antithrombinspiegel wider, das Fibrinogen ist initial als Akutphasenprotein bzw. schwangerschaftsassoziiert häufig erhöht. Bei nicht schwangeren Patientinnen steht ein Fibrinogenabfall im Vordergrund.
Sensitive Aktivierungsparameter der Hämostase und der Fibrinolyse sind:
  • D-Dimere (beginnende Fibrinolyse) (z. B. Innovance D-Dimer, Fa. Siemens),
  • Fibrinmonomere (lösliches Fibrin, Thrombinwirkung, z. B. FM-Test, Fa. Roche).
  • Beide Methoden sind als Schnelltests verfügbar. Die Bestimmung der Prothrombinfragmente F1 + 2 (Thrombinbildung) und des Thrombin-Antithrombin-Komplexes, TAT (Thrombinhemmung) sind derzeit noch aufwendig und mit einer für die Akutdiagnostik nicht akzeptablen Analysedauer verbunden.
  • Eine wichtige Bereicherung in der Akutdiagnostik stellt die Rotationsthrombelastometrie (ROTEM) sowohl zur differenziellen Beurteilung der Hämostasesituation als auch für die Therapieentscheidung dar (Tab. 46.4).
Da das Stadium der intravasalen Gerinnungsaktivierung über eine klinisch noch inapparente und mit den globalen Gerinnungsparametern oft nicht erfassbare Phase der intravasalen Fibrinbildung schnell und fließend in eine klinisch manifeste Koagulopathie übergehen kann, ist eine laborchemische Verlaufskontrolle zunächst alle 1–2 h unerlässlich.
Die Hämostaseveränderungen in den verschiedenen Phasen der DIC sind in Tab. 4 dargestellt.
Tab. 4
Hämostaseveränderungen in den verschiedenen Phasen der DIC
Stadium
Standardlaborparameter
ROTEM
I. Hyperkoagulabilität
Antithrombin
unter der Norm
Zeichen der Hyperkoagulabilität (MCF# ↑)
Thrombozyten
Abgrenzung zur Norm in der Spätschwangerschaft oft schwierig
Fibrinogen
 
D-Dimere
 
Quick
 
PTT
 
II. Disseminierte intravasale Gerinnung „Verbrauchskoagulopathie“, Blutung
Fibrinogen
↓↓
 
Fibrindefizienz (Frühzeichen: MCF im FIBTEM ↓
→ Defibrinierung → Nulllinie im FIBTEM)
D-Dimere
 
Quick
 
PTT
 
Thromboyzten
Klinische Relevanz durch ROTEM beurteilbar
Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit
 
Hämolysezeichen mit Fragmentozyten
  
III. Entgleisung der Fibrinolyse in eine Hyperfibrinolyse: keine Gerinnselbildung mehr möglich, Blutung
Fibrinogen
↓↓
Cave: falsch-hohe Werte durch Plasmaexpander bei Messung nach Clauss
Fulminante Hyperfibrinolyse: APTEM > EXTEM
 
D-Dimere
↑↑
Kinetik entscheidend
 
 
Quick
  
 
PTT
  
 
Thromboyzten
  
 
Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit
  
ROTEM: Produktinformation der Fa. Pentapharm, München.
Abkürzung: #MCF = „maximum clot firmness“.
Angaben mod. nach Pfanner und Kilgert (2006).

Therapie

Die Behandlung besteht zunächst in der korrekten Diagnose und Beseitigung der zugrunde liegenden Pathologie, i. Allg. in der unverzüglichen Beendigung der Schwangerschaft, ggf. durch Sectio caesarea (z. B. bei schwerer vorzeitiger Plazentalösung oder ausgeprägtem HELLP-Syndrom). Zur Behandlung einer Hämostasestörung kann neben der rechtzeitigen Laboranalyse die sofortige Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten (Kreuzprobe) und blutgruppengleichem gefrorenem Frischplasma (FFP), ggf. in Kombination mit Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB), bei globalem Defizit an hepatischen Gerinnungsfaktoren lebensrettend sein! Diese Maßnahme hat unverzüglich mit der Diagnosestellung zu erfolgen, um nicht unnötig Zeit bis zur Verfügbarkeit der Präparate zu verlieren, zumal der Eintritt einer klinisch manifesten Koagulopathie mit lebensbedrohlicher Blutung vom Geburtshelfer zeitlich nicht sicher abzuschätzen ist.
Eine bilanzierte Volumensubstitution unter Kontrolle des zentralen Venendrucks kann initial das Ausmaß der Organmanifestationen und die Präzipitation von Fibrin in der terminalen Strombahn durch Aufrechterhaltung einer ausreichenden Mikrozirkulation verhindern und die begleitende metabolische Azidose korrigieren. Entscheidend ist die rechtzeitige Gabe von Erythrozytenkonzentraten und vor allem von FFP.
Cave
Als letale Triade gilt die Kombination von Koagulopathie, Azidose und Hypothermie.
Therapie der akuten Hämostasestörung
  • Adäquate, kristalloidbasierte Volumenzufuhr: vorgewärmte kristalloide Lösungen
  • Cave: Kontraindikationen: u. a. eingeschränkte Nierenfunktion, Lungenödem, schwere Gerinnungsstörung
  • Kolloidale Lösungen nur anwenden, wenn kristalloide Infusionslösungen nicht ausreichen. Zu beachten ist, dass Kolloide in unterschiedlichem Ausmass eine störung der Fibrinpolymerisierung und eine verzögerte Gerinnselbildung mit verstðrkter Blutung induzieren können.
  • Die Fibrinogenbestimmung nach Clauss kann in mit Kolloiden versetztem Plasma signifikant falsch-erhöhte Fibrinogenwerte anzeigen!
  • Korrektur der metabolischen Azidose, Aufrechterhaltung der Normothermie, ionisiertes Kalzium im Normbereich halten (Tab. 2)
  • Bei nachgewiesener (ROTEM) oder Verdacht auf Hyperfibrinolyse: Tranexamsäure (Cyclokapron) intravenös: initial 1–2 g.
  • Bei persistierender Blutung und ab einem Blutverlust von 1500–2000 ml: Substitution mit Erythrozytenkonzentraten, bei hämodynamischer Instabilität trotz adäquater Volumenzufuhr schon früher → Gabe von Erythrozytenkonzentraten und FFP im Verhältnis 2:1–1:1.
  • Substitution mit Gerinnungsfaktoren:
    • Fibrinogenkonzentrate (2–4 g) intravenös, falls FFP noch nicht zur Verfügung steht, wenn trotz Anwendung von FFP bei anhaltender Blutung der Fibrinogenspiegel nicht >2 g/l angehoben oder aufrecht erhalten werden kann; Fibrinogensubstitution stets nach Gabe von Tranexamsäure.
    • FFP: >20–30 ml/kgKG
    • Cave: Bei massivem Blutverlust hohe Volumina erforderlich → Volumenüberlastung → Gefahr des Lungenödems.
    • Bei Quick-Wert <40 %: PPSB-Präparate (25 IE/kg KG).
    • Antithrombinkonzentrate: 25 IE/kg KG; kontroverse Diskussion (Pfanner und Kilgert 2006).
    • Thrombozytentransfusion bei Thrombozytopenie <50 G/l bei persistierendem Blutverlust mit Notwendigkeit zur Erythrozytensubstitution (Tab. 2).
    • Kein Heparin während der Blutung oder bei erhöhter Blutungsgefahr (Cave: Blutungsverstärkung).
    • Im Einzelfall bei massiver, fortbestehender Blutung und nach Ausschöpfen aller chirurgischen und die Hämostase stabilisierenden Maßnahmen erwägen: rekombinanter Faktor VIIa 90 μg/kg KG („off-label use“).
    • Bei schwerer Sepsis, Purpura fulminans: ggf. auch Protein-C-Konzentrat (z. B. Ceprotin, Fa. Baxalta).
  • Sofern möglich und verfügbar sollte die Therapie der Hämostasestörung mittels ROTEM-Analyse kontrolliert und gesteuert werden.
(Nach Lier und Rath 2011.)
Unbedingt beachten
  • Bei der Anwendung von PPSB-Präparaten (enthalten Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X sowie Protein C und Protein S) ist Vorsicht geboten, da diese Präparate einen unterschiedlich hohen Anteil bereits aktivierter Gerinnungsfaktoren enthalten können mit der Gefahr schwerer thromboembolischer Komplikationen. Daher ist vor der Anwendung von PPSB-Präparaten die Gabe von Antithrombin unerlässlich (oben).
  • Mit Nachdruck ist darauf hinzuweisen, dass Heparin (auch niedrig dosiertes), solange es blutet oder eine erhöhte Blutungsgefahr besteht, keinen Platz in der Therapie akuter geburtshilflicher Verbrauchskoagulopathien hat; dies gilt auch und vor allem für das HELLP-Syndrom und die schwere Präeklampsie.

Hämostaseprobleme bei speziellen Krankheitsbildern

Es besteht der Eindruck, dass die klassischen, mit einer DIC einhergehenden Krankheitsbilder (wie z. B. vorzeitige Plazentalösung, septischer Abort) in den letzten 10 Jahren vor allem durch eine Verbesserung der Diagnostik (u. a. Sonographie) zahlenmäßig in den Hintergrund getreten sind, während das Problem der DIC bei schweren hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen und vor allem bei HELLP-Syndrom eine „Renaissance“ erfahren hat.

Präeklampsie/HELLP-Syndrom

Im Gegensatz zur physiologischen Schwangerschaft mit einer funktionellen Kompensation der Hyperkoagulabilität durch Hämodilution und hämodynamische Faktoren (Kap. 46.1) besteht bei der Präeklampsie eine „gesteigerte“ Hyperkoagulabilität mit Hämokonzentration und Erhöhung des rheologischen Widerstandes. Bei leichten Verlaufsformen der Präeklampsie ist diese Konstellation aus subklinischer chronischer DIC und noch inapparenter Mikrozirkulationsstörung i. Allg. kompensiert, allerdings kann bei Persistenz des Circulus vitiosus aus endothelialer Dysfunktion und intravasaler Gerinnungsaktivierung dieses kompensierte Stadium fließend und für den Geburtshelfer nur schwer erkennbar in einen dekompensierten Zustand mit Störung der Globalgerinnung und Multiorganversagen übergehen.
Die DIC spiegelt demnach einen sekundären pathophysiologischen Prozess der Grunderkrankung wider, der in ausgeprägter Form (als Verbrauchskoagulopathie) Folge einer zu spät diagnostizierten und/oder therapierten Präeklampsie ist. In Abhängigkeit von der Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Schwangerschaftsbeendigung und vom Schweregrad der Erkrankung muss mit einer klinisch relevanten DIC in bis zu 21 % der Fälle beim HELLP-Syndrom, in bis zu 11 % bei Eklampsie und in <1 % bei schwerer Präeklampsie gerechnet werden. Hämostasestörungen sind beim HELLP-Syndrom häufiger und ausgeprägter als bei schwerer Präeklampsie, allerdings liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur bei 10–42 % der Patientinnen pathologische Veränderungen der Globalgerinnung vor. Bei schwerem HELLP-Syndrom ist im Thrombelastogramm eine signifikante Abnahme der Gerinnselfestigkeit mit folgender Hypokoagulabilität nachweisbar. Die Präeklampsie ist in 18 % der Fälle mit einer isolierten Thrombozytopenie und bei 11 % der Betroffenen mit pathologischen Gerinnungsveränderungen assoziiert (abhängig vom Schweregrad). Im Vergleich zur normalen Schwangerschaft sind Thrombinbildung und Fibrinolyse gesteigert und das Antithrombin signifikant vermindert. Bei schwerer Präeklampsie vor der 34. SSW sind die Hämostasestörungen ausgeprägter als bei schwerer Präeklampsie in Terminnähe (Heilmann et al. 2007).
Beim HELLP-Syndrom sind nach unseren Erfahrungen der dynamische Abfall der Thrombozyten und des Antithrombins (sensitiver Lebersyntheseparameter) sowie der progrediente Anstieg der D-Dimere richtungsweisend für einen schweren Krankheitsverlauf und damit eine Entscheidungshilfe im Sinne einer raschen Schwangerschaftsbeendigung (Rath et al. 2000).
Der Thrombozytennadir wird 23–29 h post partum erreicht, eine Normalisierung der Thrombozytenzahl innerhalb von 6–11 Tagen nach der Geburt.
Cave
Reaktive Thrombozytose bei bis zu 30 % der Patientinnen mit erhöhtem Thromboembolierisiko!
Beim HELLP-Syndrom tritt gleichzeitig in 2–15 % der Fälle eine vorzeitige Plazentalösung auf, die ihrerseits bei schwerer Ausprägung in bis zu 35 % der Fälle mit einer DIC assoziiert sein kann.
Gerinnungsstörungen können das Ausmaß einer zerebralen Blutung (häufigste Todesursache) bei schwerer Präeklampsie/Eklampsie oder HELLP-Syndrom verstärken.

Vorzeitige Plazentalösung

Bei der vorzeitigen Plazentalösung (Abb. 2) hängt das Ausmaß der Hämostasestörung entscheidend vom Schweregrad der Ablösung (deutlich erhöht bei gleichzeitigem intrauterinem Fruchttod) sowie von der Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Schwangerschaftsbeendigung ab. Dementsprechend liegt die Rate an Gerinnungsstörungen bei Abruptio placentae zwischen 0,5 und 20 % (Hall 2009).
Pathophysiologisch kommt es bei vorzeitiger Lösung nicht selten in unterschiedlicher Reihenfolge zu einer Kombination aus Verlust- und Verbrauchskoagulopathie infolge einer DIC (Rath und Kuhn 1991). Der Blutverlust, vor allem in das retroplazentare Hämatom (Volumen bis zu 2 l möglich) kann in Verbindung mit einem Volumenmangelschock und konsekutiven Mikrozirkulationsstörungen (erster Hinweis oft Oligurie!) zu einem Verlust von Gerinnungsfaktoren führen (Verlustkoagulopathie).
Im Vordergrund steht bei der vorzeitigen Plazentalösung allerdings die Entwicklung einer DIC durch die Einschwemmung von „tissue factor“ in die mütterliche Zirkulation über eröffnete venöse Gefäße des Endometriums mit der Folge einer thrombininduzierten generalisierten und unterschiedlich schnell ablaufenden Aktivierung der intravasalen Gerinnung und dem ständigen Verbrauch und Abbau von Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren sowie Thrombozyten mit konsekutiver reaktiver (Hyper)-Fibrino(-geno)lyse.
Postpartal kommt es mit der Geburt der Plazenta darüber hinaus zu einem raschen Abbau von Fibrinogen und Fibrin sowie zu einer Aktivierung des Plasminogenaktivators und der Produktion von Fibrin-/Fibrinogenabbauprodukten infolge einer gesteigerten lokalen Fibrinolyse. Fibrin-/Fibrinogenabbauprodukte ihrerseits können durch Störung der Fibrinpolymerisierung und der Thrombozytenaggregation die Gerinnung weiter hemmen. Diese Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität erreicht ihr Maximum ca. 3 h nach der Geburt und kann bis zu 6–10 h post partum andauern und die Blutungsneigung zusätzlich verstärken (Solomon et al. 2012; Rath 2013). Die Folgen sind diffuse Blutungen aus dem offenen uterinen Wundbett und die Entwicklung einer hämorrhagischen Diathese innerhalb von 1–2 h (Rath und Heilmann 1999).

Dead-fetus-Syndrom

Dead-fetus-Syndrom
Definitionsgemäß versteht man hierunter eine bei Retention der abgestorbenen Frucht eher schleichend verlaufende Gerinnungsstörung mit einem Fibrinogenabfall unter 1,5 g/l und einer Thrombozytopenie <100 G/l, wobei ein ausgeprägter Thrombozytenabfall eher selten ist. Eine Verminderung des Quick-Wertes und ggf. Verlängerung der aPTT tritt meistens erst auf, wenn das Fibrinogen unter 1 g/l abgefallen ist (Heyl und Rath 1999).
Mit einer DIC ist zu rechnen, wenn der abgestorbene Fetus mehr als 5 Wochen in utero verbleibt (Bick et al. 2006), ein seltenes Ereignis dank Intensivierung der Schwangerenvorsorge und Einbeziehung sonographischer Verfahren. Die intravasale Gerinnungsaktivierung kommt zustande durch Einschwemmung von nekrotischem fetalem Gewebe und Gewebsenzymen in die mütterliche Zirkulation und die sekundäre Freisetzung inflammatorischer Zytokine (Habek 2008).
Da das Intervall zwischen dem Absterben des Kindes und dem Behandlungsbeginn nicht immer zu verifizieren ist, sollte zum Ausschluss einer Hämostasestörung bei Aufnahme der Patientin mit intrauterinem Fruchttod ein Gerinnungsstatus mit Fibinogen und Antithrombin durchgeführt werden.

Fruchtwasserembolie

Fruchtwasserembolie
Die Fruchtwasserembolie (FWE) ist eine unvorhersehbare, lebensbedrohliche Komplikation mit einer Inzidenz von 2–15/100.000 Geburten, die durch Übertritt von Fruchtwasserbestandteilen in die mütterliche Strombahn ausgelöst wird. Bei jeder plötzlichen kardiovaskulären Dekompensation und/oder mütterlichem Tod ohne erklärbare Ätiologie im Rahmen der Geburt sollte an eine FWE gedacht werden. Beweisend ist in diesen Fällen die Obduktion mit Nachweis von Fruchtwasserbestandteilen fetalen Ursprungs in der pulmonalen Strombahn mittels histologischer/immunhistochemischer Techniken.
Die FWE gehört weltweit mit einem Anteil von 5–15 % zu den führenden Ursachen direkter Müttersterbefälle. Die fallbezogene Sterblichkeit liegt in den Industrieländern derzeit zwischen 11 und 44 %, die perinatale Mortalität zwischen 7 und 38 % (Conde-Agudelo und Romero 2009).
Pathogenese/Pathophysiologie
Fruchtwasser kann über endozervikale Venen, Uterusläsionen oder über die Plazentahaftfläche in die mütterliche Zirkulation gelangen und über humorale und immunologische Faktoren zu einer Endothelaktivierung und massiven inflammatorischen Reaktion führen. Klinische Gemeinsamkeiten mit dem anaphylaktischen Schock legten die Hypothese einer „anaphylaktoiden“ Reaktion aus Fruchtwasserbestandteilen nahe („anaphylactoid syndrome of pregnancy“). Ein anderer pathogenetischer Mechanismus könnte in der Aktivierung des Komplementsystems als Trigger der FWE bestehen (Benson 2012).
In der ersten Phase der FWE kommt es zu einer pulmonalen Vasokonstriktion mit Erhöhung des pulmonalen Widerstandes und zumindest passagerer pulmonaler Hypertonie. Die kardiale Folge ist eine akute Rechtsherzüberlastung/Rechtsherzversagen. Schwere Ventilations- und Perfusionsstörungen führen zur Hypoxämie. In der zweiten Phase kann es zudem zu einem akuten Linksherzversagen mit Lungenödem kommen.
Bei 30–45 % der Patientinnen, die diese Initialphase der Erkrankung überleben, entwickelt sich eine Koagulopathie mit schweren Blutungen infolge einer DIC, die bereits innerhalb der ersten 10–30 min (50 % innerhalb von 4 h) und bis zu 9 h nach klinischer Erstmanifestation auftreten kann (Clark et al. 1995; Dean et al. 2012).
Als Ursachen der Koagulopathie werden diskutiert:
  • Der Übertritt von Fruchtwasser, das zahlreiche prokoagulatorische Substanzen enthält (u. a. „tissue factor“, Phosphadidylserin), führt über die Aktivierung der extrinsischen Gerinnungskaskade direkt oder indirekt (zytokinvermittelte Komplementaktivierung) zur DIC mit Verbrauchskoagulopathie und sekundärer Hyperfibrinolyse (Uszynski und Uszynski 2011).
  • Die Koagulopathie ist Folge einer massiven Hyperfibrinolyse, da Fruchtwasser auch erhöhte Konzentrationen an u. a. Urokinase-like Plasminaktivator und Plasminogenaktivator-1 enthält. Gerinnungsanalysen mittels ROTEM konnten bereits in der Initialphase der FWE eine Hyperfibrinolyse und massive Hypofibrinogenämie nachweisen (Collins et al. 2013).
Diagnose und klinischer Verlauf
Die FWE tritt meist in engem zeitlichem Zusammenhang mit Wehen und Geburt/Sectio caesarea auf (55–76 % antenatal) oder bis zu 48 h post partum. Wegweisend sind die Diagnosekriterien des UK Obstetric Surveillance Systems (Knight et al. 2010): ohne jede andere klare Ursache → akute kardiovaskuläre Dekompensation mit einem oder mehreren der folgenden Symptome:
  • akute fetale Hypoxie,
  • Herzstillstand,
  • Koagulopathie,
  • Hypotension,
  • Blutungen (nicht Patientinnen mit Blutungen als Erstsymptom ohne Hinweis auf frühere Koagulopathie oder kardiorespiratorische Insuffizienz),
  • Prodromi (z. B. Unruhe, Angstgefühl, Agitiertheit),
  • zerebrale Krampfanfälle,
  • (plötzliche) Kurzatmigkeit,
Diese Symptome können variabel sein sowie sich in Kombinationen und in unterschiedlicher Ausprägung manifestieren.
In bis zu 12 % der Fälle ist eine lebensbedrohliche Blutung infolge Koagulopathie Initialsymptom der FWE. Die Diagnose der FWE basiert auf den klinischen Symptomen (Ausschlussdiagnose).
Es gibt kein zuverlässiges, rasch verfügbares und klinisch etabliertes Diagnoseverfahren zum sicheren Ausschluss oder Nachweis einer FWE. Der histologische/immunhistochemische Nachweis von Fruchtwasserbestandteilen fetalen Ursprungs in der pulmonalen Strombahn bei der Autopsie gilt in Verbindung mit der entsprechenden klinischen Symptomatik als beweisend für die Diagnose (Sinicina et al. 2010).
Differenzialdiagnose
Die „Mimikry-Symptomatik“ der FWE und Gemeinsamkeiten klinischer Kardinalsymptome mit anderen Erkrankungen führen häufig zu einer verspäteten Diagnose und Therapie. Die häufigste Differenzialdiagnose ist die Lungenembolie, die sich von der FWE noch am ehesten durch die typischen Risikofaktoren, den Thoraxschmerz, die seltenere initiale Hypotension und das Fehlen einer Koagulopathie unterscheidet.
Andere Differenzialdiagnosen sind akuter Myokardinfarkt, septischer oder anaphylaktischer Schock, peripartale Kardiomyopathie sowie geburtshilfliche Komplikationen wie vorzeitige Plazentalösung, Eklampsie oder postpartale Blutung (Rath 2013). Daher dienen die folgenden diagnostischen Verfahren weniger der Diagnosesicherung als vielmehr der Überwachung und Therapieoptimierung:
  • Blutdruck, Puls,
  • stündliche Urinausscheidung,
  • Elektrokardiogramm: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Asystolie, Zeichen der Rechtsherzbelastung,
  • Transösophageale Echokardiographie: u. a. schwere pulmonale Hypertension, akute Rechtsherzbelastung/-versagen mit Erweiterung des rechten Ventrikels und schwerer Trikuspidalinsuffizienz,
  • Atemfrequenz/Blutgasanalyse/Pulsoxymetrie: plötzlicher Abfall der Sauerstoffsättigung, Hypoxämie,
  • Thoraxröntgenaufnahme: Zeichen des Lungenödems, selten: Kardiomegalie,
  • laborchemische Untersuchungen: vor allem Gerinnungsanalyse (einschließlich ROTEM-Analyse), unspezifisch: Leukozytose, Hämoglobin-/Hämatokritverminderung, Erhöhung der Herzenzyme fakultativ (Abb. 3).
Obligat ist die kontinuierliche Überwachung des Kindes mittels Kardiotokographie bis zur notfallmäßigen Entbindung.
Therapie
Bereits bei Verdacht auf eine FWE ist eine sofortige und koordinierte Zusammenarbeit mit Intensivmedizinern, Anästhesisten und der Transfusionsmedizin mit folgenden Therapiezielen erforderlich (Rath et al. 2014):
  • Aufrechterhaltung der Oxygenation,
  • Herstellung eines normalen Blutdrucks und einer adäquaten Herzleistung,
  • Korrektur einer etwaigen Koagulopathie,
  • rechtzeitige Entbindung.
Im Einzelnen sind folgende Maßnahmen zu treffen (Abb. 3):
  • Sofern erforderlich: kardiopulmonale Reanimation → endotracheale Intubation und Ventilation mit möglichst hohem FiO2 und niedrig gehaltenem positiv-endexspiratorischem Druck, Kontrolle durch Blutgasanalysen.
  • Zuverlässiger Aspirationsschutz.
  • Therapie der Hypotension: kristalloidbasierte Volumengabe und frühzeitiger Einsatz von Vasopressoren (z. B. Arterenol, Dobutrex).
  • Behandlung der akuten Gerinnungsstörung, wenn möglich ROTEM-gesteuert (oben).
  • Rechtzeitige Entbindung: Bei einem Herzstillstand oder einer lebensbedrohlichen kardialen Arrhythmie sollte möglichst innerhalb von 3–5 min die Notsectio unter Reanimationsbedingungen durchgeführt werden. Damit erhöht sich die Chance für die Neugeborenen auf ein Überleben ohne neurologische Störungen, außerdem verbessert sich durch die Entleerung des Uterus der venöse Rückstrom zum rechten Herzen. Auch nach erfolgreicher Reanimation profitieren Mutter und Kind von einer unverzüglichen Entbindung.
  • Postpartal: Prävention der Uterusatonie durch adäquate Gabe von Uterotonika. Bei therapierefraktärer Uterusatonie/persistierenden massiven Blutungen ist die Indikation zur Hysterektomie rechtzeitig zu stellen.

Septische Krankheitsbilder

Hierzu zählen vor allem die Endomyometritis nach Sectio caesarea oder nach (komplizierter) vaginaler Entbindung, andere prä- oder peripartale operative Eingriffe, die septische Ovarialvenenthrombose, Infektionen der ableitenden Harnwege, der septische Abort sowie das Amnioninfektionssyndrom, wobei 80 % der Fälle mit Sepsis im Wochenbett auftreten und meist Folge einer Infektion des Uterus sind. Auf die Definition der Sepsis und die Pathophysiologie wird in anderen Kapiteln eingegangen.
Störungen der Hämostase treten bei der Sepsis und beim septischen Schock häufig schon in der Frühphase der Erkrankung auf und sind von ausschlaggebender prognostischer Bedeutung. Dabei kommt es bereits zu Beginn zu einer gesteigerten Thrombozytenaggregation mit nachfolgendem Thrombozytenabfall, der Ausdruck der Schwere der Infektion ist und das Ausmaß der Endotoxinfreisetzung widerspiegeln soll. Die Störung der Hämostase ist Folge des Endothelschadens, der durch die Endotoxinwirkung und die daraus resultierende Freisetzung von zahlreichen Mediatoren, insbesondere von TNFα, verursacht wird.
Entgegen früheren Auffassungen wird heute mehrheitlich angenommen, dass die initiale Aktivierung der Gerinnung bei der Sepsis vor allem durch das exogene System („extrinsic system“) ausgelöst wird; dabei ist die durch Endotoxin und Zytokine induzierte Expression von „tissue factor“ vor allem durch Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen, die unter physiologischen Bedingungen dieses Protein nicht freisetzen, von besonderer pathophysiologischer Bedeutung. „Tissue factor“ (TF) bindet und aktiviert Faktor VII, mit dem dieser den TF/VIIa-Komplex bildet. Der TF/VIIa-Komplex führt zu einer Aktivierung der Faktoren IX und X. Im nächsten Schritt kommt es dann zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin und schließlich zur Fibrinbildung (Levi et al. 2009).
Die Bedeutung der Aktivierung des endogenen Gerinnungssystems („intrinsic system“) liegt vor allem in der durch die Freisetzung von Bradykinin (Vasodilatator) bedingten Hypotension und ist nicht entscheidend für die Entstehung einer DIC.
Die Therapie der Hämostasestörung richtet sich nach den in Abschn. 3.2 dargestellten Prinzipien.

Chronisch erworbene Hämostasestörungen

Neben der Anämie ist die Thrombozytopenie die häufigste hämatologische Auffälligkeit in der Schwangerschaft, deren Ursache schwangerschaftsassoziiert sein kann, die aber auch schon vorher bestanden hat und ggf. erst in der Schwangerschaft evident wird (McCrae 2010).
Zu den chronisch erworbenen Hämostasestörungen zählen folgende thrombozytäre Diathesen:
  • (Auto-)Immunthrombozytopenie (ITP),
  • die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) sowie
  • medikamentenbedingte Thrombozytopathien (Kap. 24: „Thromboembolische Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett“).

Autoimmunthrombozytopenie (idiopathische thrombozytopenische Purpura; ITP)

Autoimmunthrombozytopenie
Die Autoimmunthrombozytopenie ist definiert als isolierte Thrombozytopenie, bei der Antikörper gegen die eigenen Thrombozyten gebildet werden, ohne klinisch apparente Begleiterkrankungen oder andere Ursachen für eine Verminderung der Blutplättchen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, Leukämie, HIV-, HCV-Infektion, Medikamente). Man unterscheidet 3 Phasen der Erkrankung:
  • die akute ITP (die ersten 3 Monate der Erkrankung),
  • die persistierende ITP (3.–12. Monat) sowie
  • die chronische ITP (Dauer >12 Monate) (Übersicht bei Provan et al. 2010).
Die (chronische) ITP stellt ca. 3 % aller Thrombozytopenien in der Schwangerschaft dar. Die Diagnose darf erst nach Beurteilung des Blutausstrichs zum Ausschluss einer EDTA-induzierten Pseudothrombozytopenie bzw. von Riesenthrombozyten (z. B. May-Hegglin-Anomalie) und Ausschluss anderer Grunderkrankungen, die mit einer sekundären Thrombopenie assoziiert sind, gestellt werden.

Pathogenese

Diese Form der Thrombozytopenie ist charakterisiert durch den Nachweis gebundener Autoantikörper der Klasse IgG gegen die Glykoproteinkomplexe IIb/IIIa und Ib/IX der zirkulierenden Thrombozyten und ihrer Vorstufen. Der fehlende Nachweis schließt die ITP nicht aus. Die mit Immunglobulin beladenen Plättchen werden durch die Sequestrierung in der Milz zerstört. Bei der akuten Form sind infolge viraler Infektionen hauptsächlich Kinder betroffen, bis zu 80 % Spontanremission nach 3–6 Monaten. Bei der chronischen Form beträgt die Rate der Spontanremissionen <20 % nach 1 Jahr. Es sind in der Mehrheit Erwachsene, insbesondere Frauen betroffen. Die Inzidenz beträgt insgesamt 2–4 auf 100.000 Personen (Matzdorff et al. 2013).
Bei Frauen mit ITP wird in 30 % der Fälle die Diagnose erst in der Schwangerschaft zum Zeitpunkt der Geburt gestellt, bei der Mehrzahl dieser Patientinnen fehlen die klinischen Symptome einer Thrombozytopenie (Silver und Major 2010). Betroffen sind 1–5/10.000 Schwangere.
Die Gestationsthrombozytopenie ist ca. 100× häufiger. Eine sichere Unterscheidung ist häufig erst mit der Kontrolle der Thrombozytenzahl post partum möglich.

Klinik und Diagnostik

Die Diagnose ITP ist eine Ausschlussdiagnose und sollte nicht vorschnell gestellt werden.
Klinisch imponieren petechiale Blutungen der Haut im Bereich der Beine, Arme und in der Brust-Nacken-Region sowie der Schleimhäute. Intrauterine Blutungen sind unwahrscheinlich.
Bei einer ITP besteht nur ein geringgradig erhöhtes Risiko für postpartale Blutungskomplikationen; allerdings ist auf eine optimale chirurgische Blutstillung bei der Episiotomie und bei geburtshilflichen Verletzungen zu achten!
Sofern die Diagnose ITP nicht früher gestellt wurde, wird die Thrombozytopenie häufig erst bei der routinemäßigen Laboruntersuchung im Rahmen der Kreißsaalaufnahme der Patientin entdeckt. 15 % der Frauen mit ITP weisen zu Geburtsbeginn eine Thrombozytopenie <50 G/l auf (Silver und Major 2010).
Die Diagnostik umfasst die folgenden Maßnahmen (in Anlehung an Provan et al. 2010, Matzdorff et al. 2013):
  • Ausführliche Anamnese (Thrombozytopenie vor der Schwangerschaft?, Blutungsanamnese, Voroperationen, Zahnbehandlungen, ggf. Fragen zur Differenzialdiagnose).
  • Körperliche Untersuchung (Milz, Leber und Lymphknoten nicht vergrößert tastbar).
  • Laboranalytik
  • Differenzialblutbild mit Beurteilung des Blutausstrichs (erhöhter Anteil von großen, jungen Blutplättchen, Ausschluss von Aggregaten, Riesenthrombozyten oder Fragmentozyten).
  • GOT, GPT, γ-GT, LDH.
  • Gerinnungsstatus (Fibrinogen, aPTT, Quick-Wert, D-Dimere).
  • Lupusantikoagulans, Anti-Phospholipid-Ak, ANA, ggf. auch Ausschluss vWS Typ 2B oder ADAMTS13-Defizienz.
  • TSH (ITP kann mit Schilddrüsenfunktionsstörungen assoziiert sein, ca. 10 %).
  • Ausschluss einer Helicobacter-pylori-Infektion bei behandlungsrefraktären Fällen.
Bis auf eine Thrombozytopenie sind Blutbild- und Gerinnungsparameter i. Allg. im Normbereich.
Die Untersuchung der PAIgG im Serum der Mutter wird heute nicht mehr empfohlen, da sie insbesondere in der Schwangerschaft häufig unspezifisch positiv ausfällt, auch bei Frauen mit normalen Thrombozytenzahlen. Der Nachweis gebundener, spezifischer Glykoprotein-Antikörper kann die Diagnose ITP unterstützen, der negative Test schließt sie aber nicht aus.
Derzeit existiert kein geeigneter Test, um eine Autoimmunthrombozytopenie eindeutig zu beweisen!
Der Nachweis gebundener Thrombozytenantikörper hat eine Spezifität von ca. 80 % und eine Sensitivität von ca. 55 %. Auch Schwangere mit Gestationsthrombozytopenie können Thrombozytenantikörper aufweisen.

Therapie

  • Schwangere mit Thrombozytenzahlen >50 G/l weisen weder in der Schwangerschaft noch unter der vaginalen Geburt ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko auf, eine Behandlung ist daher nicht erforderlich. Die Rate zerebraler Blutungen liegt <1 % (Lefkou und Hunt 2012).
  • Für eine Sectio caesarea und eine Spinalanästhesie sind Thrombozytenzahlen >50 G/l erforderlich, für eine Periduralanästhesie >80 G/l [s. auch Querschnittsleitlinie (BÄK 2008) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten; Provan et al. (2010)].
  • Eine Behandlungsindikation besteht bei einer Thrombozytopenie <10 G/l (Gefahr von Spontanblutungen) unabhängig vom Schwangerschaftsalter sowie bei Schwangeren im 2. und 3. Trimenon mit Thrombozytenzahlen zwischen 10 G/l und 30 G/l oder bei Blutungen, da Patientinnen mit chronischer ITP an sehr niedrige Thrombozytenzahlen adaptiert sind (Provan et al. 2010). Nach den Deutschen Empfehlungen (Matzdorff et al. 2013) besteht eine Behandlungsindikation ante partum bei klinischen Blutungszeichen oder Thrombozytenzahlen <30–50 G/l.
Äquieffektiv im primären Ansprechen und Methoden der 1. Wahl sind (Provan et al. 2010; Matzdorff et al. 2013):
  • Die Gabe von Glukokortikoiden: niedrigdosiert Prednison 10–20 mg/Tag über 2–3 Wochen oder höhere Dosierung mit entsprechenden Nebenwirkungen (z. B. Steroiddiabetes, Hypertonus) Prednisolon 0,5–2 mg/kg KG/Tag für 1–2 Wochen (keine Präferenz in der deutschen Leitlinie), Reduktion der Glukokortikoiddosis auf eine Dosis, die noch eine ausreichende Thrombozytenzahl gewährleistet. Direkt peripartal ggf. Dosis unverändert belassen und erst postpartal reduzieren.
  • Alternativ steht die wesentlich teurere Applikation von Immunglobulin (IgG) zur Verfügung: Dosis 400 mg/kg KG/Tag über 5 Tage oder 1 g/kg KG über 8 h für 2 Tage.
  • Akuttherapie bei gefährlicher Blutung oder nicht aufschiebbarer Operationsvorbereitung: Gabe von Methylprednisolon i.v. z. B. 1 g in Kombination mit Immunglobulin oder Azathioprin.
Versagen alle medikamentösen Maßnahmen einschließlich der Gabe von Immunsuppressiva, empfiehlt sich die (endoskopische) Splenektomie im 2. Trimenon als Ultima ratio bei symptomatischen (blutenden) Schwangeren mit Thrombozytenwerten <10 G/l.
Praxistipp
An Impfung 2 Wochen präoperativ denken: polyvalenter Impfstoff gegen Pneumokokken und Menigokokken Typ C.

Geburtshilfliches Vorgehen

(Übersicht bei Provan et al. 2010 und Matzdorff et al. 2013.)
  • Bei mütterlichen Thrombozytenzahlen >50 G/l kann die vaginale Geburt angestrebt werden, eine notwendige Sectio caesarea ist auch in diesen Fällen möglich.
  • IgG-Thrombozyten-Antikörper werden transplazentar auf das Kind übertragen: Eine neonatale Thrombozytopenie <50 G/l findet sich bei 10–15 % der Neugeborenen, mit einer Rate an Hirnblutungen von <1,5 % Die mütterliche Thrombozytenzahl korreliert nicht mit einer möglichen Thrombozytopenie des Kindes. Im Gegensatz zur Alloimmunthrombozytopenie besteht kein erhöhtes Risiko für eine intrauterine Blutung.
  • Besonderes Augenmerk sollte auf splenektomierte Schwangere gelegt werden, die selbst i. d. R. zwar höhere Thrombozytenzahlen haben, deren Antikörper aber weiterhin präsent und diaplazentar übertragbar sind. Entgegen früherer Auffassung sind weder die Nabelschnurpunktion noch die Blutuntersuchung von der fetalen Kopfschwarte unter der Geburt geeignete Methoden zur Bestimmung der fetalen Thrombozytenzahl (Cave: Komplikation der Chordozentese: fetale Mortalität ca. 1–2 %; entspricht dem Risiko für intrakranielle Blutungen beim Kind bei schwerer Thrombozytopenie). Ein höheres Risiko für eine neonatele ITP haben die Kinder von Müttern, die auf die Splenektomie nicht ansprachen. Es besteht eine hohe Korrelation zwischen der Thrombozytenzahl des ersten Kindes und der weiteren Kinder (Koyama et al. 2012).
  • Eine Sectio caesarea ist nur aus geburtshilflicher Indikation indiziert, nicht aber aufgrund der ITP per se.
  • Eine Vakuumextraktion/komplizierte instrumentelle operative Entbindung oder das Anlegen einer Kopfschwartenelektrode sollten unterbleiben.
  • Unmittelbar nach der Geburt sollte eine Bestimmung der Thrombozytenzahl aus dem Nabelschnurblut erfolgen, um eine schwere Thrombozytopenie des Kindes rechtzeitig zu erkennen (Gefahr der neonatale Hirnblutung). Der kindliche Thrombozytennadir wird zwischen dem 2.–5. Tag post partum erreicht. Die beschriebenen Blutungskomplikationen traten zumeist erst 24–48 h postpartal auf.
  • Auf eine optimale Uteruskontraktion post partum ist zu achten (evtl. Uterotonika): Keine Gabe von Schmerzmedikamenten, die die Thrombozytenfunktion hemmen; Paracetamol ist ein geeignetes Analgetikum!
  • Es besteht kein Stillverbot!
  • Nach Sectio caesarea und insbesondere bei Korisikofaktoren der Mutter (u. a. Adipositas, Alter >35 Jahre) ist bei Thrombozytenzahlen >50 G/l an die Indikation zur Thromboseprophylaxe zu denken (Kompressionsstrümpfe, Heparin), bei Thrombozytenzahlen >100 G/l sollte die Heparinstandarddosis für den Hochrisikobereich gegeben werden (d. h. 4.000 Heparineinheiten/Spritze).

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP; Moschkowitz-Syndrom)

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP; Moschkowitz-Syndrom)
Die TTP ist eine seltene, thrombotische Mikroangiopathie (ca. 1:100.000 Schwangerschaften) auf dem Boden eines Endothelschadens, die grundsätzlich alle Organsysteme betreffen kann, mit überwiegend von-Willebrand-Faktor enthaltenden hyalinen Thromben in der Mikrozirkulation (Budde und Schneppenheim 2008). Sie ist differenzialdiagnostisch nur schwer vom HELLP-Syndrom abzugrenzen.
Die TTP tritt in 90 % der Fälle antepartal auf, bei 58 % der Patientinnen bis zur 24. SSW. In 5–25 % der Fälle wird die Erkrankung in der Schwangerschaft oder postpartal manifest, sodass diese als prädisponierender Faktor gilt. Die mütterliche Letalität wird in Abhängigkeit vom Einsatz der Plasmapherese/Plasmatransfusion mit 18–44 %, die Fehl- und Totgeburtenraten mit 30–80 % angegeben (von Auer et al. 2015).

Pathophysiologie

Ausgelöst durch einen Endothelschaden werden ultragroße, supranormale von-Willebrand-Faktor-Multimere in die Zirkulation freigesetzt, die die Aggregation von Thrombozyten an Stellen mit hohen Scherkräften (Arteriolen, Kapillaren) auslösen. Die fehlende Spaltung dieser supranormalen Multimere ist der zugrundeliegende Pathomechanismus der Erkrankung. Ursächlich kann ein angeborener Mangel/eine Verminderung <10 % der vWF-spaltenden Protease sein (hereditäre Form, Upshaw-Schulman-Syndrom) oder eine erworbene Verminderung bedingt durch Antikörper gegen diese Metalloproteinase ADAMTS13. Bei den hereditären Formen kann der molekulargenetische Defekt am ADAMTS13-Gen nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Tumoren oder z. B. transplantatassoziierter TTP kann die ADATMTS13-Aktivität noch normal sein, dann ist von einem anderen Pathomechanismus auszugehen.
Der Verlauf ist bei 2/3 der Patienten rezidivierend, unbehandelt liegt die Letalität bei 90 %. Durch die Gabe von FFP zum Ersatz der fehlenden vWF-spaltenden Protease bzw. durch Plasmaaustausch bei antikörperinduzierter Verminderung konnte die Letalität auf ca. 10 % gesenkt werden
Verschiedene Trigger sind bekannt: Infektionen, bestimmte Medikamente (Östrogene, Sulfonamide, Zytostatika, NSAID, Ciclosporin und Ticlopidin) sowie Grundkrankheiten wie die Kollagenosen, Malignome oder die Schwangerschaft selbst.
Da der vWF ein Akutphaseprotein ist, kann die vermehrte endotheliale Freisetzung im Rahmen von Infektionen oder chronischen Entzündungsreaktionen oder durch den physiologischen Anstieg in der Schwangerschaft bei Patientinnen mit einem angeborenen (oder erworbenen) Mangel an vWF-spaltender Protease die Mikrothrombenbildung auslösen.
Die Unterscheidung zwischen der hereditären oder erworbenen Form ist für die Prognose und Therapieoption im Hinblick auf eine genetische Beratung von großer klinischer Relevanz.

Klinik und Diagnostik

Als klassische klinische Symptome der TTP gelten neben der schweren Coombs-negativen mikroangiopathisch-hämolytischen Anämie (→ Fragmentozyten/Schistozyten im peripheren Blutausstrich) die Thrombozytopenie, Fieber bei 60 % der Patientinnen, neurologische Symptome wie Krämpfe oder passagere Hemiparesen sowie Nierenfunktionsstörungen, wobei sich allerdings alle 5 Symptome nur bei 40 % der Patientinnen nachweisen lassen, während die Trias Anämie, Thrombozytopenie und neurologische Symptome in etwa 75 % der Fälle auftritt. Richtungweisend für die Diagnose sind Thrombozytopenie und Coombs-negative hämolytische Anämie (Budde und Schneppenheim 2008).
Im Gegensatz zur ITP mit diaplazentarer Übertragung antithrombozytärer IgG-Antikörper auf den Fetus und konsekutiver kindlicher Thrombozytopenie weisen die Neugeborenen von an TTP erkrankten Müttern keine Anämie und keine Thrombozytopenie auf.
Die TTP-Diagnose wird klinisch gestellt, da die heute zur Verfügung stehende Analytik zur Bestimmung der Aktivität der vWF-spaltenden Protease (ADAMTS13) bzw. der Antikörper gegen dieselbe nur in wenigen Laboren zur Verfügung steht und zeitaufwendig ist (Methodenvergleich bei Starke et al. 2006; Budde und Schneppenheim 2008). Die meist frühzeitig auftretenden neurologischen Symptome sind diagnostisch richtungweisend – beim hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) das Nierenversagen. Die Mehrzahl der Fälle trat aber erst im Wochenbett auf (Fakhouri et al. 2010).
Die DIC (hyaline Thromben bestehen fast ausschließlich aus Fibrinogen und Fibrin) ist eine seltene Komplikation, der Gerinnungsstatus ist normwertig und der Fibrinogenspiegel sowie die D-Dimere sind physiologisch in der Schwangerschaft erhöht.

Differenzialdiagnostik

Die Diagnose einer TTP ist besonders dann schwierig, wenn sie im 3. Trimenon oder im Wochenbett auftritt, da bei den meisten Patientinnen die Thrombozytopenie das einzige Symptom ist. Die verzögerte Diagnose führt häufig zu einem verspäteten Therapiebeginn mit Verschlechterung der Prognose. Daher kommt der differenzialdiagnostischen Abgrenzung, vor allem gegenüber dem HELLP-Syndrom, aber auch anderen seltenen Schwangerschaftskomplikationen und Erkrankungen eine besondere Bedeutung zu (Faridi und Rath 1996; Tab. 5).
Tab. 5
Differenzialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathien und anderer Erkrankungen mit Thrombozytopenien. (Mod. n. Faridi und Rath 1996)
Parameter
TTP
ITP
HUS
APS
HELLP
Thrombozytopenie
+++
+++ Antikörper!
+++
++
++
+(+)
Sekundär
Hämolyse
+++
+++
+
++
+(+)
 
Leberenzyme
(+)
(+)
++
++
Sekundär
Sekundär
++ (kann fehlen)
Sekundär
Proteinurie
+
++
Sekundär
+++ (kann fehlen)
++
Entzündungszeichen
++ (Fieber)
+ (Fieber)
+++ (Fieber)
+++
Nierenbeteiligung
+
+++
Möglich
+, selten +++
+++
Sekundär
Zentrale Symptome
+++
Sekundär
+ → ++
+
Initial
Andere Kriterien
Defizienz an ADAMTS13
1. und 2. Trimenon
Häufig postpartal
Antiphospholipid-Antikörper-Thrombosen, Aborte
3. Trimenon, postpartal
Antinukleäre Antikörper bei >90 % Anamnese
Sekundäre Gerinnungsstörung
Die Abgrenzung zum HELLP-Syndrom gelingt noch am ehesten anhand folgender Kriterien:
  • Das HELLP-Syndrom ist häufiger (0,5 % aller Schwangerschaften) als die TTP.
  • Bei der TTP fehlen zumeist (aber nicht in allen Fällen) Hypertonie und Proteinurie.
  • Die Erhöhung der Leberenzyme (SGOT, SGPT) ist signifikant geringer.
  • Die Thrombozytopenie und die hämolytische Anämie sind meist ausgeprägter als beim HELLP-Syndrom, das im Vergleich zur TTP durch eine rasche Normalisierung der Laborwerte nach der Geburt gekennzeichnet ist.
  • Die ADAMTS-13-Spiegel sind beim HELLP-Syndrom nicht <10 % vermindert, bei der TTP im Allgemeinen <5 % (Stella et al. 2009, Silver und Major 2010).
Darüber hinaus sind in die Differenzialdiagnosen einzubeziehen:

Therapie

(Übersicht bei George 2010 und Scully et al. 2014.)
In jedem Fall ist bei Verdacht auf eine TTP die interdisziplinäre Kooperation mit einem Hämatologen unerlässlich. Die Akutbehandlung sollte nach Sicherstellung einer Serum- und Citratplasmaprobe für die Analytik unverzüglich eingeleitet werden. Die initiale Therapie der Wahl ist der tägliche Plasmaaustausch mit anfangs 40–60 ml/kg KG in den ersten 3 Tagen, dann 30–40 ml/kg KG, meistens sind 8 Therapien innerhalb von 2 Wochen erforderlich. Sofern die Plasmapherese nicht zur Verfügung steht bzw. bei fehlendem Nachweis von Antikörpern gegen die ADAMTS13-Protease (angeborene TTP), wird die Gabe von FFP 30 ml/kg KG unter Intensivüberwachung und Volumenkontrolle empfohlen. Thrombozytentransfusionen gelten nicht mehr als streng kontraindiziert.
Praxistipp
  • Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten ist nur bei einer lebensbedrohlichen Blutung indiziert.
  • Die alleinige Gabe von Glukokortikoiden ist nicht von Nutzen.
  • Einen weiteren Therapieansatz bei refraktärer Verlaufsform oder Rezidiven der TTP stellt die Applikation von Rituximab (Dosierung 375 mg/m2 wöchentlich) dar. Es handelt sich um monoklonale Antikörper gegen B-Zellen, die zu einer Eliminierung der Autoantikörper gegen ADAMTS13 führen (Sadler 2008). Cave: Nebenwirkungen.

Angeborene Gerinnungsstörungen

von-Willebrand-Syndrom

von-Willebrand-Syndrom
Das von-Willebrand-Syndrom ist eine autosomal dominant (seltener rezessiv) vererbte Erkrankung mit verschiedenen Subtypen entsprechend der quantitativen und/oder qualitativen Verminderung des von-Willebrand-Faktors (vWF). Es ist die häufigste angeborene Gerinnungsstörung mit einer Prävalenz (Laboranalytik) von ca. 1 %. Klinisch relevante Blutungskomplikationen zeigen sich aber nur bei 1/3000–1/10.000 aller Betroffenen (Sadler et al. 2006).
Eine detaillierte Beschreibung der Subtypen und der Genetik findet sich bei Keeney et al. (2008).

Pathogenese

Der von-Willebrand-Faktor wird in den Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert und hat eine multimere Struktur, durch Polymerisation beträgt seine Größe 40.000 kDa. Nach Sekretion aus den Endothelzellen in die Zirkulation erfolgt eine Abspaltung supranormaler Multimere durch die vWF-spaltende Protease (ADAMTS13). Der vWF hat 3 wichtige Funktionen für die Hämostase:
  • Er vermittelt die Interaktion der Thrombozyten durch Bindung an den GPIb-Rezeptor der Thrombozyten.
  • Er bindet an freiliegende Kollagenstrukturen der defekten Gefäßwand.
  • Er ist Trägerprotein für FVIII:c im Plasma; hierdurch wird der vorzeitige proteolytische Abbau von FVIII:c vermieden (der frühere Terminus FVIII-assoziiertes Antigen spiegelt dies wider).
Die verschiedenen Subtypen des vWS erklären sich durch die unterschiedlichen genetischen Defekte:
  • funktionelle Störungen,
  • Störungen der Multimerisation,
  • verstärkter Abbau hochmolekularer Multimere,
  • gestörter intrazellulärer Transport (Federici 2006).

Klinik und Diagnostik

Richtungweisend für die Erkrankung ist die typische Blutungsanamnese seit der Kindheit: Hypermenorrhöen und Menorrhagien bei 10–25 % der Betroffenen, Epistaxis, vermehrte Hämatomneigung, posttraumatische (-operative) Hämorrhagien z. B. nach Zahnextraktion, nach der Geburt, Schleimhautblutungen, z. B. Zahnfleischbluten, selten Gelenkblutungen. Durch einen gezielten Fragenkatalog zur Blutungsanamnese mit oder ohne Erhebung eines „bleeding scores“ können Frauen mit Hämostasestörungen und insbesondere mit von-Willebrand-Syndrom frühzeitig (vor der Schwangerschaft) identifiziert werden (Federici 2006; Rodeghiero et al. 2010).
Da es in der Schwangerschaft zu einem Anstieg des vWF/Faktor-VIII-Komplexes kommt, sind Blutungen insbesondere beim Subtyp 1 selten (Scholz et al. 2011). In 90 % dieser Fälle sind die Faktorenspiegel am Termin im Normbereich (Tab. 6). Beim Typ 2 steigt der vWF-Antigen-Spiegel in der Schwangerschaft an, die vWF-Aktivität infolge der Bildung von abnormalen vWF-Multimeren aber nur minimal oder gar nicht (Huq und Kadir 2011). Der Subtyp 2B wird häufig erst in der Schwangerschaft oder peripartal über die Labordiagnose „Thrombozytopenie“ diagnostiziert, die durch spontane Thrombozytenaggregation infolge einer erhöhten Produktion abnormaler intermediärer Multimere verursacht wird (Übersicht bei Ranger et al. 2012). Der Subtyp 3, charakterisiert durch das Fehlen des vWF, zeigt in der Schwangerschaft keinen Anstieg des vWF-Spiegels; marginaler Anstieg des FVIII.
Tab. 6
Einteilung des von-Willebrand-Syndroms. (Nach Sadler et al. 2006)
Typ
Kennzeichen
1
Partieller quantitativer Mangel an vWF (Häufigkeit: 54–75 %)
2
Qualitativ veränderter vWF
– 2A
Fehlen der großen und intermediären vWF-Multimere und reduzierte vWF-abhängige Thrombozytenadhäsion
– 2B
Fehlen der großen vWF-Multimere, milde Thrombopenie durch vermehrte Bindung an GPIb der Thrombozyten
– 2 M
Qualitative Varianten mit Multimerisierungsdefekten
– 2 N
Qualitative Variante mit verminderter FVIII:c-Bindung
3
Völliges Fehlen des vWF
Das von-Willebrand-Syndrom ist per se kein unabhängiger Risikofaktor für eine primäre postpartale Blutung (Chee et al. 2012). In einer bevölkerungsbasierten Studie aus den USA lag die Inzidenz der postpartalen Blutungen bei Patientinnen mit von-Willebrand-Syndrom bei 6 % im Vergleich zu 4 % bei gesunden Frauen (p <0,01, James und Jamison 2007), in anderen Studien bei 12,5–18,5 % (Peyvandi et al. 2011). Von besonderer Bedeutung sind sekundäre postpartale Blutungen mit einer Inzidenz von 20–25 % (starker Abfall des vWF/Faktor-VIII-Komplexes) ohne geburtshilfliche Ursachen, die die ersten Zeichen eines von-Willebrand-Syndroms sein können.
Das Risiko zur Notwendigkeit von Bluttransfusionen ist um das 5-Fache erhöht und betrug in einer nationenweiten Studie aus den Niederlanden 11 % aller Geburten mit von-Willebrand-Syndrom (de Wee et al. 2011).
Aufgrund der Komplexität der Funktionen des vWF ist eine Kombination von verschiedenen Tests notwendig, um ein vWS auszuschließen bzw. den korrekten Subtyp zu erfassen. Die endgültige Klassifikation mittels Analyse der vWF-Multimere ist einmal notwendig, um die richtigen Therapieoptionen für die betroffenen Patienten abzusichern.
Die in der Übersicht dargestellte Stufendiagnostik wird empfohlen.
Stufendiagnostik bei von-Willebrand-Syndrom
Orientierende Diagnostik bei entsprechender Anamnese
  • PTT und Thrombozytenzahl
  • Die Blutungszeit ist bei einer Sensitivität von nur 50 % nicht mehr zu empfehlen
Erweiterte Diagnostik
  • vWF-Antigen, vWF-Aktivität und/oder Kollagenbindungsaktivität (CBA)
  • Eine überproportionale Verminderung der vWF-Aktivität bzw. CBA im Verhältnis zum vWF-Antigen spricht für einen Typ-2-Defekt mit Fehlen hochmolekularer Multimere
  • FVIII:c
Spezielle Diagnostik
  • vWF-Multimere, FVIII-Bindungskapazität, RIPA-Test (vermehrte Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation bei Typ 2B)
(Übersicht bei Pachecco et al. 2010 und Laffan et al. 2014.)

Therapie

(Übersichten bei Chi und Kadir 2012; Peyvandi et al. 2011 und Laffan et al. 2014.)
  • Patientinnen, die zum Zeitpunkt des Geburtsbeginns einen Wert für den vWF/FVIII-Komplex von >50 % aufweisen und asymptomatisch sind, bedürfen keiner Therapie (mehrheitlich Typ 1).
  • Nur bei geringerer Aktivität (<50 %) sollte eine Substitution bei Geburtsbeginn bzw. vor einem Kaiserschnitt durchgeführt werden und mindestens 3–5 Tage nach der Geburt.
  • Bis auf die Subgruppen Typ 2 und 3 ist das Medikament der 1. Wahl bei dieser Erkrankung Desmopressin ( DDAVP , Minirin), in einer Dosierung von 0,3–0,4 μg/kg KG über 30 min, das die Faktor-VIII-Spiegel erhöht und die Freisetzung von endogenem vWF aus Endothelzellen stimuliert (Castaman et al. 2010). Nach einer jüngsten systematischen Übersicht ist die Gabe von DDAVP eine sichere Therapie mit geringen Nebenwirkungen (u. a. Flush, Kopfschmerzen), die Blutungskomplikationen bei diesen Patientinnen signifikant reduziert (Trigg et al. 2011).
  • Beim Typ 2B kann durch DDAVP eine bestehende Thrombozytopenie noch verstärkt werden und ist daher bedingt kontraindiziert: Im Bedarfsfall Infusionszeit verlängern auf 60 min (eigene Beobachtung).
  • Eine verstärkte, primäre postpartale Blutung in der Anamnese (37–51 % der Schwangeren in Abhängigkeit vom Schweregrad; de Wee et al. 2011) ist eine Indikation für die Gabe von DDAVP peripartal und ggf. 24 h später. Eine aktive Leitung der Nachgeburtsperiode ist zu empfehlen.
Sollte diese Therapie nicht greifen oder handelt es sich um die Subtypen 2 und 3, sollten vWF/FVIII-Konzentrate (z. B. Haemate P, Fa. CSL Behring, Wilate, Fa. Octapharma oder Willfact Fa. Swedish Orphan Biovitrum) gegeben werden. Als Dosierungen sub partu und im Wochenbett wurden empfohlen: 30–40(–50) IE/kg KG als Initialdosis, 15–25 IE/kg KG alle 12 h für die ersten 3–5 Tage, 15–25 IE/kg KG alle 24 h für weitere 5–7 Tage.
Eine verstärkte Nachblutung im Wochenbett kann noch 2–3 Wochen (15,7 ± 5,2 Tage) nach der Entbindung auftreten. Darüber ist auch die betreuende Hebamme zu informieren (Roque et al. 2000). 20–25 % der Frauen mit von Willebrand Syndrom sind betroffen, wenn es dann zum Abfall der Faktorenspiegel auf den Ausgangswert kommt.
Sollte anamnestisch eine primäre Hämostasestörung wahrscheinlich und ein vWS ausgeschlossen sein, so ist an seltene angeborene oder erworbene Thrombozytenfunktionstörungen zu denken.
Praxistipp
  • Bisher liegen keine Hinweise dafür vor, dass aufgrund einer etwaigen Blutungsgefährdung des Fetus bzw. Neugeborenen die Sectio caesarea Vorteile im Vergleich zur vaginalen Entbindung bietet. Allerdings sollten protrahierte Geburtsverläufe oder schwierige vaginaloperative Entbindungen vermieden werden (Lee et al. 2006).
  • Abhängig von den laborchemischen Ergebnissen der Gerinnungsanalyse und unter entsprechender Faktorensubstitution wurde über problemlose Regionalanästhesien bei von-Willebrand-Patientinnen berichtet (vWF-Faktor-Aktivität sollte >50 % gehalten werden), keine Regionalanästhesie bei Subtyp 2 und 3, nur nach Substitution.

Konduktorin für Hämophilie

Hämophilie A
Hämophilie A ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit einem Mangel an Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:c). Bei der schweren Form der Hämophilie A liegt die Restaktivität bei <2 %, bei der mittelschweren bei 2–5 % und bei der milden Form zwischen 5 % und 25 %; Subhämophilie 25–50 % FVIII-Restaktivität.
Hämophilie B
Die Hämophilie B ist ebenfalls eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, bei der eine Verminderung des Gerinnungsfaktors FIX vorliegt mit der gleichen Klassifikation wie bei der Hämophilie A.
Aufgrund des Vererbungsmodus erkranken nur Männer, während Frauen das kranke Gen als Konduktorinnen vererben. Die Klärung des möglichen Konduktorinnenstatus sollte nach Stammbaumerhebung bzw. humangenetischer Beratung bei Kinderwunsch der Frau möglichst vor einer geplanten Schwangerschaft angestrebt werden, da die Analytik je nach Mutation sehr zeitaufwendig ist. Die genetische Untersuchung von jungen Mädchen wird nicht empfohlen (nur Bestimmung des FVIII/FIX präoperativ bzw. bei Blutungszeichen).
Die Inzidenzen der Hämophilie A und B betragen 1:5.000 bzw. 1:30.000 der männlichen Neugeborenen. Wenn eine Frau ein normales Gen eines Elternteils erbt, ist der Gerinnungsfaktor mit etwa 50 % der Norm zumeist ausreichend für eine effiziente Gerinnung. Bei 10–20 % dieser Frauen wird allerdings nur eine Aktivität von <40 % gemessen, sodass ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Diagnostik und Klinik

Abhängig von der Restaktivität des Faktors VIII:c bzw. Faktor IX kommt es zu einer entsprechend verlängerten PTT bei normalem Quick-Wert und normaler Thrombozytenfunktion. Eine normale PTT schließt eine Subhämophilie bzw. den Konduktorinnenstatus nicht aus.
Differenzialdiagnostisch muss bei der Hämophilie A immer auch ein von-Willebrand-Syndrom einschließlich des Subtyps mit einer Faktor-VIII-Bindungsstörung (vWS Typ Normandy) ausgeschlossen werden, da das von Willebrand-Syndrom autosomal vererbt wird und sich andere Therapieoptionen ergeben.
In der Schwangerschaft kommt es bei einer Konduktorin für die Hämophilie A i. Allg. zu einem ausreichenden Anstieg der FVIII-Aktivität; der Anstieg des FIX bei einer Konduktorin für die Hämophilie B ist in der Schwangerschaft gering.
In jedem Fall ist eine gemeinsame Betreuung der Schwangeren mit einem Hämatologen/Hämostaseologen indiziert.
Empfehlungen
(Übersichten bei Chi und Kadir 2012 und Srivastava et al. 2013.)
  • Bei bekannter Hämophilie in der Familie sollte eine fetale Geschlechtsbestimmung, sofern nicht mittels Ultraschalluntersuchung zu erkennen, durch Pränataldiagnostik erfolgen. Die Pränataldiagnostik wird sich wahrscheinlich in Zukunft durch die Möglichkeit der Bestimmung von freier fetaler DNA in der mütterlichen Zirkulation ändern – und sei es zunächst nur für die häufigste bzw. schwere Form der Hämophilie A (Intron-22-Inversion) (Tsui et al. 2011).
  • Eine Faktorenbestimmung empfiehlt sich bei der ersten Konsultation sowie zwischen der 28. und 34. SSW und vor jedem invasiven Eingriff. Darüber hinaus sind Gerinnungsanalysen post partum indiziert, da dann die Faktor-VIII-Aktivität rasch abfällt und mit Blutungen auch noch 2 Wochen postpartal gerechnet werden muss. Ist eine aktuelle Faktorenanalyse bei Geburtsbeginn nicht möglich, sollte der letzte Befund aus dem 3. Trimenon herangezogen werden. Bei Werten <50 IE/dl muss eine adäquate Faktorensubstitution vorgenommen werden.
  • Wichtig ist eine möglichst atraumatische Geburt mit Vermeidung von Geburtsverletzungen. Bei einem männlichen Neugeborenen ist ein invasives fetales Monitoring (z. B. Skalpelektrode und fetale Blutgasanalyse) ebenso zu vermeiden wie eine Vakuumextraktion und protrahierte Geburtsverläufe.
  • Das Risiko betroffener Neugeborener für Kephalhämatome und intrakranielle Blutungen ist erhöht. Die Inzidenz an symptomatischen Hirnblutungen bei hämophilen Neugeborenen soll nach vaginaler Geburt bei 3–4 % liegen, sie ist nach Vakuumextraktion deutlich höher (ca. 6 %) und am niedrigsten nach elektiver Sectio caesara. Der Geburtsmodus bei bekannter Hämophilie des Kindes wird kontrovers diskutiert (Übersicht bei Huq und Kadir 2011). Leitlinien zufolge ist in diesen Fällen die vaginale Geburt nicht kontraindiziert, die Indikation zur elektiven Sectio caesarea ist individuell zu stellen (British Committee for Standards in Haematology 2011).
  • Eine Spinal-/Periduralanästhesie ist bei Faktorenwerten >50 IE/dl und normalem Gerinnungsstatus möglich. Ein spinales Hämatom ist selten (<0,2 %).
  • Postpartal besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko: Die Häufigkeit für eine primäre postpartale Blutungskomplikation beträgt 22 % und für eine sekundäre 11 %. Die aktive Leitung der Nachgeburtsperiode ist zu empfehlen. Nach der Geburt ist eine Bestimmung der Faktorenaktivität durchzuführen. Faktorenaktivitäten >50 IE/dl sollten nach vaginaler Geburt über 3 Tage und nach Sectio caesarea über 5 Tage aufrechterhalten werden.
  • Nach der Geburt sollte Nabelschnurvenenblut innerhalb von 2 h einer Gerinnungsanalyse zugeführt werden (Cave: Auch gesunde Neugeborene haben eine verlängerte PTT, daher ist dann eine Einzelfaktorenanalyse anzuschließen). Bei schwieriger Geburt und/oder mittlerem/schwerem Faktorenmangel ist eine Schädelsonographie, bei symptomatischen Neugeborenen ein Schädel-CT vorzunehmen (Huq und Kadir 2011).

Therapie

Bei Patientinnen mit einer Faktorrestaktivität < 50 % zum Zeitpunkt der Entbindung ist die Blutungsgefahr erhöht. Peripartal kann bei einer verminderten FVIII-Aktivität (>30–50 %) Desmopressin (DDAVP, Minirin) in einer Dosierung von 0,3–0,4 μg/kg KG in Kochsalzlösung über 30 min infundiert ausreichend sein oder FVIII-Konzentrat gegeben werden (Trigg et al. 2011; Laffan et al. 2014). Dadurch steigt i. Allg. die vWF-Aktivität um das 2-bis 3-Fache, die FVIII-Aktivität um das 2- bis 6-Fache der Ausgangswerte an und ist dann für die effektive Hämostase ausreichend. DDAVP ist bei Hämophilie B nicht wirksam. In diesen Fällen ist bei einem Faktorenspiegel <50 % die prophylaktische Gabe von Faktor-IX-Konzentrat indiziert, ebenso bei Akutblutungen (Silver und Major 2010).
DDAVP tritt nur in geringen Mengen in die Muttermilch über (Lefkou und Hunt 2012).
Cave
Oxytozin kann die antidiuretische Wirkung von DDAVP (synthetisches Vasopressinanalogon) verstärken, Desmopressin sollte bei Präeklampsie nicht gegeben werden, da zentral wirksam.
Praxistipp
Der erforderliche Substitutionsbedarf bei einer FVIII-Restaktivität <30 % bzw. FIX <50 % an Faktorenkonzentraten berechnet sich nach der Formel, dass 1 Einheit pro kg KG die messbare Aktivität um 1–2 % anhebt.
Zur Verfügung stehen plasmatische oder gentechnisch hergestellte FVIII- bzw. FIX-Konzentrate. Durch die Substitution sollten peripartal Faktoraktivitäten >80 % (gemessen 30 min nach der Gabe) für 3–5 Tage angestrebt werden. Die betreuende Hebamme sollte um das erhöhte Blutungsrisiko wissen; eine ortsnahe Versorgung der Wöchnerin ist zu gewährleisten.
Praxistipp
Stehen in einer akuten Situation keine Faktorenkonzentrate zur Verfügung, ist ausnahmsweise bei Faktor-IX-Verminderung die Applikation von PPSB möglich (Cave: thrombogen), alternativ FFP auch bei Faktor-VIII- und/oder Faktor-IX-Verminderung.

Faktor-VII-Mangel

Pathogenese

Der Faktor-VII-Mangel wird autosomal dominant vererbt, das Faktor-FVII-Gen liegt auf dem Chromosom 13. FVII wird in der Leber gebildet und gehört zu den Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Die Inzidenz der klinisch relevanten Verminderung liegt bei 1: 500.000. In der Schwangerschaft steigt der FVII physiologisch nur leicht an.

Klinik und Diagnostik

Die Diagnose FVII-Verminderung ist häufig ein präoperativer Zufallsbefund, da die Patientinnen über einen verminderten Quick-Wert auffallen. Von einem hereditären Defekt ist auszugehen, wenn bei der Abklärung ein Vitamin K-Mangel (Faktor-II-Aktivität normal) und eine Lebersynthesestörung (Antithrombin und CHE normal) auszuschließen sind. Cave: Die FVII-Empfindlichkeit der Thromboplastinreagenzien für die Quick-Wert-Messung ist unterschiedlich, daher kommt es zu scheinbar wechselnden Werten!
Im Allgemeinen liegt die FVII-Restaktivität bei den heterozygoten Merkmalsträgern >30–50 %, die Patientinnen sind in Bezug auf eine Blutungsneigung asymptomatisch. Die Blutungsneigung ist auch bei Werten <30 % variabel und bei Werten <20 % anzunehmen. Hier ist die klinische Beobachtung (Regelblutung, Voroperationen an den Schleimhäuten, z. B. Zahnextraktionen) entscheidend, um zu klären, ob peripartal eine Substitutionstherapie indiziert ist. Ein Faktorenkonzentrat sollte bereitgestellt werden. Das Risiko für postpartale Blutungskomplikationen ist erhöht.

Therapie

Bei FVII-Spiegeln <10–20 % ist die prophylaktische Gabe von FVII-Konzentrat indiziert (Peyvandi et al. 2011). Für diese Substitutionstherapie steht plasmatischer Faktor VII (Immuseven, Fa. Baxalta Bioscience, Dosisrichtlinie 1 E/kg KG; hebt den Plasmaspiegel um 1–2 % an) zur Verfügung, ebenso der gentechnisch hergestellte FVIIa in der Dosierung 15–30 μg/kg KG (NovoSeven , Fa Novo Nordisk). Die Dosierung bzw. Substitutionsintervalle richten sich im Notfall nach dem Quick-Wert (Normalisierung anstreben), da die Einzelfaktorenbestimmung nicht in jedem Labor verfügbar ist. Der Faktor VII hat eine kurze Halbwertzeit von ca. 4 h, sodass die ca. 6-stündliche Kontrolle des Quick-Wertes initial notwendig ist.
Sollte in einer Akutsituation kein Faktorenkonzentrat verfügbar sein, kann PPSB gegeben werden.
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