Gerinnungsstörungen in der Geburtshilfe

Als Folge der Zunahme von Plasma- und Erythrozytenvolumen resultiert in der Schwangerschaft eine Steigerung des zirkulierenden Blutvolumens um ca. 37 % (1,5–2 l).

Dieser „protektiven Hypervolämie “, verstärkt durch die hämodynamisch relevante postpartale Umverteilung des Blutvolumens aus dem uteroplazentaren Strombett in die mütterliche Zirkulation, steht der Blutverlust unter der Geburt gegenüber. Solange die von Patientin zu Patientin unterschiedliche physiologische Pufferkapazität ausreicht, bleibt der Zustand der Mutter kompensiert und hämodynamisch stabil, kann aber dann für den Geburtshelfer plötzlich und unerwartet in einen dekompensierten Zustand übergehen mit hämorrhagischem Schock und nachfolgender Koagulopathie. Dabei führt die Substitution großer Blutverluste mit kristalloiden Lösungen sowie Erythrozytenkonzentraten zu einer Verdünnung mit Abfall aller Gerinnungsfaktoren.

Eine gesunde Schwangere bleibt bis zu einem Blutverlust von 1000 ml meist klinisch unauffällig und kann sogar einen Blutverlust bis 1500 ml ohne Zeichen hämodynamischer Instabilität tolerieren. Bei einem Blutverlust >1500 ml besteht jedoch ein signifikant erhöhtes Risiko für einen schweren hämorrhagischen Schock. Entscheidend in diesem Zusammenhang ist nicht nur das Volumen des Blutverlustes, sondern auch dessen Dynamik, bedenkt man, dass ein Blutverlust von 1000–1500 ml innerhalb von 10 min nach der Geburt entstehen kann. Wegweisend ist ein Anstieg der Herzfrequenz über die physiologische Sinustachykardie hinaus (>120/min), gefolgt von einem systolischen Blutdruckabfall, der bei Unterschreiten von 90 mm Hg oder 30 % des Ausgangswertes einer Abnahme des Blutvolumens um 25–35 % entspricht. Der diastolische Blutdruck bleibt infolge Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes (Vasokonstriktion) über lange Zeit konstant. Mit einer Oligurie ist spätestens bei einem Blutverlust von 1,5–2 l zu rechnen, mit einer Anurie ab einem Blutverlust von >2 l (Bick et al. 2006).

(Übersichten bei Kadir und Davies 2013 und Lier und Rath 2011.)

Ziel des klinischen Vorgehens ist immer die Vermeidung des Volumenmangelschock s und einer durch Verlust und Verdünnung entstehenden Koagulopathie durch folgende Maßnahmen (Lier und Rath 2011):

Die Zielwerte für die Substitution von Erythrozyten, Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren bei akuter und anhaltender Blutung sind in Tab. 2 dargestellt (Lier und Rath 2011).

Diese Transfusionsempfehlungen basieren nicht auf Studien, die bei Schwangeren mit postpartaler Blutung durchgeführt wurden. In Terminnähe liegt die Fibrinogenkonzentration mit 3,5–9,0 g/l deutlich über den Konzentrationen bei Nichtschwangeren (1,5–4,0 g/l; Szecsi et al. 2010). Ab einer Fibrinogenkonzentration von 0,75 g/l beginnt die Bildung des Blutgerinnsels und ist unter In-vitro-Bedingungen bei gesunden, nichtschwangeren Probanden bei einer Konzentration von 2–2,5 g/l optimal (Bollinger et al. 2009).

Der negative prädiktive Wert für eine schwere postpartale Blutung lag nach einer prospektiven Studie bei einer Fibrinogenkonzentration >4 g/l bei 79 %, der positive prädiktive Wert einer Fibrinogenkonzentration <2 g/l bei 100 % (Charbit et al. 2007).

Schwangere mit einer Thrombozytenzahl <100 G/l bei Kreißsaalaufnahme zeigten ebenfalls ein erhöhtes Blutungsrisiko (Simon et al. 1997).

In Ergänzung zu den globalen Gerinnungstests, die mit Ausnahme des Fibrinogens das Ausmaß des Blutverlustes und der Gerinnungsstörung erst spät widerspiegeln (de Lloyd et al. 2011 M; Solomon et al. 2012), wird zunehmend eine neue Point-of-care-Methode für die Beurteilung der Gerinnselfestigkeit eingesetzt, die ROTEM-Analyse , eine Weiterentwicklung der Thrombelastographie, zu der inzwischen auch Untersuchungen bei postpartalen Blutungen und Gerinnungsstörungen vorliegen (Huissoud et al. 2009; Solomon et al. 2012; de Lange et al. 2012).

Es wird kontinuierlich die Gerinnselfestigkeit im Vollblut gemessen, die aus Aktivierung, Thrombinbildung, Fibrinbildung und Polymerisation sowie Thrombozytenaktivierung und Thrombozyten-Fibrin-Interaktion resultiert. Hierbei wird nicht nur ein Gesamtbild der aktuellen Hämostase geliefert, sondern auch eine Diagnose bzw. Differenzialdiagnose der zugrundeliegenden Hämostasestörung. Hierfür stehen mehrere Testansätze zur Verfügung, welche eine Differenzialdiagnose zwischen Faktorenmangel, Fibrinpolymerisationsstörung, Heparinwirkung, Hyperfibrinolyse und Thrombozytopenie erlauben. Durch Verwendung von Aktivatoren kann die Messzeit im ROTEM-System reduziert werden. Bereits nach 10 min Messzeit können erste Aussagen über den vorliegenden Gerinnungsstatus getroffen werden. Konventionelle Labortests benötigen i. Allg. 30–60 min und sind daher für die rasche Diagnosestellung wenig hilfreich.

ROTEM-Messungen werden im Vollblut vorgenommen. Dadurch wird auch der Einfluss des aktuellen Hämatokrits in der Analyse erfasst, der bei plasmatischen Standardtests nicht berücksichtigt wird.

Die Wirkung von Thrombozytenaggregationshemmern sowie das Vorliegen eines von-Willebrand-Syndroms können hiermit allerdings nicht detektiert werden. Hierzu sind Spezialanalysen erforderlich.

Im Rahmen einer akuten massiven postpartalen Blutung können mit Hilfe der ROTEM-Analyse folgende klinisch relevante Fragestellungen beantwortet werden:

Entscheidend für das Ausmaß der Hämostasestörung und für die Prognose ist die rechtzeitige Beseitigung der Krankheitsursache (z. B. durch Entbindung bei schwerer vorzeitiger Lösung). Bei persistierender Blutung ist wie folgt vorzugehen (Lier und Rath 2011; Rath und Lier 2013):

Adäquate Volumenzufuhr mit vorgewärmten kristalloiden Lösungen: initial z. B. 1500 ml Ringerlaktat bei Blutverlust >1000 ml oder Zeichen der hämodynamischen Instabilität.

Ein Blutverlust von 20–30 % des Blutvolumens (≥1,2–1,5 l) erfordert die rasche Gabe von Erythrozytenkonzentraten und gefrorenem Frischplasma (FFP): >20–30 ml/kg KG, bei vital bedrohlichen Blutungen in einem Verhältnis von 1:1. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang die neue Leitlinie der Bundesärztekammer (BÄK) für die Hämotherapie mit FFP (Heim und Hellstern 2010).

Im Notfall (fehlende Blutgruppenbestimmung, fehlende Kreuzprobe) können 0-Rhesus-negative Erythrozytenkonzentrate und gefrorenes Frischplasma der Blutgruppe AB gegeben werden.

Ein TRALI („transfusion related acute lung injury“ = nicht kardiales Lungenödem) kommt bei 1/2000–5000 transfundierten Einheiten FFP, insbesondere bei Schwangeren mit kardialen und hämatologischen Grunderkrankungen vor.

In der Akutsituation einer persistierenden peripartalen Blutung sollte ab einem Blutverlust von 2 l und/oder einem Fibrinogenspiegel <2 g/l unverzüglich 2–4 g Fibrinogenkonzentrat gegeben werden, ebenso, wenn trotz Anwendung von FFP bei anhaltender Blutung der Fibrinogenspiegel nicht >2 g/l angehoben oder aufrechterhalten werden kann. Besteht die Möglichkeit einer ROTEM-Analyse, so kann die Gabe von Fibrinogen mit dieser rasch verfügbaren Methode gut gesteuert werden. Fibrinogenkonzentrat ist rasch verfügbar und applizierbar, eine Kreuzprobe oder ein Auftauen ist im Gegensatz zu FFP nicht erforderlich.

Transfusionsbedingte Komplikationen sind nicht zu befürchten; die Sicherheit von Fibrinogenkonzentrat ist infolge Virusinaktivierung hoch.

Die frühzeitige Fibrinogensubstitution führte bei schweren traumainduzierten Blutungen zu einer Verminderung des Transfusionsbedarfs und zur Senkung der Letalität (Rourke et al. 2012) und gilt heute neben der Substitution von Erythrozyten als Behandlung der 1. Wahl bei schwerem peripartalem Blutverlust (Bell et al. 2010).

Eine Thrombozytopenie <50 G/l und persistierende Blutungen mit Notwendigkeit zur Erythrozytensubstitution stellen eine zwingende Indikation zur Gabe von Thrombozyten dar.

Bei Verdacht auf Hyperfibrinolyse und ab einem Blutverlust von 800–1000 ml oder bei einer nachgewiesenen Hyperfibrinolyse (in der ROTEM-Analyse) sollte Tranexamsäure (initiale Dosierung: 25–30 mg/kg KG) langsam intravenös gegeben werden. Sofern die Blutung anhält, kann eine zweite Applikation von 1 g nach 30–60 min durchgeführt werden (Rath und Lier 2013). Tranexamsäure sollte immer vor Fibrinogenkonzentraten verabreicht werden.

Ausweislich von Beobachtungsstudien und Fallberichten konnte bei Frauen mit antepartualen und geburtstraumatisch-bedingten Blutungen sowie Plazentaimplantationsstörungen und PPH der Blutverlust durch die Gabe von Tranexamsäure signifikant gesenkt werden (Peitsidis und Kadir 2011). Die bisher einzige randomisierte kontrollierte Studie bei PPH erbrachte durch Tranexamsäure (4 g über 1 h, dann 1 g/h über 6 h) im Vergleich zu keiner Behandlung eine signifikante Reduktion des Blutverlustes in den ersten 6 h, eine kürzere Blutungsdauer, eine geringere Zahl an Patientinnen mit einem Hämoglobinabfall >4 g/dl sowie eine Senkung des Transfusionsbedarfes (Ducloy-Bouthors et al. 2011). Definitiven Aufschluss über die klinische Bedeutung von Tranexamsäure bei PPH dürfte das derzeit laufende WOMAN-Trial (World Maternal Antifibrinolytic Trial) liefern, in das weltweit insgesamt 15.000 Patientinnen mit PPH aufgenommen werden sollen (Shakur et al. 2010).

Bei massiver Blutung und nach Ausschöpfen aller chirurgischen und die Hämostase stabilisierenden Maßnahmen sollte in Absprache mit der Anästhesie rechtzeitig die intravenöse Applikation von rekombinantem Faktor VIIa (rFVIIa) erwogen werden („off-label use“), möglichst vor einer geplanten Hysterektomie. rFVIIa bindet an den „tissue factor“ mit der Folge der Aktivierung von Faktor X und konsekutivem Thrombin-Burst sowie Bildung eines stabilen Fibringerinnsels mit dauerhaftem Wundverschluss.

Ausweislich von Fallserien führt die Anwendung von rFVIIa in durchschnittlich 85 % der Fälle zu einem Sistieren oder einer klinisch nachweisbaren Reduktion der Blutung, bei ca. 60 % der Patientinnen ist der Erhalt des Uterus möglich (Übersicht bei Rath 2012). Eine kritische Einzelfallanalyse aller bisher publizierten thromboembolischen Ereignisse nach Anwendung von rFVIIa bei PPH konnte keinen gesicherten Zusammenhang zwischen dessen Anwendung und einem erhöhten Thromboembolierisiko bei diesen Patientinnen aufzeigen (Rath 2012).

Schwangere mit hohem peripartalem Blutverlust, erschwerter Plazentalösung und ausgedehnten geburtstraumatischen Verletzungen sind hinsichtlich thromboembolischer Komplikationen im Wochenbett besonders gefährdet. Bei Blutverlust >1000 ml mit chirurgischer Intervention betrug die OR 12 (3,9–36,9) (Übersicht bei Bergmann 2013). Daher empfiehlt sich nach Stabilisierung der Gerinnungssituation (Fibrinogen >2 g/l, Thrombozyten >100 G/l) eine physikalische und medikamentöse Thromboseprophylaxe , möglichst mit niedermolekularem Heparin (Präparat mit Zulassung für den Hochrisikobereich, d. h. mindestens 4000 Heparineinheiten/Spritze).

Als „Initialzünder“ der systemischen akzelerierten intravasalen Gerinnungsaktivierung kommen in Abhängigkeit von der Ätiologie als Triggersysteme in Frage:

Klinisch kommt es als Folge der systemischen Gerinnungsaktivierung (gesteigerte Thrombinaktivierung und Fibrinbildung → Hyperkoagulabilität) zu einer Thrombosierung der Mikrostrombahn durch die thrombininduzierte Bildung von Fibringerinnseln sowie zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, Thrombozyten (Thrombozytopenie) und von Inhibitoren (z. B. Antithrombin). Die gleichzeitig eingeleitete plasmininduzierte Aktivierung des Fibrinolysesystems führt zum proteolytischen Abbau von Fibrin (Fibrinabbauprodukte, z. B. Anstieg der D-Dimere) und von prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren (reaktive Fibrinolyse). Als Folge der Mikrothrombosierung treten oft rasch progredient funktionelle Beeinträchtigungen verschiedener Organsysteme auf (vor allem Niere, Lunge). Erster Hinweis ist meist eine Verminderung der Urinausscheidung, ggf. eine pathologische Blutgasanalyse.

Der Übergang in eine hämorrhagische Diathese mit diffusen Blutungen als Ausdruck einer klinisch manifesten Verbrauchskoagulopathie kann sich bei foudroyanten Verläufen (z. B. schwere vorzeitige Lösung, HELLP-Syndrom) innerhalb von Stunden vollziehen, jetzt erkennbar an deutlichen Veränderungen der globalen Gerinnungstests und einem Abfall des Fibrinogenspiegels oder bereits früher in der ROTEM-Analyse. Die Aktivierung des Komplementsystems führt zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität mit Hypotonie und Schock.

Die klinischen Phasen der DIC und deren Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme sind im Folgenden dargestellt (Pfanner und Kilgert 2006; Abb. 1; unten).

Die Diagnose gründet sich auf die Anamnese, die Art der Grunderkrankung, die klinischen Symptome sowie auf die laborchemischen Befunde. Zur raschen Diagnosesicherung hat sich außerhalb der Schwangerschaft die Anwendung von DIC-Scores (Toh und Hoots 2007; Taylor et al. 2001) bewährt. Derartige DIC-Scores sind bisher aber für die Schwangerschaft nicht validiert, ihr Einsatz ist daher aufgrund der signifikanten physiologischen Gerinnungsveränderungen in der Schwangerschaft nicht geeignet (Lier und Rath 2011; Rattray et al. 2012).

Tab. 3 zeigt einen Stufenplan zur Diagnostik der DIC sowie die kritischen Grenzwerte, die bereits ein ernstes Warnsignal darstellen. Von klinischer Relevanz sind darüber hinaus folgende Hinweise:

Sensitive Aktivierungsparameter der Hämostase und der Fibrinolyse sind:

Da das Stadium der intravasalen Gerinnungsaktivierung über eine klinisch noch inapparente und mit den globalen Gerinnungsparametern oft nicht erfassbare Phase der intravasalen Fibrinbildung schnell und fließend in eine klinisch manifeste Koagulopathie übergehen kann, ist eine laborchemische Verlaufskontrolle zunächst alle 1–2 h unerlässlich.

Die Hämostaseveränderungen in den verschiedenen Phasen der DIC sind in Tab. 4 dargestellt.

Die Behandlung besteht zunächst in der korrekten Diagnose und Beseitigung der zugrunde liegenden Pathologie, i. Allg. in der unverzüglichen Beendigung der Schwangerschaft, ggf. durch Sectio caesarea (z. B. bei schwerer vorzeitiger Plazentalösung oder ausgeprägtem HELLP-Syndrom). Zur Behandlung einer Hämostasestörung kann neben der rechtzeitigen Laboranalyse die sofortige Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten (Kreuzprobe) und blutgruppengleichem gefrorenem Frischplasma (FFP), ggf. in Kombination mit Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB), bei globalem Defizit an hepatischen Gerinnungsfaktoren lebensrettend sein! Diese Maßnahme hat unverzüglich mit der Diagnosestellung zu erfolgen, um nicht unnötig Zeit bis zur Verfügbarkeit der Präparate zu verlieren, zumal der Eintritt einer klinisch manifesten Koagulopathie mit lebensbedrohlicher Blutung vom Geburtshelfer zeitlich nicht sicher abzuschätzen ist.

Im Gegensatz zur physiologischen Schwangerschaft mit einer funktionellen Kompensation der Hyperkoagulabilität durch Hämodilution und hämodynamische Faktoren (Kap. 46.1) besteht bei der Präeklampsie eine „gesteigerte“ Hyperkoagulabilität mit Hämokonzentration und Erhöhung des rheologischen Widerstandes. Bei leichten Verlaufsformen der Präeklampsie ist diese Konstellation aus subklinischer chronischer DIC und noch inapparenter Mikrozirkulationsstörung i. Allg. kompensiert, allerdings kann bei Persistenz des Circulus vitiosus aus endothelialer Dysfunktion und intravasaler Gerinnungsaktivierung dieses kompensierte Stadium fließend und für den Geburtshelfer nur schwer erkennbar in einen dekompensierten Zustand mit Störung der Globalgerinnung und Multiorganversagen übergehen.

Die DIC spiegelt demnach einen sekundären pathophysiologischen Prozess der Grunderkrankung wider, der in ausgeprägter Form (als Verbrauchskoagulopathie) Folge einer zu spät diagnostizierten und/oder therapierten Präeklampsie ist. In Abhängigkeit von der Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Schwangerschaftsbeendigung und vom Schweregrad der Erkrankung muss mit einer klinisch relevanten DIC in bis zu 21 % der Fälle beim HELLP-Syndrom, in bis zu 11 % bei Eklampsie und in <1 % bei schwerer Präeklampsie gerechnet werden. Hämostasestörungen sind beim HELLP-Syndrom häufiger und ausgeprägter als bei schwerer Präeklampsie, allerdings liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur bei 10–42 % der Patientinnen pathologische Veränderungen der Globalgerinnung vor. Bei schwerem HELLP-Syndrom ist im Thrombelastogramm eine signifikante Abnahme der Gerinnselfestigkeit mit folgender Hypokoagulabilität nachweisbar. Die Präeklampsie ist in 18 % der Fälle mit einer isolierten Thrombozytopenie und bei 11 % der Betroffenen mit pathologischen Gerinnungsveränderungen assoziiert (abhängig vom Schweregrad). Im Vergleich zur normalen Schwangerschaft sind Thrombinbildung und Fibrinolyse gesteigert und das Antithrombin signifikant vermindert. Bei schwerer Präeklampsie vor der 34. SSW sind die Hämostasestörungen ausgeprägter als bei schwerer Präeklampsie in Terminnähe (Heilmann et al. 2007).

Beim HELLP-Syndrom sind nach unseren Erfahrungen der dynamische Abfall der Thrombozyten und des Antithrombins (sensitiver Lebersyntheseparameter) sowie der progrediente Anstieg der D-Dimere richtungsweisend für einen schweren Krankheitsverlauf und damit eine Entscheidungshilfe im Sinne einer raschen Schwangerschaftsbeendigung (Rath et al. 2000).

Der Thrombozytennadir wird 23–29 h post partum erreicht, eine Normalisierung der Thrombozytenzahl innerhalb von 6–11 Tagen nach der Geburt.

Gerinnungsstörungen können das Ausmaß einer zerebralen Blutung (häufigste Todesursache) bei schwerer Präeklampsie/Eklampsie oder HELLP-Syndrom verstärken.

Bei der vorzeitigen Plazentalösung (Abb. 2) hängt das Ausmaß der Hämostasestörung entscheidend vom Schweregrad der Ablösung (deutlich erhöht bei gleichzeitigem intrauterinem Fruchttod) sowie von der Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Schwangerschaftsbeendigung ab. Dementsprechend liegt die Rate an Gerinnungsstörungen bei Abruptio placentae zwischen 0,5 und 20 % (Hall 2009).

Pathophysiologisch kommt es bei vorzeitiger Lösung nicht selten in unterschiedlicher Reihenfolge zu einer Kombination aus Verlust- und Verbrauchskoagulopathie infolge einer DIC (Rath und Kuhn 1991). Der Blutverlust, vor allem in das retroplazentare Hämatom (Volumen bis zu 2 l möglich) kann in Verbindung mit einem Volumenmangelschock und konsekutiven Mikrozirkulationsstörungen (erster Hinweis oft Oligurie!) zu einem Verlust von Gerinnungsfaktoren führen (Verlustkoagulopathie).

Im Vordergrund steht bei der vorzeitigen Plazentalösung allerdings die Entwicklung einer DIC durch die Einschwemmung von „tissue factor“ in die mütterliche Zirkulation über eröffnete venöse Gefäße des Endometriums mit der Folge einer thrombininduzierten generalisierten und unterschiedlich schnell ablaufenden Aktivierung der intravasalen Gerinnung und dem ständigen Verbrauch und Abbau von Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren sowie Thrombozyten mit konsekutiver reaktiver (Hyper)-Fibrino(-geno)lyse.

Postpartal kommt es mit der Geburt der Plazenta darüber hinaus zu einem raschen Abbau von Fibrinogen und Fibrin sowie zu einer Aktivierung des Plasminogenaktivators und der Produktion von Fibrin-/Fibrinogenabbauprodukten infolge einer gesteigerten lokalen Fibrinolyse. Fibrin-/Fibrinogenabbauprodukte ihrerseits können durch Störung der Fibrinpolymerisierung und der Thrombozytenaggregation die Gerinnung weiter hemmen. Diese Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität erreicht ihr Maximum ca. 3 h nach der Geburt und kann bis zu 6–10 h post partum andauern und die Blutungsneigung zusätzlich verstärken (Solomon et al. 2012; Rath 2013). Die Folgen sind diffuse Blutungen aus dem offenen uterinen Wundbett und die Entwicklung einer hämorrhagischen Diathese innerhalb von 1–2 h (Rath und Heilmann 1999).

Mit einer DIC ist zu rechnen, wenn der abgestorbene Fetus mehr als 5 Wochen in utero verbleibt (Bick et al. 2006), ein seltenes Ereignis dank Intensivierung der Schwangerenvorsorge und Einbeziehung sonographischer Verfahren. Die intravasale Gerinnungsaktivierung kommt zustande durch Einschwemmung von nekrotischem fetalem Gewebe und Gewebsenzymen in die mütterliche Zirkulation und die sekundäre Freisetzung inflammatorischer Zytokine (Habek 2008).

Da das Intervall zwischen dem Absterben des Kindes und dem Behandlungsbeginn nicht immer zu verifizieren ist, sollte zum Ausschluss einer Hämostasestörung bei Aufnahme der Patientin mit intrauterinem Fruchttod ein Gerinnungsstatus mit Fibinogen und Antithrombin durchgeführt werden.

Die FWE gehört weltweit mit einem Anteil von 5–15 % zu den führenden Ursachen direkter Müttersterbefälle. Die fallbezogene Sterblichkeit liegt in den Industrieländern derzeit zwischen 11 und 44 %, die perinatale Mortalität zwischen 7 und 38 % (Conde-Agudelo und Romero 2009).

Hierzu zählen vor allem die Endomyometritis nach Sectio caesarea oder nach (komplizierter) vaginaler Entbindung, andere prä- oder peripartale operative Eingriffe, die septische Ovarialvenenthrombose, Infektionen der ableitenden Harnwege, der septische Abort sowie das Amnioninfektionssyndrom, wobei 80 % der Fälle mit Sepsis im Wochenbett auftreten und meist Folge einer Infektion des Uterus sind. Auf die Definition der Sepsis und die Pathophysiologie wird in anderen Kapiteln eingegangen.

Störungen der Hämostase treten bei der Sepsis und beim septischen Schock häufig schon in der Frühphase der Erkrankung auf und sind von ausschlaggebender prognostischer Bedeutung. Dabei kommt es bereits zu Beginn zu einer gesteigerten Thrombozytenaggregation mit nachfolgendem Thrombozytenabfall, der Ausdruck der Schwere der Infektion ist und das Ausmaß der Endotoxinfreisetzung widerspiegeln soll. Die Störung der Hämostase ist Folge des Endothelschadens, der durch die Endotoxinwirkung und die daraus resultierende Freisetzung von zahlreichen Mediatoren, insbesondere von TNFα, verursacht wird.

Entgegen früheren Auffassungen wird heute mehrheitlich angenommen, dass die initiale Aktivierung der Gerinnung bei der Sepsis vor allem durch das exogene System („extrinsic system“) ausgelöst wird; dabei ist die durch Endotoxin und Zytokine induzierte Expression von „tissue factor“ vor allem durch Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen, die unter physiologischen Bedingungen dieses Protein nicht freisetzen, von besonderer pathophysiologischer Bedeutung. „Tissue factor“ (TF) bindet und aktiviert Faktor VII, mit dem dieser den TF/VIIa-Komplex bildet. Der TF/VIIa-Komplex führt zu einer Aktivierung der Faktoren IX und X. Im nächsten Schritt kommt es dann zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin und schließlich zur Fibrinbildung (Levi et al. 2009).

Die Bedeutung der Aktivierung des endogenen Gerinnungssystems („intrinsic system“) liegt vor allem in der durch die Freisetzung von Bradykinin (Vasodilatator) bedingten Hypotension und ist nicht entscheidend für die Entstehung einer DIC.

Die Therapie der Hämostasestörung richtet sich nach den in Abschn. 3.2 dargestellten Prinzipien.

Diese Form der Thrombozytopenie ist charakterisiert durch den Nachweis gebundener Autoantikörper der Klasse IgG gegen die Glykoproteinkomplexe IIb/IIIa und Ib/IX der zirkulierenden Thrombozyten und ihrer Vorstufen. Der fehlende Nachweis schließt die ITP nicht aus. Die mit Immunglobulin beladenen Plättchen werden durch die Sequestrierung in der Milz zerstört. Bei der akuten Form sind infolge viraler Infektionen hauptsächlich Kinder betroffen, bis zu 80 % Spontanremission nach 3–6 Monaten. Bei der chronischen Form beträgt die Rate der Spontanremissionen <20 % nach 1 Jahr. Es sind in der Mehrheit Erwachsene, insbesondere Frauen betroffen. Die Inzidenz beträgt insgesamt 2–4 auf 100.000 Personen (Matzdorff et al. 2013).

Bei Frauen mit ITP wird in 30 % der Fälle die Diagnose erst in der Schwangerschaft zum Zeitpunkt der Geburt gestellt, bei der Mehrzahl dieser Patientinnen fehlen die klinischen Symptome einer Thrombozytopenie (Silver und Major 2010). Betroffen sind 1–5/10.000 Schwangere.

Die Gestationsthrombozytopenie ist ca. 100× häufiger. Eine sichere Unterscheidung ist häufig erst mit der Kontrolle der Thrombozytenzahl post partum möglich.

Klinisch imponieren petechiale Blutungen der Haut im Bereich der Beine, Arme und in der Brust-Nacken-Region sowie der Schleimhäute. Intrauterine Blutungen sind unwahrscheinlich.

Sofern die Diagnose ITP nicht früher gestellt wurde, wird die Thrombozytopenie häufig erst bei der routinemäßigen Laboruntersuchung im Rahmen der Kreißsaalaufnahme der Patientin entdeckt. 15 % der Frauen mit ITP weisen zu Geburtsbeginn eine Thrombozytopenie <50 G/l auf (Silver und Major 2010).

Die Diagnostik umfasst die folgenden Maßnahmen (in Anlehung an Provan et al. 2010, Matzdorff et al. 2013):

Bis auf eine Thrombozytopenie sind Blutbild- und Gerinnungsparameter i. Allg. im Normbereich.

Die Untersuchung der PAIgG im Serum der Mutter wird heute nicht mehr empfohlen, da sie insbesondere in der Schwangerschaft häufig unspezifisch positiv ausfällt, auch bei Frauen mit normalen Thrombozytenzahlen. Der Nachweis gebundener, spezifischer Glykoprotein-Antikörper kann die Diagnose ITP unterstützen, der negative Test schließt sie aber nicht aus.

Der Nachweis gebundener Thrombozytenantikörper hat eine Spezifität von ca. 80 % und eine Sensitivität von ca. 55 %. Auch Schwangere mit Gestationsthrombozytopenie können Thrombozytenantikörper aufweisen.

Äquieffektiv im primären Ansprechen und Methoden der 1. Wahl sind (Provan et al. 2010; Matzdorff et al. 2013):

Versagen alle medikamentösen Maßnahmen einschließlich der Gabe von Immunsuppressiva, empfiehlt sich die (endoskopische) Splenektomie im 2. Trimenon als Ultima ratio bei symptomatischen (blutenden) Schwangeren mit Thrombozytenwerten <10 G/l.

(Übersicht bei Provan et al. 2010 und Matzdorff et al. 2013.)

Ausgelöst durch einen Endothelschaden werden ultragroße, supranormale von-Willebrand-Faktor-Multimere in die Zirkulation freigesetzt, die die Aggregation von Thrombozyten an Stellen mit hohen Scherkräften (Arteriolen, Kapillaren) auslösen. Die fehlende Spaltung dieser supranormalen Multimere ist der zugrundeliegende Pathomechanismus der Erkrankung. Ursächlich kann ein angeborener Mangel/eine Verminderung <10 % der vWF-spaltenden Protease sein (hereditäre Form, Upshaw-Schulman-Syndrom) oder eine erworbene Verminderung bedingt durch Antikörper gegen diese Metalloproteinase ADAMTS13. Bei den hereditären Formen kann der molekulargenetische Defekt am ADAMTS13-Gen nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Tumoren oder z. B. transplantatassoziierter TTP kann die ADATMTS13-Aktivität noch normal sein, dann ist von einem anderen Pathomechanismus auszugehen.

Der Verlauf ist bei 2/3 der Patienten rezidivierend, unbehandelt liegt die Letalität bei 90 %. Durch die Gabe von FFP zum Ersatz der fehlenden vWF-spaltenden Protease bzw. durch Plasmaaustausch bei antikörperinduzierter Verminderung konnte die Letalität auf ca. 10 % gesenkt werden

Verschiedene Trigger sind bekannt: Infektionen, bestimmte Medikamente (Östrogene, Sulfonamide, Zytostatika, NSAID, Ciclosporin und Ticlopidin) sowie Grundkrankheiten wie die Kollagenosen, Malignome oder die Schwangerschaft selbst.

Da der vWF ein Akutphaseprotein ist, kann die vermehrte endotheliale Freisetzung im Rahmen von Infektionen oder chronischen Entzündungsreaktionen oder durch den physiologischen Anstieg in der Schwangerschaft bei Patientinnen mit einem angeborenen (oder erworbenen) Mangel an vWF-spaltender Protease die Mikrothrombenbildung auslösen.

Die Unterscheidung zwischen der hereditären oder erworbenen Form ist für die Prognose und Therapieoption im Hinblick auf eine genetische Beratung von großer klinischer Relevanz.

Als klassische klinische Symptome der TTP gelten neben der schweren Coombs-negativen mikroangiopathisch-hämolytischen Anämie (→ Fragmentozyten/Schistozyten im peripheren Blutausstrich) die Thrombozytopenie, Fieber bei 60 % der Patientinnen, neurologische Symptome wie Krämpfe oder passagere Hemiparesen sowie Nierenfunktionsstörungen, wobei sich allerdings alle 5 Symptome nur bei 40 % der Patientinnen nachweisen lassen, während die Trias Anämie, Thrombozytopenie und neurologische Symptome in etwa 75 % der Fälle auftritt. Richtungweisend für die Diagnose sind Thrombozytopenie und Coombs-negative hämolytische Anämie (Budde und Schneppenheim 2008).

Die TTP-Diagnose wird klinisch gestellt, da die heute zur Verfügung stehende Analytik zur Bestimmung der Aktivität der vWF-spaltenden Protease (ADAMTS13) bzw. der Antikörper gegen dieselbe nur in wenigen Laboren zur Verfügung steht und zeitaufwendig ist (Methodenvergleich bei Starke et al. 2006; Budde und Schneppenheim 2008). Die meist frühzeitig auftretenden neurologischen Symptome sind diagnostisch richtungweisend – beim hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) das Nierenversagen. Die Mehrzahl der Fälle trat aber erst im Wochenbett auf (Fakhouri et al. 2010).

Die DIC (hyaline Thromben bestehen fast ausschließlich aus Fibrinogen und Fibrin) ist eine seltene Komplikation, der Gerinnungsstatus ist normwertig und der Fibrinogenspiegel sowie die D-Dimere sind physiologisch in der Schwangerschaft erhöht.

Die Diagnose einer TTP ist besonders dann schwierig, wenn sie im 3. Trimenon oder im Wochenbett auftritt, da bei den meisten Patientinnen die Thrombozytopenie das einzige Symptom ist. Die verzögerte Diagnose führt häufig zu einem verspäteten Therapiebeginn mit Verschlechterung der Prognose. Daher kommt der differenzialdiagnostischen Abgrenzung, vor allem gegenüber dem HELLP-Syndrom, aber auch anderen seltenen Schwangerschaftskomplikationen und Erkrankungen eine besondere Bedeutung zu (Faridi und Rath 1996; Tab. 5).

Die Abgrenzung zum HELLP-Syndrom gelingt noch am ehesten anhand folgender Kriterien:

Darüber hinaus sind in die Differenzialdiagnosen einzubeziehen:

(Übersicht bei George 2010 und Scully et al. 2014.)

In jedem Fall ist bei Verdacht auf eine TTP die interdisziplinäre Kooperation mit einem Hämatologen unerlässlich. Die Akutbehandlung sollte nach Sicherstellung einer Serum- und Citratplasmaprobe für die Analytik unverzüglich eingeleitet werden. Die initiale Therapie der Wahl ist der tägliche Plasmaaustausch mit anfangs 40–60 ml/kg KG in den ersten 3 Tagen, dann 30–40 ml/kg KG, meistens sind 8 Therapien innerhalb von 2 Wochen erforderlich. Sofern die Plasmapherese nicht zur Verfügung steht bzw. bei fehlendem Nachweis von Antikörpern gegen die ADAMTS13-Protease (angeborene TTP), wird die Gabe von FFP 30 ml/kg KG unter Intensivüberwachung und Volumenkontrolle empfohlen. Thrombozytentransfusionen gelten nicht mehr als streng kontraindiziert.

Der von-Willebrand-Faktor wird in den Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert und hat eine multimere Struktur, durch Polymerisation beträgt seine Größe 40.000 kDa. Nach Sekretion aus den Endothelzellen in die Zirkulation erfolgt eine Abspaltung supranormaler Multimere durch die vWF-spaltende Protease (ADAMTS13). Der vWF hat 3 wichtige Funktionen für die Hämostase:

Die verschiedenen Subtypen des vWS erklären sich durch die unterschiedlichen genetischen Defekte:

Richtungweisend für die Erkrankung ist die typische Blutungsanamnese seit der Kindheit: Hypermenorrhöen und Menorrhagien bei 10–25 % der Betroffenen, Epistaxis, vermehrte Hämatomneigung, posttraumatische (-operative) Hämorrhagien z. B. nach Zahnextraktion, nach der Geburt, Schleimhautblutungen, z. B. Zahnfleischbluten, selten Gelenkblutungen. Durch einen gezielten Fragenkatalog zur Blutungsanamnese mit oder ohne Erhebung eines „bleeding scores“ können Frauen mit Hämostasestörungen und insbesondere mit von-Willebrand-Syndrom frühzeitig (vor der Schwangerschaft) identifiziert werden (Federici 2006; Rodeghiero et al. 2010).

Da es in der Schwangerschaft zu einem Anstieg des vWF/Faktor-VIII-Komplexes kommt, sind Blutungen insbesondere beim Subtyp 1 selten (Scholz et al. 2011). In 90 % dieser Fälle sind die Faktorenspiegel am Termin im Normbereich (Tab. 6). Beim Typ 2 steigt der vWF-Antigen-Spiegel in der Schwangerschaft an, die vWF-Aktivität infolge der Bildung von abnormalen vWF-Multimeren aber nur minimal oder gar nicht (Huq und Kadir 2011). Der Subtyp 2B wird häufig erst in der Schwangerschaft oder peripartal über die Labordiagnose „Thrombozytopenie“ diagnostiziert, die durch spontane Thrombozytenaggregation infolge einer erhöhten Produktion abnormaler intermediärer Multimere verursacht wird (Übersicht bei Ranger et al. 2012). Der Subtyp 3, charakterisiert durch das Fehlen des vWF, zeigt in der Schwangerschaft keinen Anstieg des vWF-Spiegels; marginaler Anstieg des FVIII.

Das von-Willebrand-Syndrom ist per se kein unabhängiger Risikofaktor für eine primäre postpartale Blutung (Chee et al. 2012). In einer bevölkerungsbasierten Studie aus den USA lag die Inzidenz der postpartalen Blutungen bei Patientinnen mit von-Willebrand-Syndrom bei 6 % im Vergleich zu 4 % bei gesunden Frauen (p <0,01, James und Jamison 2007), in anderen Studien bei 12,5–18,5 % (Peyvandi et al. 2011). Von besonderer Bedeutung sind sekundäre postpartale Blutungen mit einer Inzidenz von 20–25 % (starker Abfall des vWF/Faktor-VIII-Komplexes) ohne geburtshilfliche Ursachen, die die ersten Zeichen eines von-Willebrand-Syndroms sein können.

Das Risiko zur Notwendigkeit von Bluttransfusionen ist um das 5-Fache erhöht und betrug in einer nationenweiten Studie aus den Niederlanden 11 % aller Geburten mit von-Willebrand-Syndrom (de Wee et al. 2011).

Aufgrund der Komplexität der Funktionen des vWF ist eine Kombination von verschiedenen Tests notwendig, um ein vWS auszuschließen bzw. den korrekten Subtyp zu erfassen. Die endgültige Klassifikation mittels Analyse der vWF-Multimere ist einmal notwendig, um die richtigen Therapieoptionen für die betroffenen Patienten abzusichern.

Die in der Übersicht dargestellte Stufendiagnostik wird empfohlen.

(Übersichten bei Chi und Kadir 2012; Peyvandi et al. 2011 und Laffan et al. 2014.)

Sollte diese Therapie nicht greifen oder handelt es sich um die Subtypen 2 und 3, sollten vWF/FVIII-Konzentrate (z. B. Haemate P, Fa. CSL Behring, Wilate, Fa. Octapharma oder Willfact Fa. Swedish Orphan Biovitrum) gegeben werden. Als Dosierungen sub partu und im Wochenbett wurden empfohlen: 30–40(–50) IE/kg KG als Initialdosis, 15–25 IE/kg KG alle 12 h für die ersten 3–5 Tage, 15–25 IE/kg KG alle 24 h für weitere 5–7 Tage.

Eine verstärkte Nachblutung im Wochenbett kann noch 2–3 Wochen (15,7 ± 5,2 Tage) nach der Entbindung auftreten. Darüber ist auch die betreuende Hebamme zu informieren (Roque et al. 2000). 20–25 % der Frauen mit von Willebrand Syndrom sind betroffen, wenn es dann zum Abfall der Faktorenspiegel auf den Ausgangswert kommt.

Sollte anamnestisch eine primäre Hämostasestörung wahrscheinlich und ein vWS ausgeschlossen sein, so ist an seltene angeborene oder erworbene Thrombozytenfunktionstörungen zu denken.

Abhängig von der Restaktivität des Faktors VIII:c bzw. Faktor IX kommt es zu einer entsprechend verlängerten PTT bei normalem Quick-Wert und normaler Thrombozytenfunktion. Eine normale PTT schließt eine Subhämophilie bzw. den Konduktorinnenstatus nicht aus.

Differenzialdiagnostisch muss bei der Hämophilie A immer auch ein von-Willebrand-Syndrom einschließlich des Subtyps mit einer Faktor-VIII-Bindungsstörung (vWS Typ Normandy) ausgeschlossen werden, da das von Willebrand-Syndrom autosomal vererbt wird und sich andere Therapieoptionen ergeben.

In der Schwangerschaft kommt es bei einer Konduktorin für die Hämophilie A i. Allg. zu einem ausreichenden Anstieg der FVIII-Aktivität; der Anstieg des FIX bei einer Konduktorin für die Hämophilie B ist in der Schwangerschaft gering.

Bei Patientinnen mit einer Faktorrestaktivität < 50 % zum Zeitpunkt der Entbindung ist die Blutungsgefahr erhöht. Peripartal kann bei einer verminderten FVIII-Aktivität (>30–50 %) Desmopressin (DDAVP, Minirin) in einer Dosierung von 0,3–0,4 μg/kg KG in Kochsalzlösung über 30 min infundiert ausreichend sein oder FVIII-Konzentrat gegeben werden (Trigg et al. 2011; Laffan et al. 2014). Dadurch steigt i. Allg. die vWF-Aktivität um das 2-bis 3-Fache, die FVIII-Aktivität um das 2- bis 6-Fache der Ausgangswerte an und ist dann für die effektive Hämostase ausreichend. DDAVP ist bei Hämophilie B nicht wirksam. In diesen Fällen ist bei einem Faktorenspiegel <50 % die prophylaktische Gabe von Faktor-IX-Konzentrat indiziert, ebenso bei Akutblutungen (Silver und Major 2010).

DDAVP tritt nur in geringen Mengen in die Muttermilch über (Lefkou und Hunt 2012).

Zur Verfügung stehen plasmatische oder gentechnisch hergestellte FVIII- bzw. FIX-Konzentrate. Durch die Substitution sollten peripartal Faktoraktivitäten >80 % (gemessen 30 min nach der Gabe) für 3–5 Tage angestrebt werden. Die betreuende Hebamme sollte um das erhöhte Blutungsrisiko wissen; eine ortsnahe Versorgung der Wöchnerin ist zu gewährleisten.

Der Faktor-VII-Mangel wird autosomal dominant vererbt, das Faktor-FVII-Gen liegt auf dem Chromosom 13. FVII wird in der Leber gebildet und gehört zu den Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Die Inzidenz der klinisch relevanten Verminderung liegt bei 1: 500.000. In der Schwangerschaft steigt der FVII physiologisch nur leicht an.

Bei FVII-Spiegeln <10–20 % ist die prophylaktische Gabe von FVII-Konzentrat indiziert (Peyvandi et al. 2011). Für diese Substitutionstherapie steht plasmatischer Faktor VII (Immuseven, Fa. Baxalta Bioscience, Dosisrichtlinie 1 E/kg KG; hebt den Plasmaspiegel um 1–2 % an) zur Verfügung, ebenso der gentechnisch hergestellte FVIIa in der Dosierung 15–30 μg/kg KG (NovoSeven , Fa Novo Nordisk). Die Dosierung bzw. Substitutionsintervalle richten sich im Notfall nach dem Quick-Wert (Normalisierung anstreben), da die Einzelfaktorenbestimmung nicht in jedem Labor verfügbar ist. Der Faktor VII hat eine kurze Halbwertzeit von ca. 4 h, sodass die ca. 6-stündliche Kontrolle des Quick-Wertes initial notwendig ist.

Sollte in einer Akutsituation kein Faktorenkonzentrat verfügbar sein, kann PPSB gegeben werden.