Die Geburtshilfe
Autoren
Luigi Raio, Marc Baumann und Henning Schneider

Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen

Hypertensive Erkrankungen gehören mit ihren verschiedenen klinischen Ausprägungen und Manifestationsarten zu den häufigsten Komplikationen in der Schwangerschaft, und in den industrialisierten Ländern bleibt die Präeklampsie einer der wichtigsten Gründe für die maternale Mortalität. Die meisten Fachgesellschaften fokussieren auf die verschiedenen Hypertoniemanifestationen in der Schwangerschaft als zentrales Kriterium für die Klassifizierung.
Die Prädiktion der Präeklampsie und anderer plazentagebundener Schwangerschaftserkrankungen wurde verfeinert. Die Kombination von Angiogenesefaktoren zusammen mit Anamnese bzw. bestehenden Risikofaktoren, der Dopplersonographie der Aa. uterinae und gewissen klinischen Daten hat die Risikostratifizierung wesentlich verbessert. Nach wie vor ist die einzige kausale Therapie der Präeklampsie die Entbindung. Auch ein Zusammenhang zwischen Präeklampsie und dem späteren Auftreten mütterlicher kardiovaskulärer Erkrankungen gilt als erwiesen.

Zum Einstieg

Seit der letzten Ausgabe dieses Buches wurde die Klassifikation der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen von verschiedenen Fachgesellschaften überarbeitet. Erwartungsgemäß findet man aber innerhalb dieser Arbeitsgruppen und Gesellschaften kleine, aber interessante Unterschiede. Die meisten Fachgesellschaften fokussieren auf die verschiedenen Hypertoniemanifestationen in der Schwangerschaft als zentrales Kriterium für die Klassifizierung.
Während die Blutdruckgrenzwerte gleich geblieben sind, ist die Proteinurie als qualitativer wie auch quantitativer Parameter nicht mehr in allen Richtlinien für die Diagnose der Präeklampsie sowie für die Festlegung des Schweregrades gefordert. Eine Spoturin-Bestimmung (Protein-Kreatinin-Ratio) wird im klinischen Alltag vermehrt zum Ausschluss einer signifikanten Proteinurie eingesetzt. Zunehmend werden klinische Symptome, Laborparameter und/oder Befunde der fetoplazentaren Einheit zusammen mit der Hypertonie zur Definition der Präeklampsie und Festlegung des Schweregrades berücksichtigt.
Vieles hat sich auch bei der Prädiktion der Präeklampsie und anderen plazentagebundenen Schwangerschaftserkrankungen getan. Die Kombination von Angiogenesefaktoren zusammen mit Anamnese bzw. bestehenden Risikofaktoren, dem Doppler der Aa. uterinae und gewissen klinischen Daten hat die Risikostratifizierung wesentlich verbessert. Die prophylaktische Gabe von Aspirin ab dem 1. Trimenon zur Senkung des Rezidivrisikos bei Frauen mit Zustand nach Präeklampsie hat sich zunehmend etabliert.
Vermehrt Verbreitung findet auch die Messung des Blutdrucks mit für schwangere und präeklamptische Frauen validierten Messgeräten. Eine „Weißkittelhypertonie“ sollte ausgeschlossen oder bewiesen werden. Unterschiede finden sich bei den verschiedenen Gesellschaften auch für die Blutdruckgrenzwerte, bei denen der Beginn einer antihypertensiven Therapie empfohlen wird. In den industrialisierten Ländern bleibt die Präeklampsie einer der wichtigsten Gründe für die maternale Mortalität.
Die Entbindung ist nach wie vor die einzige kausale Therapie. Der Entbindungszeitpunkt richtet sich
  • nach dem Schweregrad der Erkrankung,
  • nach der Frage, ob zusätzlich ein HELLP-Syndrom vorliegt,
  • nach dem fetalen Zustand und
  • dem Gestationsalter bei Diagnosestellung.
Die Eklampsieprophylaxe mit intravenösem Magnesiumsulphat sollte v. a. bei den schweren Präeklampsieformen eingesetzt werden.
Der Zusammenhang zwischen Präeklampsie und dem späteren Auftreten mütterlicher kardiovaskulärer Erkrankungen gilt als erwiesen. Der Zustand nach Präeklampsie und insbesondere der frühen Form gilt heute als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ähnlich wie Adipositas, Dyslipidämie, Nikotinabsus etc. Eine spezielle Sensibilisierung von Allgemeinmedizinern sowie von Fachkollegen und angepasste Nachsorgeschemata für diese Frauen werden gefordert. Durch Anpassung des Lifestyles und regelmäßige Kontrollen von Lipidstatus, Blutzucker, Blutdruck und Körpergewicht lässt sich das Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen möglicherweise senken.

Allgemeine Bemerkungen

Hypertensive Erkrankungen gehören mit ihren verschiedenen klinischen Ausprägungen und Manifestationsarten zu den häufigsten Komplikationen in der Schwangerschaft. In den Vereinigten Staaten wurde von 1998–2006 eine steigende Prävalenz, von 6,7 % auf 8,3 %, festgestellt. Fälle mit chronischer Hypertonie haben im beobachteten Zeitraum beinahe um 50 % zugenommen (von 1,1 % auf 1,7 %), wohingegen die schwere Präeklampsie/Eklampsie von 0,9 % auf 1,2 % angestiegen ist (Kuklina et al. 2009). Obwohl diese letzte Gruppe im Verhältnis klein ist, ist das Risiko für schwere Komplikationen wie vorzeitige Plazentalösung, Gerinnungsstörungen, Lungenödem und Hirnblutungen gegenüber einer Population ohne Präeklampsie um den Faktor 3–25 höher (Zhang et al. 2003).
Nicht nur die Morbidität, sondern auch die Mortalität ist deutlich erhöht. So entfielen 9,4 % aller schwangerschaftsassoziierten Todesfälle in den Vereinigten Staaten zwischen 2006 und 2010 auf Komplikationen infolge von hypertensiven Erkrankungen, 94,6 % davon infolge von Komplikationen bei Präeklampsie oder Eklampsie (Creanga et al. 2015).
Ähnliche Zahlen wurden kürzlich auch aus England publiziert. So wurden zwischen 2006 und 2008 17,8 % der direkten Todesfälle auf Komplikationen infolge von schwerer Präeklampsie/Eklampsie zurückgeführt (Center for maternal and child enquiries; CMACE 2011). Diese schweren Varianten hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen stellen trotz vermehrter Sensibilisierung mittels entsprechenden Empfehlungen und klinischen Richtlinien weiterhin die zweithäufigste mütterlicher Todesursache in Großbritannien dar (NICE 2011).
Um fatale intrazerebrale Blutungen und Herzkreislaufkomplikationen infolge eines entgleisten systolischen Blutdrucks zu vermindern, wird ein aggressiveres Handeln in der akuten Phase gefordert. Die prophylaktische medikamentöse Blutdrucksenkung wird bei einer vorbestehenden Hypertonie weiterhin kontrovers diskutiert, v. a. weil einerseits die Progression zu einer Präeklampsie dadurch nicht gesenkt wird und andererseits die Behandlung einer moderaten Hypertonie in der kurzen Zeit einer Schwangerschaft langfristig kaum das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen senkt. Ferner ist zu befürchten, dass durch die Senkung des Blutdrucks mit konsekutiver Beeinflussung der fetoplazentaren Einheit das Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion erhöht wird (von Dadelszen et al. 2000).
Entsprechend herrscht bezüglich Empfehlungen der Therapie der Hypertonie in der Schwangerschaft weiterhin eine eher restriktive Haltung.
Dies steht ganz im Gegensatz zu den Empfehlungen in der nichtschwangeren Population. Dort wurde kürzlich der Normbereich eines normalen Blutdrucks gesenkt (≤120/80 mm Hg) und die Prähypertonie (systolischer Blutdruck 120–129 oder diastolischer 80–89 mm Hg) als neuer Begriff eingeführt (JNC 7 2004). Dadurch wird ein Subkollektiv definiert mit einem erhöhten Risiko für eine beginnende Hypertonie.

Normales Blutdruckverhalten in der Schwangerschaft

Die durch die Schwangerschaft bedingten kardiovaskulären Veränderungen beginnen bereits früh im 1. Trimenon und persistieren bis postpartal.
Der Blutdruck ist direkt proportional zum systemischen Gefäßwiderstand und der Herzleistung. Die periphere Vasodilatation stellt die primäre schwangerschaftsspezifische Kreislaufveränderung dar. Der kontinuierliche Abfall des Afterloads und des Preloads bewirket eine kompensatorische Zunahme der Herzleistung um 40–50 % und eine komplexe Aktivierung volumenregulierender Mechanismen (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), die einen signifikanten Anstieg des Plasmavolumens verursachen. Die Trägheit des Systems führt aber initial dazu, dass der Blutdruck in der ersten Hälfte der Schwangerschaft kontinuierlich um 5–10 mm Hg abfällt. Davon ist der diastolische Blutdruck stärker betroffen als der systolische. Ab dem 3. Trimenon steigt der Blutdruck wieder an und erreicht gegen den Termin hin Ausgangswerte. Nach der Geburt fällt der Blutdruck in der Regel ab, kann aber auch langsam wieder ansteigen (Duvekot et al. 1993). Eine Hypertonie liegt vor, wenn bei einer initial normotensiven Frau der Blutdruck auf 140/90 mmHg oder höher ansteigt.
Hypertonie in der Schwangerschaft
Eine Hypertonie in der Schwangerschaft liegt vor ab einem persistierend erhöhten Blutdruck von 140/90 mm Hg.

Messung des Blutdrucks in der Schwangerschaft

Vor über 100 Jahren haben Briggs und Cook erstmals die Sphyngomanometrie nach Riva-Rocci zur Blutdruckmessung in der Schwangerschaft eingesetzt (Cook und Briggs 1903). Seither stellt dieses Verfahren den Goldstandard dar. Die Angst vor Quecksilber hat aber dazu geführt, dass nicht nur weniger Quecksilberthermometer im Handel erhältlich sind, sondern in den letzten Jahren wurden die Sphyngomanometer zunehmend durch automatische Blutdruckmessgeräte ersetzt. Zur Sicherstellung einer richtigen Messung sollten diese Geräte alle 2 Jahre gegenüber dem Quecksilbersphyngometer kalibriert werden.
Eine richtige Messung des Blutdrucks ist natürlich Voraussetzung für das richtige Management (Übersicht).
Falsch-hohe Blutdruckwerte sind bedingt durch Messfehler oder durch den Einsatz von nicht validierten Blutdruckmessgeräten, aber auch durch persistierend erhöhte Blutdruckwerte ausschließlich in der Arztpraxis oder im Krankenhaus. Von einer sog. „Weißkittelhypertonie “ sind bis 30 % der jungen Frauen betroffen. Entgegen den früheren Meinungen, stellt eine Weißkittelhypertonie ebenfalls eine Entität dar welche ernst genommen werden muss da ein Teil dieser Frauen entweder eine Hypertonie oder in der Schwangerschaft eine Präeklampsie entwickeln können (Brown et al. 2005).
Standardisierte Blutdruckmessung in der Schwangerschaft (nach O’Brian et al. 2005)
  • Sitzende Position, Lagerung des Arms auf Niveau des Herzens
  • Ruhephase von mindestens 5 min vor der Messung
  • Korrekte Breite und Länge der Blutdruckmanschette (16 × 36 cm bei einem Armumfang >34 cm)
  • Erfassung des systolischen Blutdruckwertes bei Korotkoff-Phase I (Auftreten des Strömungsgeräuschs)
  • Erfassung des diastolischen Blutdruckwertes beim Verschwinden des Strömungsgeräusches (Korotkoff-Phase V)
  • Bestätigung erhöhter Werte durch mehrere Messungen
  • Messung des Blutdrucks jeweils am gleichen Arm, vorzugsweise rechts (falls die Seitendifferenz nicht zu stark variiert).
  • Jede Seitendifferenz sollte dokumentiert werden, und die Seite mit dem höheren Blutdruck sollte für die folgenden Blutdruckmessungen verwendet werden.
  • Die Blutdruckmanschette sollte nie über Kleider platziert werden.
Neben der selbstständigen Blutdruckmessung zu Hause mit für die Schwangerschaft zugelassenen Blutdruckmessgeräten (s. auch www.dableducational.org) kann auch mit einer 24-h-Blutdruckmessung eine Weißkittelhypertonie identifiziert bzw. ausgeschlossen werden (Bellomo et al. 1999; Higgins und de Swiet 2001; Magee et al. 2014) (s. auch Abb. 2 in Abschn. 4.3).

Diagnose einer signifikanten Proteinurie

Der Ausschluss einer Proteinurie gehört zum integralen Bestandteil jeder Schwangerenvorsorge.
Die semiquantitative Erfassung der Proteinurie mit Hilfe des Streifentests hat sich als Screeningtest etabliert, korreliert jedoch bei leichter Proteinurie (1+) schlecht mit einer 24-h-Urinsammlung (Waugh et al. 2004; Gangaram et al. 2005).
Positive Befunde vor der 20. Woche sprechen für vorbestehende renale Erkrankungen. Bei schwangeren Frauen mit Hypertonie oder mit erhöhtem Risiko für eine Präeklampsie und mindestens 1+ positivem Streifentest sollten validere Verfahren eingesetzt werden, um eine signifikante Proteinausscheidung zu erfassen.
Praxistipp
Als Goldstandard für die Quantifizierung einer Proteinurie gilt weiterhin die 24-h-Urinsammlung, wobei eine Proteinurie von ≥300 mg/24 h als pathologisch gilt. Jedoch ist eine solche Messung zeitaufwendig und oft inkomplett.
In zunehmendem Maße wird diese aufwendige Bestimmung der Proteinmenge durch die Messung des Verhältnisses zwischen Kreatinin und Protein in einem Spoturin ersetzt. Ein Wert von ≥30 mg Protein/mmol Kreatinin weist eine hohe Spezifität und Sensitivität auf für eine signifikante Proteinurie (Malin et al. 2007; Morris et al. 2012). In Zwillingsschwangerschaften scheint ein Spoturin-Grenzwert von ≥40 mg Protein/mmol Kreatinin wahrscheinlich adäquater zu sein (Smith et al. 2010).
Die Relevanz der Quantifizierung der Proteinurie im Rahmen einer Präeklampsie wird zunehmend in Frage gestellt. Dies umso mehr, da gewisse Gesellschaften eine Proteinurie zusammen mit Hypertonie als Kriterium für eine Präeklampsie nicht mehr fordern (Tab. 1). Zudem wiesen 20 % der Frauen, die eine Eklampsie entwickelt haben, z. B. eine Woche vor dem Ereignis lediglich eine Hypertonie auf, 10 % nur eine Proteinurie und weitere 10 % keines dieser Zeichen (Douglas und Redman 1994).
Gesellschaften
Hypertensive Störungen
Kriterien und Bemerkungen
ACOG 2013
Chronische Hypertonie
Vorbestehende oder <20. Woche erhöhte Blutdruckwerte, oder >12 Wochen postpartal persistierend
Gestationshypertonie
Hypertonie >20. Woche
Präeklampsie
Hypertonie und signifikante Proteinurie (≥300 mg/Tag) >20. Woche
Pfropfpräeklampsie
Chronische Hypertonie und De-novo-Proteinurie >20. Woche
Schwere Präeklampsie
Blutdruck systolisch ≥160 und/oder diastolisch ≥110 mm Hg an zwei Zeitpunkten 4 h auseinander; Tc <100 g/l; Leberfunktionsstörung (≥2-fach erhöhte Transaminasen), rechtseitige oder epigastrische Oberbauchschmerzen; progressive Niereninsuffizienz (Kreatinin >97 μmmol/l oder Verdoppelung der Kreatininwerte); Lungenödem; zentralnervöse Symptome
ISSHP 2013 (Tranquilli et al. 2014)
Chronische Hypertonie
Vorbestehend oder persistierend >12 Wochen postpartal
Gestationshypertonie
De-novo-Hypertonie >20. Woche, Normalisierung >12 Wochen
Weißkittelhypertonie
Präeklampsie/Pfropfpräeklampsie
De-novo- oder chronische Hypertonie mit de novo Proteinurie und/oder Zeichen der endothelialen Dysfunktion und/oder Plazentainsuffizienz mit Wachstumsrestriktion
schwere Präeklampsie
Blutdruck systolisch >160 und/oder diastolisch >110 mm Hg und/oder HELLP-Syndrom
ESH/ESC 2011 (Regitz-Zagrosek et al. 2011)
Vorbestehende Hypertonie
<20. Woche oder persistierend >6 Wochen postpartal
Gestationshypertonie
>20. Wochen und Normalisierung <6 Wochen postpartal
Präeklampsie
Gestationshypertonie mit signifikanter Proteinurie
vorbestehende Hypertonie mit aufgepfropfter Präeklampsie
Pfropfpräeklampsie, aber Proteinurie ≥ 3 g/Tag
Antenatal nicht klassifizierbare Hypertonie
Falls die erste Blutdruckmessung erst nach der 20. Woche stattgefunden hat Postpartale Evaluation wichtig
NICE 2011
Chronische Hypertonie (primär/sekundär)
Einteilung anhand des Blutdrucks in
 mild (BD 140–149/90–99 mm Hg),
 moderat (150–159/100–109 mm Hg) und
 schwer (≥160/≥110 mm Hg)
Gestationshypertonie
Hypertonie >20. Woche
Präeklampsie
Gestationshypertonie und Proteinurie (milde, moderate und schwere Form)
Schwere Präeklampsie
Schwere Hypertonie und/oder Symptome und/oder biochemische/hämatologische Auffälligkeiten
Isolierte Proteinurie
Proteinurie ≥300 mg/Tag
SOGC (Magee et al. 2014)
Vorbestehende (chronische) Hypertonie
Komorbidität: Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, renale Probleme
 mit Komorbidität
Gestationshypertonie
Komorbidität: Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, renale Probleme
 mit Komorbidität
Präeklampsie
Gestations- oder chronische Hypertonie (=Pfropfpräeklampsie)
und de novo/zunehmende Proteinurie
oder eine oder mehrere ungünstige
oder eine oder mehrere schwere Komplikationen
schwere Präeklampsie
eine oder mehrere schwere Komplikationen
andere hypertensive „Effekte“
transiente, Weißkittel oder maskierte Hypertonie
JNC 7 2004 (NIH)
Chronische Hypertonie
<20. Woche oder persistierend >12 Wochen postpartal
Präeklampsie
Hypertonie und signifikante Proteinurie (≥300 mg/Tag) >20. Woche; auch mit vorbestehender Hypertonie
Chronische Hypertonie kompliziert durch eine Präeklampsie
Klassische Pfropfpräeklampsie
Plötzliche 2- bis 3-fach erhöhte Proteinurie
Plötzlicher Blutdruckanstieg
Erhöhte Transaminasen
Gestationshypertonie
Beinhaltet auch nicht klassifizierbare Hypertonie
Transiente Hypertonie
Retrospektive Diagnose
Blutdruck normal nach 12 Wochen
DGGG 2013
Gestationshypertonie
Hypertonie ≥20 Wochen
Präeklampsie
Hypertonie ≥20 Wochen und signifikante Proteinurie
Schwere Präeklampsie
Zusätzlich mindestens eines der Merkmale:
 Blutdruck ≥160/110 mm Hg
 Tc <100 g/l
 Leberbeteiligung (Oberbauchschmerzen, Transaminasenanstieg)
 Niereninsuffizienz (Kreatinin >79,6 μmmol/l oder Oligurie <500 ml/Tag)
 Lungenödem
 zentralnervöse Symptome (starke Kopfschmerzen, Sehstörungen)
 fetale Wachstumsrestriktion (<5. Perzentile und/oder pathologischer A.-umbilicalis-Doppler)
Eklampsie
 
HELLP-Syndrom
Chronische Hypertonie
Pfropfpräeklampsie
Chronische Hypertonie und de novo/zunehmende Proteinurie oder Merkmale für eine schwere Präeklampsie
WHO 2011
ICD 010–016, Stand 2010
Ähnlich der NICE-Klassifizierung
Proteinurie
Eine signifikante Proteinurie liegt vor, wenn ≥300 mg in einer 24-h-Urinsammlung gefunden werden.
In den neuen Richtlinien der ISSHP (Tranquilli et al. 2014) findet sich auch der Begriff der Gestationsproteinurie als Pendant zur Gestationshypertonie. Dies stellt eine isolierte, signifikante Proteinurie ohne Hinweise für eine Präeklampsie oder eine primäre Nierenpathologie dar. Entweder verschwindet diese Proteinurie spätestens postpartal wieder, oder es entwickelt sich sekundär eine Präeklampsie. Persistiert diese Proteinurie 3 Monate postpartal, ist dies ein Hinweis für eine renale Pathologie, welche zufälligerweise in der Schwangerschaft entdeckt wurde. Diese Frauen sollten, ähnlich wie bei der Hypertonie, häufiger gesehen werden, um die Entwicklung einer Präeklampsie zu erfassen.

Einteilung der hypertensiven Erkrankungen im internationalen Quervergleich

Die Einteilung der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen wird im internationalen Vergleich nicht einheitlich gehandhabt. Dies hat sicherlich auch damit zu tun, dass die Ätiologie dieser Erkrankungen und im Speziellen der Präeklampsie weiterhin wenig verstanden ist und die Definitionen entsprechend oft einen „syndromalen“ Charakter aufweisen. In Tab. 1 sind einige der wichtigsten Gesellschaften und deren Klassifizierungen aufgelistet. Die Eklampsie und das HELLP-Syndrom wurden hier aus der Diskussion ausgeklammert und werden in Abschn. 6 und 7 im Detail besprochen.
In der neuesten Klassifizierung der ISSHP (Tranquilli et al. 2014) wird nicht zwischen „genuiner“ und Pfropfpräeklampsie unterschieden, und die Weißkittelhypertonie wird als eigenständige Entität aufgelistet ähnlich der Kanadischen Klassifizierung (Magee et al. 2014). Dies hat wohl damit zu tun, dass ein Teil dieser Frauen eine persistierende Hypertonie oder gar eine Präeklampsie entwickeln werden (Brown et al. 2005).
Etwas weniger praktisch definieren die Europäische Gesellschaft für Hypertonie (ESH; European Society of Hypertension) und Kardiologie (ESC, European Society of Cardiology) diese Schwangerschaftskomplikationen (Regitz-Zagrosek et al. 2011). Die in anderen Gesellschaften Pfropfpräeklampsie genannte Störung wird etwas kompliziert als „vorbestehende Hypertonie kompliziert durch eine Gestationshypertonie mit Proteinurie“ bezeichnet. Der Unterschied zur klassischen Präeklampsiedefinition ist dabei das Ausmaß der Proteinurie. Diese Festlegung des Schweregrades anhand der Proteinurie wird neu von der ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) Task Force on Hypertension in Pregnancy 2013 und auch von der ISSHP (Tranquilli et al. 2014) oder der DGGG (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 2013) nicht mehr verlangt, während die WHO (2011) bei einer Präeklampsie mit einer Proteinurie von 3–5 g/Tag weiterhin von einer schweren Präeklampsie redet.
Die NICE (National Institute of Clinical Excellence 2011) Guidelines sind mehr klinisch-therapeutisch ausgerichtet und unterteilen die Hypertonieformen und auch die Präeklampsie in Schweregrade anhand der Blutdruckhöhe. Schwere Formen liegen vor, wenn der Blutdruck systolisch ≥160 mm Hg und/oder diastolisch ≥110 mm Hg liegt. Interessanterweise ist auch die „isolierte Proteinurie“ als eigene Entität aufgelistet, womit wohl der Dynamik der Präeklampsie Rechnung getragen wird. In der 4. Auflage dieses Buches wurde der Begriff „atypische Präeklampsie“ diskutiert. In den neuesten Richtlinien der ACOG (2013), der SOGC (Magee et al. 2014) und ISSHP (Tranquilli et al. 2014) wird eine Gestationshypertonie auch bei Fehlen einer signifikanten Proteinurie als Präeklampsie bezeichnet, vorausgesetzt die Frau weist ein oder mehrere Symptome einer Multiorganbeteiligung auf (Abschn. 4).
Interessant ist auch die Besonderheit, dass die ISSHP in ihrer neuesten Klassifizierung ähnlich der kanadischen Einteilung von 2014 die Plazentainsuffizienz mit intrauteriner Wachstumsrestriktion kombiniert mit einer Gestationshypertonie als Präeklampsie bezeichnet (Tranquilli et al. 2014; Magee et al. 2014). Die ACOG (2013) berücksichtigt die Plazentainsuffizienz nicht als zusätzlichen Ausdruck einer Präeklampsie.
Die ICD-Klassifikation der WHO (Stand 2010) lehnt sich sehr an die NICE-Klassifizierung an. Die NIH (National Institute of Health) zeigt viele Parallelen zu derjenigen der Europäischen Gesellschaft, aber auch hier gibt es einige Unklarheiten. Bei ihrer Pfropfpräeklampsie ist auch die Variante vor 20 Wochen enthalten, welche in keiner Gesellschaft aufgeführt wird bzw. als Spezialform definiert wird. Zudem ist auch die Rede von einem „plötzlichen“ Anstieg des Blutdrucks oder der Proteinurie, ohne dass dies klar definiert wird.
Die sog. transiente Hypertonie in der NIH-Einteilung ist vage umschrieben und könnte auch der klassischen Gestationshypertonie entsprechen (JNC 7 2004). Der Begriff „schwangerschaftsinduzierte Hypertonie“ ist jedenfalls aus den verschiedenen Definitionen verschwunden bzw. durch die unverfänglichere Bezeichnung „Gestationshypertonie“ ersetzt worden.
Insgesamt sind die verschiedenen Klassifizierungen alle legitim. Jede Klinik sollte versuchen, uniforme Vorgehensweisen zu definieren und das Outcome von Mutter und Kind regelmäßig überwachen, auch im Sinne einer Qualitätskontrolle.

Chronische Hypertonie

Bedingt durch die erwähnten, früh einsetzenden kardiovaskulären Anpassungen an die Schwangerschaft kann eine chronische Hypertonie auch kaschiert werden. Entsprechend wird empfohlen, postpartal zu verifizieren, dass der Blutdruck sich 6 (EHS) bzw. spätestens 12 Wochen (alle anderen Gesellschaften) nach Entbindung wieder normalisiert hat. Falls nicht, sollte eine irrtümlich als Gestationshypertonie oder Präeklampsie definierte Situation korrigiert werden und als chronische Hypertonie bzw. Pfropfpräeklampsie geführt werden.
Wie in der nichtschwangeren Population wird die chronische Hypertonie in eine primäre oder essenzielle (90–95 %) und in sekundäre Formen (5–10 %) eingeteilt (Übersicht). Während in der essenziellen Gruppe meist eine familiäre Disposition und/oder Übergewicht bzw. Adipositas übervertreten sind, ist bei den sekundären Formen eine diversifiziertere Differenzialdiagnose notwendig (Übersicht) (Rimoldi et al. 2013).
Sekundäre Formen der chronischen Hypertonie
Es wird empfohlen, das Ausmaß der Gefäß- bzw. Organschädigung sorgfältig abzuklären und abzuschätzen. Eine vorbestehende Endorganschädigung erhöht das Risiko von Komplikationen in der Schwangerschaft (mütterlich und/oder fetal), und die Blutdruckschwelle, bei welcher man eine antihypertensive Behandlung initiieren würde, wird tiefer angesetzt (Magee et al. 2014).
Speziell Frauen mit vorbestehender Hypertonie sollten präkonzeptionell ausführlich beraten werden. Sie sollten ihre Kinder wenn möglich in jungem Alter planen, d. h. bevor Gefäßveränderungen auftreten. Eine bestehende antihypertensive Medikation sollte im Hinblick auf die geplante Schwangerschaft überdacht werden, insbesondere, falls es sich um ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker handelt (Übersicht).
Abklärungen von Frauen mit chronischer Hypertonie
  • Augenhintergrunduntersuchung,
  • Sonographie/Duplex der Nieren
  • Urinstatus und -kultur
  • Serumkreatinin, Harnstoff, Elektrolyte (Na, K, Ca, PO4), Glukose, TSH
  • 24-h-Urin für Kreatininclearance und Gesamteiweißausscheidung
  • Je nach Klinik und Differenzialdiagnose: Katecholamine, Cortisol, Aldosteron, Renin u. a. (nach ACOG 2001; Sibai 2002)
Eine Metaanalyse von Studien über das Risiko bei Schwangeren mit leichten Formen von chronischer Hypertonie ergab einen Anstieg der perinatalen Mortalität um den Faktor 3, einer Abruptio placentae um den Faktor 2 sowie eine signifikante Zunahme von intrauteriner Wachstumsrestriktion (Rey und Couturier 1994). Das Risiko für Mutter und Fetus ist bei einer lange bestehenden Hypertonie mit Gefäßveränderungen und bei den sekundären Formen noch deutlich höher und damit auch die Rate vorzeitig indizierter Schwangerschaftsbeendigungen infolge einer exazerbierten Hypertonie oder einer Pfropfpräeklampsie. Dies konnte in einer größeren populationsbasierten Studie eindrücklich gezeigt werden. Frauen mit chronischer Hypertonie hatten mehr als ein 10-mal höheres Risiko für eine frühe und ein 5-mal höheres für eine späte (>34 Wochen) Präeklampsie (Lisonkova und Joseph. 2013).
Praxistipp
Diese Abklärungen haben zum Ziel, bestehende Endorganschädigungen zu erfassen, was wiederum Einfluss hat auf die Weichenstellung zur antihypertensiven Therapie in der Schwangerschaft. Daneben helfen sie, sekundäre Formen der Hypertonie auszuschließen. Diese Untersuchungen sollten je nach zugrundeliegender Ursache der chronischen Hypertonie periodisch wiederholt werden. Solange der Teststreifen auf Eiweiß im Urin negativ ist, kann auf die quantitative Erfassung der Tagesgesamteiweißausscheidung verzichtet werden.

Gestationshypertonie

Eine Gestationshypertonie wird in 6 % aller Schwangerschaften beobachtet (Sibai 2002; Lain und Roberts 2002). Die Häufigkeit liegt in den westeuropäischen Ländern etwas niedriger.
Gestationshypertonie
Ein persistierend erhöhter Blutdruck ≥140/90 mm Hg nach der 20. Woche ohne Proteinurie bei einer vorher normotensiven Frau wird als Gestationshypertonie bezeichnet. Diese Bezeichnung ist wenig spezifisch, da in dieser Gruppe Frauen erfasst werden, die entweder im Verlauf eine Präeklampsie entwickeln werden oder nur hypertensiv bleiben.
Meistens normalisiert sich der Blutdruck 6 Wochen postpartal, kann aber in seltenen Fällen bis 3 Monate erhöht bleiben. Entsprechend ist es wichtig, Frauen mit erhöhten Blutdruckwerten während der Schwangerschaft postpartal so lange zu überwachen, bis sich der Blutdruck normalisiert hat. Falls dies nicht eintreten sollte, dann muss die initiale Diagnose einer Gestationshypertonie revidiert werden.
Obschon die Gestationshypertonie in der Regel einen gutartigen Verlauf nimmt, ist die Inzidenz einer Präeklampsie bei früher Manifestation erhöht. Bei Anstieg des Blutdrucks vor der 32. Woche besteht ein etwa 50%-iges Risiko, ab 38 Wochen lediglich ein 7%-iges Risiko für eine Präeklampsie (Barton et al. 2001; Saudan et al. 1998; Magee et al. 2003). Nicht nur das Risiko einer Präeklampsie ist erhöht, sondern auch ohne Proteinurie kann eine schwere Hypertonie eine hohe mütterliche und perinatale Morbidität aufweisen, die vergleichbar ist zu derjenigen von Frauen mit schwerer Präeklampsie (Hauth et al. 2000; Magee et al. 2003).
Entsprechend sollten Frauen mit schwerer Hypertonie ähnlich behandelt werden, als ob sie eine schwere Präeklampsie hätten.

Präeklampsie

Die Präeklampsie stellt eine besondere Verlaufsform der hypertensiven Komplikationen in der Schwangerschaft dar und wird klassischerweise als Hypertonie kombiniert mit einer signifikanten Proteinurie definiert. Hier sind sich die meisten Gesellschaften einig. Davon abzugrenzen ist die Pfropfpräeklampsie, wobei hier einzig die Hypertonie vor 20 Wochen den Unterschied ausmacht. Diese Unterscheidung ist indes relevant, da der klinische Verlauf sehr unterschiedlich sein kann.
Präeklampsie
Eine klassische Präeklampsie liegt vor, wenn im Rahmen einer Gestationshypertonie oder einer chronischen Hypertonie (≥140/90 mm Hg) eine signifikante Proteinurie (≥300 mg/24 h) dazukommt. Bei der letzteren Form bezeichnet man die Präeklampsie als Pfropfpräeklampsie.
Die Inzidenz der Präeklampsie ist höher bei Nulliparae und niedriger bei Multiparae (Redman 1995). Es sind verschiedene, gut definierte Risikofaktoren (Tab. 2) für eine Präeklampsie beschrieben worden (Sibai et al. 1991; ACOG 2002; Duckitt und Harrington 2005; Innes et al. 1999).
Tab. 2
Relatives Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie
Bedingung
Relatives Risiko
Diabetes mellitus
2,0
BMI >30
2,5
Primigravidität
3,0
Alter >40 Jahre
3,0
Mütterliche Frühgeburtlichkeit
3,6
Mehrlinge, insbesondere monochoriale
4,0
Präeklampsie in der Familie (Mutter, Schwester)
5,0
Mütterliches Untergewicht bei Geburt
10,0
10,0
Chronische Hypertonie
10,0
Chronische Nierenkrankheit
20,0
Status nach schwerer Präeklampsie vor der 28, SSW
120,0
Das erhöhte Risiko von adoleszenten Primigravidae konnte in einer neuen Studie nicht bestätigt werden und bleibt somit kontrovers (Duckitt und Harrington 2005). Rauchen in der Schwangerschaft hat offensichtlich einen protektiven Effekt gegenüber Präeklampsie (Xuong et al. 2000). Bei Schwangeren mit einem erhöhten Risiko für eine Präeklampsie sollte die Anzahl der Vorsorgeuntersuchungen erhöht und eine medikamentöse Prophylaxe der Präeklampsie in Betracht gezogen werden (Abschn. 4.4).
Das klinische Bild kann indes im Verlauf, in der Laborausprägung und/oder im Schweregrad derart variabel sein, dass die Definition diese syndromale Charakteristik nicht voll zu erfassen vermag. So muss z. B. eine Proteinurie nicht immer vorliegen und wird von einigen Fachgesellschaften auch nicht mehr zur Diagnosestellung/-sicherung verlangt. In einer systematischen Übersicht über die Bedeutung der Proteinurie im Hinblick auf die Inzidenz mütterlicher oder fetaler Komplikationen bei Präeklampsie konnte klar gezeigt werden, dass der Schweregrad der Proteinurie nicht mit dem Verlauf korreliert (Thangaratinam et al. 2009). Auch gemäß der neueren amerikanischen Nomenklatur wird die schwere Proteinurie (>5 g/24 h) als Ausdruck einer schweren Präeklampsie nicht mehr gefordert (ACOG 2013) Andererseits wird eine Gestationshypertonie mit Multiorganbeteiligung ebenfalls als Präeklampsie bezeichnet. Diese Varianten wurden in der letzten Auflage dieses Buches als sog. atypische Präeklampsien (Übersicht) bezeichnet.
Atypische bzw. nicht proteinurische Präeklampsie
Gestationshypertonie mit mindestens einem der folgenden Kriterien (nach ACOG 2013; Tranquilli et al. 2014; Sibai und Stella 2009):
Als besondere Formen einer atypischen Präeklampsie werden die Manifestationen einer schweren Präeklampsie (oder sogar Eklampsie) vor der 20. Woche (z. B. bei Blasenmole, Triploidie) oder >48 h nach der Geburt betrachtet (Sibai und Stella 2009).
Wie in dem Abschnitt Ätiologie und Pathogenese (Abschn. 4.1) näher ausgeführt wird, ist die Präeklampsie ein Syndrom, das in der Frühschwangerschaft durch eine inadäquate Trophoblastinvasion und -entwicklung initiiert wird und sich klinisch durch pathologische mütterliche und/oder fetale Reaktionen äußert. Die Pathogenese nimmt mehrere Wochen bis Monate in Anspruch, bis das klassische Bild der Präeklampsie manifest wird.
Das Verständnis der Entstehung der Präeklampsie als ein „evolutiver“ Vorgang und dessen Berücksichtigung bei den verschiedenen Klassifizierungen hat das eher dichotome Denken der letzten Jahre abgelöst. Dies entspricht auch der Einteilung von Redman et al. (1999), die anhand des Schweregrades und des Gestationsalters der Manifestation ätiologisch die Präeklampsie in eine maternale und eine plazentare Variante unterteilen. Die „maternale Präeklampsie“ stellt die späte Form mit dem Überwiegen von mütterlichen Symptomen dar, während die „plazentare Variante“ den frühen, schweren Verlauf – charakterisiert durch eine Plazentainsuffizienz mit intrauteriner Wachstumsrestriktion und einer mütterlichen systemischen Reaktion – beschreibt. Entsprechend wird auch von den meisten Gesellschaften die Unterteilung befürwortet (Tranquilli et al. 2013, 2014; Magee et al. 2014) in
  • frühe (<34 + 0 Wochen),
  • frühzeitige (34–37 Wochen) und
  • späte Präeklampsie (>37 + 0 Wochen).
Von nicht hypertensiver Präeklampsie wird gesprochen, wenn eine signifikante Proteinurie nicht mit Hypertonie, aber mit mindestens einem der folgenden Befunde assoziiert ist:
  • klinische Symptome einer Präeklampsie,
  • Hämolyse,
  • erhöhte Leberenzyme.
Diese Form kann sich auch aus einer Gestationsproteinurie entwickeln (Abschn. 2.3).

Ätiologie und Pathogenese

Die Präeklampsie mit frühem Beginn (vor 34 Wochen) unterscheidet sich von der späten Präeklampsie dadurch, dass Symptome erst in den letzten Wochen der Schwangerschaft auftreten. Auch in Bezug auf Erblichkeit, biochemische Marker, Risikofaktoren, Prognose und weitere klinische Merkmale bestehen deutliche Unterschiede, sodass man durchaus von verschiedenen Krankheitsbildern sprechen kann.
In einer auf Bioinformatik basierenden Untersuchung wurde gezeigt, dass die Präeklampsie verschiedene Phänotypen mit charakteristischer mütterlicher und fetaler genetischer Konstellation umfasst (Triche et al. 2014).
Die eigentliche Ätiologie der Präeklampsie ist jedoch nach wie vor unbekannt.
Wenn auch die Präeklampsie mit frühem Beginn mit weniger als 20 % aller Fälle deutlich seltener ist als die späte Variante, hat sich die Forschung nicht zuletzt wegen der besonders schweren Verläufe auf die Pathogenese der frühen Präeklampsie konzentriert. Bei der Entstehung werden 2 Phasen unterschieden (Roberts und Hubel 1999):
  • Am Anfang steht eine Störung der Implantation mit Auswirkung auf den Trophoblasten und die frühe Entwicklung der Plazenta.
  • Die endotheliale Dysfunktion im peripheren mütterlichen Kreislauf ist Folge der Pathologie des Trophoblasten.
In der normalen Schwangerschaft ist die Interaktion des mütterlichen Immunsystems mit dem semiallogenetischen embryonalen Gewebe Auslöser einer inflammatorischen Reaktion sowohl lokal im Bereich der fetomaternalen Grenzzone wie auch systemisch im mütterlichen Organismus. Auf die Bedeutung der Interaktion des Trophoblasten mit den mütterlichen Immunzellen mit Aktivierung der Natural-killer-Zellen (NK-Zellen), die durch die Freigabe verschiedener angiogenetisch wirkender Moleküle regulierend auf den Umbau der Spiralarterien und die Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufes einwirken, wurde bereits in Kap. Präimplantation, Implantation und Plazentation ausführlich eingegangen.
Etwa zeitgleich mit der Dysbalance zwischen pro- und antiangiogenetischen Faktoren wurde die Steigerung der inflammatorischen Antwort, die auch qualitativ verändert ist, als typisches Merkmal der Präeklampsie beschrieben (Ahmed 1997; Ahmad und Ahmed 2004; Redman et al. 1999; Redman und Sargent 2003, 2009). Als Folge einer ungenügenden Invasion der Dezidua durch den extravillösen Trophoblasten ist der Umbau der Spiralarterien gestört (Goldmann-Wohl und Yagel 2002; McMaster et al. 2004). Die Beeinträchtigung der Zufuhr mütterlichen Blutes resultiert in oxidativem Stress mit vermehrter Freigabe von Membranfragmenten des Syncytiotrophoblasten (STBM) (Burton et al. 2009; Redman und Sargent 2010). Apoptose bzw. Aponekrose im Bereich des Syncytiums führen zu einer vermehrten Abgabe von vesikulären Plasmamembranfragmenten an den mütterlichen Kreislauf, die zur Entwicklung der Dysfunktion des Endothels beitragen (Knight et al. 1998; Van Wijk et al. 2002; Redman und Sargent 2003; Gupta et al. 2005; Huppertz 2008).
Der mangelhafte Umbau der Spiralarterien wird heute allerdings als initiales Ereignis bei der Entstehung einer Präeklampsie zunehmend in Frage gestellt, da dieser eng mit einer intrauterinen Wachstumsrestriktion des Fetus assoziiert ist, diese jedoch nicht zwingend mit den Symptomen einer Präeklampsie wie Hypertonie und Proteinurie verknüpft ist (Ayuk und Matijevic 2006). Huppertz (2008) hat darauf hingewiesen, dass die Differenzierungsstörung des Trophoblasten sich bereits im Blastozystenstadium manifestiert.
Der Konzentrationsanstieg des löslichen Fms-like Tyrosine-Kinase-Rezeptor-1 (sFlt-1), von löslichem Endoglin sowie die Erniedrigung des plazentaren Wachstumsfaktor (PLGF) ist neben der lokalen Störung der Entwicklung der uteroplazentaren Gefäße und des Zottenkapillarkreislaufes zusammen mit anderen Faktoren an der Entstehung der endothelialen Dysfunktion im peripheren mütterlichen Kreislauf beteiligt. Auch die im mütterlichen Kreislauf zirkulierenden Substanzen wie Zytokine, Lipidperoxide, diverse Proteine und Peptide wirken als Verstärker einer generalisierten Dysfunktion des Endothels in zahlreichen Organen des mütterlichen Organismus. Die Dysfunktion des Endothels begünstigt die Aktivierung von Leukozyten, Monozyten sowie Thrombozyten mit einer prokoagulatorischen Stimulation des Gerinnungssystems.
Als diagnostische Marker für die Früherkennung der Präeklampsie sind die pro- und antiangiogenetischen Faktoren auch klinisch von erheblichem Interesse (Levine et al. 2004, 2006; Abschn. 4.4).
Zellfreies fetales Hämoglobin (HbF) ist ein weiterer Faktor, der für die Pathogenese der Präeklampsie von Bedeutung ist. Bereits im 1. Trimenon wurden im Blut der Schwangeren erhöhte Konzentrationen von HbF gemessen, und nach Manifestation der Erkrankung fand sich eine Korrelation von freiem HbF mit den Blutdruckwerten. In Ex-vivo-Versuchen mit Perfusion von menschlichem Plazentagewebe konnte durch zellfreies Hb eine Schädigung der Blut-Plazenta-Schranke simuliert werden (Hansson et al. 2013). Häm wird durch Hämoxygenase-1 (HO-1) enzymatisch zu Biliverdin, Kohlenmonoxid (CO) und freiem Eisen (Fe2+) abgebaut. Diese Abbauprodukte von Häm wirken vasodilatatorisch, antiinflammatorisch, antiapoptotisch, antioxidativ und allgemein zytoprotektiv (Levytska et al. 2013). Durch Induktion von HO-1 oder Zugabe von CO in Kulturen von Human-Umbilikalvenen-Endothelzellen (HUVEC) konnte die Freigabe von sFlt-1 und sEng, die als antiangiogenetische Faktoren für die Entstehung der endothelialen Dysfunktion bei der Präeklampsie mit verantwortlich sind, gehemmt werden (Cudmore et al. 2007).
Nuclear-factor-erythroid-like-2 (Nrf2) verstärkt als Transkriptionsfaktor die Gen-Kodierung von HO-1 sowie von weiteren antioxidativen Enzymen. Diese Zusammenhänge und die mögliche Bedeutung von Nrf2-Aktivatoren für Therapie und Prävention von Präeklampsie wurden kürzlich dargestellt (Kweider et al. 2013).
Eine Störung der Volumenexpansion in der Frühschwangerschaft kann ebenfalls Ursache für eine frühe Störung der Plazentaentwicklung sein (Shojaati et al. 2004).
Die zentrale Rolle der Dysbalance der angiogenetischen Faktoren und der gesteigerten Inflammation bei der Pathogenese einer Präeklampsie ist zwar unbestritten. Bislang konnte allerdings nicht eindeutig geklärt werden, wie weit eine Assoziation von diagnostischen Merkmalen dieser beiden pathologischen Veränderungen mit Krankheitszeichen einer Präeklampsie beweisend für einen kausalen Zusammenhang ist.
Ausgehend von den ursprünglich von Bradford-Hill definierten Kriterien „Zeitlichkeit“ der Beziehung, d. h. das entsprechende Merkmal ist vor der Manifestation von Krankheitssymptomen nachweisbar, Konsistenz und Stärke der Assoziation, Spezifität sowie Kohärenz und Plausibilität konnte gezeigt werden, dass die Dysbalance der angiogenetischen Faktoren mit großer Wahrscheinlichkeit ursächlich für die Entstehung einer Präeklampsie ist, während inflammatorische Merkmale eher als Folge des Krankheitsgeschehens anzusehen sind (siehe Abb. 1; Ramma und Ahmed 2011).
Die Schlussfolgerung ist, dass die Suche nach neuen Merkmalen zur Früherkennung sowie nach therapeutischen Ansätzen sich auf den Bereich Angiogenese bzw. deren Störung konzentrieren sollte.
Anhand der Bradford-Hill-Kriterien lässt sich zeigen, dass auch dem freien HbF eine kausale Bedeutung für die Entstehung der Präeklampsie zukommt.
Bei der Präeklampsie mit spätem Beginn ist die Entwicklung der Plazenta in der frühen Schwangerschaft weitgehend normal. Schwangerschaftspathologien mit „großen“ Plazenten wie Mehrlingsschwangerschaften, Triploidie, Blasenmole oder bei einer diabetischen Stoffwechselstörung der Mutter sind mit einem erhöhten Risiko einer Präeklampsie assoziiert, wobei es sich eher um die Variante mit spätem Beginn handelt. Es wurde postuliert, dass der erhöhte Anfall von apoptotischem Trophoblastmaterial von dem „Clearing-System“ des mütterlichen Organismus nicht vollständig bewältigt werden kann. Überschüssige Trophoblastanteile werden nekrotisch und können dann als Auslöser einer endothelialen Dysfunktion mit entsprechenden mütterlichen Krankheitssymptomen wirksam werden (Huppertz 2008). Dafür spricht auch, dass es in der normalen Spätschwangerschaft als Ausdruck der Zunahme der Plazentamasse zu Veränderungen kommt, wie sie verstärkt bei einer Präeklampsie auftreten können (Redman et al. 1999; Übersicht).
Gemeinsame Veränderungen in der physiologischen Spätschwangerschaft und bei Präeklampsie (nach Redman et al. 1999)
  • Steigender diastolischer Blutdruck
  • Steigende Harnsäurespiegel im mütterlichen Plasma
  • Steigende Albuminausscheidung im mütterlichen Urin
  • Zunehmende Ödeme
  • Fallende Thrombozytenzahlen im mütterlichen Blut
  • Erhöhte Spiegel von Markern der Thrombozytenaktivierung
  • Steigende Corticotropin-releasing-Faktor-Spiegel im mütterlichen Plasma
  • Erhöhte Fibronektinspiegel im mütterlichen Plasma
  • Erhöhte von-Willebrandt-Faktor-Spiegel im mütterlichen Plasma
  • Erhöhte Plasminogen-Aktivator-Inhibitor- und Gewebe-Plasminogen-Aktivator-Konzentrationen
Auch die mit vorbestehenden Krankheiten wie chronische Infekte, Hyperhomozysteinämie und angeborene Thrombophilien (APC-Resistenz, Protein-C- und -S-Mangel) verknüpfte besondere Anfälligkeit gegenüber einer Präeklampsie ist nicht primär plazentar bedingt, sondern muss auf eine konstitutionell bedingte erhöhte Vulnerabilität des mütterlichen Endothels zurückgeführt werden (Ness und Roberts 1996).
Der gemeinsame Nenner für das klinische Bild einer Präeklampsie ist eine endotheliale Dysfunktion, die verschiedene Ursachen haben kann, aber als zentrale Pathologie zu ähnlichen klinischen Symptomen führt.

Schweregrad der Präeklampsie

Die Beurteilung des Schweregrads der Präeklampsie wird durch das breite Spektrum der klinischen Symptome, das Ausdruck der unterschiedlichen Organbeteiligung ist, erschwert (Tab. 3).
Tab. 3
Multiorganbeteiligung der Präeklampsie
Organ(system)
Zentralnervensystem
Präeklamptischer Anfall
Hirnödem, Hirnschlag
Kortikale Blindheit
Auge
Netzhautödem, -ablösung
Lunge
Laryxngsödem
Lungenödem
Niere
Nierenrindennekrose
Tubulusnekrose
Leber
Leberdysfunktion
Leberruptur
Nausea/Erbrechen, Oberbauchschmerzen
Gerinnung
Hämolyse
HELLP-Syndrom
Fetoplazentare Einheit
Infarkte
Retroplazentares Hämatom
Pathologisches CTG
Pathologischer Doppler (AREDF)
Oligohydramnie
Intrauterine Wachstumsrestriktion
Das Ausmaß der Hypertonie ist nicht unbedingt maßgebend für den Schweregrad der Erkrankung. Leichte Formen der Hypertonie können mit einer schweren Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion verbunden sein, z. B. beim HELLP-Syndrom. Schwere Verläufe machen sich klinisch meist in einem früheren Gestationsalter bemerkbar.
Generell zeigt eine sog. Early-onset-Präeklampsie, d. h. Krankheitsbeginn vor 34 + 0 Wochen und im Speziellen vor der 28. Woche, einen schwereren Verlauf als eine Präeklampsie, die erst in der Spätschwangerschaft als sog. Late-onset-Präeklampsie manifest wird.
Die Early-onset-Präeklampsie ist meistens mit einer Plazentainsuffizienz vergesellschaftet, während dies bei der Late-onset-Präeklampsie seltener der Fall ist (Lisonkova und Joseph 2013).
Pfropfpräeklampsien zeigen öfter einen schwereren Verlauf als die primäre Variante der Präeklampsie.
Die neueste kanadische Klassifizierung hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen (Magee et al. 2014) unterscheidet sich in diesem Punkt sehr von den anderen (Tab. 1) Die SOGC differenziert zwischen einem „ungünstigen Zustand“ und einer „schweren Komplikation“ im Rahmen einer Präeklampsie. Letztere Situation wäre dann eine klare Indikation zur Entbindung, unabhängig vom Gestationsalter. Interessanterweise gehört das HELLP-Syndrom dabei nicht zu den „schweren Komplikationen“, da es nicht eine absolute Indikation zur Entbindung darstellt. Auch wenn die Argumentation der Kanadier logisch und nachvollziehbar erscheint, wird sie in dieser Form von keiner anderen Gesellschaft geteilt.
Schwere Präeklampsie
In den meisten Klassifizierungen wird ein Blutdruck von systolisch ≥160 und/oder diastolisch ≥110 mm Hg als schwere Form definiert (ACOG, NICE, ISSHP, ESC, DGGG). Das Vorliegen eines HELLP-Syndroms oder ein eklamptischer Anfall werden ebenfalls als besonders schwere Verläufe einer Präeklampsie angesehen. Auch eine Präeklampsie mit starken Kopfschmerzen und/oder Visusstörungen bis hin zu kortikaler Blindheit, Hyperreflexie/Klonus und rechtsseitige Oberbauchschmerzen werden zu den schweren Formen gezählt.
Entgegen den Empfehlungen der ACOG macht die ISSHP berechtigterweise geltend, dass es wenig Sinn macht, bei einer schweren Hypertonie 4 oder 6 h zu warten auf eine Bestätigung (Magee et al. 2014; Tranquilli et al. 2013). Dies könnte zu einer suboptimalen Betreuung und schlechterem Outcome führen.

Pfropfpräeklampsie

Die Abgrenzung einer Pfropfpräeklampsie von einer vorbestehenden Nierenkrankheit, welche auch mit einer Hypertonie und einer Proteinurie einhergeht, ist schwierig. Der Anstieg des Harnsäurespiegels im Serum, eine Thrombozytopenie, eine Dysfunktion der Leber, des Zentralnervensystems oder anderer Organe deuten auf eine Pfropfpräeklampsie hin. In neuerer Zeit werden auch Angiogenesefaktoren zur Differenzierung zwischen diesen Entitäten verwendet. Dabei ist der spezielle antiangiogenetische Zustand für eine Präeklampsie wegweisend bzw. kann zwischen einer sich verschlechternden Grunderkrankung und einer Pfropfpräeklampsie differenzieren (Chappell et al. 2013; Sibiude et al. 2012).
In Zweifelsfällen sollte die Patientin so behandelt werden, als ob eine schwere Präeklampsie vorliegt.

Dopplersonographie der Uterinagefäße

Hilfreich könnte auch die Dopplersonographie der Uterinagefäße sein. Die Inzidenz von Pathologien im uterinen Strömungsgebiet ist sowohl vom Schweregrad der Präeklampsie als auch vom Gestationsalter bei Diagnosestellung der Präeklampsie abhängig. So werden eine erhöhte Pulsatilität in den Aa. uterinae oder eine persistierende postsystolische Inzisur („Notch“), bei schweren und frühen Formen der Präeklampsie signifikant häufiger vorgefunden als bei den späten Formen. Nach der 37. Woche werden nur in knapp 29 % Auffälligkeiten im Strömungsmuster der A. uterina gefunden, während dies bei Präeklampsie vor der 34. Woche in 87 % der Fall ist (Vetter und Kilavuz 1999; Li et al. 2005).
Zusammen mit der Untersuchung umbilikaler und fetaler Gefäße im Rahmen einer fetalen Wachstumsrestriktion ist die Dopplersonographie der uterinen Arterien für die Diagnose einer zugrundeliegenden Plazentainsuffizienz als Ursache der intrauterinen Wachstumsrestriktion hilfreich.

Klinische Symptome

In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten klinischen Symptome der Präeklampsie besprochen. Das breite Spektrum spiegelt die Natur der Präeklampsie als Multiorganerkrankung wider.
Die Symptome entwickeln sich typischerweise Wochen bis Monate nach den pathogenetischen Störungen der Plazentation im 1. und frühen 2. Trimenon. Frühe klinische Zeichen, d. h. vor der 20. SSW, werden bei Schwangerschaften mit Blasenmole, chromosomalen Aneuploidien (Broekenhuizen et al. 1983) sowie Kokainabhängigkeit der Mutter beobachtet (Towers et al. 1993).
Die Vielfalt der Symptomatik lässt sich auf eine generalisierte Vasokonstriktion, Aktivierung der Gerinnung sowie Mikroangiopathien in verschiedenen Organsystemen zurückführen (Tab. 3).
Für die Ausprägung der Pathologie in verschiedenen Organen und den unterschiedlichen Phänotypen des Krankheitsbildes gibt es bislang keine schlüssige Erklärung.
Zu den wichtigsten Symptomen gehören:

Zentralnervensystem

Im Gehirn kann es infolge der gestörten Autoregulation zu lokalisierten Durchblutungsstörungen kommen mit Sehstörungen (Augenflimmern, Photophobie, Diplopie, Skotome, Amaurose) und Kopfschmerzen. Eine Hyperreflexie und ein Klonus sind Ausdruck der gesteigerten zerebralen Erregbarkeit und weisen auf die drohende Gefahr eines eklamptischen Anfalls hin.
Die Eklampsie ist eine seltene, schwere Komplikation der Präeklampsie, die sich in generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen äußert (Abschn. 6). Bei einem raschen Blutdruckanstieg können die zerebralen Arteriolen geschädigt werden und ihre Autoregulation verlieren. Eine Folge davon sind intrakranielle Blutungen, welche die häufigste vaskuläre Komplikation der Präeklampsie darstellen.

Kardiovaskuläres und pulmonales System

Die Hypertonie ist ein frühes klinisches Zeichen der Präeklampsie. Der Blutdruck ist zumindest zu Beginn der Erkrankung instabil. Der zirkadiane Rhythmus ist typischerweise verändert. Initial kommt es zu einem Verlust des normalen Blutdruckabfalls („dipping“) in der Nacht, und in fortgeschrittenen Stadien kann man eine Umkehr des Rhythmus („reverse dipping“) mit einer Erhöhung des Blutdrucks während des Schlafes finden (Abb. 2).
Untersuchungen zum hämodynamischen Zustand bei Patientinnen mit Präeklampsie zeigten je nach Stadium und Schweregrad der Erkrankung unterschiedliche Resultate. In der Latenzphase ist das Herzminutenvolumen erhöht bei normalem, peripherem Widerstand. Mit dem Auftreten von Symptomen nimmt das Herzminutenvolumen ab, und der Gefäßwiderstand steigt (Bosio et al. 1999). Bei unbehandelten Patientinnen mit schwerer Präeklampsie wurde unter invasivem Monitoring ein normaler bis verminderter kardialer Index, ein mäßig bis stark erhöhter systemischer Gefäßwiderstand und ein normaler bis tiefer pulmonaler kapillarer Wedge-Druck gefunden (Mushambi et al. 1996).
Die Präeklampsie führt in seltenen Fällen zu einer Linksherzinsuffizienz und einem Lungenödem. Daneben können auch andere Mechanismen wie verminderter onkotischer Druck im Plasma, erhöhter kapillärer „leak“ oder iatrogen durch übermäßige Infusionsbehandlung beteiligt sein. In der Regel findet man eine Verminderung des Plasmavolumens und eine Hämokonzentration. In 85 % der Fälle kommt es zur Ausbildung von Ödemen und in schweren Fällen zu Aszites, Pleura- und Perikardergüssen. Ursächlich von Bedeutung sind die erhöhte Durchlässigkeit der Gefäßwände, der infolge des Eiweißverlustes verminderte kolloidosmotische Druck und die verminderte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Nieren und Flüssigkeitshaushalt

Die glomeruläre Filtrationsrate ist gegenüber der normalen Schwangerschaft um 30–40 % reduziert. Die Schädigung der Endothelien der Glomeruli geht mit einer nicht selektiven Proteinurie einher (Moran et al. 2004). Infolge einer Störung der tubulären Funktion, die der glomerulären Schädigung i. d. R. vorausgeht, ist die Ausscheidung von Harnsäure, Kalzium und Kallikrein im Urin vermindert.
Ein Anstieg von Kreatinin und Harnstoff im Plasma deutet zusammen mit einer Oligo- bis Anurie auf eine schwere Nierenfunktionsstörung hin. Speziell die Harnsäure ist aber ein schlechter Marker zur Vorhersage für mütterliche oder fetale Komplikationen (Thangaratinam et al. 2006). Die Oligurie ist häufig durch eine Hypovolämie, d. h. prärenal bedingt. In seltenen Fällen, z. B. im Rahmen einer vorzeitigen Plazentalösung, kommt es infolge des Volumenmangels, des verminderten Herzzeitvolumens und der renalen Vasokonstriktion zu einem akuten Nierenversagen mit tubulären und kortikalen Nekrosen, sodass eine Dialysebehandlung erforderlich werden kann.

Leber

Eine Leberschwellung äußert sich in epigastrischen Schmerzen, Nausea und Erbrechen. Bei einer Dysfunktion der Leberzellen kommt es zu einem Anstieg der Aminotransferasen im Serum. In Verbindung mit einer Hämolyse und einer Thrombozytopenie spricht man von einem HELLP-Syndrom (Abschn. 7). Oft sind die eigentlichen Kriterien eines HELLP-Syndroms nicht erfüllt, und man findet lediglich als Zeichen einer Begleithepathopathie leicht erhöhte Transaminasen oder seltener auch ein erhöhtes γ-GT mit oder ohne Hämolysezeichen bei stabilen Thrombozyten. Histologisch findet man in schweren Fällen periportale Blutungen, ischämische Infarkte und eine mikrovesikuläre Verfettung der Parenchymzellen. Selten kommt es zu ausgedehnten Blutungen mit Ausbildung von subkapsulären Leberhämatomen. Die Kombination von Nausea oder Erbrechen mit einer abnormen Leberzellfunktion und einer Hypoglykämie lässt an eine akute Schwangerschaftsfettleber denken, die mit einer Präeklampsie assoziiert sein kann (Abschn. 8).

Thrombozyten und Blutgerinnung

Die Thrombozytenzahl ist in 20 % der Fälle leicht vermindert (100.000–150.000/μl) und von einer physiologischen Gestationsthrombozytopenie kaum zu unterscheiden. Die Thrombozyten sind meist vergrößert (d. h. jünger). Dies deutet zusammen mit erhöhten Spiegeln von plättchenspezifischen Markern (β-Thromboglobulin, Plättchenfaktor 4) auf eine gesteigerte Aktivierung und einen erhöhten Turnover der Thrombozyten hin (Redman 1995).
Die plasmatische Gerinnung ist ebenfalls gesteigert. Während die globalen Gerinnungstests meist noch normal sind, können erhöhte Plasmaspiegel von D-Dimeren, Fibrinopeptid A und Thrombin-Antithrombin-III-Komplexen nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel von Inhibitoren der Gerinnung, z. B. Antithrombin III und Protein C, sind dagegen reduziert.
In der Mehrzahl der Fälle liegt ein chronischer, kompensierter Zustand der aktivierten Gerinnung vor. Außer bei einer vorzeitigen Lösung der Plazenta kommt es selten zu einer akuten disseminierten intravasalen Gerinnung mit einer Verbrauchskoagulopathie (DIC). Sinkende Spiegel von Fibrinogen, Faktor VII und VIII sowie der Anstieg von Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukten im Plasma können eine erhöhte Blutungsneigung zur Folge haben.

Plazenta und Fetus

Die gestörte Adaptation des uteroplazentaren Kreislaufs mit chronischer Hypoxie führt auf dem Boden eines unzureichenden Plazentawachstums zusammen mit ischämiebedingtem Gewebeuntergang zu einer chronischen Plazentainsuffizienz. Diese tritt insbesondere bei vorbestehenden Gefäßschäden frühzeitig in der Schwangerschaft auf und führt zu einer ausgeprägten Wachstumsrestriktion, im Extremfall zu intrauteriner Asphyxie und Tod des Fetus. Je nach fetaler Anpassung an die Plazentainsuffizienz kann sich auch ein Oligohydramnion ausbilden (Odegard et al. 2000).
Bei spät einsetzender Präeklampsie werden eher erhöhte mittlere Geburtsgewichte, wahrscheinlich als Folge der großen Plazenta, beobachtet (Rasmussen und Irgens 2003). Im Zusammenhang mit der gestörten vaskulären Adaptation im Bereich des Plazentabetts kommt es gehäuft zu einer vorzeitigen Plazentalösung oder zu sonomorphologischen Auffälligkeiten der Plazenta (Raio et al. 2004).
Neben dem Untergewicht der Plazenta ist histologisch die sog. diskordante Zottenreifung mit frühzeitiger Ausreifung und kompensatorischer Hypervaskularisierung der Endzotten typisch. Nach einer Präeklampsie treten vermehrt neonatale Komplikationen auf. Hämatologische Störungen, z. B. eine Neutropenie, eine Thrombozytopenie und eine Anämie, werden häufig beobachtet. Generell treten die durch Frühgeburtlichkeit bedingten Störungen wie Atemnotsyndrom, Hirnblutung oder nekrotisierende Enterokolitis gegenüber gleichaltrigen Neugeborenen von Schwangeren mit normalem Blutdruck gehäuft auf (Friedman et al. 1995).

Psychosoziale Folgen

Bei einer Präeklampsie wird eine hochspezialisierte medizinische Diagnostik und Therapie bei Mutter und Kind durchgeführt. Im psychosozialen Bereich besteht dagegen häufig ein Betreuungsdefizit.
Die Präeklampsie trifft die Mehrzahl der Eltern völlig unerwartet. Der abrupte Rollenwechsel aus dem „Zustand der guten Hoffnung“ in den Zustand der Hochrisikoschwangerschaft stellt ein Trauma dar, das ohne Hilfe häufig schlecht verarbeitet wird. Eine Nachbetreuung der Eltern in einer Gesprächsgruppe unter der Leitung von Hebammen und Ärzten sollte fester Bestandteil des Betreuungsangebotes sein.
Die Auswertung der Gespräche zeigte folgende Verarbeitungsprobleme:
  • Ausgeliefertsein, Machtlosigkeit,
  • Angst um die Mutter und um das Kind,
  • Schuld- und Versagensgefühle der Mutter,
  • erschwerte Eltern-Kind-Beziehung bei einer Frühgeburt,
  • Hoffnungslosigkeit beim Verlust oder bei einer Behinderung des Kindes,
  • Verunsicherung und Ungewissheit in Bezug auf eine weitere Schwangerschaft.
Durch intensive Information und Zuwendung von Seiten der Betreuenden vor, während und nach der Geburt kann die Belastung der Eltern vermindert und die emotionale Bewältigung der Präeklampsie erleichtert werden. Dies gilt v. a. bei den Fällen mit schwerer Präeklampsie und insbesondere bei denjenigen Fällen assoziiert mit Kindsverlust oder Hospitalisation auf der Neonatologie (Hoedjes et al. 2011; Stern et al. 2013).

Wiederholungsrisiko einer Präeklampsie in einer Folgeschwangerschaft

Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Hypertonie, Plazentainsuffizienz, aber auch Gestationsdiabetes und Frühgeburtlichkeit scheinen darauf hinzuweisen, dass der mütterliche Organismus auf den Belastungstest „Schwangerschaft“ pathologisch reagiert. Es mehren sich die Hinweise, dass Frauen mit Zustand nach plazentaassoziierten Komplikationen im weitesten Sinne ein höheres Risiko aufweisen, später eine Hypertonie zu entwickeln (Wikström et al. 2005), an einer koronaren Herzkrankheit, an einem Diabetes mellitus oder gar an einer terminalen Niereninsuffizienz zu erkranken (Vikse et al. 2008; Sattar und Greer 2002; Ray et al. 2005).
Der Ausgang einer Schwangerschaft liefert wichtige Informationen, die für eine adäquate Beratung und entsprechende Anpassungen des Lifestyles verwendet werden können. Die enge Einbindung des Hausarztes in das Betreuungskonzept von Frauen mit komplizierten Schwangerschaften könnte helfen, die beschriebenen vaskulären Langzeitrisiken zu reduzieren.
Bei Erstgebärenden mit einer „klassischen“ Präeklampsie in der Spätschwangerschaft ohne Vorerkrankungen besteht kein wesentlich erhöhtes Risiko für ein Rezidiv in einer nächsten Schwangerschaft oder die Entwicklung kardiovaskulärer Krankheiten im späteren Leben. Das Wiederholungsrisiko und die Langzeitprognose werden hauptsächlich durch mütterliche Vorerkrankungen und bestehende Risikofaktoren (Übersicht) bestimmt.
Risikofaktoren für Präeklampsie
  • Metabolische Störungen wie das PCO-Syndrom
  • Vorbestehende Hypertonie
  • Frühes Gestationsalter bei Krankheitsmanifestation im Rahmen der letzten Problemschwangerschaft
Da insbesondere Nephropathien häufig stumm verlaufen, muss im Rahmen der Nachuntersuchung eine gezielte Abklärung erfolgen (Abschn. 9 und 10).
Das Wiederholungsrisiko nach vorausgegangener Schwangerschaft mit schwerer Präeklampsie insbesondere <37 Wochen schwankt in der Literatur zwischen 11,5 % und 27 % (Spinnato et al. 2007; Villar et al. 2007). Bei früher Präeklampsie unter 34 Wochen wird ein Wiederholungsrisiko von 5–62 % angegeben. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde dieses Wiederholungsrisiko für schwere hypertensive Komplikationen (schwere Präeklampsie, HELLP-Syndrom oder Hypertonie) vor 34 Wochen mit 7,8 % (95 %-CI 6,7–9 %) angegeben (Langenveld et al. 2010).
Praxistipp
Oft nehmen diese „Rezidivpräeklampsien“ einen schwereren Verlauf und manifestieren sich früher als bei nulliparen Frauen, die zum ersten Mal eine Präeklampsie entwickeln (Hnat et al. 2002).
Das Wiederholungsrisiko einer schweren hypertensiven Erkrankung in der Folgeschwangerschaft beträgt ca. 8 %.

Screening und Prävention hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen

Die mit einer Präeklampsie assoziierte hohe Rate an mütterlichen und fetalen Komplikationen und die insbesondere in der Dritten Welt hohe Mortalität unterstreichen die Dringlichkeit von effektiven Screeninguntersuchungen, die es erlauben, Hochrisikopopulationen zu selektionieren, bei denen durch intensivierte antenatale Überwachung und Maßnahmen im Sinne einer sekundären Prophylaxe versucht werden könnte, einerseits die Prävalenz der Erkrankung zu senken und andererseits durch frühe Erfassung die damit verbundenen maternofetalen Komplikationen zu reduzieren.
Eine primäre Prophylaxe erscheint wegen der komplexen und multifaktoriellen Genese des Krankheitsbildes unrealistisch. Auf die Screeninguntersuchung bezüglich Präeklampsie wird in Kap. (Risikostratifizierung im 1. Trimester) näher eingegangen, und die folgenden Ausführungen zum Screening sind als Ergänzung zu betrachten.
Anamnestische Angaben zusammen mit der Beurteilung des Blutdrucks, der Proteinurie und von Ödemen werden seit über 50 Jahren zur Früherkennung der Entwicklung einer Präeklampsie genutzt (Barton und Sibai 2008). Ein Screening basierend lediglich auf anamnestischen Angaben würde nicht mehr als 30 % der schweren und 20 % der leichten Formen einer Präeklampsie erfassen (Poon et al. 2009). Während die herkömmliche Blutdruckmessung wenig effektiv ist, ist der mittlere arterielle Blutdruck (MAD) (Formel) für die Vorhersage einer Präeklampsie deutlich besser geeignet.
Mittlerer arterielle Blutdruck (MAD) = diastolischer Blutdruck + 1/3 × [systolischer–distolischer Blutdruck]
Ein MAD von ≥90 mm Hg ist mit einem 3,5-fach (95 %-CI 2,0–5,0) höheren Vorhersagewert assoziiert und weist eine bessere Diskriminierungsfähigkeit auf als der systolische oder diastolische Blutdruck im 1. oder 2. Trimenon (Cnossen et al. 2009).
Auf den Stellenwert von biophysikalischen Markern wie die Impedanzparameter der uterinen Arterien für die Präeklampsierisikoevaluation wurde bereits in Kap. Risikostratifizierung im 1. Trimester hingewiesen.
In den 1960er-Jahren konzentrierte sich die Forschung auf eine erhöhte Sensitivität gegenüber vasoaktiven Substanzen wie Angiotensin-II als Indikator für eine Präeklampsie (Talledo 1966). In den Folgejahren fokussierte sich die Wissenschaft auf die Identifikation von biochemischen Substanzen für die Risikoevaluation einer im weiteren Verlauf manifest werdenden Präeklampsie. Die Liste potenzieller Serummarker für die Vorhersage einer Präeklampsie wird ständig länger (Baumann et al. 2007): Inhibin A, Activin A, „placental growth factor“ (PlGF), „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), „soluble vascular endothelial growth factor receptor-1“ (sVEGFR-1) oder „soluble fms-like tyrosine kinase-1“ (sFlt-1), „placental protein 13“ (PP-13), „pregnancy-associated plasma protein A“ (PAPP-A), humanes Choriongonadotropin (HCG) , „soluble endoglin“ (sEng), α-Fetoprotein (AFP), „corticotropin-releasing factor“ (CRF), „CRF-binding protein“ (CRF-BP), „insulin-like growth factor-1“ (IGF-1), „IGF-binding protein-1“ (IGFBP-1), Homozystein, „asymmetric dimethylarginine“ (ADMA), fetale Erythroblasten und fetale DNA im mütterlichen Serum.
Zellfreies fetales Hämoglobin (HbF) in Verbindung mit dem Antioxidans α1-Mikroglobulin wurde ebenfalls als Biomarker im 1. und frühen 2. Trimenon für die Vorhersage einer Präeklampsie beschrieben (Anderson et al. 2011).
Viele dieser Marker wurden während des 2. Trimenons untersucht und sind wegen des relativ späten Zeitpunktes einer Risikoevaluation sowie auch wegen niedriger prädiktiver Werte für ein Screening nicht geeignet (Levine et al. 2005).
Wie bereits in Abschn. 4.1 („Ätiologie und Pathogenese“) beschrieben, entwickelt sich die Präeklampsie aufgrund einer gestörten Trophoblastdifferenzierung im Blastozystenstadium 6 Tage post conceptionem (Huppertz 2008). Die daraus resultierende beeinträchtigte Trophoblastfunktion führt zu einem Ungleichgewicht in der Sezernierung von angiogenen und antiangiogenen Faktoren (Stepan und Jank 2009), die eine pathologische Plazentation bewirken (Ahmad und Ahmed 2004). Systemische Inflammation und eine generalisierte endotheliale Dysfunktion führen zu einer Schädigung verschiedener Organe im mütterlichen Organismus (Venkatesha et al. 2006).
Angiogene Faktoren wie „placental growth factor“ (PLGF) und antiangiogene Faktoren wie sEng und sFlt-1 rückten auf der Suche nach Präeklampsiemarkern und einer prophylaktischen oder therapeutischen Interventionsmöglichkeit ins Zentrum der Forschung. Bereits in der 12–14. Woche sind die Serumkonzentrationen von sFLT-1- und sEng bei Schwangeren, die später eine Präeklampsie entwickelten, im Vergleich mit Kontrollen deutlich erhöht (Baumann et al. 2008). Zwischen der Feststellung pathologischer Serumspiegel und der Manifestation von Präeklampsiessymptomen lagen mehr als 21 Wochen, während in einer anderen Studie zwischen dem Nachweis eines erhöhten sFlt-1/PLGF-Quotient (Cut-off-Wert: 85) und dem Auftreten von klinischen Zeichen einer Präeklampsie 5 Wochen vergingen (Verlohren et al. 2010).
Diese vielversprechenden Screeningmarker müssen jedoch noch in prospektiven Longitudinalstudien geprüft werden, bevor sie für den klinischen Alltag genutzt werden können.
Es liegt nahe, dass durch den kombinierten Einsatz verschiedener voneinander unabhängiger Parameter (biochemische und nichtbiochemische Marker) und durch die Verwendung von Prädiktionsalgorithmen die Vorhersage verbessert werden kann. Während des 2. Trimenons konnte durch eine kombinierte Messung von uteriner Dopplersonographie, von Serumspiegeln von sEng und sFlt-1 für die Prädiktion einer Präeklampsie eine Sensitivität von 80 % bei einer Spezifität von 89 % und eine positive Vorhersage von 50 % erreicht werden (Stepan et al. 2008). Für die Early-onset-Präeklampsie erhöhen sich diese Werte substanziell auf eine Sensitivität von 99 %, eine Spezifität von 93 % und eine positive Vorhersage von 71 %.
Der Grund der besseren Vorhersage der Early-onset-Präeklampsie liegt wohl darin, dass die als Marker verwendeten antiangiogenen Faktoren sEng und sFlt-1 vorwiegend plazentarer Provenienz sind und auch ein pathologischer Doppler der Uterina Ausdruck einer Plazentationsstörung ist, die bei der Entstehung der frühen Präeklampsie von besonderer Bedeutung ist. Bei den späten Formen sind eher konstitutionelle Momente der Mutter mit Dysfunktion der mütterlichen Endothelien von Bedeutung.
Studienbox
Poon et al. (2009) entwickelten mittels logistischer Regressionsanalysen einen Algorithmus, der uterine Dopplerwerte, MAD (mittlerer arterieller Blutdruck), PAPP-A- und PlGF-Serumkonzentrationen, Body-Mass-Index (BMI), Parität sowie Zustand nach Präeklampsie kombiniert. Bei der Untersuchung von 7.797 Schwangerschaften während des 1. Trimenons betrugen Sensitivität und Spezifität für die Prädiktion einer Early-onset-Präeklampsie jeweils beachtliche 94 % bei einer falsch-positiven Rate von 5 %. In absoluten Zahlen ausgedrückt sind von 7.797 Frauen 476 screeningpositiv gewesen. Davon waren 375 falsch-positiv (=5 % des Gesamtkollektivs). In der Gruppe der screeningpositiven Frauen wurden 101 Fälle mit hypertensiven Erkrankungen gefunden.
Entsprechend betrug der Vorhersagewert eines positiven Screeningresultates für hypertensive Störungen lediglich 21,2 %. Auch wenn dieser Wert etwas nüchtern erscheint, waren in diesem Kollektiv immerhin 93,1 % der Frauen mit Early-onset-Präeklampsie, 35,7 % der Frauen mit später Präeklampsie und 18,3 % der Frauen mit schwangerschaftsinduzierter Hypertonie vertreten.
Der negative Vorhersagewert dieser Arbeit lag bei stattlichen 97,4 %.
Einschränkend muss erwähnt werden, dass PIGF nur in einem kleinen Kollektiv von Frauen (627 von 7.797 Fällen) bestimmt worden ist.
Diese von verschiedenen Gruppen beschriebenen Resultate (s. auch Kap. Risikostratifizierung im 1. Trimester) sind vielversprechend, müssen jedoch vorerst noch in prospektiven Studien mit unterschiedlichen Populationen validiert werden, bevor ein solcher Algorithmus für den klinischen Alltag empfohlen werden kann.
Ein Screening macht nur dann Sinn, wenn bei positivem Resultat mittels einer geeigneten Intervention die Prävalenz der Erkrankung und/oder die damit assoziierte Morbidität gesenkt werden können. Für die Präeklampsie wurde eine ganze Reihe von Interventionen untersucht, die größtenteils als ineffizient oder sogar als gefährlich eingestuft werden mussten (Meads et al. 2008). So wurde z. B. in älteren Arbeiten eine kochsalzarme Diät zur Ödemtherapie im Rahmen einer Präeklampsie propagiert. Diese Empfehlung ist weitgehend obsolet (Robinson 1958). Eine kochsalzrestriktive Ernährung ist nur dann angezeigt, wenn entweder eine kochsalzempfindliche Hypertonie oder eine eingeschränkte mütterliche Nierenfunktion vorliegen.
Als Prophylaxe, die die Entwicklung einer Präeklampsie verhindern oder in ihrer Ausprägung günstig beeinflussen kann, werden die folgenden Interventionen diskutiert:
  • Low-dose-Aspirin (60–100 mg/Tag),
  • Low-dose-Heparin (5.000–10 000 IE niedermolekulares Heparin/Tag),
  • Supplementation von Kalzium, ω-3-Fettsäuren und Antioxidanzien.

Azetylsalizylsäure

Die Aktivierung der Thrombozyten mit gesteigerter Aggregationsneigung und einer Aktivierung der Gerinnung mit einem Ungleichgewicht zwischen Prostazyklin, einem potenten Vasodilatator und Thromboxan, einem Vasokontriktor, sind Teil der Pathogenese der Präeklampsie. Azetylsalizylsäure hemmt in einer täglichen Dosis von 60–100 mg selektiv die Thromboxansynthese ohne wesentliche Beeinträchtigung der Synthese von Prostazyklin, sodass es zu einer Korrektur des Thromboxan-Prostazyklin-Ungleichgewichts zugunsten von Prostazyklin kommt.
Die zahlreichen Studien zur Aspirinprophylaxe lassen keine verbindlichen Rückschlüsse darüber zu, welche Untergruppen von Schwangeren von einer niedrig dosierten Aspirineinnahme tatsächlich profitieren. Auch über den Zeitpunkt des Beginns und die optimale Dosierung besteht keine Einigkeit (Dekker und Sibai 2001).
Während größere Studien den auf Untersuchungen mit kleineren Fallzahlen basierenden Optimismus abgeschwächt haben (CLASP 1994), konnte in kürzlich erschienenen Metaanalysen gezeigt werden, dass Aspirin das Risiko für Präeklampsie signifikant senkt. Dabei scheint der frühzeitige Beginn der Einnahme entscheidend zu sein. Negative Effekte auf den Fetus und ein erhöhtes Blutungsrisiko unter der Geburt wurden bei der verwendeten Dosierung nicht gefunden.
Studienbox
Die prophylaktische Gabe von Azetylsalizylsäure senkt das Risiko einer Präeklampsie um 10 % (RR 0,90, 95 %-CI 0,84–0,97). Diese Abnahme ist unabhängig vom Risikostatus, scheint aber größer zu sein bei höheren Azetylsalizylsäuredosen (100 mg anstatt 50–60 mg) und bei Beginn der Prophylaxe in einem früheren Gestationsalter, d. h. vor der 20. Woche. Ferner wurde eine Senkung des Risikos für untergewichtige Kinder um 10 % und für einen intrauterinen Fruchttod oder neonatalen Tod um 9 % gezeigt. Auch wenn die letzteren Zahlen nur knapp nichtsignifikant waren, wird das Gesamtrisiko für einen ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft durch die Aspiringabe um 10 % gesenkt (RR 0,90, 95 %-CI 0,85–0,96; Askie et al. 2007).
Zwei kürzlich publizierte Metaanalysen, die auf Studien basieren, die allerdings an Risikokollektiven durchgeführt wurden, ergaben noch eindeutigere Ergebnisse. In der Publikation aus dem Jahr 2010 fand sich bei einer täglichen Einnahme von 100 mg Aspirin mit Beginn der Einnahme vor 16 SSW eine Reduktion des Risikos einer schweren Präeklampsie mit Manifestation vor 34 SSW um 50–90 % (Bujold et al. 2010).
In einer weiteren Metaanalyse aus dem Jahr 2013 ergab sich, dass nicht nur das Risiko der Präeklampsie, sondern auch das eines Peripartaltodes, einer Wachstumsrestriktion und einer Frühgeburt jeweils um 50 % gesenkt werden konnte (Roberge et al. 2013).
Bei einem Niedrigrisikokollektiv konnte kein eindeutiger Effekt von Aspirin auf die Inzidenz von Präeklampsie festgestellt werden, sodass eine generelle prophylaktische Gabe in dieser Gruppe nicht angezeigt ist (Subtil et al. 2003a). Der frühe Beginn der Einnahme von Aspirin scheint für den prophylaktischen Effekt entscheidend zu sein. So ergab eine Multicenterstudie der gleichen Gruppe aus Frankreich, dass ein Screening mittels uteriner Dopplersonographie in der 20.–24. SSW in einer Population mit geringem Risiko in Verbindung mit der Gabe von 100 mg Azetylsalizylsäure bei pathologischen Werten nicht sinnvoll ist (Subtil et al. 2003b).
Praxistipp
Bei den folgenden Indikationen wird eine prophylaktische Gabe von 100 mg Azetylsalizylsäure, beginnend im 1. Trimenon ab der 8–10. SSW, empfohlen (Uzan et al. 1991):
  • vorrausgegangene schwere Präeklampsie,
  • vorausgegangene schwere intrauterine Wachstumsrestriktion,
  • Antiphospholipidantikörpersyndrom (Abschn. 9).
Das National Institute for Health and Care Excellence in Großbritannien hat die in der Übersicht genannten Richtlinien zur Prophylaxe empfohlen (NICE Clinical Guideline 107; August 2010).
Richtlinien zur Prophylaxe mit Azetylsalizylsäure (NICE-Guideline)
  • Schwangere Frauen mit hohem Risiko, eine Präeklampsie zu entwickeln, sollten ab 12 SSW bis zur Geburt täglich 75 mg Aspirin einnehmen. Hochrisikoschwangerschaften sind solche mit einem der folgenden Charakteristika:
  • Schwangere Frauen, die mehr als einen mäßigen Präeklampsierisikofaktor aufweisen, sollten ab 12 SSW bis zur Geburt täglich 75 mg Aspirin einnehmen. Als mäßige Faktoren gelten:
    • erste Schwangerschaft,
    • mütterliches Alter 40 Jahre,
    • Schwangerschaftsintervall >10 Jahre,
    • BMI >35 kg/m2 (anlässlich der ersten Vorstellung),
    • Zustand nach Präeklampsie in der Familie und Mehrlingsschwangerschaften.

Heparin

Der Einsatz von unfraktioniertem (UH) oder Low-molecular-weight-Heparin (LMWH) zur Senkung des Thromboserisikos bei Frauen mit Thrombophilie oder Zustand nach thromboembolischen Komplikationen ist gut untersucht und wurde in den 2008 erschienenen Guidelines von Bates et al. (2008) zusammengefasst. Auf die daraus resultierenden Empfehlungen wird in Kap. Thromboembolische Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett, Gerinnungsstörungen in der Geburtshilfe näher eingegangen.
Obschon thrombotische Ereignisse im uteroplazentaren Kreislauf häufig mit Komplikationen wie einer schweren Präeklampsie, Small-for-gestational-age-Kindern und vorzeitiger Plazentalösung assoziiert sind, ist die Datenlage bezüglich des Zusammenhangs zwischen Thrombophilie und Präeklampsie widersprüchlich (Kupferminc et al. 1999; Facchinetti et al. 2009; Kahn et al. 2009).
Bislang gibt es keine zuverlässigen Studien, die zeigen konnten, dass die Gabe von unfraktioniertem Heparin oder LMWH das Präeklamspsierisiko bei Frauen mit kongenitaler oder erworbener Thrombophilie reduziert (Rodger et al. 2008; Middeldorp 2007). Bei Frauen mit Thrombophilie und Zustand nach plazentagebundener Komplikation beschränkt sich deshalb die Indikation zur präventiven Verabreichung von unfraktioniertem Heparin oder LMWH auf die Thromboembolieprophylaxe.
Präeliminäre Daten zeigen aber, dass in einem selektionierten Hochrisikokollektiv ohne kongenitale Thrombophilie die Rate an plazentagebundenen Komplikationen signifikant gesenkt werden konnte (Rey et al. 2009): Dalteparin wurde gewichtsadaptiert vor der 16. Woche bis maximal zur 36. Woche verabreicht. Das Risiko für Schwangerschaftskomplikation generell wurde im Kollektiv mit LMWH von 23,6 % auf 5,5 % (OR 0,15, 95 %-CI 0,03–0,70) signifikant gesenkt. Ein besseres Schwangerschaftsoutcome wurde auch von Sergio et al. (2006) beschrieben bei Frauen mit Zustand nach schwerer Präeklampsie, die in der Folgeschwangerschaft mit LMWH allein oder zusätzlich mit niedrig dosiertem Aspirin behandelt wurden (Mello et al. 2005). Aspirin und LMWH zeigten ebenfalls bessere Resultate bei Frauen mit renalen Störungen (North et al. 1994).
In Anbetracht der kleinen Fallzahlen und der größtenteils nicht randomisierten Studien sollte Heparin allein oder in Kombination mit Aspirin im Sinne einer Präeklampsieprävention allenfalls für ein Hochrisikokollektiv diskutiert werden (Dao und Rodger 2009).

Kalzium

Eine inverse Relation zwischen Kalziumzufuhr und der Inzidenz von hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen wurde von Belizan et al. (1991) beschrieben. Eine niedrige Kalziumzufuhr führt zu einer Erhöhung des Parathormonspiegels im Plasma oder zu einer vermehrten Reninausschüttung. Daraus resultieren erhöhte Kalziumspiegel in den glatten Muskelzellen, die via Vasokonstriktion die Entstehung einer Hypertonie begünstigen (Bucher et al. 1996). In einer systematischen Übersichtsarbeit (Hofmeyr et al. 2007) konnte gezeigt werden, dass nicht nur die Hypertonie in der Gruppe mit Kalzium gesenkt wird (RR 0.70; 95%CI 0,57–0,86) sondern auch die Präeklampsie (RR 0,48; 95 %-CI 0,33–0,69). Dabei war der Effekt der Prophylaxe am größten bei Frauen mit hohem Risiko für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen (RR 0,22; 95 %-CI 0,12–0,42) oder kalziumarmer Ernährung (RR 0,36; 95 %-CI 0,18–0,70). Entsprechend konnten auch die mütterliche Morbidität und Mortalität signifikant gesenkt werden (RR 0,80; 95 %CI 0,65–0,97).
Eine Kalziumsubstitution von mindestens 1–2 g täglich halbiert das Risiko für Präeklampsie, wobei der Effekt ausgeprägter ist bei Frauen mit hohem Risiko für hypertensive Erkrankungen oder niedriger Kalziumzufuhr. Für dieses spezielle Kollektiv wird Kalzium als präventive Maßnahme empfohlen.

ω-3-Fettsäuren

ω-3-Fettsäuren kommen in der Nahrung als Linolensäure, Eikosapentaensäure (EPA) und Decosahexaensäure (DHA) vor. Linolensäure ist in pflanzlichen Ölen enthalten, EPA und DHA finden sich ausschließlich in Fischölen.
Die essenziellen ω-3-Fettsäuren sind Vorläufer des Prostazyklins und hemmen kompetitiv die Arachidonsäure, den Vorläufer des Thromboxans A2. Die Downregulation der Prostaglandinsynthese kann auch zu einer Senkung der Frühgeburtlichkeit führen. Frauen der Inuit, die sich fischölreich ernähren, weisen ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie und einer IUWR als Europäerinnen auf (Olson et al. 2000; Williams et al. 1995). Eine adäquate Anreicherung der Ernährung mit diesen Fettsäuren (mindestens 340 g Meeresfrüchte/Woche) führt auch zu einer besseren kindlichen neurologischen Entwicklung (McGregor et al. 2001; Hibbeln et al. 2007; Genius 2008).
Die Überprüfung anderer Modifikationen der Diät während der Schwangerschaft wurde in kleineren randomisierten Untersuchungen vorgenommen. Dabei konnten keine positiven Einflüsse auf den Schwangerschaftsverlauf gezeigt werden (Villar et al. 2004).

Antioxidanzien

Es wird vermutet, dass oxidativer Stress mit Schädigung der Zellmembranen von Endothelien, Leukozyten und Thrombozyten durch überschießende Lipidperoxidation eine Rolle in der Pathogenese der Präeklampsie spielt (Roberts und Hubel 1999).
Die Lipidperoxidation wird durch freie Radikale initiiert. Antioxidanzien schützen die Zellmembranen, indem sie die Energie, die durch freie Radikale generiert wird, absorbieren. In kleineren Studien wurde eine verminderte Prävalenz von Präeklampsien in der Gruppe mit Vitamin C und E als antioxidativ wirkende Substanzen gefunden (Mikhail et al. 1994), in anderen wiederum nicht (Beazley et al. 2005). Die Cochrane-Analyse vom 2008 über den Einsatz von Antioxidanzien in der Schwangerschaft konnte ebenfalls keinen eindeutig positiven Zusammenhang zwischen Vitamin C und E und positivem Ausgang der Schwangerschaft zeigen. Beunruhigend ist die Tatsache, dass im Vergleich mit Kontrollen mehr Frauen, die Vitamin C und E erhalten hatten, einer hypertensiven Behandlung bedurften und deswegen hospitalisiert wurden (Rumbold et al. 2008) und das Risiko für untergewichtige Kinder sogar höher war als in der Placebogruppe (Poston et al. 2006).
Publikationen von klinische Studien zum prophylaktischen Einsatz von α1-Microglobulin als Antioxidans liegen bislang nicht vor (Hansson et al. 2013).

Management hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen

Das Management hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen richtet sich ganz nach der zugrundeliegenden Pathologie, da davon abhängen kann, ob eine Schwangerschaft vorzeitig beendet werden muss oder nicht. Eine ausführliche Anamnese, die Klinik, entsprechende Laboruntersuchungen und eine sorgfältige Evaluation der fetoplazentaren Einheit helfen, die korrekte Diagnose zu stellen, anhand derer die Behandlungsstrategie festgelegt werden kann.
In der Regel sollten die Inhalte des Managements die Art der Überwachung von Mutter und Kind, die medikamentöse Blutdrucksenkung und die Festlegung des Entbindungszeitpunktes und -modus sein. Diese Strategien variieren in Abhängigkeit von der Diagnose. Während bei der reinen Hypertonie (chronisch oder Gestationshypertonie) die Blutdruckkontrolle im Vordergrund steht, stellt bei der Präeklampsie die potenzielle oder existierende Multiorganbeteiligung oft eine Herausforderung dar. Eine interdisziplinäre Betreuung der Schwangeren und ihres Partners durch Hebammen, Geburtshelfer, Neonatologen und Anästhesisten ist aus medizinischen und psychologischen Gründen anzustreben. Die Eltern müssen darauf vorbereitet werden, dass eine rasche Beendigung der Schwangerschaft jederzeit notwendig werden kann.

Allgemeine Maßnahmen

In diesem Abschnitt werden allgemeine therapeutische Konzepte diskutiert, speziell bei Frauen mit chronischer Hypertonie, die im Gegensatz zu jenen mit einer Gestationshypertonie ein höheres Risiko für einen ungünstigen Schwangerschaftsverlauf aufweisen. Generell gibt es keine Unterschiede bei der Behandlung einer chronischen oder Gestationshypertonie oder einer Hypertonie im Rahmen einer Präeklampsie. Im Vergleich zur chronischen Hypertonie toleriert man bei einer Gestationshypertonie höhere Blutdruckwerte, da in einem geringeren Prozentsatz mit einer vorbestehenden Endorganschädigung zu rechnen ist. Während bei einer leichten chronischen oder Gestationshypertonie eine ambulante Betreuung die Regel ist, erfordert die Betreuung von Frauen mit einer Präeklampsie oder bei schwerer Hypertonie eine stationäre Überwachung.

Überwachung

Beim Management der chronischen Hypertonie geht es um die engmaschige Überwachung der Mutter und des Fetus, um die Progression zu einer schweren Hypertonie (>160/110 mm Hg) bzw. einer Pfropfpräeklampsie frühzeitig zu erkennen. Diese Progression kann nach einer längeren stabilen Phase sehr plötzlich und ohne Vorankündigung erfolgen. Die Plazentainsuffizienz mit intrauteriner Wachstumsrestriktion ist im Gegensatz dazu ein sehr viel langsameres Geschehen. Weitere Aspekte des Managements betreffen die antihypertensive Therapie und die Planung der Entbindung.

Mütterliches Alter

Frauen mit einer chronischen Hypertonie sollten ihre Kinder wenn möglich in jungem Alter bekommen, d. h. bevor hypertensive Gefäßveränderungen auftreten. Mit Eintreten einer Schwangerschaft können Antihypertensiva versuchsweise abgesetzt werden, um die schwangerschaftsbedingte spontane Blutdrucksenkung v. a. in der ersten Schwangerschaftshälfte zum Tragen kommen zu lassen. Schwangere mit einer chronischen Hypertonie sollen übermäßigen Stress vermeiden und häufige Ruhepausen während des Tages einplanen.

Hospitalisation, Bettruhe

Es ist nicht erwiesen, dass Hospitalisation und/oder Bettruhe die Prognose für Mutter und Kind verbessern. Bei einem Vergleich einer engmaschigen ambulanten Betreuung mit der stationären Behandlung und Bettruhe bei Schwangeren mit einer chronischen Hypertonie hatte die Behandlung unter Krankenhausbedingungen keinen Einfluss auf den Schwangerschaftsausgang, verursachte aber wesentlich höhere Kosten als die ambulante Betreuung (Tuffnell et al. 1992). Bei Patientinnen mit einer schweren Hypertonie kann eine vorübergehende Hospitalisation zur Überwachung und Therapieeinstellung angebracht sein.

Ernährung

Eine Reduktionsdiät bei Adipositas ist während der Schwangerschaft nicht zu empfehlen. Jedoch sollte einer übermäßigen Gewichtszunahme entgegengewirkt werden. Ebenso wird von einer kochsalzarmen Diät abgeraten und in gewissen Fällen gar empfohlen, die Salzzufuhr zu steigern (Gennari-Moser et al. 2013).

Selbstmessung durch die Schwangere

Eine regelmäßige Selbstmessung und Protokollierung des Blutdrucks zu Hause ist zu empfehlen. Zu achten ist insbesondere auf das Neuauftreten einer Proteinurie oder anderer Zeichen einer Pfropfpräeklampsie. Des Weiteren hat es sich bei uns bewährt, den Patientinnen – nach entsprechender Instruktion – Streifentests zur Selbstbestimmung einer Proteinurie mitzugeben und diese zu verwenden, falls der Blutdruck zu Hause die Grenzwerte übersteigt.
Allgemeine Maßnahmen bei Hypertonie
  • Engmaschige, klinische Kontrollen mit Blutdruckmessung und Urinuntersuchungen
  • Instruktion zur Blutdruckselbstmessung mit definierten Geräten
  • Instruktion zur Selbstbeobachtung von Präeklampsiesymptomen
  • Im 1. Trimenon vorbestehende antihypertensive Medikation sistieren oder reduzieren
  • ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bereits präkonzeptionell umstellen
  • Labetolol, Methyldopa oder Nifedipin sind die Antihypertensiva der 1. Wahl
  • Fetale Wachstumskontrolle monatlich ab 24 Wochen, alle 2–3 Wochen ab 32 Wochen
  • Bei stabilem Verlauf Entbindung diskutieren ab >38 + 0 Wochen

Überwachung des Fetus

Die antepartale Überwachung des Fetus hat v. a. die Erkennung einer Plazentainsuffizienz zum Ziel. Sonographisch sollte ab 24 Wochen alle 4 Wochen das fetale Wachstum durch Erfassung der Biometrie überwacht werden; ab 32 Wochen werden die Intervalle auf alle 2–3 Wochen verkürzt. Bei normalem Wachstum wird eine zusätzliche Überwachung des Fetus allerdings kontrovers diskutiert, ein klarer Nutzen konnte bislang nicht gezeigt werden. Zeigen der Fetus jedoch eine Reduktion der Wachstumsgeschwindigkeit oder eine IUWR oder die Mutter klinische Zeichen einer Pfropfpräeklampsie, soll der Zustand des Fetus zusätzlich mittels CTG (Non-Stress-Test) und Doppleruntersuchungen (fetale und umbilikale Gefäße) überwacht werden. Das Intervall zwischen den Untersuchungen wird durch das Ausmaß der Plazentainsuffizienz und der fetalen Anpassung bestimmt [s. auch Kap. Fetale Wachstumsrestriktion (FGR); Lee et al. 2013; ACOG 2001; Sibai 2002].

Entbindung

Die Entbindung stellt weiterhin die einzige Therapie dieser Erkrankung dar. Bei einer unkomplizierten chronischen Hypertonie und einem normal entwickelten Fetus kann die Entbindung am Termin angestrebt werden (ACOG 2001). Prinzipiell nimmt die perinatale Mortalität in einem Niedrigrisikokollektiv kontinuierlich ab, um zwischen 38 und 41 Wochen den Nadir zu erreichen (Smith 2001). Hingegen steigt das kumulative Risiko eines intrauterinen Fruchtodes ab 38 Wochen beinahe exponentiell an (Smulian et al. 2002; Künzel und Misselwitz 2003).
Bei Fällen mit Plazentainsuffizienz, aber auch bei jenen mit Gestationshypertonie oder auch Diabetes mellitus ist dieser Zusammenhang noch verstärkt, weshalb eine Terminüberschreitung in diesen Hochrisikokollektiven vermieden werden sollte. Hier wird eine Entbindung ab 37 + 0/7 Wochen empfohlen (Magee et al. 2014).
Eine frühzeitigere Entbindung wird empfohlen bei Präeklampsie/HELLP-Syndrom, insbesondere bei IUWR mit pathologischer fetoplazentarer Hämodynamik. Dabei soll die Entbindung geplant werden, sobald die Lungenreife des Fetus erreicht ist oder spätestens nach 35 Wochen. Die Möglichkeit der Sectio (primär oder sekundär) sollte jederzeit berücksichtigt werden.
Ein Dilemma stellen die sehr frühen Formen einer schweren Präeklampsie vor 24 + 0/7 Wochen (meist assoziiert mit sehr schwerer Wachstumsrestriktion) dar. Ein exspektatives Vorgehen zur Prolongation der Schwangerschaft ist in Anbetracht der hohen perinatalen Mortalität einerseits und andererseits der hohen mütterlichen Komplikationsrate sehr zurückhaltend zu diskutieren (Bombrys et al. 2008).

Medikamentöse antihypertensive Therapie

Im letzten CMACE-Report (Centre for Maternal and Child Enquiries) wird empfohlen, dass auf jeden Fall bei Blutdruckwerten von systolisch ≥160 mm Hg und/oder diastolisch ≥100 mm Hg antihypertensiv behandelt werden sollte (Centre for Maternal and Child Enquiries; CMACE 2011). Hier sind sich alle Fachgesellschaften einig.
Herz-Kreislauf-Versagen und Hirnblutungen sind die häufigsten Ursachen der maternalen Mortalität im Rahmen der hypertensiven Komplikationen und im Speziellen der Präeklampsie. Man unterscheidet prinzipiell eine chronische von einer akuten Blutdrucksenkung. Bei einer chronischen Hypertonie mit Endorganschädigung (Tab. 3) ist eine antihypertensive Therapie eher angezeigt, um einerseits kardiovaskuläre Komplikationen, insbesondere intrazerebrale Blutungen, zu vermeiden und anderseits dem Fortschreiten des Grundleidens, insbesondere von Nierenkrankheiten, vorzubeugen.
Die anzustrebenden Zielblutdruckwerte werden in verschiedenen Fachgesellschaften kontrovers diskutiert. Nur ein Teil der Frauen wird auf die initiale Therapie ansprechen, insbesondere wenn der Blutdruck systolisch >20 mm Hg und diastolisch >10 mm Hg über dem Sollwert liegt. In solchen Situationen sind Kombinationstherapien notwendig. Daneben sollten β-Blocker z. B. bei Asthmaanamnese, nicht verabreicht werden. Bei Frauen mit schwarzer Hautfarbe sind Kalziumantagonisten zu bevorzugen.
Indikationen zur medikamentösen Blutdrucksenkung
  • Schwere Hypertonie (>160/110 mm Hg) mit oder ohne Proteinurie
  • Leichte Hypertonie (<160/110 mm Hg) mit Endorganschädigung:
    • Nierenpathologie (z. B. SLE), Niereninsuffizienz
    • Linksherzhypertrophie/diastolische Dysfunktion
    • Koarktation der Aorta
    • Retinopathie
    • Diabetes mellitus Typ 1
    • Antiphospholipidantikörpersyndrom
    • Dauer der Hypertonie >4 Jahre
Bei einer leichten Hypertonie (Blutdruck <160/110 mm Hg) ist der Nutzen einer antihypertensiven Therapie nicht erwiesen. So konnte in kontrollierten Studien weder eine Verminderung der Häufigkeit von Pfropfpräeklampsien oder vorzeitiger Plazentalösung noch eine Verbesserung des fetalen Outcome im Vergleich zu Frauen ohne Therapie gefunden werden (Sibai 1996; Magee et al. 1999; Abalos et al. 2007; Redman 1991).
Die Europäische Gesellschaft für Hypertonie und Kardiologie empfiehlt z. B. in ihrer letzten Stellungnahme (Mancia et al. 2013), bereits ab einem Blutdruck von 140/90 mm Hg (mit oder ohne Proteinurie) eine antihypertensive Behandlung zu beginnen. Andere (Podymov und August 2008; Magee et al. 2014) hingegen empfehlen einen Therapiebeginn bei leichter Hypertonie erst, wenn Hinweise für Endorganschädigungen bestehen (Tab. 3). Das Royal College of Obstetrics and Gynecology (NICE 2011) und auch das NIH im Seventh Report of the Joint National Committee (JNC 7 2004) empfehlen, ab 150/100 mm Hg und das ACOG (2013) gar erst ab 160/110 mm Hg (mit oder ohne Proteinurie) den Blutdruck zu senken.
Alle Gesellschaften sind sich jedenfalls einig, dass bei schwerer Hypertonie (160–170/110 mm Hg), wie bereits erwähnt, eine Behandlung notwendig ist.
Zielblutdruckwerte unter antihypertensiver Behandlung werden auch sehr unterschiedlich definiert. Die Kanadier (Magee et al. 2014) empfehlen, bei leichter Hypertonie einen Bereich von systolisch 130–155 mm Hg und diastolisch 80–105 mm Hg anzustreben, bei Komorbiditäten <140/90 mm Hg. Gemäß den NICE Guidelines (NICE 2011) soll der systolische Blutdruck <150 mm Hg und der diastolische Blutdruck zwischen 80 und 100 mm Hg gehalten werden. Die ISSHP (Tranquilli et al. 2014) wiederum geben keinen Grenzbereich an, sagen aber, dass der systolische Blutdruck nicht unter 110 mm Hg und der diastolische über 80 mm Hg bleiben sollte. Ein allzu rascher Blutdruckabfall sollte vermieden werden.
In einer randomisierten Studie (CHIPS Trial) wurde untersucht, ob eine strenge Blutdrucksenkung (Zielwert diastolisch 85 mm Hg) verglichen mit einer weniger strengen (Zielwert diastolisch 100 mm Hg) bei vorbestehender oder Gestationshypertonie mit einem besseren Outcome assoziiert sei. Obwohl die weniger strenge Blutdrucksenkung mit etwas mehr schweren Hypertonien assoziiert war, waren die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich Outcome vergleichbar. Eine strengere Kontrolle des diastolischen Blutdrucks war tendenziell mit einer höheren Prävalenz von SGA-Kindern vergesellschaftet (Magee et al. 2015).
Praxistipp
Da die frühe Blutdrucksenkung negative Auswirkungen auf die fetoplazentare Einheit haben kann und durch die periphere Vasodilatation in der ersten Schwangerschaftshälfte in der Regel mit einem Blutdruckabfall gerechnet werden kann (Abschn. 2.1), empfiehlt es sich, eine vorbestehende antihypertensive Therapie wenn möglich bei der ersten Konsultation oder bereits präkonzeptionell unter regelmäßigen Blutdruckkontrollen abzusetzen und diese erst wieder aufzunehmen, wenn die Blutdruckwerte erneut ansteigen sollten.
Eine aggressive, rasche Blutdrucksenkung kann ebenfalls negative Folgen auf die uteroplazentare Einheit haben. Eine kontinuierliche CTG-Überwachung ist dabei nötig.
Bei einer schweren Hypertonie (≥160/110 mm Hg) sollte die Frau hospitalisiert und der Blutdruck rasch gesenkt werden.

Blutdruckmedikamente

Praxistipp
Man ist sich grundsätzlich einig, dass die Medikamente der 1. Wahl Labetolol, α-Methyldopa, Kalziumantagonisten oder Dihydralazin sein sollten (Podymow und August 2008; Mancia et al. 2013; Duley et al. 2013; Magee et al. 2014).
Labetolol wird zunehmend als Alternative zu Methyldopa verwendet, v. a. wegen weniger Nebenwirkungen. Dihydralazin ist bei uns kaum mehr in Gebrauch. Andere Medikamente wie β-Blocker, Diuretika und Kalziumantagonisten sind teilweise effektiver als Methyldopa mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil. Vor allem die β-Blocker sind – verglichen mit Methyldopa – mit weniger Episoden von schwerer Hypertonie assoziiert.
Alle diese Medikamente passieren die Plazentaschranke.
Diese Medikamentengruppen können sowohl bei der chronischen wie auch bei der akuten, schweren Hypertonie verwendet werden (Tab. 4).
Tab. 4
Chronische Blutdrucksenkung
Substanz
Dosierung
Nebenwirkungen/Interaktion
α-Methyldopa
0,5–3 g/Tag
Hämolytische Anämie, Hepatopathie, Sedierung, Ödeme, orthostatische Dysregulation, Kopfschmerzen, trockener Mund, Bradykardien, depressive Verstimmungen
Labetalol
200–1200 mg/Tag
Hepatopathie, Müdigkeit und Schwäche, Bradykardie
Nifedipin
30–120 mg/Tag (Retardform)
Kopfschmerzen
α2-Rezeptorenblocker
Methyldopa reduziert als sog. falscher Transmitter die Bildung und Freisetzung des physiologischen, sympathischen Neurotransmitters Noradrenalin durch Bindung an prä- und postsynaptische α2-Rezeptoren. Noradrenalin erhöht den Blutdruck via Vasokonstriktion.
Nach oraler Verabreichung kann ein Abfall des Blutdrucks nach 6–12 h erwartet werden bei einer Initialdosis von 500–750 mg und einer anschließenden Erhaltungsdosis von 1–2 g täglich. Die Nebenwirkungen sind selten, können aber klinische und labormäßige Veränderungen hervorrufen, die den Symptomen einer schweren Präeklampsie oder eines HELLP-Syndroms nicht unähnlich sind. Ein abruptes Absetzen des Medikamentes sollte vermieden werden, da es zu einem sprunghaften Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz kommen kann („Rebound-Effekt“).
Außer einem verminderten Kopfumfang bei Kindern, die zwischen der 16. und 20. SSW exponiert wurden, sind keine negativen Effekte bekannt. Der verminderte Kopfumfang scheint ohne Bedeutung zu sein, da die Kinder in Langzeituntersuchungen einen normalen IQ und eine normale psychomotorische Entwicklung zeigten (Redman und Ounsted 1982; Cockburn et al. 1982). Der uteroplazentare und der fetale Kreislauf werden durch Methyldopa nicht beeinflusst, obschon das Medikament die Plazenta passiert und in relativ hoher Dosierung im Fruchtwasser nachgewiesen werden konnte (Jones und Cummings 1978; Khalil et al. 2010).
α-β-Blocker
Labetalol bewirkt infolge der kombinierten α-β-Blockade eine periphere Vasodilatation ohne wesentliche Veränderung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens. Verglichen mit Methyldopa weist Labetalol weniger maternale Nebenwirkungen auf. Wie bei den meisten β-Blockern wurde auch Labetalol mit neonataler Hypoglykämie, Hypotonie und Bradykardie assoziiert. Das Outcome der Kinder ist aber in allen Studien gut (Mabie et al. 1987; Belfort et al. 2006). Negative Auswirkungen auf den uteroplazentaren und auf den fetalen Kreislauf sind nicht bekannt. Sowohl die kanadische (Magee et al. 2014) wie auch die amerikanische (ACOG 2002) Gesellschaft empfehlen Labetalol und auch die australische Gesellschaft (Lowe et al. 2009) hat Labetalol als eines der Medikamente der 1. Wahl bei Hypertonie und/oder Präeklampsie in den entsprechenden Leitlinien.
Labetalol zeigt zusätzlich einige nichtantihypertensive Wirkungen, die diese Substanz v. a. bei der Blutdrucksenkung bei schwerer Hypertonie und Präeklampsie interessant machen. Es hemmt die Plättchenaggregation (Greer et al. 1985a), reduziert Thromboxane (Greer et al. 1985b) und scheint einen positiven Effekt auf die fetale Lungenreife zu haben (Michael 1979).
Die zerebrale Hämodynamik ist dadurch gekennzeichnet, dass der Blutfluss über weite Blutdruckbereiche konstant bleibt. Diese Autoregulation schützt das Gehirn vor Über- oder Unterperfusion. Eine Art protektive Vasokonstriktion der proximalen Hirngefäße bei Präeklampsie scheint die distalen, dünnwandigen Hirngefäße zu schützen und einen normalen Blutfluss zu garantieren. Eine gestörte Autoregulation, wie sie vereinzelt bei präeklamptischen Frauen gesehen wird, kann zu einer zerebralen Hyperperfusion mit hypertensiver Enzephalopathie führen. Labetalol senkt den peripheren Widerstand und somit den zerebralen Perfusionsdruck, ohne die Hirnperfusion zu beeinflussen, was wiederum zu einer Senkung der Eklampsierate führen kann (Belfort et al. 2006).
Kalziumantagonisten
Die Erfahrung mit der Langzeittherapie von Nifedipin in der Schwangerschaft ist im Gegensatz zum kurzzeitigen Einsatz bei der Präeklampsie begrenzt (Sibai et al. 1992; Fenakel et al. 1991; Smith et al. 2000). Kalziumantagonisten sind aber für diese Indikation nicht zugelassen, bzw. es handelt sich um einen sog. „off-label use“ dieser Medikamente. Die sublinguale Verabreichung von Nifedipin kann einen gefährlichen Blutdruckabfall innerhalb von 10–15 min verursachen und sollte nicht mehr in dieser Art verabreicht werden (Impey 1993). Die theoretische Gefahr der Kombination von Magnesiumsulfat und Nifedipin ist anekdotisch und basiert auf wenigen Fällen (Waisman et al. 1988; Snyder et al. 1989).
Die deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe sieht gemäß ihren Leitlinien in Nifedipin das Medikament der 1. Wahl in der hypertensiven Akuttherapie (AWMF 2008). Dabei wird empfohlen, mit 5 mg oral zu beginnen. Diese Dosierung ist z. B. in der Schweiz nicht erhältlich. Mit gutem Erfolg wurde die Verabreichung von 10 mg oral alle 20 min (maximal 5 Dosen) zur akuten Blutdrucksenkung untersucht (Shekhar et al. 2013) Dabei konnte eine effektive Senkung innerhalb von 40 min erreicht werden.
Die Literatur bezüglich intravenöser Nifedipingabe ist spärlich. Die uteroplazentare Hämodynamik wird durch Nifedipin angeblich kaum beeinflusst.
β-Blocker
Unter der Langzeittherapie mit Atenolol wurde in mehreren Studien ein deutlich vermindertes fetales Wachstum gefunden (Montan et al. 1992; Butters et al. 1990; Lydakis et al. 1999). Nach antepartaler Gabe von β-Blockern wurden zudem bei Neugeborenen respiratorische Depression und Hypoglykämie beschrieben.
Die Daten über die Wirkung von verschiedenen β-Blockern auf die uteroplazentare und umbilikale Hämodynamik sind kontrovers (Sibai 1996). β-Blocker sind weniger angezeigt in der Akutbehandlung der schweren Hypertonie, können aber bei der mittelschweren Hypertonie (<160/105 mm Hg) hilfreich sein (Magee et al. 2014).
Sympathikolytika
Das zentrale Sympatikolytikum Clonidin und der α1-Blocker Prazosin wurden in der Schwangerschaft in Einzelfällen ohne negative Auswirkungen auf den Fetus und das Neugeborene eingesetzt. Da kontrollierte Studien fehlen, sollen beide Substanzen in der Schwangerschaft nur in Ausnahmefällen angewandt werden.
Angiotensin-Converting-Enzym-Blocker (ACE) und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)
Der Einsatz von ACE-Hemmer wie Captopril oder Enalapril oder ARB ist während der Schwangerschaft und z. T. in der Stillzeit kontraindiziert, da diese Substanzen mit intrauteriner Wachstumsrestriktion, fetalem Nierenversagen und neonatalen Todesfällen assoziiert sind (Cooper et al. 2006). Medikamente aus beiden Stoffgruppen sollten bereits präkonzeptionell ersetzt werden. In gewissen Situationen können sie jedoch postpartal eingesetzt werden, insbesondere bei Diabetes mellitus Typ 1 mit Nierenbeteiligung.
Ein Teil des positiven Einflusses auf die Nierenfunktion ist bedingt durch die Blutdrucksenkung per se, die auch durch andere Medikamente erreicht werden kann.
Diuretika
Der Einsatz der Diuretika bleibt kontrovers, v. a. wegen theoretischen Bedenken. Diese betreffen insbesondere die unbegründete Angst vor einer Reduktion des plazentaren Blutflusses und des Plasmavolumens.
Bei Lungenödem kann/sollte Furosemid verwendet werden. Spironolacton ist kontraindiziert wegen seiner möglichen fetalen antiandrogenen Wirkung, kann aber bei Hyperaldosteronismus durchaus auch eingesetzt werden, insbesondere nach der Geschlechtsdifferenzierung bzw. ab dem 2. Trimenon. Thiazide wurden mit neonatalen Hypoglykämien und mit einem teratogenen Risiko assoziiert. Auch das konnte nicht bestätigt werden.
Bei Proteinurie, insbesondere im Rahmen einer Präeklampsie, sollten keine Diuretika verwendet werden, da diese den hypovolämischen Zustand verschlimmern könnten und über die konsekutive Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems eine Hypertonie sogar verschlechtern würden (Jim et al. 2010).
Dihydralazin
Diese Substanz war Mittel der Wahl bei schweren, akuten Hypertonien. Es wird in der Regel intravenös bolusweise oder als kontinuierliche Infusion verabreicht, und seine Wirkung tritt innerhalb von 20–30 min ein. Dihydralazin blockiert die kontraktilen Eigenschaften der glatten Muskulatur. Der Hirndruck und der zerebrale Blutfluss werden aufgrund der Vasodilatation der Hirngefäße erhöht, was die häufig beklagten schweren Kopfschmerzen erklärt. Zusätzlich führt es zu einer markanten Tachykardie, Unruhe, Angst und Hyperreflexie. Diese Nebenwirkungen zusammen mit den Kopfschmerzen werden in beinahe 50 % der Fälle beobachtet und simulieren Symptome einer drohenden Eklampsie (Assali et al. 1953). Daneben stimuliert Dihydralazin die Freisetzung von Noradrenalin, einem potenten Vasokontriktor für die uteroplazentare Zirkulation. Zeichen eines „fetal distress“ sind nach Blutdrucksenkung mit diesem Medikament beschrieben worden (Vink und Moodley 1982).
In einer Metaanalyse wurde zur Behandlung von sehr hohen Blutdruckwerten bei schwerer Präeklampsie oder bei einer hypertensiven Krise Labetalol und Nifedipin gegenüber Dihydralazin (Dosierung Tab. 5) der Vorzug gegeben (Magee et al. 1999, 2003; Duley et al. 2004). Labetalol ist auch bei dieser Indikation gut untersucht und zeigt einen raschen Blutdruckabfall ohne die typische dihydralazinbedingte Tachykardie oder die durch Kalziumantagonisten verursachten Kopfschmerzen. Die intravenöse Antihypertensiva sollten verabreicht werden, wenn die orale Applikationsform nicht zum Ziel geführt hat.
Tab. 5
Akute Blutdrucksenkung bei schwerer Hypertonie (≥160/110 mm Hg)
Substanz
Dosierungsmöglichkeiten
Labetalol
Bolustherapie alle 20 min, i.v. bis maximal 300 mg (z. B. 20–40–80–80–80 mg)
50 mg in 0,9 % NaCl als Bolus langsam i.v. gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 20 mg/h bis maximal 160 mg/h
20 mg i.v., verdoppelt jede Stunde bis Blutdruckkontrolle
Infusion von 1–2 mg/min, dann Erhaltungsdosis 0,5 mg/min
Nifedipin
10 mg p.o. alle 20 min, maximal 5 Dosen
30 mg p.o. Retard-Tbl. bis 120 mg/Tag
5 mg i.v. in 4–8 h
Dihydralazin
5 mg langsam i.v. oder i.m.
Nach 20 min erneut 5–10 mg, falls Blutdruckziel nicht erreicht ist
Maximale Dosis 20 mg
Falls nach 30 mg keine Besserung → Medikament wechseln
5 mg langsam i.v., gefolgt von kontinuierlicher Infusion von 5 mg/h

Management bei Präeklampsie

Für das Management der Präeklampsie hat sich die Unterscheidung zwischen einer leichten und einer schweren Form der Erkrankung bewährt. Dabei ist zu beachten, dass sich eine schwere Präeklampsie langsam über Tage aus einer leichten Präeklampsie entwickeln oder auch ohne prodromale Symptome binnen Stunden auftreten kann.
Zur Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen bei der Mutter muss die frühzeitige Beendigung der Schwangerschaft als einzige kausale Therapie der Präeklampsie grundsätzlich in Betracht gezogen werden. Zusammen mit der Sicherung des mütterlichen Wohlergehens wird idealerweise ein intaktes Überleben des Fetus angestrebt.
Die Entscheidung zwischen einem konservativen, die Schwangerschaft verlängernden Management und der raschen Entbindung orientiert sich an den folgenden Parametern:
  • Zustand der Mutter bzw. Schwere der Erkrankung,
  • Zustand des Kindes bzw. Schwere der Plazentainsuffizienz,
  • Schwangerschaftsalter, fetale Lungenreife
  • Begleiterkrankungen (z. B. HELLP-Syndrom).
Bei einer leichten Präeklampsie bietet sich ein konservatives Management an. Die erforderliche engmaschige Überwachung der Mutter und des Fetus muss in der Mehrzahl der Fälle unter Klinikbedingungen erfolgen.
Ein klinisches Dilemma stellt die Behandlung der frühen schweren Präeklampsie dar. Verschiedene Autoren (Odendaal et al. 1990; Sibai et al. 1994; Visser und Wallenburg 1995a, b; Hall et al. 2000) konnten in randomisierten kontrollierten Studien zeigen, dass ein konservatives Management in der 25.–34. Woche die kindlichen Überlebenschancen verbessert, ohne dass dadurch die Morbidität und die Mortalität der Mutter erhöht wird. Während die Lungenreifebehandlung mit Glukokortikoiden vor der 34 0/6 Woche unbestritten ist, wird der Nutzen einer antihypertensiven Therapie kontrovers beurteilt (unten). Bei nachgewiesener Reife des Fetus oder fortgeschrittenem Gestationsalter (>34 Wochen) sollte wegen der Gefahr des Übergangs in eine schwere Präeklampsie die Indikation zur Entbindung großzügig gestellt werden.
Bei einer schweren Präeklampsie muss die Patientin unverzüglich hospitalisiert und die Beendigung der Schwangerschaft geplant werden. Vor der Entbindung muss eine stabilisierende Behandlung der Mutter durchgeführt werden, da sonst schwere Komplikationen wie ein eklamptischer Anfall oder eine Hirnblutung auftreten können.
Dazu gehören neben der Reizabschirmung gegenüber Lärm, grellem Licht und Schmerz in erster Linie die antikonvulsive Prophylaxe mit Magnesium, die Senkung des Blutdrucks und strikte Kontrolle der Ausscheidung. Bei Vorliegen einer Gerinnungsstörung und bei einer Thrombozytenzahl <50.000/μl sollten unmittelbar vor der Entbindung Gerinnungsfaktoren (FFP, Fibrinogen) bzw. Thrombozytenkonzentrate gegeben werden.
Eine rasche Entbindung ist bei den in der Übersicht „Indikationen für den Abbruch des konservativen Managements“ (unten) genannten Komplikationen angezeigt.
Bettruhe führt zu einer Verminderung des Sympathikotonus und zu einer Verbesserung der renalen und uteroplazentaren Durchblutung. Sinkende Blutdruckwerte und eine Gewichtsabnahme infolge der Ausschwemmung von Ödemen stellen eine positive Reaktion auf die Bettruhe dar. Einige Stunden zusätzlicher Bettruhe, bei der die Schwangere sich vorwiegend auf die Seite legen soll, sind ausreichend. Der Nachweis des Nutzens von strikter Bettruhe konnte nicht erbracht werden (Goldenberg et al.1994).
Eine kochsalzarme Diät, die früher zur Therapie von Ödemen bei der Präeklampsie häufig eingesetzt wurde, ist heute obsolet, da sie die Tendenz zur Hypovolämie verstärkt. Die einzige prospektive Studie zur Kochsalzrestriktion in der Schwangerschaft zeigte, dass die perinatale Mortalität in der Gruppe mit kochsalzarmer Diät doppelt so hoch war wie in der Kontrollgruppe mit normaler Diät. Unter Kochsalzrestriktion trat zudem häufiger eine „Toxämie“ auf (Robinson 1958).
Grundsätzlich soll ein konservatives Management an perinatalmedizischen Zentren mit der Möglichkeit einer intensivmedizinischen Überwachung und Therapie durchgeführt werden.
  • Bei einem Schwangerschaftsalter unter 25 Wochen sind die Überlebenschancen des Kindes auch bei konservativem Management sehr gering und die Beendigung der Schwangerschaft sollte mit den Eltern wegen des hohen Risikos für Gesundheit und Leben der Mutter als Option diskutiert werden (Jenkins et al. 2002; Bombrys et al. 2008).
  • Zwischen der 25. und 34. Woche kann unter konservativem Management die Schwangerschaft um durchschnittlich 10 Tage verlängert und dadurch die Überlebenschancen des Kindes erheblich verbessert werden.
  • Nach der 34. Woche ist der Gewinn für das Kind vernachlässigbar, und die Schwangerschaft sollte nach Stabilisierung der Mutter und nach Gabe von Glukokortikoiden zur Lungenreifeinduktion innerhalb von 48 h beendet werden. Das obere Zeitlimit von 34 Wochen kann in Abhängigkeit von der neonatalmedizinischen Erfahrung und den Resultaten nach unten bis in die 30. SSW, evtl. in die 28. SSW verschoben werden.
  • Bei einer Präeklampsie ab 37 Wochen sollte entbunden werden. Wenn möglich, sollte eine vaginale Geburt angestrebt werden. Da bei einer schweren Präeklampsie das Operations- und Anästhesierisiko für die Mutter nicht zu vernachlässigen ist, sollte bei einem günstigen Vaginalbefund auch hier die Möglichkeit der Geburtseinleitung unter intensiver Überwachung von Mutter und Fetus insbesondere bei Plazentainsuffizienz wahrgenommen werden (Coppage und Polzin 2002; Magee et al. 2014). Bei geringen Aussichten auf eine vaginale Geburtsbeendigung nach Einleitung vor der 34. Woche und bei unreifer Zervix wird häufig der primären Sectio der Vorzug gegeben (Sibai 2003).
Konservatives Management bei schwerer Präeklampsie
  • Reduktion externer Stimuli
  • Blutdrucksenkung zur Verhinderung eines Hirnschlages
  • Eklampsieprophylaxe mit Magnesiumsulfat
  • Verhinderung eines Lungenödems
Indikationen für den Abbruch des konservativen Managements

Überwachung der Mutter

Bei einer leichten Präeklampsie wird der Blutdruck 2–3× pro Tag und das Gewicht 1× pro Tag gemessen. Bei einer schweren Präeklampsie muss der Blutdruck in der Initialphase alle 15 min gemessen werden, dann alle 30 min und bei weiterer Stabilisierung alle 4 h (Tranquilli et al. 2013; Magee et al. 2014). Der Blutdruck kann auch mit Hilfe eines automatischen Messgeräts kontrolliert werden. Diese Geräte können jedoch erhöhte systolische Blutdruckwerte unterschätzen und müssen regelmäßig überprüft werden. Jedenfalls sollten speziell für die Schwangerschaft geprüfte, automatische Blutdruckmessgeräte verwendet werden (Wilton et al. 2007).
Es empfiehlt sich, in der Stabilisierungsphase einer schweren Präeklampsie die stündliche Urinausscheidung mittels eines Blasenkatheters zu kontrollieren. Durch eine strikte Flüssigkeitsbilanzierung mit Begrenzung auf eine Einfuhr von 2 l pro Tag bzw. 83 ml/h (oder 1 ml/kg KG/h) wird das Risiko eines Lungenödems erheblich reduziert (Jankowicz und Tuffnell 2004; Tuffnell et al. 2005). Die arterielle Sauerstoffsättigung sollte mittels eines Pulsoxymeters überwacht werden (Tranquilli et al. 2014).
Ein zentraler Venenkatheter für die Messung des Zentralvenendrucks ist selten nötig, kann aber bei unklarem Flüssigkeitsstatus nützliche Informationen liefern. Ebenso ist ein pulmonaler Einschwemmkatheter zur Messung des pulmonalen kapillaren Wedge-Drucks nur in seltenen Fällen notwendig, z. B. bei Patientinnen, die wegen eines therapierefraktären Lungenödems oder eines Nierenversagens auf einer Intensivpflegestation behandelt werden müssen (ACOG 2002).
Im Rahmen der Verlaufsbeobachtung sollen Laboruntersuchungen in regelmäßigen Abständen bzw. je nach klinischer Situation durchgeführt werden. Dabei geht es v. a. darum, eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einen Abfall der Thrombozyten und einen Anstieg der Leberwerte zu erfassen, z. B. bei einem HELLP-Syndrom.
Bei einer leichten Präeklampsie werden die Laboruntersuchungen 1–2× pro Woche wiederholt, bei schwerer Präeklampsie 1–2× pro Tag. Eine regelmäßige Quantifizierung der Proteinurie ist nach initialer Diagnose nicht notwendig. Bei Verdacht auf eine Gerinnungsstörung sollten die Thrombinzeit, die PTT und das Fibrinogen bestimmt werden. Solange aber die Thrombozyten im Normbereich sind, kann auf den kompletten Gerinnungsstatus verzichtet werden (Barron et al. 1999).

Überwachung des Fetus

Bei einer leichten Präeklampsie wird das fetale Wachstum in Abständen von 10–14 Tagen durch Ultraschalluntersuchungen beurteilt. Bei einem konservativen Management insbesondere bei intrauteriner Wachstumsrestriktion sind longitudinale Untersuchungen mittels CTG inklusive computerisierte Auswertung (Oxford-CTG), Dopplersonographie und biophysikalischem Profil für die Beurteilung des fetalen Zustands und das optimale Timing der Entbindung angezeigt (Hecher et al. 2001; Baschat et al. 2001). Die Veränderung der verschiedenen Parameter folgt einem charakteristischen zeitlichen Ablauf [Kap. Fetale Wachstumsrestriktion (FGR)]. Im Rahmen der Blutdrucksenkung bei schwerer Hypertonie sollte das Kind mittels kontinuierlichem CTG überwacht werden.

Anästhesie

Bei der Präeklampsie bestehen Vorbehalte gegen eine Allgemeinnarkose wegen der Gefahr von Hirnblutungen, Herzrhythmusstörungen und einer akuten Herzinsuffizienz infolge eines markanten Blutdruckanstiegs während der Laryngoskopie, der Intubation und der Extubation. Außerdem kann die Intubation infolge eines Larynxödems erschwert sein. Viele Anästhesisten bevorzugen deshalb eine epidurale oder spinale Anästhesie (National Institutes of Health 2000).
Bei einer ausgeprägten Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen ist die epidurale bzw. spinale Anästhesie wegen der Blutungsgefahr zu riskant. Die Grenze wird unterschiedlich zwischen 70.000 und 100.000/μl angesetzt.
Die prophylaktische Therapie mit Low-dose-Aspirin stellt dagegen keine Kontraindikation für eine epidurale Anästhesie dar. Diese sollte aber bei Diagnose einer Präeklampsie oder einer schweren Hypertonie abgesetzt werden.

Medikamentöse Therapie bei Präeklampsie

Glukokortikoide
Die antepartale Therapie mit Glukokortikoiden war bei der Präeklampsie nach der initialen Publikation von Liggins und Howie (1972), die eine erhöhte Inzidenz von intrauterinen Todesfällen beschrieben, lange Zeit verpönt. Diese unerwünschte Wirkung konnte nie bestätigt werden. Auch die Hypothese, dass die Präeklampsie eine Beschleunigung der fetalen Lungenreifung bewirkt, konnte widerlegt werden (Chang et al. 2004). Der Benefit einer Behandlung mit Glukokortikoiden vor der 34. Woche ist auch bei früher Präeklampsie heute unbestritten. Es wird zudem postuliert, dass die Steroidtherapie, unabhängig von ihrer Wirkung auf die Lungenreife, die Inzidenz von intrazerebralen Blutungen bei sehr kleinen Frühgeborenen vermindert (Leviton et al. 1993).
Dosierung Glukokortikoide
Die Glukokortikoide werden intramuskulär nach folgendem Schema gegeben:
  • Betamethason 2-mal 12 mg, i.m. im Abstand von 24 h
  • Dexamethason 4-mal 6 mg, i.m. im Abstand von 12 h.
Von einer Wiederholung der Steroidgabe nach 7–10 Tagen wird heute abgeraten.
Für die Überwachung des Fetus ist zu beachten, dass Glukokortikoide eine vorübergehende, aber signifikante Reduktion der fetalen Bewegungen und der Variabilität der fetalen Herzfrequenz bewirken (Derks et al. 1995).
Magnesiumsulfat
Die Wirksamkeit und Überlegenheit von Magnesiumsulfat (MgSO4) gegenüber anderen Antikonvulsiva im Rahmen der Prävention und Behandlung von eklamptischen Anfällen bei Präeklampsie konnte in zahlreichen Studien und Metaanalysen belegt werden (Magpie Trial 2002; Duley 2010a, b; Eclampsia Trial Collaborative group 1995). Der protektive Effekt wird durch eine selektive Vasodilatation der zerebralen Gefäße erklärt (Belfort und Moise 1992).
Studienbox
Die Magnesiumprophylaxe halbiert das Risiko für einen eklamptischen Anfall (RR 0,41, 95 %-CI 0,29–0,59) und senkt auch das Risiko für eine vorzeitige Plazentalösung (RR 0,64, 95 %-CI 0,50–0,83). Obwohl die mütterliche Mortalität in der Magnesiumgruppe geringer war, waren die Unterschiede nicht signifikant. Desgleichen fanden sich keine signifikanten Unterschiede bezogen auf die neonatale Mortalität und Morbidität, auch 18 Monate nach Randomisierung (Duley 2010a). Um einen eklamptischen Anfall vorzubeugen, müssen 100 (95 %-CI 50–100) Frauen mit Präeklampsie mit MgSO4 behandelt werden (Duley 2010a).
Im Magpie Trial 2002 wurden Frauen mit schwerer Präeklampsie, definiert als Blutdruck ≥170/110 mm Hg und 3 + -Proteinurie, eingeschlossen. Ob eine generelle Magnesiumprävention auch für Frauen mit leichter Präeklampsie empfehlenswert ist, bleibt umstritten (Livingstone et al. 2003; Sibai 2004b; Alexander et al. 2006).
Aus einer Kosten-Nutzen-Analyse geht hervor, dass, bedingt durch die höhere Sectiorate und höherer Nebenwirkungsrate unter MgSO4, eine generelle Prophylaxe bei Frauen mit Präeklampsie teurer wäre als die selektive (Simon et al. 2006).
Die ISSHP schlägt eine Politik einer selektiven Magnesiumprophylaxe v. a. für industrialisierte Ländern vor welche in der Regel einen hohen medizinischen Standard aufweisen (Tranquilli et al. 2014).
Magnesiumsulfat wird prophylaktisch i. d. R. peri- oder intrapartal, vor Geburtseinleitung, bei Sectio oder natürlich bei einem eklamptischen Anfall eingesetzt. Die mediane Magnesiumexposition im Magpie Trial war 24,2 h (Range 24–25,6). Im Eclampsia Collaborative Trial erhielten die Frauen im Median 44 g MgSO4, was bei einer Erhaltungsdosis von 1 g/h und einem Bolus von 4 g etwa 40 h bedeutet.
Kürzlich haben die ACOG und die SMFM (Society of Maternal and Fetal Medicine) nochmals bekräftigt, dass MgSO4 nicht mehr als Langzeittherapie (>48 h) z. B. bei vorzeitigen Wehen eingesetzt werden sollte. Entsprechend hat die FDA einen Warnhinweis publiziert und die Medikamentkategorie von A zu D hochgestuft (ACOG 2013). Beide Gesellschaften bekräftigen jedoch den kurzfristigen Einsatz (<48 h) im Rahmen der Prophylaxe und Therapie der Eklampsie.
Auf den Einsatz von Magnesiumsulfat zum Zweck der Neuroprotektion des Fetus bei drohender Frühgeburt wird in Kap. Frühgeburt: Pränatale und intrapartale Aspekte näher eingegangen.
Dosierung Magnesiumsulfat (MgSO4)
  • Bolus 4 g MgSO4 über 10–15 min (in 5 min bei manifester Eklampsie) als Kurzinfusion.
  • Erhaltungsdosis: 1 g MgSO4/h i.v. mittels Perfusor.
  • Bei einem eklamptischen Anfall erneut Bolus von 2–4 g über 5 min und/oder Erhaltungsdosis auf 1,5–2 g/h steigern.
  • Infusion für 24–48 h nach der Geburt oder 24 h nach dem letzten eklamptischen Anfall stoppen
Im therapeutischen Bereich ist Magnesiumsulfat für die Mutter und den Fetus gut verträglich. Selten können Kopfschmerzen, Übelkeit und neuroophthalmologische Nebenwirkungen (Diplopie, Ptose, verlangsamte Pupillenreflexe) auftreten. Zu beachten ist die toxische Wirkung des Magnesiums, die bei einer Überdosierung auftreten kann.
Cave
Die therapeutischen Plasmaspiegel des Magnesiums liegen im Bereich von 2–3 mmol/l. Bei Werten >5 mmol/l kommt es zu einem Verlust der Sehnenreflexe und zu einer Atemdepression. Bei Werten >7 mmol/l ist mit Herzrhythmusstörungen, Atemlähmung und Herzstillstand zu rechnen.
Die Gefahr einer Überdosierung ist v. a. bei eingeschränkter Nierenfunktion gegeben, da Magnesium fast ausschließlich über die Nieren eliminiert wird. Die Bestimmung des Magnesiumspiegels im Plasma ist zeitaufwändig und an vielen Orten nicht durchführbar. Für die Routine genügt es, die Urinausscheidung, die Sehnenreflexe und die Atemfrequenz engmaschig zu kontrollieren.
Praxistipp
Die Magnesiumzufuhr muss vermindert oder gestoppt werden, wenn
  • die 4-stündliche Urinausscheidung unter 100 ml fällt,
  • die Sehnenreflexe nicht auslösbar sind,
  • die Atemfrequenz unter 12/min liegt.
Bei einer Magnesiumintoxikation soll als Antidot 1 g Kalziumglukonat (Ampulle à 10 ml Kalziumglukonat 10 %) langsam intravenös gegeben werden.
Magnesiumsulfat führt zu einer Verminderung der Variabilität der fetalen Herzfrequenz, jedoch nicht zu einer Verminderung der Anzahl der Akzelerationen (Atkinson et al. 1994). Das biophysikalische Profil des Fetus wird durch Magnesiumsulfat nicht verändert (Gray et al. 1994).
Antihypertensiva
Der Blutdruck muss bei der schweren Präeklampsie zur Verhütung von mütterlichen Hirnblutungen rasch gesenkt werden. Im letzten CEMACH-Report (Lewis 2007) hatten lediglich 11 % der Frauen mit Hirnschlag eine adäquate antihypertensive Therapie 6 h vor dem Ereignis, und nur 43 % standen unter einer Magnesiumtherapie. 96 % der Frauen mit Hirnblutungen hatten einen Blutdruck systolisch >160 mm Hg; einen diastolisch Blutdruck >100 mm Hg hatten 21 % der Frauen. Eine kindliche Indikation zur antihypertensiven Therapie besteht nicht. Wegen der Gefahr von „fetal distress“, die v. a. bei einer vorbestehenden Plazentainsuffizienz gegeben ist, soll ein überschießender Blutdruckabfall vermieden werden. Für die Blutdrucksenkung werden heute bevorzugt Labetalol und Nifedipin eingesetzt (Tab. 4 und 5).
Für eine langfristige antihypertensive Therapie im Rahmen des konservativen Managements der leichten Präeklampsie kommen die gleichen Medikamente wie bei der isolierten Hypertonie (Tab. 4) in Frage. Der Wert einer antihypertensiven Medikation bei leichter Präeklampsie ist allerdings umstritten. Befürworter argumentieren, dass der Blutdruck bei der Präeklampsie extrem labil sei und dass durch die antihypertensive Therapie ein akuter Blutdruckanstieg verhindert werden könne. Gegner führen ins Feld, dass eine kurzdauernde Erhöhung des Blutdrucks für die Mutter nicht schädlich sei und dass die uteroplazentare und fetale Perfusion von einem adäquaten Blutdruck abhängt.
Die Theorie der sog. Bedarfshypertonie steht jedoch im Widerspruch zu der Tatsache, dass die Hypertonie im Rahmen der Präeklampsie eine pathologische Reaktion des mütterlichen Organismus auf die Schwangerschaft darstellt. Somit ist der Anstieg des Blutdrucks nicht als ein adaptiver Prozess mit dem Ziel, die intervillöse Minderperfusion zu verbessern, zu verstehen.
Allerdings konnte anhand der Daten einer Metaanalyse gezeigt werden, dass das fetale Wachstum vom mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) abhängig ist (von Dadelszen et al. 2000). Eine Abnahme des MAD von 10 mm Hg bei Frauen mit moderater Hypertonie im 3. Trimenon war mit einer kindlichen Geburtsgewichtsreduktion von 145 g assoziiert; und dies unabhängig von der Dauer der antihypertensiven Medikation, dem verwendeten Medikament oder der Art der Hypertonie. Vor allem bei der leichten Präeklampsie ist es schwierig zu unterscheiden, wie weit es sich beim Blutdruckanstieg um eine Adaptation oder um eine pathologische Reaktion des mütterlichen Organismus handelt.
Diuretika
Diuretika (Furosemid) werden nur bei Zeichen einer Herzinsuffizienz oder eines Lungenödems gegeben. Eine Oligurie (<20 ml/h) kann in den meisten Fällen durch einen ausreichenden Volumenersatz behoben oder verbessert werden. Eine persistierende Oligurie macht eine rasche Beendigung der Schwangerschaft notwendig.
Heparin
Durch die therapeutische Anwendung von Heparin konnte der Verlauf der Präeklampsie nicht beeinflusst werden (Howie et al. 1975). Das Risiko einer Heparintherapie ist zudem wegen der Blutungsgefahr bei der Präeklampsie als zu hoch einzustufen. Von Interesse ist dagegen die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin bei Patientinnen, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie aufweisen (Abschn. 4.4).
Tokolyse
Eine Tokolyse mit β-Mimetika ist bei der Präeklampsie kontraindiziert. β-Mimetika, insbesondere wenn sie zusammen mit Glukokortikoiden verabreicht werden, können bei Präeklampsie eine Herzinsuffizienz und ein Lungenödem verursachen.

Postpartales Management

Kürettage
3 Studien mit kleinen Fallzahlen konnten zeigen, dass die unmittelbar postpartal durchgeführte Kürettage des Plazentabetts bei Frauen mit schwerer Präeklampsie oder Eklampsie zu einer beschleunigten Normalisierung des Blutdrucks, der Urinausscheidung und der Thrombozytenzahl führt (Magann et al. 1993, 1994c; Alkan et al. 2006), nicht aber bei HELLP-Syndrom (Schlenzing et al. 2000). Aus der vorliegenden Literatur ist nicht klar, ob sich nach Kürettage auch die mütterliche Morbidität verbessert, oder ob der Effekt nur eine „Laborkosmetik“ darstellt. Es wurden jedenfalls keine Unterschiede zwischen Frauen mit schwerer Präeklampsie, behandelt entweder mit postpartaler Kürettage oder nur mit Nifedipin, gefunden (Magann et al. 1994c). Einzig die Thrombozytenzahl zeigte einen rascheren Anstieg in der Gruppe mit postpartaler Kürettage. Bei therapierefraktärer Hypertonie oder refraktären eklamptischen Anfällen sollte man eine Kürettage jedoch in Erwägung ziehen (Matsou et al. 2007).
Thromboseprophylaxe
Thromboembolien sind insgesamt in der Bevölkerung seltene Ereignisse. In der Schwangerschaft ist das Risiko mit 1:500 bis 1:2000 bzw. 0,025–0,1 % deutlich höher. Dies ist insbesondere im 1. Trimenon und in den ersten 6 Wochen nach der Geburt der Fall. So ist, verglichen mit der antepartalen Phase, die Inzidenz einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) postpartal 2–5× höher. Gegenüber einer nicht schwangeren Population ist das Risiko für eine LE um den Faktor 15 und für eine TVT um den Faktor 22 erhöht.
Eine operative Geburtsbeendigung – insbesondere per Sectio – erhöht dieses Risiko zusätzlich, und unter den möglichen postpartalen Komplikationen nach Präeklampsie und HELLP-Syndrom waren auch 1,5 % thromboembolische zu verzeichnen (Deruelle et al. 2006).
Eine Thromboseprophylaxe nach Sectio ist grundsätzlich indiziert, insbesondere, wenn diese bei einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung durchgeführt wird. Verglichen mit der Normalpopulation ist bei hypertensiven Erkrankungen und insbesondere bei schwerer Präeklampsie die Multiorganproblematik (Blutdruck, Gerinnungsstatus und insbesondere die Anzahl Thrombozyten, Leberfunktion etc.) zu beachten.
Thromboseprophylaxe nach Sectio und Präeklampsie
  • Normaler Gerinnungsstatus und systolischer Blutdruck <180 mm Hg: niedermolekulares Heparin s. c. und Kompressionsstützstrümpfe.
  • Blutdruck >180 mm Hg: lediglich Physiotherapie und Kompressionsstützstrümpfe.
  • Gerinnungsstörung: kein Heparin, bis Thrombozyten >100.000/μl und Quick-Wert >60 %.
  • Status nach Massentransfusion: sobald Thrombozyten >100.000/μl und Quick-Wert >60 %: 10.000–15.000 IE Heparin/24 h i.v (Perfusor).
  • Niedermolekulares Heparin bei nephrotischem Syndrom mit einem Serumalbumin <30 g/l oder Niereninsuffizienz.
Diuretika, Magnesium, Antihypertensiva
Postpartal kann die Diurese bei einer Oligurie (<20 ml/h) durch wiederholte intravenöse Gabe von 10–20 mg Furosemid gesteigert werden. 20 mg Furosemid, 1-mal tgl. über 5 Tage nach Einsetzen der Diurese, scheint bei Frauen mit schwerer Hypertonie die Normalisierung des Blutdrucks zu beschleunigen (Ascarelli et al. 2005). Die Magnesiumtherapie soll je nach Zustand der Patientin nach 24–48 h gestoppt werden.
Die Antihypertensiva können i. d. R. 4–5 Tage nach der Geburt abgesetzt werden. Die meisten Patientinnen bleiben danach normoton. Kommt es zu einem Wiederanstieg des Blutdrucks, so sollte die antihypertensive Therapie unter ambulanter Kontrolle weitergeführt werden. Wir bevorzugen Metoprolol, wenn nötig in Kombination mit Kalziumantagonisten (Nifedipin). Eine gute Alternative im Wochenbett stellen auch ACE-Hemmer dar, z. B. Enalapril. Eine Verabreichung dieses Medikamentes hat sich bewährt, falls das Gestationsalter bei der Geburt >37 Wochen lag und andere Medikamente nicht die erwünschte Wirkung gezeigt haben.
Um die kindliche Exposition zu minimieren, ist es empfehlenswert, Medikamente generell nach der Laktation einzunehmen oder nach erfolgter Einnahme eine Stillkarenz von wenigstens 4 h einzuhalten. Es sollte versucht werden, mit der tiefstmöglichen Dosis auszukommen.

Therapie der Präeklampsie – Blick in die Zukunft

Der Grundsatz, dass die Entbindung die einzige kausale Therapie bei einer schweren Präeklampsie ist, hat weiterhin Gültigkeit. Auch wenn dank der dramatischen Fortschritte in der neonatologischen Intensivmedizin Feten bereits ab 24 SSW extrauterin eine realistische Überlebenschance haben, ist in diesem Bereich die Morbidität mit bleibenden neuromotorischen Störungen noch beträchtlich. Deshalb besteht weiterhin bei schweren früh auftretenden Formen der Erkrankung ein großes Interesse an neuen Möglichkeiten der Schwangerschaftsverlängerung. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass antiangiogenetisch wirkendes sFlt-1 Krankheitssymptome der Präeklampsie verursacht und es wurde auch gezeigt, dass eine Neutralisierung von sFlt-1 einen sehr effizienten therapeutischen Ansatzpunkt liefert. Beim Menschen wurde die Entfernung von sFlt-1 mit Hilfe der extrakorporalen Apherese mit Dextransäulen getestet. In einer Pilotstudie an 8 Schwangeren konnte in einer 2-stündigen Behandlung die sFlt-1 Konzentration im mütterlichen Plasma um 25–30 % gesenkt werden (Thadhani et al. 2011). Durch wiederholten Einsatz der Behandlung konnten erneut ansteigende Konzentrationen von sFlt-1 wieder gesenkt werden, sodass eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft erzielt wurde. Es kam zu einer Stabilisierung des mütterlichen Zustandes und die Behandlung wurde auch vom Feten gut toleriert.
Im Rattenmodell konnte mit Hilfe eines Agonisten des plazentaren Transskriptionsfaktors Peroxisome Proliferator aktivierter Rezeptor-γ (PPAR-γ) ein positiver Effekt auf Präeklampsie-ähnliche Symptome erzielt werden (McCarthy et al. 2011a, b). PPAR-γ spielt bei der Regulation der endothelialen Vasodilatation eine wichtige Rolle. Bis zum Einsatz dieses therapeutischen Ansatzes bei Schwangeren ist es allerdings noch ein weiter Weg, da dieser direkte Eingriff in Regulationsmechanismen des Trophoblasten wegen unerwünschter Nebenwirkungen nicht unbedenklich ist.

Eklampsie

Eklampsie
Unter einer Eklampsie versteht man generalisierte tonisch-klonische Krämpfe, die antepartal, intrapartal oder innerhalb von 7 Tagen postpartal auftreten. Ein zerebrales Anfallsleiden oder andere Zustände, die zu zerebralen Anfällen prädisponieren, müssen ausgeschlossen sein.
Die Anfälle beginnen mit einer tonischen Phase, die etwa 15 s dauert. Darauf folgt eine klonische Phase von etwa 60 s Dauer, die meist von einer Apnoe begleitet wird. Die postiktale Bewusstseinstrübung kann einige Minuten bis mehrere Stunden dauern. Die Anfälle können sich wiederholen und gehen selten in einen konvulsiven Status über.
Die Eklampsie wird allgemein als Endpunkt der Präeklampsie angesehen. Allerdings sind in bis zu 40 % der Fälle einer Eklampsie weder eine Hypertonie noch eine Proteinurie bekannt, und prodromale Symptome können fehlen. Das griechische Wort ɛκλαμπσια („die plötzlich Hervorschießende“) ist somit eine treffende Bezeichnung.

Pathogenese

Als auslösende Faktoren der Eklampsie werden eine zerebrale Ischämie infolge von Spasmen und Mikrothromben der kleinen intrakraniellen Gefäße, endotheliale Schädigung sowie eine hypertensive Enzephalopathie mit Hyperperfusion und Blutung diskutiert (Morris et al. 1997). Im CT und MRT können Veränderungen festgestellt werden, die charakteristisch für eine zerebrale Ischämie, einen Infarkt oder eine Blutung sind (Zeeman et al. 2004). Die histopathologischen Befunde sind denjenigen bei anderen hypertensiven Enzephalopathien ähnlich und umfassen Thrombosen und fibrinoide Nekrosen der Arteriolen, Mikroinfarkte und fokale Blutungen (Redman 1995).

Inzidenz und Risikofaktoren

Die Inzidenz der Eklampsie beträgt in Westeuropa 1:2000 bis 1:3500 Geburten. Die Inzidenz ist im Laufe der letzten 50 Jahre drastisch gesunken, z. B. in Großbritannien von 8:1000 auf 0,5:1000 Geburten (Douglas und Redman 1994). Die Abnahme wird hauptsächlich auf die verbesserte Diagnostik und das aggressive Management der Präeklampsie zurückgeführt. In Ländern der Dritten Welt variiert die Inzidenz erheblich und liegt bei 6–100 auf 10.000 Lebendgeburten (WHO 1988). Am höchsten ist sie bei jungen farbigen Erstgebärenden mit niedrigem Sozialstatus.
Ein erhöhtes Risiko besteht (Douglas und Redman 1994):

Auftreten und Prodromalsymptome

Nach Douglas und Redman (1994), die 383 Fälle mit Eklampsie retrospektiv untersuchten, ereigneten sich 38 % der eklamptischen Anfälle vor der Geburt, 18 % während der Geburt und 44 % nach der Geburt. 12 % der postpartalen Anfälle traten mehr als 48 h, 2 % mehr als 6 Tage nach der Geburt auf. Die Eklampsie manifestierte sich in 77 % der Fälle während der Hospitalisation. Nur bei 62 % dieser Patientinnen waren vor dem Anfall eine Hypertonie und eine Proteinurie bekannt, in 10 % nur eine Proteinurie und in 20 % nur eine Hypertonie. Prodromale Symptome hatten 59 % der Patientinnen, am häufigsten Kopfschmerzen (50 %), gefolgt von Sehstörungen (19 %) und epigastrischen Schmerzen (19 %).

Bedeutung für Mutter und Kind

Die mütterliche Mortalität beträgt 1,5–2 %. In Westeuropa ist die Eklampsie für etwa 10 % aller mütterlichen Todesfälle verantwortlich (Steiner 1989; Douglas und Redman 1994; Welsch und Krone 1994). Die mütterliche Morbidität ist hoch (Tab. 6).
Tab. 6
Mütterliche Komplikationen in Zusammenhang mit einem eklamptischen Anfall. (Nach Douglas u. Redman 1994)
Mütterliche Komplikation
Häufigkeit
Künstliche Beatmung
23 %
9 %
7 %
6 %
Lungenödem
5 %
Adult-respiratory-distress-Syndrom
2 %
1,8 %
Herzstillstand
1,6 %
Die kindliche Mortalität beträgt 7–12 %. Die Mehrzahl der kindlichen Todesfälle ist mit extremer Frühgeburtlichkeit oder mit einer vorzeitigen Plazentalösung assoziiert (Ounsted 1988).

Management des eklamptischen Anfalls

Das Management des eklamptischen Anfalls beruht auf 3 Prinzipien:
  • antikonvulsive Therapie und Stabilisierung,
  • Blutdrucksenkung,
  • rasche Entbindung.

Medikamentöse Therapie

Die effizienteste Therapie einer Eklampsie ist deren Prophylaxe im Rahmen einer schweren Präeklampsie. Wie bereits in Abschn 5.2 erwähnt ist Magnesiumsulphat gegenüber anderen Antikonvulsiva auch bei manifester Eklampsie das Mittel der Wahl. Die Dosierung ist die gleiche wie bei der Prophylaxe, wobei der Bolus schneller gegeben wird und die Erhaltungsdosis auf 2 g/h gesteigert werden kann.
Als Alternative bei Versagen des MgSO4 kann auch Diazepam 10 mg langsam über 2 min i.v. verabreicht werden, gefolgt, falls nötig, von einer 500-ml-NaCl-Infusion mit 40 mg Diazepam für 24 h (Eclampsia Collaborative Trial 1995; Duley et al. 2010b).
Der eklamptische Anfall geht oft mit einer exzessiven Blutdruckerhöhung einher. Intrazerebrale Blutungen stehen in direktem Zusammenhang mit dem Ausmaß der Hypertonie und sind für 15–20 % der tödlichen Verläufe verantwortlich (Lewington et al. 2002). Generell wird eine aggressive antihypertensive Therapie bei persistierenden Blutdruckwerten von diastolisch >105–110 mm Hg und systolisch von ≥160 mm Hg empfohlen (National Institutes of Health 2000). Auch die Blutdruckmedikation und das -Schema bzw. die möglichen Schemata sind die gleichen wie in Tab. 4 und 5 gelistet. Wir bevorzugen Trandate in Bolusform.

Weitere Maßnahmen

Ein eklamptischer Anfall muss möglichst rasch unterbrochen werden. Falls die erwähnten Maßnahmen den eklamptischen Zustand nicht beheben, müssen mittels Intubation die Luftwege offen gehalten werden, um eine adäquate Oxygenierung sicherzustellen.
Weitere unterstützende Maßnahmen bei einem eklamptischen Anfall (nach Sibai 2005)
  • Einlage eines Gummikeils zwischen die Zähne zur Verhütung eines Zungenbisses
  • Seitenlagerung zur Aspirationsprophylaxe
  • Intensivüberwachung (Blutdruck, Puls, Oxymetrie, CTG)
  • Sauerstoffgabe (8–10 l/min) über Maske
Trotz Magnesiumtherapie können nicht alle eklamptischen Anfälle vermieden werden. Sibai et al. (1986) fanden unter 200 Eklampsien 70 Fälle (35 %), die sie als nicht verhinderbar einstuften (Anfälle ohne bekannte Präeklampsie: 31 Fälle; spät auftretende postpartale Anfälle: 22 Fälle; Anfälle unter Magnesiumtherapie: 7 Fälle; Anfälle bei leichter Präeklampsie: 7 Fälle; Anfälle vor der 20. SSW: 3 Fälle).
Sobald der Zustand der Patientin stabil ist, muss die Entbindung erfolgen. Wenn der vaginale Befund eine rasche Geburt erwarten lässt, kann eine Geburtseinleitung versucht werden. Bei unreifem vaginalem Befund ist eine primäre Sectio angezeigt. Das postpartale Management wird gehandhabt wie bei der Präeklampsie.

Neurologische Abklärung

Bei Anfällen, die ohne Zeichen einer Präeklampsie oder später als 48 h nach der Geburt auftreten, sowie bei persistierenden neurologischen Symptomen müssen ein EEG und ein CT oder MRT des Schädels veranlasst werden.
Lubarsky et al. (1994) fanden bei 8 von 62 Patientinnen mit späten postpartalen Anfällen andere Krankheiten, darunter in 5 Fällen eine zerebrale venöse Thrombose und in je einem Fall ein Sturge-Weber-Syndrom, eine neu aufgetretene Epilepsie und eine hepatische Enzephalopathie.

HELLP-Syndrom

Weinstein prägte 1982 den Begriff des HELLP-Syndroms („haemolyis, elevated liver enzymes, low platelets“) und stufte das Syndrom als schwere Verlaufsform der Präeklampsie ein. Die Inzidenz des HELLP-Syndroms beträgt 0,2–0,8 % und ist oft mit Hypertonie in der Schwangerschaft vergesellschaftet. Bei Patientinnen mit einer Präeklampsie beträgt die Prävalenz des HELLP-Syndroms 10–14 % und bei einer Eklampsie bis zu 30 %, insbesondere, wenn der eklamptische Anfall vor der 28. Woche auftritt (Abildgaard und Heimdal 2013; Martin 2013).

Pathophysiologie

Die Symptomentrias des HELLP-Syndroms lässt sich durch die Mikrozirkulationsstörung im Rahmen der Präeklampsie erklären. Infolge der Endothelzellschädigung kommt es zu einer Vasokonstriktion, zu einer gesteigerten Aggregation der Thrombozyten und zu einer Aktivierung der intravasalen Gerinnung mit Bildung von Mikrothromben. Daraus resultieren eine Thrombozytopenie und eine mehr oder weniger ausgeprägte Hämolyse, die durch eine mechanisch-hypoxische Schädigung der Erythrozyten bei der Passage durch die verengten Blutgefäße verursacht wird. Die erhöhten Leberenzyme sind Ausdruck einer hypoxischen Leberzellschädigung, die sich histologisch in periportalen Leberzellnekrosen äußert (Abildgaard und Heimdal 2013).

Bedeutung für Mutter und Kind

Das HELLP-Syndrom ist gemäß der älteren Literatur mit einer mütterlichen Mortalität von 3–5 % und einer perinatalen Mortalität von 22–24 % belastet. In neueren Studien liegen die mütterliche Mortalität bei 0–1 % und die perinatale Mortalität unter 15 % (Visser und Wallenburg 1995a).
Neben der Manifestation einer disseminierten intravasalen Gerinnung muss in bis zu 20 % der Fälle mit einer vorzeitigen Plazentalösung, bei 8 % mit einer Niereninsuffizienz, bei 5 % mit intrakranialen Blutungen und bei 4,5 % mit einem Lungenödem gerechnet werden (Sibai et al. 1993).
Eine lebensbedrohliche Komplikation stellt die Ruptur eines subkapsulären Leberhämatoms dar, die bei 1,5–1,8 % der Patientinnen mit HELLP-Syndrom auftritt und mit einer mütterlichen Mortalität von 56–61 % und einer fetalen Mortalität von 62–77 % belastet ist (Hüskes et al. 1991). Bei klinischem Verdacht auf ein subkapsuläres Hämatom kann besonders vor der Ruptur eine MRT- oder Ultraschalluntersuchung hilfreich sein (Barton und Sibai 1996). Die Leberruptur kann sich sowohl ante- als auch postpartal ereignen und manifestiert sich durch Schockzeichen sowie Schulter- und Flankenschmerzen.
Bei schwerer Symptomatik muss neben Schockbekämpfung mit Substitution von Volumen, FFP, Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten unverzüglich laparotomiert werden. Die Blutstillung kann durch gezielte Gefäßumstechungen, Fibrinkleber, eine Netzplombe oder Einpacken der Leber in ein hämostatisches Vicrylnetz erfolgen. Auch der erfolgreiche Einsatz von rekombinantem Faktor VIIa (Merchant et al. 2004) sowie Lebertransplantation wurde beschrieben (Hunter et al. 1995).

Klinische Symptome und Diagnose

Sibai et al. (1993) haben bei 442 Schwangerschaften mit HELLP-Syndrom folgende Charakteristika gefunden: Auftreten in 69 % der Fälle antepartal (3 % im 2. Trimenon) und in 30 % der Fälle postpartal (meist innerhalb von 48 h). Bei 79 % der Patientinnen lagen Zeichen einer Präeklampsie vor.
Die Symptome des HELLP-Syndroms sind unspezifisch. Die Patientinnen klagen über allgemeines Unwohlsein (90 %)‚ epigastrische Schmerzen (90 %), Nausea oder Erbrechen (50 %). Die klinische Untersuchung zeigt eine Druckdolenz im rechten Oberbauch (80 %)‚ eine rasche Gewichtszunahme oder generalisierte Ödeme (60 %). Die Hypertonie ist schwer (50 %), leicht (30 %) oder kann in 20 % der Fälle sogar fehlen. Eine Proteinurie liegt in 85–95 % aller Fälle vor. Gelegentlich präsentiert sich das Syndrom als Krampfanfall, gastrointestinale Blutung, Hämaturie, Flanken- oder Schulterschmerz. Häufige Fehldiagnosen sind Gastroenteritis, Pyelonephritis, Appendizitis, Glomerulonephritis, Cholezystitis, Magenulkus oder akute Schwangerschaftsfettleber.
Praxistipp
Zur Vermeidung dieser Fehldiagnosen sollte deshalb bei allen Schwangeren, die eines oder mehrere der oben erwähnten Symptome aufweisen, unabhängig von der Höhe des Blutdrucks ein Laborscreening mit Blutbild, Thrombozyten und Leberenzymen veranlasst werden. Es muss jedoch betont werden, dass v. a. die Oberbauchschmerzen inklusive die epigastrischen Beschwerden noch vor den typischen Laborveränderungen auftreten können (Martin 2013).
Laborchemische Veränderungen beim HELLP-Syndrom
Typische laborchemische Veränderungen beim HELLP-Syndrom (nach Sibai 2004a; Martin 2013) sind:
  • Hämolyse, definiert durch einen verminderten Haptoglobinspiegel im Serum. Fragmentozyten und erhöhte Spiegel des indirekten Bilirubins werden erst bei einer massiven Hämolyse beobachtet.
  • Erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH).
  • Leberfunktionsstörung, charakterisiert durch erhöhte Serumspiegel der ASAT und ALAT. Die ASAT steigt in der Regel höher an als die ALAT.
  • Thrombozytenabfall auf <100.000/μl (Tennessee-Klassifizierung) oder auf <150.000/μl (Mississippi-Einteilung; Tab. 6).

Klassifizierung des HELLP-Syndroms

Die zwei meistverwendeten Definitionen für die Diagnose und Klassifizierung des HELLP-Syndroms wurden in den 1980er-Jahren an den Universitäten von Tennessee und Mississippi erarbeitet (Tab. 7; Martin et al. 1999; O’Brien und Barton 2005). Die Tennessee-Klassifizierung unterscheidet das komplette vom partiellen HELLP-Syndrom, während die Mississippi-Einteilung das HELLP-Syndrom auf der Basis der Thrombozytenzahl in 3 Gruppen einteilt. Beide Klassifikationen haben Vor- und Nachteile. Klinisch wurden Leberrupturen auch bei Klasse-3-HELLP-Syndrom beschrieben, ebenso wie eine höhere Rate an Eklampsien und eine höhere perinatale Morbidität/Mortalität bei Fällen mit partiellem HELLP-Syndrom.
Tab. 7
Klassifizierung des HELLP-Syndroms
HELLP-Klassen
Kennzeichen
1
Tc ≤50.000/μl
ASAT oder ALAT ≥70 IU/l
LDH ≥600 IU/l
2
Tc >50.000 und ≤100.000/μl
ASAT oder ALAT ≥70 IU/l
LDH ≥600 IU/l
3
Tc >100.000 und ≤150.000/μl
ASAT oder ALAT ≥40 IU/l
LDH ≥600 IU/l
Partielles HELLP Syndrom
Schwere Präeklampsie assoziiert mit Tc < 100.000 μ/l und 1 (oder 2) der 3 klassischen HELLP-Kriterien
ALAT = Alanin/(Glutamat)-Aminostransferase (bzw. GPT)
ASAT = Aspartat/(Glutamat)-Aminotransferase (bzw. GOT)
LDH = Laktatdehydrogenase
Tc = Thrombozyten
Obwohl diese Unterteilung mit unterschiedlicher mütterlicher und neonataler Morbidität und auch Mortalität assoziiert ist, spiegelt das HELLP-Syndrom eine primär vaskuläre Störung – ähnlich wie die Präeklampsie – wider, dessen zugrundeliegende Ätiologie noch wenig verstanden wird. Es scheint, dass die pathologischen Prozesse ausgeprägter sind als bei reiner Präeklampsie (Abildgaard und Heimdal 2013). Entsprechend sind Kontroversen entstanden, was diagnostische Kriterien und die Therapie anbelangt (O’Brien et al. 2005; Martin 2013). Die ISSHP empfiehlt, das HELLP-Syndrom nicht als eigenständige Entität, sondern als spezielle Verlaufsform einer Präeklampsie zu betrachten und entsprechend wie bei einer schweren Präeklampsie vorzugehen (Tranquilli et al. 2013, 2014).

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch ist an 3 verwandte schwere Krankheitsbilder zu denken (Sibai 2007):
Charakteristisch für die TTP sind Fieber und neurologische Symptome, eine ausgeprägte Hämolyse und Thrombozytopenie bei normalem Antithrombin III. Der Blutdruck ist initial häufig normal und die Leberenzyme nur geringgradig erhöht.
Das HUS tritt i. d. R. erst nach der Geburt auf und wird dominiert durch eine schwere Niereninsuffizienz, eine ausgeprägte Hämolyse und Thrombozytopenie bei initial normalen Blutdruckwerten und normalen bis wenig erhöhten Leberenzymen (Dashe et al. 1998).
Auf die akute Schwangerschaftsfettleber wird in Abschn. 8 ausführlich eingegangen.

Wiederholungsrisiko

Frauen mit Zustand nach HELLP-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, in einer nächsten Schwangerschaft eine hypertensive Erkrankung zu entwickeln. Dieses Risiko wird mit mindestens 20 % beziffert (Range 16–52 %). Das Risiko für die Wiederholung eines HELLP-Syndroms bewegt sich zwischen 2 % und 19 % und ist abhängig u. a. vom Gestationsalter bei Diagnose bei der vorhergehenden Problemschwangerschaft sowie von vorbestehenden, chronischen Erkrankungen (Chames et al. 2003; Martin et al. 2006).

Management bei HELLP-Syndrom

Schwangere mit einem HELLP-Syndrom bedürfen einer intensiven Überwachung, am besten in einem perinatalen Zentrum. Da der Verlauf des HELLP-Syndroms mit dem Auftreten von schweren Komplikationen nicht vorhersehbar ist, müssen der Blutdruck, die Urinausscheidung und die Laborparameter bei der Mutter engmaschig kontrolliert und der fetale Zustand mittels CTG und Ultraschall/Doppler mehrmals täglich beurteilt werden entsprechend den Richtlinien für eine schwere Präeklampsie.
Für das geburtshilfliche Management kommt der Entwicklung einer Gerinnungsstörung eine besondere Bedeutung zu. Die globalen Gerinnungstests (Quick, PTT, Thrombinzeit) und das Fibrinogen sind im Zustand der kompensierten intravasalen Gerinnungsaktivierung meist noch normal. Die serielle Bestimmung von sensitiven Gerinnungsparametern (TAT-III-Komplex, Fibrinopeptid A, lösliches Fibrin, D-Dimere, Antithrombin III, Protein C), die den Übergang in eine dekompensierte intravasale Gerinnung anzeigen könnten, ist aufwändig und bezüglich ihres Vorhersagewerts zu wenig untersucht. Die laborchemischen Untersuchungen sollten initial in 6- bis 8-stündlichen Intervallen wiederholt werden, insbesondere wenn initial die Kriterien nur marginal oder inkomplett erfüllt sind.
Der Abfall der Thrombozytenwerte spiegelt am ehesten das Ausmaß der Verbrauchskoagulopathie und der hypoxischen Leberstörung wider und sollte deshalb neben der Beurteilung des Blutdrucks, der Nierenfunktion und des fetalen Zustands wegweisend für das geburtshilfliche Management sein.

Medikamentöse Therapie

Erste Priorität hat die Stabilisierung der Mutter. Bei allen Patientinnen wird analog zur schweren Präeklampsie prophylaktisch Magnesiumsulfat intravenös gegeben. Blutdruckwerte >160/110 mm Hg müssen wegen der großen Gefahr einer mütterlichen Hirnblutung durch Antihypertensiva (Labetalol i.v.) rasch gesenkt werden (Tab. 5).
Unbestritten ist die Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden zwischen 24 + 0/7 und 34 + 0/7 Wochen. In einer randomisierten Studie wurde nach antepartaler Gabe von Glukokortikoiden (10 mg Dexamethason 12-stündlich i.v.) ein Anstieg der Thrombozytenzahl und der Urinausscheidung sowie ein Abfall der Leberenzyme gefunden (Magann et al. 1994a). Eine Metaanalyse von 5 randomisierten Studien konnte jedoch keine signifikante Verbesserung der mütterlichen Morbidität und auch Mortalität nach hochdosierter Steroidapplikation zeigen (Matchaba und Moodley 2004). Ähnliche Resultate fanden Fonseca et al. (2005). Nach Martin (2013) profitieren v. a. Patientinnen mit HELLP-Syndrom der Mississippi-Klassen 1 und 2 (oder Fälle mit partiellem HELLP-Syndrom) von dieser Behandlung. Aus der vorliegenden Literatur ist insgesamt unklar, inwieweit die hoch dosierte Steroidtherapie sich günstig (oder ungünstig) auf die kindliche und mütterliche Situation auswirkt (Haram et al. 2009).
Wir verwenden Dexamethason, wenn überhaupt, lediglich in Situationen mit rasch fallenden Thrombozyten, insbesondere, wenn sie unter 50.000 fallen (Klasse 1 nach der Mississippi-Klassifizierung). Unter 34 Wochen wäre damit auch die Lungenreifeinduktion abgedeckt.

Entbindung

Nach Stabilisierung des mütterlichen Zustandes innerhalb 24–72 h und v. a. in Kombination mit einer Präeklampsie sollte die Entbindung geplant werden. In der Mehrzahl der Fälle wird man sich angesichts des unvorhersehbaren Verlaufs des HELLP-Syndroms für eine primäre Sectio entscheiden. Allerdings sind die Risiken bei einer Sectio für die Mutter erheblich, sodass bei spontaner Wehentätigkeit und progressiver Muttermundseröffnung die Möglichkeit einer vaginalen Geburt wahrgenommen werden sollte. Bei einer Gerinnungsstörung mit einer Thrombozytenzahl <50.000/μl werden unmittelbar vor und während der Entbindung FFP bzw. Thrombozytenkonzentrate gegeben, ggf. auch Steroide.
Nach der Entbindung muss die Patientin während mindestens 48–72 h intensiv überwacht werden. Die Therapie mit Magnesiumsulfat und Glukokortikoiden, falls pränatal begonnen (z. B. Dexamethason 10 mg/10 mg/5 mg/5 mg, 12-stündlich i. v.; Magann et al. 1994b; Martin 2013), kann weitergeführt werden. Die Thrombozytenzahl und die Serumspiegel der Leberenzyme erreichen ihre tiefsten bzw. höchsten Werte im Mittel 24 h nach der Geburt und normalisieren sich innerhalb von 4–7 Tagen.
In Einzelfällen mit einer fehlenden Remission und einer lebensbedrohlichen diffusen Mikrothrombangiopathie führte eine Plasmapherese mit FFP zu einem Stillstand der Krankheit und zur Erholung der Patientin (Martin et al. 1990). Dieser Punkt wird aber kontrovers diskutiert und die Kanadier z. B. sehen von einer Plasmapherese speziell innerhalb der ersten 4 Tage postpartal ab (Magee et al. 2014).

Akute Schwangerschaftsfettleber

Pathogenese

Die akute Schwangerschaftsfettleber ist eine seltene Krankheit mit einer Inzidenz von 1:7.270–13.000 Schwangerschaften (Joshi et al. 2010; Ahmed et al. 2013). Diese Zahl ist wahrscheinlich zu niedrig, da viele Fälle nicht diagnostiziert oder nicht mitgeteilt werden.
Die akute Schwangerschaftsfettleber tritt i. d. R. im 3. Trimenon auf und ist etwas häufiger bei Mehrlingsschwangerschaften. Häufig liegt eine Mikroangiopathie, ausgehend von einer Endothelzellschädigung, mit Thrombozytopenie, aktivierter Gerinnung und Hämolyse vor, die an eine Verwandtschaft mit der Präeklampsie bzw. mit HELLP-Syndrom denken lässt. Als prädisponierender Faktor wird ein genetischer Defekt der LCHAD („long chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A“) oder anderer Enzyme, die an der mitochondrialen β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt sind (Papafragkakis et al. 2013), vermutet. Die autosomal-rezessiv vererbten Genmutationen können durch die Störung der β-Oxidation von Fettsäuren in den Geweben des Fetus sowie der Plazenta zu einer Anhäufung toxischer Metabolite in der mütterlichen Leber führen.
In den 1980er-Jahren wurde eine mütterliche Mortalität von 75 % und eine kindliche von bis zu 85 % beschrieben (Varner und Rinderknecht al. 1980). Seither ist die mütterliche Mortalität gegen Null und die fetale Mortalität auf 20–30 % gesunken, v. a. dank früherer Diagnosestellung, verbesserter intensivmedizinischer Therapie und rascherer Schwangerschaftsbeendigung.

Klinische Symptome und Verlauf

Die initialen klinischen Symptome sind uncharakteristisch und umfassen Unwohlsein, Nausea oder Erbrechen und Schmerzen im rechten Oberbauch. Oft dominieren die Symptome von Begleitkrankheiten. Häufig handelt es sich dabei um eine Präeklampsie, seltener um eine intrahepatische Cholestase oder um einen Diabetes insipidus. Spät auftretende Symptome sind Ikterus (meist ohne Pruritus), Fieber und Bewusstseinstrübung oder Koma als Ausdruck der Hypoglykämie oder des Leberversagens. In fortgeschrittenen Stadien kommt es häufig zu gastrointestinalen Blutungen und einem Nierenversagen.
Geburtshilfliche Komplikationen umfassen vorzeitige Wehen und einen fetalen Distress infolge der uteroplazentaren Minderdurchblutung und der metabolischen Azidose der Mutter.
Die Komplikationen bei akuter Schwangerschaftsfettleber und deren Häufigkeit beschreibt Tab. 8.
Tab. 8
Komplikationen bei akuter Schwangerschaftsfettleber. (Nach Wei et al. 2010)
Komplikation
Häufigkeit
41,1 %
39,7 %
31,7 %
Hypoproteinämie
56,1 %
65,7 %
Postpartale Hämorrhagie
31,4 %
Obere gastrointestinale Blutung
24,2 %
Präeklampsie
30,6 %
Multiorganversagen
23,2 %

Laborbefunde

Eine ausgeprägte und lang dauernde Hypoglykämie ist ein typisches Zeichen der akuten Schwangerschaftsfettleber.
In vielen Fällen werden Zeichen einer Hämolyse und einer aktivierten intravasalen Gerinnung gefunden. Eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) und erhöhte Ammoniakwerte im Serum liegen in Spätstadien der Krankheit vor. ASAT- und ALAT-Werte erreichen eine mäßige Erhöhung von 1000 IE/l. Es findet sich i. d. R. eine deutliche Leukozytose mit Linksverschiebung.

Diagnose

An eine akute Schwangerschaftsfettleber muss bei allen Schwangeren mit Zeichen einer Präeklampsie, einer Hypoglykämie, einer Hypofibrinogenämie oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung in Abwesenheit einer vorzeitigen Plazentalösung gedacht werden.
Die Diagnose kann durch eine Leberbiopsie erhärtet werden. Eine panlobuläre feintropfige Steatose unter Aussparung der periportalen Region spricht für eine akute Schwangerschaftsfettleber, periportale Leberzellnekrosen für eine Präeklampsie oder ein HELLP-Syndrom, diffuse Leberzellnekrosen mit Entzündungszeichen für eine akute (virale) Hepatitis (Rolfes und Ishak 1985).
Um die Diagnose einer akuten Fettleber zu verbessern, wurde eine Kriterienliste (Swansea-Kriterien, Übersicht) von klinischen Befunden und Laborresultaten erstellt. Es sind 6 oder mehr Kriterien notwendig, um die Diagnose „akute Schwangerschaftsfettleber“ zu stellen, vorausgesetzt dass andere Pathologien ausgeschlossen worden sind (Joshi et al. 2010). Die Bestimmung von Antithrombin (<65 %) zusammen mit den Swansea-Kriterien (Übersicht) kann dabei hilfreich sein und die Diagnose dieser potenziell lebensgefährlichen Erkrankung beschleunigen (Minakami et al. 2014).
Swansea-Kriterien zur Diagnostik der Schwangerschaftsfettleber
  • Erbrechen
  • Polydipsie/Polyurie
  • Enzephalopathie
  • Bilirubin >14 μmol/l
  • Hypoglykämie (<4 mmol/l)
  • Harnsäure >340 μmol/l
  • Leukozytose >11 × 106/l
  • Aszites oder „helle“ Leber im Ultraschall
  • ASAT und ALAT >42 IU/l
  • Ammoniak >47 μmol/l
  • Kreatinin >150 μmol/l
  • Koagulopathie (PTT > 14 s oder aPTT >34 s)
  • Mikrovesikuläre Steatose in der Leberbiopsie
6 oder mehr Kriterien sind notwendig, um die Diagnose „akute Schwangerschaftsfettleber“ zu stellen.
Die Computertomographie (erniedrigte Leberintensität) scheint gegenüber dem Ultraschall (helle Leber) Vorteile zu zeigen. In einer größeren Übersichtsarbeit konnten jedoch keine größeren Unterschiede zwischen diesen zwei nichtinvasiven Verfahren gefunden werden. Im Ultraschall wurden in 79,7 % und im CT in 85,3 % der Fälle die typischen Zeichen der Fettleber beschrieben (Wei et al. 2010) Diese zwei Verfahren können auch zum Ausschluss von Krankheiten der Gallenblase und des Pankreas eingesetzt werden.
In Anbetracht der Zuverlässigkeit der nichtinvasiven Diagnostik sollte die risikoreiche Leberbiopsie weitgehend vermieden werden.

Differenzialdiagnose

Für die Abgrenzung der akuten Schwangerschaftsfettleber von einer Präeklampsie und einem HELLP-Syndrom ist zu beachten, dass bei der Präeklampsie die Hypertonie und die Proteinurie und beim HELLP-Syndrom die typische Laborkonstellation im Vordergrund steht, während bei der akuten Schwangerschaftsfettleber das Leberzellversagen mit Hypoglykämie und Enzephalopathie dominiert (Tab. 9).
Tab. 9
Charakteristika des HELLP-Syndroms und der akuten Schwangerschaftsfettleber. (Nach Papafragkakis et al. 2013)
Kriterien
Akute Fettleber
HELLP-Syndrom
Symptome
Rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, „malaise“, Kopfschmerzen
Rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, „malaise“, Kopfschmerzen
Zeitpunkt
30–38 Wochen
27–37 Wochen
LDH
<600 IU/l
>600 IU/l
Thrombozyten
>100.000 in der Frühphase, <100.000 in Spätphase
<100.000
ASAT und ALAT
Ca. 10-Fache der Norm
>70 mg/dl
Total Bilirubin
5–15 mg/dl
>1,2 mg/dl
Proteinurie
Selten
Häufig
Hypertonie
Selten
Häufig
Häufig
Selten
PPT (partielle Thromboplastinzeit) verlängert
Häufig
Selten
Antithombin III
Erniedrigt
Normal
Hypoglykämie
Häufig
Selten
Harnsäure
Erhöht
Erhöht
Unabhängig von diagnostischen Problemen sollte jede Patientin mit Zeichen einer akuten Schwangerschaftsfettleber stabilisiert und rasch entbunden werden. Die Differenzialdiagnose kann oft erst retrospektiv gestellt werden.
Wichtig ist die Abgrenzung der akuten Schwangerschaftsfettleber von einer akuten viralen Hepatitis, bei der eine rasche Entbindung nicht angezeigt ist. Im Gegensatz zu der akuten Schwangerschaftsfettleber ist bei der akuten viralen Hepatitis die Leber vergrößert und druckdolent, und die Leberenzyme sind meist deutlich erhöht (1 000–4 000 IE/l). Die Diagnose wird durch eine positive Serologie gestellt.
Andere Krankheiten, die differenzialdiagnostisch in Betracht kommen, umfassen eine durch Medikamente (Halothan, Phenytoin, Valproat, INH, Methyldopa, Labetalol) induzierte Hepatopathie, den Lupus erythematodes disseminatus, das Budd-Chiari-Syndrom, die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und das hämolytisch-urämische Syndrom.

Wiederholungsrisiko

Mit der zunehmenden Überlebenschance der Mütter stellt sich die Frage nach dem Wiederholungsrisiko einer akuten Fettleber bei einer zukünftigen Schwangerschaft. Wiederholungsfälle wurden beschrieben. Dabei wird von einem Wiederholungsrisiko von 20–70 % ausgegangen. Es wird deshalb empfohlen, Schwangere, die eine akute Schwangerschaftsfettleber durchgemacht haben, auf die Zeichen der Krankheit hinzuweisen und bei nachfolgenden Schwangerschaften im 3. Trimenon engmaschig zu kontrollieren.

Management der Schwangerschaftsfettleber

Patientinnen mit einer akuten Schwangerschaftsfettleber müssen in einem perinatalen Zentrum behandelt werden. Ein kontinuierliches Monitoring der kardiorespiratorischen Funktionen ist angezeigt. Serielle Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion, der Blutgerinnung und des Säure-Basen-Haushalts sind wichtig.
Die Glukosespiegel im Serum müssen stündlich gemessen werden. Die Hypoglykämie kann schwer sein und mehrere Tage über die Geburt hinaus andauern. Ein zentraler Venenkatheter ist für die Infusion von hochprozentiger Glukoselösung (10–50 % Dextrose) notwendig.
Gerinnungsstörungen sollen mit FFP, Gerinnungsfaktorkonzentraten und Vitamin K behandelt werden. Ein Plättchenersatz ist bei Werten <20.000/l angezeigt, präoperativ bereits bei Werten <50.000/l. Ein Plasmaaustausch oder eine Therapie mit antithrombotischen Substanzen (Prostazyklin, Dazoxiben) hat sich in einzelnen schweren Fällen als nützlich erwiesen.
Die fehlende spontane Regression mit Erholung der Leberfunktion vor der Geburt sowie die rasche Besserung nach der Geburt rechtfertigen eine rasche Beendigung der Schwangerschaft, i. d. R. durch Sectio. Die Gerinnungsstörung und/oder eine Enzephalopathie können sich komplizierend auf die Anästhesie auswirken. Dennoch scheint in der Regel eine regionale Anästhesie möglich zu sein.
Das Risiko einer Leberruptur, einer Pankreatitis und neurologischer Komplikationen dauert über die Geburt hinaus an und erfordert eine fortgesetzte intensive Überwachung der Mutter. Lebertransplantationen wurden bei ausgedehnten Nekrosen der Leber erfolgreich durchgeführt.

Antiphospholipidsyndrom

Das Antiphospholipidantikörpersyndrom (APS) ist als Assoziation von klinischen Störungen, wie arterielle oder venöse Thrombosen, oder Schwangerschaftskomplikationen (Fehlgeburten, intrauteriner Fruchttod, Präeklampsie) mit erhöhten Antiphospholipidantikörpern (APA) wie Lupus anticoagulans, Antikardiolipin oder Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörpern definiert (Wilson et al. 1999; Miyakis et al. 2006). Die Klassifizierung des APS wurde 2006 revidiert und ist in Tab. 10 zusammengefasst. Ein Antiphospholipidsyndrom liegt vor, wenn mindestens ein klinisches Kriterium und ein Laborkriterium erfüllt sind.
Tab. 10
Revidierte Klassifizierung des Antiphospholipidsyndroms. (Nach Miyakis et al. 2006)
Klinische Kriterien
 
Laborbefunde
Gerinnungsstörungen
Eine oder mehrere Episoden von arteriellen oder venösen Thrombosen in irgendeinem Organ, wobei die Thrombose durch validierte Verfahren oder histologisch bestätigt werden muss
Lupus anticoagulans im Plasma nachweisbar mindestens 2× im Abstand von 3 Monaten
Antikardiolipin-Antikörper-IgG und/oder -IgM im Serum oder Plasma in mittleren und hohen Titern (IgG/IgM >40) mindestens 2× im Abstand von 3 Monaten nachweisbar
Anti-β2-Glykoprotein-I-IgG und/oder -IgM im Serum oder Plasma mindestens 2× im Abstand von 3 Monaten nachweisbar
Schwangerschaftskomplikationen
Ein oder mehrere Aborte ≥10. Woche eines sonographisch oder makroskopisch nachgewiesenen unauffälligen Fetus
 
Eine oder mehr Frühgeburten <34 Wochen eines normalen Kindes bedingt durch Eklampsie oder schwere Präeklampsie oder verursacht iatrogen wegen intrauteriner Wachstumsrestriktion (IUWR)
3 oder mehr Aborte <10 Wochen, nicht bedingt durch anatomische oder hormonelle Probleme der Frau oder genetische Störungen des Paares
Ein Antiphospholipidsyndrom liegt vor, wenn mindestens ein klinisches Kriterium und ein Laborkriterium erfüllt sind
Da sich primäre und sekundäre Formen eines Antiphospholipidsyndroms klinisch nicht unterscheiden, wurde in einem Konsensusmeeting davon abgeraten, diese Differenzierung vorzunehmen (Miyakis 2006). Viele Patientinnen mit einem „sekundären“ APS haben einen systemischen Lupus erythematodes (SLE). Es ist nicht klar, ob das APS und ein SLE zwei Ausprägungen derselben Erkrankung sind, oder ob die eine Störung die andere begünstigt. Viele Patientinnen mit dem Antiphospholipidsyndrom weisen zudem eine Thrombozytopenie, eine falsch-positive Luesserologie (VDRL), eine Livedo reticularis und neurologische Symptome (Migräne, Sehstörungen) auf.
Antiphospholipidantikörper (APA) können auch durch eine Vielzahl von Infektionen (HIV, Lues, Borreliose, Masern, Mumps, Varizellen, Parvovirus, Adenovirus, Pneumokokken, Mykoplasmen, Rickettsien) und Medikamenten (Chlorpromazin, Dihydralazin, Propranolol, Valproat, Amoxicillin, Streptomycin) hervorgerufen werden. Für die Diagnose eines APS müssen diese Ursachen einer Erhöhung der APA ausgeschlossen werden.
Antikardiolipin-Antikörper und Lupus anticoagulans werden durch die Beeinflussung der phospholipidabhängigen Gerinnungstests erfasst. Als Screeningtest wird die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verwendet. Eine im Screening verlängerte aPTT lässt auf eine antikoagulatorische Störung der Gerinnung schließen. Für die beim APS bestehende scheinbar paradoxe Thrombophilie mit allgemein erhöhtem Thromboserisiko fehlt bislang eine schlüssige Erklärung.
Für die Geburtshilfe ist das APS wegen des erhöhten Risikos von Thrombosen während der Schwangerschaft und wegen der erhöhten Rate von Aborten, Frühgeburten, IUWR, IUFT, HELLP-Syndromen und Präeklampsie von Bedeutung (Danza et al. 2012; Galarza-Maldonado et al. 2012).
Die normale Implantation der Blastozyste, die auf der Invasion der Dezidua und der Spiralarterien durch den Trophoblasten basiert, kann durch die Antiphospholipidantikörper (APA) in verschiedener Weise gestört werden. Allerdings ergab eine retrospektive Studie, dass sich der thrombophile Effekt der erhöhten APA-Titer protektiv gegenüber Schwangerschaftsverlusten vor der 10. SSW auswirkt, während das Risiko für spätere Verluste erhöht war (Rogue et al. 2004).
Kutteh (1997) fasste die Ergebnisse von mehreren Studien zusammen, die das Vorkommen von APA in verschiedenen Gruppen von jeweils >1.500 Frauen untersuchten:
  • gesunde Schwangere: 5,3 %,
  • Frauen mit habituellen Aborten: 20 %,
  • Frauen mit SLE: 37 %,
  • Frauen mit In-vitro-Fertilisation: 24 %.
Während niedrige Spiegel von Antikardiolipinantikörpern nicht mit einer erhöhten Rate von Schwangerschaftskomplikationen einhergehen, sind hohe Titer der IgG-Klasse (>40 GPL-Einheiten) und der Nachweis des Lupus anticoagulans mit einer signifikant höheren Rate von fetalen Verlusten und Präeklampsie assoziiert (Lockwood und Rand 1994). Der prädiktive Wert eines hohen Titers von Antikardiolipin-Antikörpern für einen IUFT beträgt 33 % (Pattison et al. 1993).
In Tierversuchen wurde eine direkte toxische Wirkung der APA auf den Fetus nachgewiesen (Inbar et al. 1993). In den Plazenten von Patientinnen mit Antiphospholipidsyndrom wurden vermehrt Thrombosen und Fibrinablagerungen (sog. Gitterinfarkte) gefunden.

Management des Antiphospholipidsyndroms

Die Wirksamkeit von Heparin (5.000 IE/Tag s.c.) oder niedermolekularem Heparin (z. B. Deltaparin, 5.000 IU/Tag s.c.) in Kombination mit 75–100 mg Aspirin täglich ist bei Vorliegen eines APS die Therapie der Wahl.
Die vorliegenden randomisierten Studien über den Einsatz dieser Prophylaxe unterscheiden sich z. T. erheblich, was die Einschlusskriterien bzw. die Definition eines APS anbelangt. So sind oft nicht die strikten klinischen Kriterien für ein APS verwendet worden, die Laboruntersuchen waren nicht einheitlich, oder es wurden Fälle nur mit Antiphospholipidantikörpern ohne Klinik eingeschossen. Ein Problem stellt auch die Gruppe mit den habituellen Fehlgeburten dar. Selten wird dabei ein Karyotyp des Embryos gemacht, und somit ist nicht immer klar, ob diese frühen Fehlgeburten nicht Folge einer Aneuploidie sind. Die Tatsache, dass gefordert wird, dass die Partner genetisch normal sind, schließt eine solche Problematik nicht unbedingt aus. Entsprechend sind diese generellen Empfehlungen bezüglich der Kombination von Aspirin und Heparin bei allen Formen des APS etwas mit Vorbehalt zu interpretieren und lassen Raum für eine mehr individualisierte Behandlungsstrategie.
Für die Formulierung verbindlicher Therapieempfehlungen in den verschiedenen Untergruppen dieses komplexen Krankheitsbildes fehlt es jedoch noch an großen Studien. Es macht aber Sinn, dieses Krankheitsbild in 2 Gruppen zu unterteilen, nämlich (wie von Danza et al. 2012 empfohlen): APS mit geburtshilflichen Komplikationen und APS mit Thrombose.
Es wurde auch eine 3. Gruppe diskutiert, und zwar die ehemaligen Fälle, welche als sekundäre APS bezeichnet wurden im Rahmen von immunologischen Erkrankungen wie z. B. bei systemischem Lupus erythematodes (Tab. 11). Eine Sondergruppe sind Frauen mit positiven Antikörpern, aber ohne Klinik.
Tab. 11
Behandlung des Antiphospholipidsyndroms (APS). (Nach Danza et al. 2012 und Galarza-Maldonado et al. 2012)
Geburtshilfliches APS
„Vaskuläres“ APS
APS und andere immunlogischen Erkrankungen
Habituelle Aborte <10 Wochen:
Aspirin und Antikoagulation mit LMWH in allen Fällen zusätzlich 1 g Ca und 800 IU/Tag Vitamin D
Aspirin und LMWH und Zusatzmedikation je nach Grundleiden (z. B. SLE)
Aspirin allein oder kombiniert mit
LMWH in prophylaktischer Dosierung
  
Fehlgeburt >10 Wochen oder Frühgeburt <34 Wochen (schwere Präeklampsie, IUWR):
  
Aspirin mit LMWH in prophylaktischer Dosierung
  
IUWR = intrauterine Wachstumsrestriktion
LMWH = niedermolekulares Heparin
Aspirin kann präkonzeptionell verabreicht werden und LMWH, sobald die Schwangerschaft verifiziert worden ist bzw. ein lebender Embryo im Ultraschall nachgewiesen werden kann. Bei antikoagulierten Frauen mit APS wird bei geplanter Schwangerschaft eine Umstellung auf LMWH entweder vor der Konzeption oder möglichst früh, d. h. vor der 6. SSW, empfohlen. Niedermolekulares Heparin muss nur einmal täglich appliziert werden und hat ein deutlich geringeres Risiko für Blutungen, Thrombopenie oder Osteoporose. Wegen der Gefahr eines Hämatoms bei der Periduralanästhesie muss in Nähe des Geburtstermins auf unfraktionierte Heparininfusion umgestellt werden. Bei APS mit einem oder mehreren Schwangerschaftsverlusten nach der 10. SSW wird ebenfalls niedermolekulares Heparin in Kombination mit Aspirin tgl. eingesetzt.
Postpartal wird niedermolekulares Heparin bis 6 Wochen weitergegeben oder durch orale Antikoagulation ersetzt, die bei einer Thrombose in der Anamnese als Dauertherapie weitergeführt wird.
Die APS-Kriterien, welche 2006 (Miyakis et al. 2006) definiert wurden, sind Voraussetzung für eine Behandlung mit Aspirin allein oder mit Heparin. Bei unspezifischer Erhöhung der Antiphospholipidantikörper müssen diese 3 Monate nach Erstdiagnose nochmals kontrolliert werden. Die klinischen Kriterien müssen rigoros erfragt werden
Glukokortikoide sollen nur angewandt werden, wenn die Aktivität einer Grundkrankheit (z. B. SLE) dies erfordert. Andere immunsuppressive Therapien, z. B. Azathioprin, Plasmapherese oder hochdosierte Immunglobuline sind für die Routine nicht zu empfehlen und kommen nur bei Versagen der oben genannten Therapiekonzepte in Einzelfällen in Frage.
Die Überwachung dieser Risikoschwangerschaften erfordert eine Reihe von Zusatzmaßnahmen (ACOG Committee Opinion 1998). Zu Beginn der Schwangerschaft wird eine 24-h-Urinsammlung für eine Kreatininclearance und die Bestimmung der Eiweißausscheidung sowie eine Kontrolle von ASAT und ALAT zum Ausschluss von vorbestehender Leber- oder Nierenpathologie vorgenommen. Unter Heparin ist eine Kontrolle der Thrombozyten 3 Tage nach Therapiebeginn und einmal wöchentlich während 3 Wochen erforderlich.
Ein Frühultraschall zur Festlegung des Gestationsalters sowie Wiederholung alle 3–4 Wochen ab dem 2. Trimenon werden zur Kontrolle des fetalen Wachstums sowie der Fruchtwassermenge empfohlen. Für die Überwachung des Fetus werden Dopplerultraschall, biophysikalisches Profil und CTG angeregt. Der Beginn der Überwachung und die Wiederholungsfrequenz müssen individuell festgelegt werden.
Die Schwangere muss über Frühsymptome einer Präeklampsie sowie eines thromboembolischen Ereignisses aufgeklärt werden. In Abhängigkeit vom Zustand der Mutter bzw. des Fetus muss die rechtzeitige Entbindung erfolgen.

Prognose

Die Prognose für den Schwangerschaftsausgang hängt von der anamnestischen Vorbelastung ab. Auch bei ≥2 Schwangerschaftsverlusten kann in 70–80 % mit einer Lebendgeburt gerechnet werden. wenn die genannten Therapiemodalitäten in Kombination mit einer engmaschigen und konsequenten Überwachung der Schwangerschaft eingesetzt werden (Kutteh 1997). Trotz der Gefahr einer frühen Frühgeburt konnte bei 55 Kindern von Müttern mit APS im Alter von 5 Jahren keine erhöhte Rate von Fehlbildungen, Thrombosen oder Verzögerung der neurologischen Entwicklung festgestellt werden (Ruffati et al. 1998).

Folgeuntersuchungen

Alle Frauen, die eine schwere Präeklampsie durchgemacht haben, sollen wegen der hohen Prävalenz von Vorerkrankungen bzw. zum Ausschluss von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren 3–6 Monate postpartal nachkontrolliert werden. Dabei werden die in der Übersicht gelisteten Untersuchungen durchgeführt.
Untersuchungen zur Nachkontrolle nach Zustand nach schwerer Präeklampsie (3–6 Monate postpartal)
  • Blutdruck
  • 24-h-Proteinurie und Albuminurie, Urinsediment, Kreatininclearance
  • Lipidprofil
  • HbA1c (Hämoglobin A1c)
  • Natrium, Kalium, Kreatinin, TSH, antinukleäre Antikörper und Antikardiolipinantikörper
  • Sonographie der Nieren, Dopplersonographie der Nierenarterien bei auffälligen Nierenparametern und/oder persistierender Hypertonie
In ausgewählten klinischen Situationen (z. B. frühe und schwere Präeklampsie, familiäre Belastung, Rezidivpräeklampsie oder intrauteriner Fruchttod insbesondere bei schwerer Wachstumsrestriktion) kann auch die Suche nach einer Thrombophilie oder der Ausschluss einer Dyslipidämie hilfreich sein.
Studienbox
Wir haben 47 Patientinnen (60 % Erstgebärende, 40 % Mehrgebärende) mit schwerer Präeklampsie oder HELLP-Syndrom 3–6 Monate postpartal untersucht. Bei 32 der 47 Frauen (68 %) wurde eine vorbestehende Pathologie gefunden, darunter in 18 Fällen eine essenzielle Hypertonie, in 4 Fällen eine Nephropathie (Glomerulonephritis, Refluxnephropathie), in je 3 Fällen ein systemischer Lupus erythematodes und ein Antiphospholipidsyndrom, in 2 Fällen eine Schilddrüsenstörung und je einmal eine Sarkoidose und eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz).
Eine ähnlich hohe Prävalenz von Pathologien wurde von Dekker et al. (1995) beschrieben. Sie fanden bei 101 Patientinnen mit schwerer, früh aufgetretener Präeklampsie (mittleres Schwangerschaftsalter bei der Geburt 28,8 ± 2,6 Wochen) in über 50 % der Fälle Vorerkrankungen, darunter in 38,6 % eine chronische Hypertonie, in 29,4 % Antiphospholipidantikörper, in 24,7 % einen Protein-S-Mangel, in 16 % eine APC-Resistenz und in 17,7 % eine Hyperhomozysteinämie.
Literatur
Abalos E, Duley L, Steyn D, Henderson-Smart D (2007) Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev CD002252
Abildgaard U, Heimdal K (2013) Pathogenesis of the hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 166:117–123PubMedCrossRef
ACOG (2001) Practice Bulletin. Chronic hypertension in pregnancy. ACOG committee on practice bulletins. Obstet Gynecol. 98(Suppl 1):177–85
ACOG (2002) practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. ACOG committee on practice bulletins-obstetrics. Obstet Gynecol. 99(1):159–67
ACOG (2013) Committee opinion 573. Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol 122(3):727–728CrossRef
ACOG Comittee Opinion 211 (1998) Anticoagulation with low molecular weight heparin during pregnancy. Washington, DC
Ahmad S, Ahmed A (2004) Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ Res 95:884–891PubMedCrossRef
Ahmed A (1997) Heparin-binding angiogenic growth factors in pregnancy. Trophoblast Res 10(215):258
Ahmed K, Almashhrawi AA, Rahman RN, Hammoud GM, Ibdah JA (2013) Liver diseases in pregnancy: diseases unique to pregnancy. WJG 19:7639–7646PubMedCentralPubMedCrossRef
Alexander JM, McIntire DD, Levenko KJ, Cunningham FG (2006) Selective magnesium sulfate prophylaxis for the prevention of eclampsia in women with gestational hypertension. Obstet Gynecol 108(4):826–832PubMedCrossRef
Alkan A, Tugrul S, Oral O, Uslu H, Köse D, Catakli FT (2006) Effects of postpartum uterine curettage on maternal wellbeing in severe preeclamptic patients. Clin Exp Obstet Gynecol 33:55–58PubMed
Anderson UO, Olsson MG, Ruttardotir S, Centlow M, Kristensen KH, Isberg PE, Thilaganathan B, Akerström B, Hansson SR (2011) Fetal hemoglobin and α1 – macroglobulin as first- and early second-trimester predictive biomarker for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 204:520.e1–520.e5CrossRef
Ascarelli MH, Johnson V, McCreary H et al (2005) Postpartum preeclampsia management with Furosemid: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 105:29–33PubMedCrossRef
Askie LM, Duley L, Henderson-Smart D, Stewart LA, on behalf of the PARIS collabborative group (2007) Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 369:1791–1798PubMedCrossRef
Assali NS, Kaplan S, Oighenstein S, Suyemoto R (1953) Hemodynamic effect of l-hydracinophthalazine in human pregnancy; results of intravensous administration. J Clin Invest 32:922–933PubMedCentralPubMedCrossRef
Atkinson MW, Belfort MA, Saade GR, Moise KJ (1994) The relation between magnesium sulfate therapy and fetal heart rate variability. Obstet Gynecol 83:967–970PubMedCrossRef
AWMF-Leitlinien-Register Nr.015/018 Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangeschaftserkrankungen. Überarbeitung vom Mai 2008
Ayuk PT, Matijevic R (2006) Placental ischaemia is a consquence rather than cause of preeclampsia. Med Hypotheses 67:792–795PubMedCrossRef
Barron WM, Heckerling P, Hibbard JU, Fisher S (1999) Reducing unneccessary coagulation testing in hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol 94:364–370PubMedCrossRef
Barton JR, Sibai BM (1996) Hepatic imaging in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets count). Am J Obstet Gynecol 174:1820–1825PubMedCrossRef
Barton JR, Sibai BM (2008) Prediction and prevention of recurrent preeclampsia. Obstet Gynecol 112:359–372PubMedCrossRef
Barton JR, O´Brian JM, Bergauer NK et al (2001) Mild gestational hypertension remote from term: progession and outcome. Am J Obstet Gynecol 184:979–983PubMedCrossRef
Baschat AA, Gembruch U, Harman CR (2001) The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound Obstet Gynecol 18:581–577
Bates SM, Greer IA, Papinger I, Shoshana S, Hirsch J (2008) Venous thromboembolism, thrombophila, antithrombotic therapie, and pregnancy. Chest 133:844–886CrossRef
Baumann MU, Bersinger NA, Surbek DV (2007) Serum markers for predicting pre-eclampsia. Mol Asp Med 28:227–244CrossRef
Baumann MU, Bersinger NA, Mohaupt MG et al (2008) First-trimester serum levels of soluble endoglin and soluble fms-like tyrosine kinase-1 as first-trimester markers for late-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 199:266.e1–266.e6CrossRef
Beazley D, Ahokas R, Livingston J, Griggs M, Sibai BM (2005) Vitamin C and E supplementation in women at high risk for preeclampsia: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 192(2):520–521PubMedCrossRef
Belfort MA, Moise KJ (1992) Effect of magnesiumsulfate on maternal brain blood flow in preeclampsia: a randomized placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol 167:661–666PubMedCrossRef
Belfort MA, Clark SL, Sibai B (2006) Cerebral hemodynamics in preeclampsia: cerebral perfusion and the rationale for an alternative to magnesium sulfate. Obstet Gynecol Surv 61:655–665PubMedCrossRef
Belizan JM, Villar J, Gonzalez L, Campodonica L, Bergel E (1991) Calcium supplementation to prevent hypertensive disorders of pregnancy. N Engl J Med 325:1399–1405PubMedCrossRef
Bellomo G, Narducci PL, Randoni F et al (1999) Prognostic value of 24-hour blood pressure in pregnancy. JAMA 282:1447–1452PubMedCrossRef
Bombrys AE, Barton JR, Nowacki EA, Habli M, Pinder L, How H, Sibai BM (2008a) Expectant management of severe preeclampsia at less than 27 weeks’ gestation: maternal and perinatal outcomes according to gestational age by weeks at onset of expectant management. Am J Obstet Gynecol 199:247.e1–247.e6CrossRef
Bombrys AE, Barton JR, Nowacki EA, Habil M, Pinder L, How H et al (2008b) Expectant management odf severe preeclampsia at less than 27 weeks’ gestation. Am J Obstet Gynecol 199:247e1–247e6CrossRef
Bosio PM, McKenna PJ, Conroy R, O´Herlihy C (1999) Maternal central hemodynamics in hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol 94:978–984PubMedCrossRef
Broekenhuizen FF, Elejalde R, Hamilton RR (1983) Early onset preeclampsia, triploidy and fetal hydrops. J Reprod Med 28:223–226
Brown MA, Mangos G, Davis G, Homer C (2005a) The natural history of white coat hypertension during pregnancy. BJOG 112(5):601–606PubMedCrossRef
Brown MA, Mangos G, Davis G, Homer C (2005b) The natural history of white coat hypertension during pregnancy. BJOG 112(5):601–606PubMedCrossRef
Bucher HC, Guyatt GH, Cook RJ, Hatala R, Cook DJ, Lang JD, Hunt D (1996) Effect of calcium supplementation on pregnancy-induced hypertension and preeclampsia: a meta-analysis of randomized trials. J Am Med Assoc 275:1113–1117CrossRef
Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S et al (2010) Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 116(2 Pt 1):402–414PubMedCrossRef
Burton GJ, Woods AW, Jauniaux E, Kingdom JC (2009) Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta 30:473–482PubMedCentralPubMedCrossRef
Butters L, Kennedy S, Rubin PC (1990) Atenolol in essential hypertension during pregnancy. Br Med J 301:587CrossRef
Centre for Maternal and Child Enquiries (CMACE) (2011) Saving Mothers’ lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006–08. The eighth report on confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdom. BJOG 118(Suppl 1):1–203
Chames MC, Haddad B, Barton RJ et al (2003) Subsequent pregnancy outcome in women with a history of Hellp syndrome at ≤28 weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 188:1504–1507PubMedCrossRef
Chang EY, Menard MK, Vermillion ST et al (2004) The association between hyaline membrane disease and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 191:1414–1417PubMedCrossRef
Chappell LC, Duckworth D, Seed PT, Griffin M, Myers J, Mackillop L et al (2013) Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation 128:2121–2131PubMedCrossRef
CLASP (Collaborative low-dose Aspirin study in pregnancy) Collabrative group (1994) CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. Lancet 105:619–629
Cnossen JS, Vollebregt KC, de Virenze N, Riet ter G, Mol BWJ et al (2009) Accuracy of mean arterial pressure and blood pressure measurements in predicting pre-eclampsia:systemic review and meta-analysis. BMJ 336:1117–1120CrossRef
Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, Redman CW (1982) Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet 1:647–649PubMedCrossRef
Cook HW, Briggs JC (1903) Clinical observations on blood pressure. Johns Hopkins Hosp 11:451–455
Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, Kathi H, Ray WA (2006) Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 354:2443–2451PubMedCrossRef
Coppage KH, Polzin WJ (2002) Severe preeclampsia and delivery outcomes: is immediate cesarean delivery beneficial? Am J Obstet Gynecol 186:921–923PubMedCrossRef
Creanga AA, Berg CJ, Syverson C, Seed K, Bruce FC, Callaghan WM (2015) Pregnancy-related mortality in the United States, 2006–2010. Obstet Gynecol 125(1):5–12PubMedCrossRef
Cudmore M, Ahmad S, Al-Ani B et al (2007) Negative regulation of soluble Flt-1 and soluble endoglin release by heme oxygenase-1. Circulation 115:1789–1797PubMedCrossRef
Danza A, Ruiz-Irastorza G, Khamashta M (2012) Antiphospholipid syndrome in obstetrics. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 26:65–76PubMedCrossRef
Dao V, Rodger M (2009) Anticoagulation to prevent placental-mediated pregnancy complication: a review of current evidence. Curr Opin Hematol 16(5):386–390, 22 [Epub ahead of print]PubMedCrossRef
Dashe JS, Ranin SM, Cinningham FG (1998) The long term consequences of thrombotic microangiopathy in pregnancy. Obstet Gynecol 91:662–668PubMedCrossRef
Dekker G, Sibai BM (1993) Low dose aspirin in the prevention of preeclampsia and fetal growth retardation: rational mechanisms and clinical trials. Am J Obstet Gynecol 168:214–227PubMedCrossRef
Dekker G, Sibai BM (2001) Primary, secondary and tertiary prevention of preeclampsia. Lancet 357:207–215
Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, von Blomberg BME, Jakobs C, van Geijn HP (1995) Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 173:1042–1048PubMedCrossRef
Derks JB, Mulder EJH, Visser GHA (1995) The effects of maternal bethametasone administration on the fetus. Br J Obstet Gynaecol 102:40–46PubMedCrossRef
Deruelle P, Coudoux E, Ego A, Houfflin-Debarge V, Codaccioni X, Subtil D (2006) Risk factors for post-partum complications occurring after preeclampsia and HELLP syndrome. A study in 453 consecutive pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 125(1):59–65PubMedCrossRef
DGGG, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (2013). Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen. AWMF-Register Nr. 015/018. http://​www.​awmf.​org/​leitlinien/​detail/​ll/​015–018.​html. Zugegriffen im Dez 2013
Douglas KA, Redman CWG (1994) Eclampsia in the United Kingdom. BMJ 309:1395–1400PubMedCentralPubMedCrossRef
Duckitt K, Harrington B (2005) Risk factors for preeclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. Br Med J 330:565CrossRef
Duley L, Henderson-Smart D, Knight M, King J (2004) Antiplatelet agents for preventing preeclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 1, CD004659PubMed
Duley L, Gülmezoglu AM, Henderson-Smart DJ, Chou D (2010a) Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev (11):CD000025
Duley L, Henderson-Smart DJ, Chou D (2010b) Magnesium sulphate versus phenytoin for eclampsia. Cochrane Database Syst Rev (10):CD000025
Duley L, Meher S, Johns L (2013) Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy Cochrane Database Syst Rev 7:CD001449
Duvekot JJ, Cheriex EC, Pieters FA, Menheer PP, Peeters LH (1993) Early pregnancy changes in hemodynamics and volume homeostasis are consecutive adjustments triggered by a primary fall in systemic vascular tone. Am J Obstet Gynecol 169:1382–1392PubMedCrossRef
Eclampsia Trial Collaborative Group (1995) Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the collaborative eclampsia trial. Lancet 345:1455–1463CrossRef
Facchinetti F, Marozio L, Frusca T et al (2009) Maternal thrombophilia and the risk of recurrence of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 200:46.e1–46.e5CrossRef
Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z et al (1991) Nifedipine in the treatment of severe preeclampsia. Obstet Gynecol 77:331–337PubMed
Fonseca JF, Mendrez F, Catano C, Arias F (2005) Dexamethasone treatment does not improve the outcome of women with HELLP syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 193:1591–1598PubMedCrossRef
Friedman SA, Schiff E, Kaa L, Sibai BM (1995) Neonatal outcome after preterm delivery for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 172:1785–1792PubMedCrossRef
Galarza-Maldonado C, Kourilovitch MR, Pérez-Fernandez OM, Gaybor M, Cordero C et al (2012) Obstetric antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 11:288–295PubMedCrossRef
Gangaram R, Ojwang PJ, Moodley J, Maharaj A (2005) The accuracy of urine dipsticks as a screening test for proteinuria in hypertensive disorders of pregnancy. Hypertens Pregnancy 24:96–101CrossRef
Genius SJ (2008) A fishy recommendation: omega-3 fatty acid intake in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 115:1–4CrossRef
Gennari-Moser C, Escher G, Kramer S, Dick B, Eisele N, Baumann M, Raio L, Frey FJ, Surbek D, Mohaupt MG (2013) Normotensive blood pressure in pregnancy: the role of salt and aldosterone. Hypertension (2). doi:10.1161
Goldenberg RL, Cliver SP, Bronstein J et al (1994) Bed rest in pregnancy. Obstet Gynecol 84:131–136PubMed
Goldman-Wohl D, Yagel S (2002) Regulation of trophoblast invasion: from normal implantation to preeclampsia. Mol Cell Endocrinol 187:233–238PubMedCrossRef
Gray SE, Rodis JF, Lettieri L, Egan JFX, Vintzileos A (1994) Effect of intravenous magnesium sulfate on the biophysical profile in the healthy preterm fetus. Am J Obstet Gynecol 170:1131–1135PubMedCrossRef
Greer IA, Walker JJ, McLaren M et al (1985a) A comparative study of the effect of adrenoreceptor antagonist on platelet aggregation and thromboxane generation. Thromb Haemost 54:480–484PubMed
Greer IA, Walker JJ, McLaren M et al (1985b) Inhibition of thromboxane and prostacyclin in whole blood by adrenoreceptor antagonists. Prostaglandins Leukot Med 19:209–217PubMedCrossRef
Gupta AK, Rusterholz C, Huppertz B et al (2005) A comparative study of the effect of three different syncytiotrophoblast micro-particle preparations on endothelial cells. Placenta 26:59–66PubMedCrossRef
Hall DR, Odendaal HJ, Steyn DW, Grevé D (2000) Expectant management of early onset, severe preeclampsia maternal outcome. Br J Obstet Gynaecol 107:1252–1257CrossRef
Hansson SR, Gram M, Akerström B (2013) Fetal hemoglobin in preeclampsia: a new causative factor, a tool for prediction/diagnosis and a potential target for therapy. Curr Opin Obstet Gynecol 25:448–455PubMedCrossRef
Haram K, Svendson E, Abildgaard U (2009) The hellp syndrome: clinical issues and management. A review. BMC Pregnancy Childbirth 9:8PubMedCentralPubMedCrossRef
Hauth JC, Ewell MG, Levine RL, Esterlitz JR, Sibai BM, Curet LB (2000) Pregnancy outcomes in health nulliparous women who subsequently developed hypertension: calcium for preeclampsia prevention study group. Obstet Gynecol 95:24–28PubMedCrossRef
Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackelöer BJ, Kok HJ, Senat MV, Visser GHA (2001) Monitoring fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 18:564–570PubMedCrossRef
Hibbeln JR, Davis JM, Steer C, Emmett P, Rogers I, Williams C, Golding J (2007) Maternal seafood consumption in pregnancy and neurodevelopmental outcomes in childhood (ALSPAC study): a observational cohort study. Lancet 369:578–585PubMedCrossRef
Higgins JR, de Swiet M (2001) Blood-pressure measurement and classification in pregnancy. Lancet 357:131–135PubMedCrossRef
Hnat MD, Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer MD, McPherson C et al (2002) Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas. Am J Obstet Gynecol 186:422–426PubMedCrossRef
Hoedjes M, Berks D, Vogel I, Franx A et al (2011) Poor health-related quality of life after severe preeclampsia. Birth 38(3):246–255PubMedCrossRef
Hofmeyer GJ, Duley L, Atallah A (2007) Dietary calcium supplementation for prevention pf pre-eclampsia and related problems: a systemic review and commentary. Br J Obstet Gynaecol 114:933–943CrossRef
Howie PW, Prentice CRM, Forbes CD (1975) Failure of heparin therapy to affect the clinical course of severe pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 82:711–717PubMedCrossRef
Hunter SK, Martin M, Benda JA, Zlatnik FJ (1995) Liver transplant after massive spontaneous hepatic rupture in pregnancy complicated by preeclampsia. Obstet Gynecol 85:819–822PubMedCrossRef
Huppertz B (2008) Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis. Hypertension 51:970–975PubMedCrossRef
Hüskes KP, Baumgartner A, Hardt U, Fink F (1991) Doppelseitige, mehrzeitige Spontanruptur der Leber bei HELLP-Syndrom. Chirurg 62:221–222PubMed
Impey L (1993) Severe hypotension and fetal distress following sublingual administration of nifedipine to a patient with severe pregnancy induced hypertension at 33 weeks. Br J Obstet Gynaecol 100:959–961PubMedCrossRef
Inbar O, Blank M, Faden D, Tincani A, Lorber M, Shoenfeld Y (1993) Prevention of fetal loss in experimental antiphospholipid syndrome by low-molecular-weight heparin. Am J Obstet Gynecol 169:423–426PubMedCrossRef
Innes KE, Marshall JA, Byers TE, Calonge N (1999) A woman's own birth weight and gestational age predict her later risk of developing preeclampsia, a precursor of chronic disease. Epidemiology 10:791–792
Jankowicz D, Tuffnell DJ (2004) Managing pre-eclampsia 1: establishing guidelines. Br J Midwifery 12:35–40
Jenkins SM, Head BB, Hauth JC (2002) Severe preeclampsia at less than 25 weeks of gestation: maternal and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol 186:790–795PubMedCrossRef
Jim B, Sharma S, Kebede T, Acharaya A (2010) Hypertension in pregnancy: a comprehensive update. Cardiol Rev 18(4):178–189PubMedCrossRef
JNC 7 (2004) The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (August 2004). NIH Publication No. 04–5230
Jones HMR, Cummings AJ (1978) A sudy of the transfer of alpha-methyldopa to the human fetus and newborn infant. Br J Clin Pharmacol 6:432–434PubMedCentralPubMedCrossRef
Joshi D, James A, Quaglia A, Westbrook RH, Heneghan MA (2010) Liver disease in pregnancy. Lancet 375:594–605PubMedCrossRef
Kahn SR, Platt R, McNamara H et al (2009) Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the montreal preeclampsia study. Am J Obstet Gynecol 200(2):151.e1–151.e9, discussion e1–5CrossRef
Khalil A, Harrington K, Muttukrishna S, Jauniaux E (2010) Effect of antihypertensive therapy with alpha-methyldopa on uterine artery Doppler in pregnancies with hypertensive disorders. Ultrasound Obstet Gynecol 35:688–694PubMed
Knight M, Redman CW, Linton EA, Sargent JL (1998) Shedding of syncytrophoblast microvilli into the maternal circulation in preeclamptic pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 105:632–640PubMedCrossRef
Kuklina EV, Ayala C, Callaghan WM (2009) Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States. Obstet Gynecol 113(6):1299–1306PubMedCrossRef
Künzel W, Misselwitz B (2003) Unexpected fetal death during pregnancy – a problem of unrecognized fetal disorders during antenatal care? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 110(Suppl 1):386–396
Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N et al (1999) Increased frequency of genetic thrombophilia. N Engl J Med 340:9–13PubMedCrossRef
Kutteh WH (1997) Antiphospholipid antibodies and reproduction. J Reprod Immunol 35:151–171PubMedCrossRef
Kweider N, Wruck CJ, Rath W (2013) New insights into the pathogenesis of preeclampsia – the role of Nrf2 activators and their potential therapeutic impact. Geburtshilfe Frauenheilkd 73:1236–1240PubMedCentralPubMedCrossRef
Lain KJ, Roberts JM (2002) Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia. JAMA 287:3183–3186PubMedCrossRef
Langenveld J, Jansen S, van der Post J, Wolf H et al (2010) Recurrence risk of a delivery before 34 weeks of pregnancy due to an early onset hypertensive disorder: a systemic review. Am J Perinatol 27:565–571PubMedCrossRef
Lees C, Marlow N, Arabin B, Bilardo CM, TRUFFLE Group et al (2013) Perinatal morbidity and mortality in early-onset fetal growth restriction: cohort outcomes of the trial of randomized umbilical and fetal flow in Europe (TRUFFLE). Ultrasound Obstet Gynecol 42(4):400–408PubMedCrossRef
Levine RJ, Maynard SE, Quian C et al (2004) Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 350:672–683PubMedCrossRef
Levine RJ, Thadhaini R, Quian C et al (2005) Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia. JAMA 293:77–85PubMedCrossRef
Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH, Romero R, Thadhani R, Karumanchi SA, CPEP Study Group (2006) Soluble endoglin and other circulating angiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med 355:992–1005PubMedCrossRef
Leviton A, Kuban KC, Pagano M et al (1993) Antenatal corticosteroids appear to reduce the risk of postnatal germinal matrix hemorrhage in intubated low birth weight newborns. Pediatrics 91:1083–1088PubMed
Levytska K, Kingdom J, Bacyk D et al (2013) Heme oxygenase-1 in placental development and pathology. Placenta 34:291–298PubMedCrossRef
Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data of 1 million adults in 61 perspective studies. Lancet 360:1903–1913PubMedCrossRef
Lewis G (Hrsg) (2007) The Confidential enquiry into maternal and child health (CEMACH). Saving mother’s lives: Reviewing maternal deaths to make motherhood safer 2003–2005. The seventh report. RCOG Press, London
Li H, Gudnason H, Olofsson P, Dubiel M, Gudmundsson S (2005) Increased uterine artery vascular impedance is related to adverse outcome of pregnancy but is present in only one-third of late third-trimester pre-eclamptic women. Ultrasound Obstet Gynecol 25:459–463PubMedCrossRef
Liggins GC, Howie RN (1972) A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of RDS in premature infants. Pediatrics 50:515–525PubMed
Lisonkova S, Joseph KS (2013) Incidence pf preeclampsia: risk factors and outcomes associeted with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol 209:544.e1–544.e12CrossRef
Livingston JC, Livingston LW, Ramsey R et al (2003) Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia: a randomised controlled trial. Obstet Gynecol 101:217–220PubMedCrossRef
Lockwood CJ, Rand JH (1994) The immunbiology and obstetrical consequences of antiphospholipid antibodies. Obstet Gynecol Surv 49:432–441PubMedCrossRef
Lowe SA, Brown MA, Dekker GA, Gatt S, McLintock CK et al (2009) Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008. Aust N Z J Obstet Gynaecol 49(3):242–246PubMedCrossRef
Lubarsky SL, Barton JR, Friedman SA, Nasreddine S, Ramadan MK, Sibai BM (1994) Late postpartum eclampsia revisted. Obstet Gynecol 83:502–505PubMedCrossRef
Lydakis C, Lip GJ, Beevers M, Beevers BG (1999) Atenolol and fetal growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertens 12:541–547PubMedCrossRef
Mabie WC, Gonzales AR, Sibai BM et al (1987) A comparative trial of labetalol und haydralacine in the acute management of severe hypertension complicating pregnancy. Obstet Gynecol 70:328–333PubMed
Magann EF, Martin JN, Isaacs JD, Perry KG, Martin RW, Mey-drech EF (1993) Immediate postpartum curretage: accelerated recovery from severe preeclampsia. Obstet Gynecol 81:502–506PubMed
Magann EF, Bass D, Chauhan SP, Sullivan DL, Nartin RW, Martin JN (1994a) Disease stabilisation in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 171:1148–1153PubMedCrossRef
Magann EF, Perry KG, Meydrech EF, Harris RL, Chauhan SP, Martin JN (1994b) Postpartum corticosteroids: accelerated recovery from the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP). Am J Obstet Gynecol 171:1154–1158PubMedCrossRef
Magann EF, Bass D, Chauhan SO (1994c) Accelerated recovery from severe preeclampsia: uterine curettage versus nifedipine. J Soc Gynecol Investig 1:210–214PubMed
Magee LA, Ornstein MP, Von Dadelszen P (1999) Fortnightly review: management of hypertension in pregnancy. BMJ 318:1332–1366PubMedCentralPubMedCrossRef
Magee LA, von Dadelszen P, Bohun CM et al (2003) Serious perinatal complications of non-proteinuric hypertension: an international, multicentre, retrospective cohort study. J Obstet Gynaecol Can 2:372–382
Magee LA, Pels A, Helewa M, Rey E, von Dadelszen P, on behalf of the Canadian hypetensive disorders of pregnancy (HDP) working group (2014) Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens 4:105–145PubMed
Magee LA, von Dadelszen P, Rey E et al (2015) Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy. N Engl J Med 372(5):407–417PubMedCrossRef
Malin G, Bell SC, Waugh JJS (2007) Random albumin/creatinine ratio for quantification of proteinuria in manifest preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol 114:118–119CrossRef
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A et al (2013) ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 34(28):2159–2219PubMedCrossRef
Martin JN Jr (2013) Milestones in the quest for best management of patients with HELLP syndrome (microangiopathic hemolytic anemia, hepatic dysfunction, thrombocytopenia). Int J Gynecol Obstet 121:202–207CrossRef
Martin JN, Files JC, Blake PG, Norman PH, Martin RW, Hess WL, Morrison JC, Wiser WL (1990) Plasma exchange for preeclampsia I. Postpartum use for persistently severe preeclampsia-eclampsia with HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol 162:126–137PubMedCrossRef
Martin JN Jr, Rinehart B, May WL et al (1999) The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP syndrome classification. Am J Obstet Gynecol 180:1373–1384PubMedCrossRef
Martin JN, Rose CH, Briery CM (2006) Understanding and managing HELLP syndrome: the integral role of aggressive glucocorticoids for mother and child. Am J Obstet Gynecol 195:914–934PubMedCrossRef
Matchaba P, Moodley J (2004) Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev CD 002076
Matsuo K, Kooshesh S, Dinc M, Sun CCJS, Kimura T, Baschat A (2007) Late postpartum eclampsia: report of two cases managed by uterine curettage and review of the literature. Am J Perinatol 24:257–266PubMedCrossRef
McCarthy FP, Drewlo S, English FA, Kingdom J, Johns EJ, Walsh SK, Kenny LC (2011a) Evidence implicating peroxisome proliferator-activated receptor- γ in the pathogenesis of preeclampsia. Hypertension 58:882–887PubMedCrossRef
McCarthy FP, Drewlo S, Kingdom J, Johns EJ, Walsh SK, Kenny LC (2011b) Peroxisome proliferator-activated receptor- γ as a potential therapeutic target in the treatment of preeclampsia. Hypertension 58:280–286PubMedCrossRef
McGregor JA, Allen KG, Harris MA, Reese M, Wheeler M, French JI et al (2001) The omega-3 story: nutritional prevention of preterm birth and other adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol Surv 56(5 Suppl 1):S1–S13PubMedCrossRef
McMaster MT, Zhou J, Fisher SJ (2004) Abnormal placentation and the syndrome of preeclampsia. Semin Nephrol 24:540–547PubMedCrossRef
Meads CA, Cnossen JS, Meher S, Juarez-Garcia A, Riet tre G et al (2008) Methods of prediction and prevention of pre-eclmapsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess 12(6):iii–iv; 1–270CrossRef
Mello G, Parretti E, Fatini C, Riviello C, Genuini F et al (2005) Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Hypertension 45:86–91PubMedCrossRef
Merchant SH, Mathew P, Vanderjagt TJ et al (2004) Recombinant factor VIIa in management of spontaneous subcapsular liver hematoma associated with pregnancy. Obstet Gynecol 103:1055–1058PubMedCrossRef
Michael CA (1979) Use of labetalol in the treatment of severe hypertension during pregnancy. Br J Clin Pharmacol 8(Suppl 2):211–215CrossRef
Middeldorp S (2007) Thrombophilia and pregnancy, complications: cause or association? J Thromb Haemost 5:276–282PubMedCrossRef
Mikhail MS, Anyaegbunam A, Garfinkel D, Palan PR, Basu J, Romney SL (1994) Preeclampsia and antioxidant nutritients: decreased plasma levels of reduced ascorbic acid, α-tocopherol, and β-carotene in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 171:150–157PubMedCrossRef
Minakami H, Morikawa M, Yamada T, Yamada T, Akaishi R, Nishida R (2014) Differentiation of acute fatty liver of pregnancy from syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet counts. J Obstet Gynaecol Res 40(3):641–649PubMedCrossRef
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW et al (2006) International consensus statement on a update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 4(2):295–306PubMedCrossRef
Montan S, Marzal K, Ingemarsson, NO S (1992) Randomised controlled trial of atenolol and pindolol in human pregancy: effects on fetal hemodynamics. BMJ 304:946–949PubMedCentralPubMedCrossRef
Moran P, Lindheimer MD, Davison JM (2004) The renal response to preeclampsia. Semin Nephrol 24:588–595PubMedCrossRef
Morris MC, Twickler DM, Hatab MR et al (1997) Cerebral blood flow and cranial magnetic resonance imaging in eclampsia and severe preeclampsia. Obstet Gynecol 89:561–568CrossRef
Morris RK, Riley RD, Doug M, Deeks JJ, Kilby MD (2012) Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinin ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspected pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. BMJ 9(345):e4342CrossRef
Mushambi MC, Halligan AW, Williamson K (1996) Recent developments in the pathophysiology and management of pre-eclampsia. Br J Anaesth 76:133–148PubMedCrossRef
National Institutes of Health (2000) Working group report on high blood pressure in pregnancy. National Institutes of Health, Washington, DC
Ness RB, Roberts JM (1996) Heterogenous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol 175:1365–1370PubMedCrossRef
NICE (2011) NICE clinical guideline 107. Hypertension in pregnancy. The management of hypertensive disorders during pregnancy. Issued: Aug 2010, last modified: Jan 2011. www.​guidance.​nice.​org.​uk/​cg107
North R, Ferrier C, Long D, Townend K, Kinkaid-Smith P (1994) Prevention of preeclampsia with prophylactic heparin and anti-platelet agents in women with underlying renal disease. Hypertens Pregnancy 13:135–144CrossRef
O´Brian E, Asmar R, Beilin L et al (2005) Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens 23:697–701CrossRef
O’Brien JM, Barton JR (2005) Controversies with the diagnosis and management of HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol 46:460–477CrossRef
Odegard RA, Vatten LJ, Nilsen ST et al (2000) Preeclampsia and fetal growth. Obstet Gynecol 96:950–955PubMedCrossRef
Odendaal HJ, Pattison RC, Bam R, Grove D, Kotze TJW (1990) Aggressive or expectant management for patients with severe preeclampsia between 28–34 weeks gestation: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 76:1070–1076PubMed
Olson S, Sacher NJ, Tabor A, Weber T, Walker JJ, Gland C (2000) Randomised clinical trials of fish oil supplementation in high-risk pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 107:382–395CrossRef
Ounsted M (1988) The children of women who had hypertension during pregnancy. In: Rubin PC (Hrsg) Hypertension in pregnancy, Bd 10. Elsevier, Amsterdam, S 341–362
Papafragkakis H, Singhal S, Anand S (2013) Acute fatty liver in pregnancy. South Med J 106(10):588–593PubMedCrossRef
Pattison NS, Chamley LW, McKay EJ, Liggins GC, Butler WS (1993) Antiphospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical associations. Br J Obstet Gynaecol 100:909–913PubMedCrossRef
Podymow T, August P (2008) Update on the use of antihypertensive drugs in pregnancy. Hypertension 51:960–969PubMedCrossRef
Poon LC, Kametas NA, Maiz N, Akolekar R, Nicolaides KH (2009) First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 53:812–818PubMedCrossRef
Poston L, Briley AL, Seed PT, Kelly FJ, Shennan AH (2006) Vitamins in Pre-eclampsia (VIP) trial consortium. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet 367:1145–1154PubMedCrossRef
Raio L, Ghezzi F, Cromi A, Nelle M, Dürig P, Schneider H (2004) Sonographic jelly-like appearance of the placenta: a strong predictor of adverse pregnancy outcome. Prenat Diagn 24:182–188PubMedCrossRef
Ramma W, Ahmed A (2011) Is inflammation the cause of preeclampsia? Biochem Soc Trans 39:1619–1627PubMedCentralPubMedCrossRef
Rasmussen S, Irgens LM (2003) Fetal growth and body proportion in preeclampsia. Obstet Gynecol 101:575–583PubMedCrossRef
Ray JG, Vermeulen MJ, Schull MJ, Redlmeier DA (2005) Cardiovascular health afte matenal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study. Lancet 366:1797–1803PubMedCrossRef
Redman CWG (1991) Controlled trials of antihypertensive drugs in pregnancy. Am J Kidney Dis 17:149–154PubMedCrossRef
Redman CWG (1995) Hypertension in pregnancy. In: De Swiet M (Hrsg) Medical disorders in obstetric practice. Blackwell, Oxford, S 182–225
Redman CWG, Ounsted MK (1982) Safety for the child of drug treatment for hypertension in pregnancy. Lancet 1:1237PubMedCrossRef
Redman CWG, Sargent IL (2003) Pre-eclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response: a review. Placenta 24(Suppl A):S21–S27PubMedCrossRef
Redman CWG, Sargent IL (2009) Placental stress and preeclampsia: a revised view. Placenta 30(Suppl A):S38–S42, Trophoblast Research 23PubMedCrossRef
Redman CW, Sargent IL (2010) Immunology of preeclampsia. Am J Reprod Immunol 63:534–543PubMedCrossRef
Redman CWG, Sacks GP, Sargent IL (1999) Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 180:499–506PubMedCrossRef
Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R, European Society of Gynecology (ESG); Association for European Paediatric Cardiology (AEPC); German Society for Gender Medicine (DGesGM), ESC Committee for Practice Guidelines et al (2011) ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 32(24):3147–3197PubMedCrossRef
Rey E, Couturier A (1994) The prognosis of pregnancy in women with chronic hypertension. Am J Obstet Gynecol 171:410–416PubMedCrossRef
Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc N et al (2009) Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost 7:58–64PubMedCrossRef
Rimoldi FS, Scherrer U, Messerli FM. (2013) Secondary arterial hypertension: when, who, and how to screen? Eur Heart J 23. doi:10.1093
Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E (2013) Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta – analysis. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol 41(5):491–499CrossRef
Roberts JM, Hubel CA (1999) Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia? Lancet 354:788–789PubMedCrossRef
Robinson M (1958) Salt in pregnancy. Lancet 1:178–181PubMedCrossRef
Rodger MA, Paidas M, McLintock C et al (2008) Inherited thrombophilia and pregnancy complications revisited. Obstet Gynecol 112(2Pt1):320–324PubMedCrossRef
Rogue H, Paidas MJ, Funai EF et al (2004) Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost 91:290–295
Rolfes D, Ishak K (1985) Acute fatty liver of pregnancy: a clinicopathologic study of 35 cases. Hepatology 5:1149–1158PubMedCrossRef
Ruffati A, Dalla Barba B, Del Ross T et al (1998) Outcome of fifty-five newborns of antiphospholipid antibody-postive mothers treated with calcium heparin during pregnancy. Clin Exp Rheumatol 16:605–610
Rumbold A, Duley L, Crowther CA, Haslam RR (2008) Antioxidants for preventing pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 23(1), CD004227
Sattar N, Greer IA (2002) Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? Br Med J 325:157–160CrossRef
Saudan P, Brown MA, Buddle ML, Jones M (1998) Does gestational hypertension become pre-eclampsia? Br J Obstet Gynaecol 105:1177–1184PubMedCrossRef
Schlenzing C, Maurer S, Goppelt M, Ulm K, Kolben M (2000) Postpartum curettage in patients with HELLP-Syndrome does not result in accelerated recovery. Eur J Obstet Gynecol Biol Reprod 91:25–28CrossRef
Sergio F, Maria Clara D, Gabriella F et al (2006) Prophylaxis of recurrent preeclampsia: low-molecular-weight heparin plus low-dose aspirin versus low-dose aspirin alone. Hypertens Pregnancy 25:115–162PubMedCrossRef
Shekhar S, Sharma C, Thakur S, Verma S (2013) Oral nifedipine or intravenous labetalol for hypertensive emergency in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 122(5):1057–1063PubMedCrossRef
Shojaati K, Causevic M, Kadereit B et al (2004) Evidence for compromised aldosterone synthase enzyme activity in preeclampsia. Kidney Int 66:2322–2328PubMedCrossRef
Sibai BM (1996) Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 335:275–265CrossRef
Sibai BM (2002) Chronic hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 100:369–377PubMedCrossRef
Sibai BM (2003) Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 102:181–192PubMedCrossRef
Sibai BM (2004a) Diagnosis, controversies and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 103:981–991PubMedCrossRef
Sibai BM (2004b) Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: lessons learned from recent trials. Am J Obstet Gynecol 190:1520–1526PubMedCrossRef
Sibai BM (2005) Diagnosis, prevention and management of preeclampsia. Obstet Gynecol 105:402–410PubMedCrossRef
Sibai BM (2007) Imitators of severe preecplampsia. Obstet Gynecol 109:956–966PubMedCrossRef
Sibai BM, Stella CL (2009) Diagnosis and management of atypical preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 200:481.e1–481.e7CrossRef
Sibai BM, Abdella TN, Spinnato JA, Anderson GD (1986) Eclampsia V. The incidence of nonpreventable eclampsia. Am J Obstet Gynecol 154:581–586PubMedCrossRef
Sibai BM, Mercer B, Sarinoglu C (1991) Severe preeclampsia in the second trimester: recurrence risk and long term prognosis. Am J Obstet Gynecol 165:1408–1412PubMedCrossRef
Sibai BM, Barton JR, Akl S et al (1992) A randomized prospective comparison of nifedipine and bed rest versus bed rest alone in the management of preeclampsia remote from term. Am J Obstet Gynecol 167:879–884PubMedCrossRef
Sibai BM, Ramadan MK, Usta I et al (1993) Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 169:1000–1006PubMedCrossRef
Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA (1994) Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28–32 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol 171:818–822PubMedCrossRef
Sibiude J, Guibourdenche J, Dionne MD, Le Ray C, Anselem O et al (2012) Placental growth factor for the prediction of adverse outcomes in patients with suspected preeclampsia or intrauterine growth restriction. PLoS One 7(11):e50208PubMedCentralPubMedCrossRef
Simon J, Gray A, Duley L, Magpie Trial Collaborative Group (2006) Cost-effectiveness of phrophylactic magnesium sulphate for 9996 women with pre-eclampsia from 33 countries: economic evaluation of the Magpie Trial. BJOG 113(2):144–151PubMedCrossRef
Smulian JC, Anath CV, Vinzileos AM, Knuppel RA (2002) Fetal deaths in the United States. Influence of high-risk conditions and implications for management. Obstet Gynecol 100:1183–1189PubMedCrossRef
Smith GC (2001) Life-table analysis of the rate of perinatal death at term and post term in singleton pregnancies. Am J Obstet Gynecol 184:489–496PubMedCrossRef
Smith P, Anthony J, Johanson R (2000) Nifedipine in pregnancy. BJOG 107:299–307PubMedCrossRef
Smith NA, Lyons JG, McElrath TF (2010) Protein:creatinine ratio in uncomplicated twin pregnancy. Am J Obstet Gynecol 203(381):e1–e4
Snyder SW, Cardwell MS (1989) Neuromuscular blockade with magnesium sulfate and nifedipine. Am J Obstet Gynecol 161:35–36PubMedCrossRef
Spinnato JA II, Freire S, Pinto e Silav JL, Cunha Rudge MV, Martins-Costa S, Koch MA et al (2007) Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomised controlled trial. Obstet Gynecol 110:1311–1318PubMedCrossRef
Steiner M (1989) Aktuelle Bilanz der mütterlichen Mortalität. In: Hillemanns HG, Schillinger H (Hrsg) Das Restrisiko gegenwärtiger Geburtshilfe. Springer, Berlin, S S 17–S 23CrossRef
Stepan H, Jank A (2009) Angiogene Faktoren und ihre Rolle in der Entstehung und Vorhersage der Präeklampsie. Z Geburtshilfe Neonatol 213(3):101–105PubMedCrossRef
Stepan H, Geipel A, Schwarz F, Krämer T, Wessel N, Faber R (2008) Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Am J Obstet Gynecol 198(2):175.e1–175 e6CrossRef
Stern C, Trapp EM, Mautner E, Lang U, Vervar-Zivkovic M (2013) The impact of severe preeclampsia on maternal quality of life. Qual Life Res. doi:10.1007/s11136-013-0525-3PubMed
Subtil D, Goeusse P, Houfflein-Deborge V et al (2003a) Randomised comparison of uterine artery Doppler and aspirin (100 mg) with placebo in nulliparous women, pt 2. BJOG 110:485–491PubMed
Subtil D, Goeusse P, Puech F et al (2003b) Aspririn (100 mg) used for prevention of preeclampsia in nulliparous women, pt 1. BJOG 110:475–484PubMed
Talledo OE (1966) Renin-angiotensin system in normal and toxemic pregnancies. I. Angiotensininfusion test. Am J Obstet Gynecol 96:141–143PubMed
Thadhani R, Kistner T, Hagman H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, Jank A, Kribs A, Cornely OA, Kreyssig C, Hemphill L, Rigby AC, Khedkar S, Lindner TH, Mallmann P, Stepan H, Karumanchi SA, Benzing T (2011) Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation 124:940–950PubMedCrossRef
Thangaratinam S, Ismail KMK, Shap S, Coomarasany A, Khan KS (2006) Accuracy of serum uric acid in predicting complications of preeclampsia: a systemic review. Br J Obstet Gynaecol 113:369–378CrossRef
Thangaratinam S, Coomarasany A, O’Mahony F, Sharp S et al (2009) Estimation of proteinuria as a predictor of complications of pre-eclmapisa: a systematic review. BMC Med 7:1–9CrossRef
The Magpie Trial (2002) Do women with preeclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulfate? A randomised placebo-controlled trial. Lancet 359:1877–1890CrossRef
Towers CV, Piron RA, Nageotte MP et al (1993) Cocain intoxication presenting as preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol 81:545–547PubMed
Tranquilli AL, Brown MA, Zeeman GG, Dekker G, Sibai BM (2013) The definition of severe early –onset preeclampsia. Statements from the international society fort he study of hypertension in pregnancy (ISSHP). Pregnancy Hypertens 3:44–47PubMed
Tranquilli AL, Dekker G, Magee L, Roberts J, Sibai BM, Steyn W, Zeeman GG, Brown MA (2014) The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement from the ISSHP. Hypertens Pregnancy 4:97–104
Triche EW, Uzun A, DeWan AT, Kurihara I, Liu J, Occhiogrosso R, Shen B, Parker J, Padbury JF (2014) Bioinformatic approach to the genetics of preeclampsia. Obstet Gynecol 123(6):1155–1161PubMedCentralPubMedCrossRef
Tuffnell DJ, Lilford RJ, Buchanan PC (1992) Randomised controlled trial of daycare for hypertension in pregnancy. Lancet 339:224–227PubMedCrossRef
Tuffnell DJ, Jankowicz D, Lindow SW, Lyons G, Mason GC, Russel IF, Walker JJ (2005) Outcomes of severe pre-eclampsia/eclampsia in Yorkshire 1999/2003. Br J Obstet Gynaecol 112:875–880CrossRef
Uzan S, Beaufils M, Breart G, Bazic B, Capitant C, Paris J (1991) Prevention of fetal growth retardation with low dose aspirin: findings of the EPREDAL trial. Lancet 337:1427–1431PubMedCrossRef
Van Wijk MJ, Nieuwland R, Boer K et al (2002) Microparticle subpopulations are increased in preeclampsia: possible involvement in vascular dysfunction? Am J Obstet Gynecol 187:450–456CrossRef
Varner M, Rinderknecht NK (1980) Acute fatty metamorphosis of pregnancy. A maternal mortality and literature review. J Reprod Med 24(4):177–180PubMed
Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T et al (2006) Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med 12(6):642–649PubMedCrossRef
Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, Zeisler H, Herraiz I, Moertl MG, Pape J, Dudenhausen JW, Denk B, Stepan H (2010) An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 202(2):161.e1–161.e11CrossRef
Vetter K, Kilavuz Ö (1999) Dopplersonografie und Präeklampsie. Gynakologe 10:761–767
Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, Skjaerven RS, Iversen BM (2008) Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med 359:800–809PubMedCrossRef
Villar J, Abalos B, Nardin JM et al (2004) Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence fromrandomized controlled trials. Semin Nephrol 24:607–615PubMedCrossRef
Villar J, Purvar M, Merialdi M, Zavaleta N, Tien NN, Anthony J (2007) WHO randomised trial of vitamine C & E supplementation among women at high risk for preeclampsia and nutritional deficiency. Am J Obstet Gynecol 197:S4CrossRef
Vink GJ, Moodley J (1982) The effect of low-dose dihydralazine on the fetus in the emergency treatment of hypertension in pregnancy. S Afr Med J 62:475–477PubMed
Visser W, Wallenburg HCS (1995a) Temporising management of severe preeclampsia with and without the HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 102:111–117PubMedCrossRef
Visser W, Wallenburg ACS (1995b) Maternal and perinatal outcome of temporizing menagement in 254 consecutive patients with severe preeclampsia remote from term. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 63:147–153PubMedCrossRef
von Dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, Logan AG, Koren G, Magee LA (2000) Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a metaanalysis. Lancet 355:87–92CrossRef
Waismann GD, Mayorga L, Camer MI, Vignolo CA, Martinotti A (1988) Magnesium plus nifedipin: potentiation of hypotensive effects in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol 159:308–309CrossRef
Waugh JJ, Clark TJ, Divakaran TG et al (2004) Accuracy of urinalysis dipstick techniques in predicting significant proteinuria in pregnancy. Obstet Gynecol 103:769–777PubMedCrossRef
Wei Q, Zhang L, Liu X (2010) Clinical diagnosis and treatment of acute fatty liver of pregnancy: a literature review and 11 new cases. J Obstet Gynaecol Res 36(4):751–756PubMedCrossRef
Welsch H, Krone HA (1994) Mütterliche Mortalität und HELLP-Syndrom in Bayern 1982–1992. Zentralbl Gynakol 116:202–206PubMed
Wikström AK, Haglund B, Olovsson M, Lindenberg SN (2005) The risk of maternal heart disease after gestational hypertensive disease. Br J Obstet Gynaecol 112:1486–1491CrossRef
Williams MA, Zingheim RW, Kind IB, Zebelman AM (1995) Omega-3 fatty acids in maternal erythrocytes and risk of preeclampsia. Epidemiology 6:232–237PubMedCrossRef
Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al (1999) International Consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 42:1309–1311PubMedCrossRef
Wilton A, de Greef A, Shennan A (2007) Rapid assessment of blood pressure in the obstetric day unit using Microlife MaM technology. Hypertens Pregnancy 26:31–37PubMedCrossRef
Xuong XY, Wang FL, Davidge ST et al (2000) Maternal smoking and preeclampsia. J Reprod Med 45:727
Zeeman GG, Fleckenstein JL, Twickler DM, Cunningham FG (2004) Cerebral infarction in eclampsia. Am J Obstet Gynecol 190:714–720PubMedCrossRef
Zhang J, Meikle S, Trumble A (2003) Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy 22(2):203–212PubMedCrossRef