Die Geburtshilfe
Autoren
Henning Schneider, Hanns Helmer und Peter Husslein

Physiologie und Pathologie des Geburtsbeginns

Die Geburt ist ein natürliches Geschehen, das durch den fetomaternalen Grenzbereich gesteuert wird. Als Vorbereitung auf die Geburt kommt es neben einer Auflockerung der Zervix sowie dem Verlust der Reißfestigkeit der Eihäute zu einer Zunahme der Kontraktilität des Myometriums. Als Mediatoren kommen dem Neuropeptid CRH, den Steroidhormonen Östrogen und Glukokortikoid sowie Prostaglandinen und Proteasen besondere Bedeutung zu. Mütterlicher Stress, aszendierende oder systemische Infektionen sowie Blutungen in die Dezidua können eine frühzeitige Aktivierung der fetalen HH-NNR-Achse bewirken und durch eine vorzeitige Auslösung des Geburtsgeschehens zu einer Frühgeburt führen.
Einer spontanen Geburt als natürliches Geschehen stehen mehr oder weniger indizierte Interventionen zur Schwangerschaftsbeendigung gegenüber, die unter dem Begriff der Entbindung zusammengefasst werden.

Bedeutung des fetomaternalen Grenzbereichs für die Geburtsauslösung

H. Schneider

Zum Einstieg

Die Geburt ist ein natürliches Geschehen. Der Begriff der Entbindung umfasst dagegen die indizierten sowie auch weniger indizierten Interventionen im Zusammenhang mit einer vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung oder deren Verhinderung. Interventionen wie die Einleitung einer Geburt sowie Diagnostik und Management einer drohenden Frühgeburt basieren auf dem Verständnis der Abläufe im Zusammenhang mit der Geburt.
Der Uterus bestehend aus Corpus, Isthmus und Zervix bildet während der Schwangerschaft eine geschützte Umgebung für die ungestörte Entwicklung des Fetus. Das Cavum uteri wird innen von dem dezidual umgewandelten Endometrium ausgekleidet, das in direktem Kontakt mit den Hüllen des Fetus bestehend aus der Plazenta und den Eihäuten steht. Diese Hüllen gewähren dem semiallogenetischen Embryo Schutz vor Abstoßungsreaktionen durch das mütterliche Immunsystem. Ferner wird die Versorgung von Embryo und Fetus mit Sauerstoff und Nahrungsstoffen durch die Plazenta, die sich in einem Teilbereich der Eihäute als eine spezialisierte Gewebsstruktur in der Frühschwangerschaft entwickelt, gewährleistet. Als endokrines Organ sezerniert die Plazenta Steroid- und Proteohormone in den mütterlichen Kreislauf und induziert im Organismus der Mutter Veränderungen als Anpassung an die durch die Schwangerschaft gegebenen besonderen Anforderungen.
Über die para- und autokrine Synthese von Peptiden und Zytokinen wird in endokriner Rückkoppelung mit der mütterlichen und der fetalen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HH-NNR) die Ruhigstellung des Myometriums und die strukturelle Integrität der Zervix und der Eihäute während der Schwangerschaft sichergestellt. Dabei kommt dem Steroidhormon Progesteron, dessen Produktion am Ende des 1. Schwangerschaftsdrittels vom Corpus luteum auf die Plazenta übergeht, eine besondere Bedeutung zu.
Als Vorbereitung auf die Geburt kommt es durch eine Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen Schwangerschaftserhaltenden Einflüssen und solchen, die den Beginn des Geburtsgeschehens begünstigen, zu einer Auflockerung des Zervixgewebes sowie einem Verlust der Eihäute an Reißfestigkeit. Die in den letzten Wochen der Schwangerschaft entstehende erhöhte Kontraktilität des Myometriums geht mit Beginn der Geburt in eine regelmäßige Wehentätgkeit über. Bei diesen Veränderungen spielen das Neuropeptid CRH („corticotropin-releasing-hormone“) sowie Prostaglandine und Proteasen, die in den Geweben des fetomaternalen Grenzbereichs gebildet werden, zusammen mit den Streoidhormonen Östrogen und Kortisol eine zentrale Rolle.
Das Geburtsgeschehen kann vorzeitig durch eine Aktivierung der fetalen HH-NNR-Achse durch hypoxisch-ischämische Läsionen im Plazentagewebe oder auch durch chronischen mütterlichen Stress in Gang gesetzt werden. Aszendierende oder systemische Infektionen, Blutungen in die Dezidua sowie eine pathologische Überdehnung des Myometriums und der Eihäute können ebenfalls über eine Störung der auto-/parakrinen Homöostase in der fetomaternalen Region zu einer Frühgeburt führen. Dabei bestehen in Abhängigkeit von der jeweiligen Ätiologie durchaus Unterschiede in der Signal Transduktionskette, an deren Ende die Entstehung von Wehen, eine Zervixreifung oder ein Blasensprung steht. Durch Verschiebungen in der zeitlichen Reihenfolge dieser Ereignisse können sich Unterschiede im Geburtsablauf ergeben.
Das Verständnis der molekularbiologischen Grundlagen zusammen mit den zellulären Abläufen sowie deren Unterschiede je nach Ätiologie der drohenden Frühgeburt ist die Basis für den gezielten Einsatz von therapeutischen Maßnahmen wie Antibiotika, Tokolyse und eine Beschleunigung der Lungenreifung des Fetus. Die Wahl des Zeitpunktes sowie die Art der vorzeitigen Beendigung der Schwangerschaft durch Einleitung der Geburt, Wehenstimulation oder durch eine Sectio muss den besonderen Gegebenheiten des Einzelfalls angepasst werden.
In Tierversuchen fanden sich bei den Vorgängen im Zusammenhang mit der Vorbereitung und Auslösung des Geburtsgeschehens beträchtliche speziesabhängige Unterschiede.
Im Folgenden wird v. a. auf die Vorgänge im fetomaternalen Grenzbereich und deren endokrine Interaktion mit der fetalen und der mütterlichen HH-NNR bei der Schwangerschaft des Menschen eingegangen. Einzelheiten der molekular- und zellbiologischen Aktivitäten im Bereich des Myometriums werden in Abschn. 2 näher beschrieben.

Auto- und parakrine Vorgänge in dem fetomaternalen Grenzbereich

Der fetomaternale Grenzbereich , bestehend aus der Dezidua, der Plazenta und dem Chorioamnion, wird in der Schwangerschaft zur zentralen Schaltstelle verschiedener Vorgänge und übernimmt Teilfunktionen des mütterlichen Hypothalamus-Hypophysen-Bereichs. Bereits in der Frühschwangerschaft gehen von dieser Region durch die Abgabe verschiedener Peptide und Proteine in den mütterlichen Blutkreislauf wichtige Impulse für die Adaptation des Organismus an die besonderen Bedürfnisse einer Schwangerschaft aus. Die Erhaltung der Schwangerschaft einerseits und die Auslösung der Geburt andererseits sind vom Gleichgewichtszustand verschiedener auto- und parakriner Reaktionen in dieser Region und der Interaktion mit dem mütterlichen und fetalen endokrinen System abhängig.
Bedeutung des fetomaternalen Grenzbereichs als zentrale Schaltstelle in der Schwangerschaft
  • Implantation und Plazentation mit Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufes sorgen für immunologischen Schutz sowie für die Versorgung des Fetus.
  • Para-/autokrine Reaktionen sowie die endokrine Interaktion mit dem fetalen und maternalen Organismus regulieren den „steady state“ der Schwangerschaftserhaltung bzw. der Geburtsauslösung.
Der Trophoblast und die mütterliche Dezidua sind wichtige Bestandteile des fetomaternalen Grenzbereichs. Neben dem extravillösen Trophoblasten (Kap. Präimplantation, Implantation und Plazentation) und den Choriontrophoblastzellen ist auch der villöse Trophoblast, der ab der 10. SSW in direktem Kontakt mit dem mütterlichen Blut steht, Teil dieses Grenzbereichs. In der Dezidua kommt es zu einer Anreicherung von mütterlichen Immunzellen wie polymorphkernigen Granulozyten, Lymphozyten und gewebsständigen Makrophagen, deren Aktivierungszustand für die auto- und parakrinen Regulationsvorgänge von zentraler Bedeutung ist. Während der Schwangerschaft wird durch ein „steady state“ komplexer auto- und parakriner Reaktionen der Ruhezustand des Myometriums, die Reißfestigkeit der Eihäute und die feste Konsistenz der Zervix gewährleistet.
Auch endokrine Interaktionen mit dem mütterlichen und dem fetalen Hormonhaushalt leisten für die Erhaltung der geschützten Umgebung des Fetus einen wichtigen Beitrag. Für das Geburtsgeschehen ist die Kommunikation des fetomaternalen Grenzbereichs mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HH-NR) des Fetus von besonderer Bedeutung (Abb. 1). Veränderungen im Aktivitätszustand dieser Region können durch Stimulation oder Suppression der Synthese von verschiedenen Peptiden, Eikosanoiden, Proteasen und Steroidhormonen bewirkt werden. Auch die Aktivierung oder Hemmung der enzymatischen Metabolisierung sowie die Expression von Rezeptoren sind Ansatzpunkte für die Regulation.
Die wichtigsten Mediatoren und ihre Bedeutung für die Steuerung der Kontraktilität des Myometriums und der Reifung der Zervix sind in Tab. 1 zusammengestellt.
Tab. 1
Geburtsassoziierte Hormone und Mediatoren der fetomaternalen Grenzzone
 
Aktivierung/Stimulation +
Ruhigstellung/Hemmung –
Kontraktilität des Myometriums
Progesteron
 
Stickstoffmonoxid – NO
 
Prostazyklin – PGI2
 
Relaxin
 
Östrogene – Östradiol
+
 
CRH
+
 
Zytokine
+
 
Prostaglandin – PGE2
+
 
Prostaglandin – PGF
+
 
Oxytozin
+
 
Reifung der Zervix
Progesteron
 
Stickstoffmonoxid – NO
+
 
Östrogen
+
 
Prostaglandin – PGE2
+
 
Relaxin
+
 

Physiologie der Geburtsauslösung

Die Geburt ist ein komplexes Geschehen, für dessen Auslösung und Verlauf die Koordination funktioneller Abläufe in verschiedenen Organen der Schwangeren und des Fetus von zentraler Bedeutung ist. Dem Beginn einer regelmäßigen Wehentätigkeit gehen in den letzten Wochen der Schwangerschaft eine Reihe von Veränderungen in der Dezidua, dem Myometrium und der Zervix des Uterus voraus. Die Veränderungen in den Geweben der genannten Strukturen weisen Merkmale einer Inflammation mit Anreicherung von Leukozyten und einer vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β, Il-6 und IL-8 auf (Norman et al. 2007).
Bei der Auslösung des Geburtsgeschehens, das durch eine regelmäßige Wehentätgkeit, durch eine fortschreitende Eröffnung der Zervix sowie die spontane oder induzierte Öffnung der Fruchtblase charakterisiert ist, spielt die Kommunikation zwischen der fetomaternalen Kontaktzone und der HH-NNR-Achse des Fetus eine zentrale Rolle. Über den Umbilikalkreislauf gelangen die im Bereich der Dezidua und der Plazenta produzierten Mediatoren wie insbesondere CRH zum Fetus. Infolge der Aktivierung der HH-NNR-Achse werden in der fetalen NNR vermehrt Steroidhormone wie Kortisol und Dehydroepiandrosteron (DHEA) synthetisiert, die nach dem Rücktransport über den Umbilikalkreislauf ihre Wirkung in der Plazenta/Dezidua entfalten.
Auch wenn bei verschiedenen Spezies die Abläufe im Zusammenhang mit der Interaktion zwischen der Plazenta und der fetalen HH-NNR-Achse unterschiedlich sind, gilt die dominante Rolle des Fetus bei der zentralen Regulation des Geschehens speziesübergreifend als gesichert (Norwitz et al. 1999). Während die bei verschiedenen Tierarten v. a. endokrinologisch gesteuerten Vorgänge in ihren Einzelheiten gut untersucht sind, ist das Verständnis des vorwiegend parakrinen/autokrinen Regulationsmechanismus beim Menschen noch unvollständig.
Die Auswirkung auf die Kontraktilität des Myometriums des Neuroptransmitters CRH, der Steroidhormone Progesteron, Östrogen und der Glukokortikoide und der Uterotonika Oxytozin und Prostaglandine wird in Abschn. 2 ausführlich besprochen.

CRH („corticotropin-releasing-hormone“)

CRH wird während der Schwangerschaft auch in Geweben des fetomaternalen Grenzbereichs produziert wie dem Trophoblast der Plazenta und des Chorions, in Zellen des Amnions und der Dezidua (Petraglia et al. 1996; Riley et al. 1991). Während die CRH-Synthese im Hypothalamus einer negativen Feedback-Regulation durch das im Blut zirkulierende Kortisol unterliegt, wirkt dieses im fetomaternalen Grenzbereich stimulierend auf die Synthese von CRH (Jones et al. 1989; Robinson et al. 1988). Der Kortisolanstieg in der 2. Schwangerschaftshälfte ist somit durch die Stimulation der Synthese von CRH in den genannten Geweben für die Vorbereitung sowie die Auslösung des Geburtsgeschehens von zentraler Bedeutung (Lockwood et al. 1996).
Kortisol spielt zusammen mit dem Neuropeptid CRH („corticotropin-releasing hormone“) bei der Geburtsauslösung am Termin sowie auch bei der Initiation einer Frühgeburt eine zentrale Rolle (Challis et al. 1995).
Parallel zur vermehrten Expression von mRNA im Plazentagewebe steigt das im mütterlichen wie auch im fetalen Blut zirkulierende CRH mit zunehmender Schwangerschaftsdauer exponentiell an (Goldn et al. 1988; Emanuel et al. 1994; Petraglia et al. 1996).
CRH reguliert die Synthese von Prostaglandinen in den Eihäuten und der Dezidua, wobei auch in diesen Geweben für die Produktion der Prostaglandine und dem Stimulans CRH eine positive Rückkoppelung besteht (Jones und Challis 1990; Petraglia et al. 1991). Gemeinsam mit der Reifung der Zervix kommt es zu einer Sensibilisierung des Myometriums gegenüber Oxytozin (Aggelidou et al. 2002). Im fetoplazentaren Gefäßgebiet bewirkt CRH eine Vasodilatation (Clifton et al. 1995). Die biologische Wirkung von CRH wird durch die Abnahme des spezifischen Bindungsproteins gegen Ende der Schwangerschaft noch zusätzlich verstärkt (Perkins et al. 1993; Petraglia et al. 1993). Ein früher Anstieg von CRH im mütterlichen Plasma ist ein Hinweis auf eine früh einsetzende Geburt, während bei einem langsamen Anstieg der Geburtsbeginn verspätet ist. Wegen der offensichtlichen Rolle des CRH für das „Timing“ der Geburt wurde der Begriff einer „placental clock“ geschaffen (McLean et al. 1995).

Progesteron

Progesteron ist für die Erhaltung der Schwangerschaft v. a. im 1. Trimenon unerlässlich, und durch die Entfernung des Corpus luteum vor Ende des 2. Schwangerschaftsmonats kommt es zu einer Fehlgeburt (Csapo et al. 1973). Antagonisten von Progesteronrezeptor wie Mifepriston werden für den Schwangerschaftsabbruch eingesetzt (Peyron et al. 1993; Spitz und Bardin 1993).
Während der Schwangerschaft erfüllt Progesteron eine wichtige Funktion bei der Ruhigstellung des Myometriums. Während der Entzug von Progesteron bei verschiedenen Säugetieren zwingend zum Geburtsbeginn führt, konnte dies beim Menschen nicht gezeigt werden (Zakar und Hertelendy 2007). Dies ist möglicherweise dadurch zu erklären, dass beim Primaten neben Progesteron verschiedene andere Peptide wie Prostazyklin, Relaxin, parathyroidhormonähnliches Peptid sowie auch Nitritoxid hemmend auf die Kontraktilität des Myometriums wirken. Progesteron und Kortisol aktivieren den gleichen Rezeptor am Trophoblasten, wobei Kortisol stimulierend und Progesteron hemmend auf die Synthese von CRH wirken (Karalis et al. 1996). Durch den Kortisolanstieg im mütterlichen Blut wird Progesteron aus der Bindung an die Trophoblastrezeptoren kompetitiv verdrängt, und dieser funktionelle Progesteronentzug ist gleichbedeutend mit einer Stimulation der Synthese von CRH (Majzoub und Karalis 1999; Korebrits et al. 1998).
Als weiterer Mechanismus für einen funktionellen Progesteronentzug wird bei Primaten auch eine Verschiebung im Verhältnis verschiedener Isoformen des Progesteronrezeptors (PGR) diskutiert. Während der Schwangerschaft wird durch die Bindung an die intakte B-Isoform des Rezeptors eine Relaxation der Myometriumzellen bewirkt. Gegen Ende der Schwangerschaft wird die verkürzte A-Isoform vermehrt exprimiert, deren Aktivierung durch Progesteronbindung einen antagonistischen Effekt hat, sodass die Relaxation neutralisiert wird (Lopez Bernal 2007; Abschn. 2).
Der Einsatz von Progesteron als Prophylaxe gegenüber Frühgeburtlichkeit hat seit einigen Jahren vermehrt Verbreitung gefunden (Keirse 1990). Neuere Studien bestätigten die signifikante Senkung der Anzahl von Frühgeburten bei wöchentlichen Injektionen von 17α-Hydroxyprogesteron-Caproat sowie auch bei täglicher Applikation von 100 mg Progesteron als Vaginalzäpfchen (Society for Maternal-Fetal Medicine 2002; Da Fonseca et al 2003). Allerdings konnte in keiner dieser Studien eine signifikante Reduktion der perinatalen Mortalität oder Morbidität gezeigt werden.

Östrogen

Bei der im letzten Schwangerschaftsdrittel erfolgenden Aktivierung des Myometriums kommt dem Anstieg des zirkulierenden Östrogens besondere Bedeutung zu. In der Plazenta wird durch Aromatisierung aus 16-Hydroxy-Dehydroepiandrosteronsulfat Östrogen gebildet. Dehydroepiandrosteron ist ein Produkt der fetalen Nebennierenrinde, das in der Leber des Fetus durch Sulfatierung und Hydroxylierung in Position 16 in 16-Hydroxy-Dehydroepiandrosteronsulfat umgewandelt wird (Smith et al. 1998). Auch die Wirkung von CRH im Sinne einer Sensibilisierung des Myometriums gegenüber Oxytozin wird der Stimulation der fetalen Nebenniere mit vermehrter Produktion von 16-Hydroxy-Dehydroepiandrosteronsulfat zugeschrieben (Smith et al. 1998; Chakravorty et al 1999).
Durch den Östrogenanstieg kommt es zu einer Verschiebung im Verhältnis zu Progesteron, wodurch die Synthese von „contraction associated proteins“ (CAP) im Myometrium, wie Oxytozin- und Prostaglandinrezeptoren, Gap Junctions (Zeeman et al. 1997; Fuchs et al. 1984; Garfield und Hayashi 1981, Lye et al. 1993), sowie das calmodulinabhängige Enzym „myosin light-chain kinase“ (MLCK) stimuliert wird. Auch Prostaglandine können unter dem Einfluss von Östrogenen direkt im Myometrium gebildet werden (Windmoller et al. 1983; Masui et al. 1983; nähere Angaben s. auch in Abschn. 2).
Die Hoffnung, die Messung des Anstiegs von CRH im Plasma wie auch von Östriol im Speichel der Schwangeren im Verlauf der Schwangerschaft als Screeningtest für die Vorhersage von Frühgeburtlichkeit einzusetzen, hat sich jedoch nicht erfüllt (McLean et al. 1995; Korebrits et al. 1998; McLean et al. 1999; McGregor et al. 1995).

Glukokortikoide

Gegen Ende der Schwangerschaft findet sich bei verschiedenen Säugetierarten ein Anstieg der Glukokortikoide im mütterlichen und fetalen Kreislauf sowie auch im Fruchtwasser (Golkrand et al. 1976; Sippel et al. 1981). Dieser Anstieg ist von entscheidender Bedeutung für die Reifung verschiedener Organsysteme des Fetus sowie für die Auslösung der Geburtswehen (Thorburn et al. 1977). Während die zentrale Rolle der Glukokortikoide als Anstoß für das Geburtsgeschehen vor allem beim Schaf gut belegt ist, ist dies beim Menschen umstritten. In einer kürzlich erschienenen Übersicht wurde an Hand verschiedener Untersuchungen gezeigt, dass auch beim Menschen Glukokortikoide für den Geburtsbeginn von besonderer Bedeutung sind (Li et al. 2014).
Auf den Zusammenhang zwischen dem Anstieg von zirkulierendem Östrogen im letzten Schwangerschaftsdrittel und dem Priming des Myometriums wurde bereits hingewiesen. Zu beachten ist, dass bei Primaten die vermehrte Produktion von Östrogen in der Plazenta in der Spätschwangerschaft nicht Folge einer direkten Umwandlung von Progesteron ist, sondern durch Aromatisierung und Dehydrogenisierung von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), einer Vorstufe, die in der Nebenniere und der Leber des Fetus gebildet wird, in der Plazenta entsteht. Gegen Ende der Schwangerschaft steigt beim Menschen parallel zum Östrogenspiegel auch die Konzentration der Glukokortikoide im mütterlichen und fetalen Kreislauf wie auch im Fruchtwasser an (Carr et al. 1981; Murphy 1982; Blankstein et al. 1980). Durch die Einwirkung von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD 2) wird in der Plazenta Kortisol in Kortison umgewandelt und damit der Übertritt von biologisch aktiven Glukokortikoiden vom mütterlichen in den fetalen Kreislauf verhindert. Erst gegen Ende der Schwangerschaft wird in Amnion, Chorion und Dezidua vermehrt 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, das für die Regeneration von Kortisol aus Kortison erforderliche Enzym, exprimiert. Die intrauterinen Gewebe werden somit zu einer wichtigen Produktionsstätte von Kortisol außerhalb der Nebenniere (Alfaidy et al. 2003; Murphy 1977; Sun et al. 1997). Die Expression und Aktivität von 11β-HSD 1 in diesen Geweben unterliegt einer Feed-forward-Regulation durch Glukokortikoide (Sun et al. 2003; Li et al. 2006; Wang et al. 2012).
Da Glukokortikoide gleichzeitig wichtige Stimulatoren der Prostaglandinsynthese in Amnion und Chorion sind, kommt der intrauterinen Produktion von Glukokortikoiden besondere Bedeutung für den Geburtsvorgang zu.

Prostaglandine

Beim Menschen sind die Eihäute der Entstehungsort der Prostaglandine im Gegensatz zum Schaf, wo die Prostaglandinsynthese in der Plazenta stattfindet. PGE2 und PGF haben neben ihrer uterotonen Wirkung stimulierenden Einfluss auf die Reifung der Zervix und den spontanen Blasensprung (Challis et al. 2000, 2002).
Die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H2 durch das Enzym Prostaglandin-H-Synthase (PGHS) gilt als der limitierende Schritt in der Kaskade der Prostaglandinsynthese. PGHS1 ist die konstitutive und PGHS2 die induzierbare Variante des Enzyms. Glukokortikoide bewirken eine Expression von PGHS2 in Fibroblasten des Amnions sowie auch von Phospholipase A2, durch die Arachidonsäure aus Phospholipiden der Zellmembran freigesetzt wird (Sun et al. 2003). Durch die koordinierte Aktivität der beiden Enzyme wird Prostaglandinsynthese stimuliert.
Darüber hinaus beeinträchtigen Glukokortikoide über einen hemmenden Einfluss auf 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase (15-PGDH) den Abbau von Prostaglandinen im Chorion (Patel et al. 1999), was einer Beseitigung der Barriere zwischen dem Amnion als Ort der Entstehung und dem Myometrium als Wirkungsort der Prostaglandine gleichkommt.

Oxytozin

Oxytozin, ein Peptidhormon des Hypophysenhinterlappens, findet als Medikament breite klinische Anwendung für die Geburtseinleitung sowie zur Stimulation der Wehentätigkeit während der Geburt. Die Konzentration von Oxytozinrezeptoren im Myometrium nimmt im Lauf der Schwangerschaft um den Faktor 100–200 zu und erreicht ein Maximum in der frühen Eröffnungsphase der Geburt, was wegen der damit verbundenen exponentiellen Zunahme der Oxytozinempfindlichkeit klinisch von besonderer Relevanz ist (Fuchs et al. 1984; Zeeman et al. 1997).
Oxytozinrezeptoren konnten auch in der Dezidua nachgewiesen werden (Fuchs 1986; Zeeman et al. 1997), sodass die Stimulation der Wehen durch Oxytozin bei der Geburt:
  • direkt durch kontraktionsfördernde Aktivierung der Oxytozinrezeptoren im Myometrium, und
  • indirekt durch Stimulation der Synthese von Prostaglandinen via Oxytozinrezeptoren in der Dezidua (Zeeman et al. 1997; Fuchs et al. 1982) erfolgt.
Auch die Abgabe von Oxytozin durch die Hypophyse des Fetus ist gut belegt (Zeeman et al. 1997; Dawood et al. 1978). Nach heutigem Verständnis kommt Oxytozin bei der Auslösung des Geburtsgeschehens keine wichtige Rolle zu, sondern die Hauptaufgabe wird vielmehr in der Stimulation und Aufrechterhaltung einer effektiven Wehentätigkeit gesehen.

Pathogenese der vorzeitigen Wehentätigkeit und der spontanen Frühgeburt

Verschiedene pathogenetische Störungen können durch die Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen schwangerschaftserhaltenden und geburtsauslösenden Faktoren im Bereich der fetomaternalen Grenzzone die Entstehung von vorzeitigen Wehen begünstigen:
  • vorzeitige Aktivierung der Achse aus Hypothalamus-Hypophyse-Nebennierenrinde (HH-NNR),
  • Infektionen (systemisch sowie aszendierend),
  • retroplazentare Blutung in die Dezidua,
  • pathologische Dehnung des Uterus.
Alle genannten Störungen können eine Kette von Reaktionen auslösen, an deren Ende die Reifung der Zervix, ein Blasensprung und schließlich Wehen, die früher oder später zu einer Frühgeburt führen können, stehen (Goldenberg et al. 2008).

Vorzeitige Aktivierung der fetalen und maternalen Hypothalamus-Hypophyse-Nebennierenrinden-Achse (HH-NNR)

In Anbetracht der Bedeutung des Zusammenspiels von nervös regulatorischen, endokrinen sowie immunologischen Mechanismen für die Erhaltung einer Schwangerschaft ist es naheliegend, dass Stress als Störfaktor der Interaktion zwischen mütterlicher Hypothalamus- Hypophysen-Region und Nebennierenrinde einen wichtigen ätiologischen Faktor bei der Pathogenese des spontanen Abortgeschehens wie auch der Frühgeburt darstellen kann (Arck et al. 2006). Die Auswirkung von Stress auf den Hypothalamus mit Freisetzung von CRH und Ausschüttung von Zytokinen ist gut belegt. Parallelen zwischen Hypothalamus und dem fetomaternalen Grenzbereich können die Entstehung von vorzeitigen Wehen als Antwort auf Stress in der Schwangerschaft erklären.
Bei einer mit 18–20 SSW durchgeführten prospektiven Erfassung der psychosozialen Stressbelastung fand sich ein Zusammenhang zwischen erhöhten CRH-Spiegeln im peripheren Blut der Schwangeren und einer später auftretenden Frühgeburt (Hobel et al. 1999). Es wird postuliert, dass erhöhte Kortisolspiegel stimulierend auf die Produktion von CRH im fetomaternalen Grenzbereich wirken und durch die Aktivierung von Entzündungszellen vermehrt inflammatorische Zytokine und Prostaglandine freigesetzt werden, die vorzeitige Wehen auslösen.
In einer anderen Studie konnte der Zusammenhang zwischen chronischem psychosozialem Stress und erhöhten Konzentrationen von Kortisol und CRH im peripheren Blut am Ende des mittleren Schwangerschaftsdrittels nicht bestätigt werden (Petraglia et al. 2001). Ferner ist in den meisten Studien die Korrelation von chronischem und akutem Stress und Frühgeburtlichkeit auch bei erheblicher Stressbelastung nur knapp signifikant (Cooper et al. 1996; Hoffmann und Hatch 1996; Berkowitz und Kasl 1983; Lobel et al. 1992; Wadwa et al. 1993; Dole et al. 2003).
Bei dem mit zunehmender Schwangerschaftsdauer steigenden CRH-Spiegel kommt es möglicherweise auch zu einer „Desensibilisierung“, sodass Schwangere gegenüber einem Stresstrauma zunehmend resistent werden (Glynn et al. 2001). Auch konnte bislang nicht gezeigt werden, wie weit gezielte Interventionen zum Abbau von chronischem Stress präventiv gegenüber Frühgeburtlichkeit wirksam sind (Ruiz et al. 2003).
Bei einer Überprüfung der im Tierexperiment beschriebenen Zusammenhänge in klinischen Studien ergeben sich erhebliche methodologische Probleme wie retrospektiv erhobene Daten, heterogene Patientenpopulationen sowie unzureichende Methoden zur Quantifizierung der Stressbelastung. Biopsien von Plazentagewebe sind erst nach der Geburt verfügbar, sodass die Interpretation wegen einer mangelnden Differenzierung zwischen Ursache und Wirkung erschwert ist.

Infektionen

Aszendierende und systemische Infektion en sind häufige Ursachen von Frühgeburtlichkeit mit oder ohne vorzeitigen Blasensprung (Goldenberg et al. 2000). Neben Infektionen des Urogenitaltraktes wird auch der Zusammenhang zwischen oralen Infektionen wie Peridontitis und Frühgeburtlichkeit diskutiert (Scannapieco et al. 2003; Offenbacher et al. 2006).
Die Anreicherung von Erregern wie Staphylokokken, Bakteroides, Enterobakter und Streptokokken im Bereich des inneren Muttermundes mit der Produktion und Freisetzung von Proteasen, Kollagenasen und Elastasen führt zu einer Zersetzung des Bindegewebes der Zervix und auch im Bereich des Chorioamnions. Die Folge können eine Auflockerung der Zervix sowie ein früher vorzeitiger Blasensprung sein (Sbarra et al. 1985; McGregor et al. 1986). Bakterien synthetisieren darüber hinaus auch Phospholipase A2, ein Enzym, das Arachidonsäure, eine Vorstufe von Prostaglandinen, aus den Lipiden der Zellmembran herauslöst. Endotoxin, ein weiteres Produkt bestimmter Bakterienstämme, hat eine stark kontraktionsfördernde Wirkung auf das Myometrium.
Über die Freigabe der beiden Substanzen Phospholipase A2 und Endotoxin können Bakterien direkt vorzeitige Wehen verursachen (Gibbs et al. 1992).
Neben dieser direkten Wirkung von Bakterien auf die Konsistenz der Zervix, die Reißfestigkeit der Eihäute und die Entstehung von Kontraktionen wird auch dem inflammatorischen Geschehen als Antwort des mütterlichen angeborenen („innate“) Immunsystems auf die Invasion von Bakterien eine erhebliche Bedeutung für die Verursachung von Frühgeburten bei gemessen (Goldenberg et al. 2000; Romero et al. 2006). Die für die Chorioamnionitis typische Infiltartion der Eihäute mit Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten ist Ausdruck der Infiltration. Die Infiltration der Immunzellen führt zu einer Freisetzung von diversen proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-1, -6, -8, Tumornekrosefaktor und granulozytenkolonienstimulierende Faktoren. Diese proinflammatorischen Marker konnten in erhöhter Konzentration im Fruchtwasser bei Frauen mit vorzeitigen Wehen auch bei intakter Fruchtblase nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich eine gute Korrelation zwischen positiven bakteriellen Kulturen in Fruchtwasserproben und Abstrichen von Eihäuten (Andrews et al. 1995).
Darüber hinaus können aktivierte Granulozyten über die Freisetzung von Matrixmetalloproteasen wie Kollagenasen, Elastase, Gelatinase, Stromelysine u. a. eine Auflockerung der Eihäute sowie des Kollagenanteils der Zervix bewirken (Rice 2001; So et al. 1992; Kanayama und Terao 1991; Osmers et al. 1995; Romero et al. 1998; Maymon et al. 2000).
Ein Anstieg der Biosynthese von Prostaglandinen in den Geweben des Uterus geht typischerweise dem Beginn der Wehentätigkeit sowohl beim zeitgerechten wie auch beim vorzeitigen Geburtsbeginn voraus (Keirse 1979; Romero et al. 1996). Die Interaktion von proinflammatorischen Mediatoren und der Produktion von Prostaglandinen im Chorioamnion, der Plazenta, der Dezidua und im Myometrium wurde wiederholt beschrieben (Romero et al. 1989; Keelan et al. 2003). Die konstitutiv exprimierte Prostaglandinsynthase (PGHS-1) und deren induzierbare Isoform (PGHS-2) sind v. a. im Chorioamnion Schlüsselenzyme für die Synthese der verschiedenen Prostaglandine der E- und F-Kategorie (Challis et al. 2000). Das Gleichgewicht zwischen PGHS-1 und -2 und der die Metabolisierung stimulierenden Prostaglandindehydrogenase (PGDH) reguliert den Prostaglandinspiegel in den Geweben, wobei PGDH v. a. im Chorion exprimiert ist (Sangha et al. 1994).
Im Chorion von infizierten Eihäuten fand sich immunhistochemisch eine verminderte PGDH-Aktivität, und der Verlust der metabolischen Schutzfunktion des Chorions ermöglicht das Vordringen von Prostaglandin in Dezidua und Myometrium. Dies wird als ein Mechanismus für die Entstehung von Wehen mit Frühgeburt als Folge einer Infektion der Eihäute diskutiert (Van Meir et al. 1996).
Prostaglandin E spielt zusammen mit IL-8 auch bei der Reifung der Zervix eine zentrale Rolle (Keirse 1979). Während ein Zusammenhang zwischen Infektionen im Bereich des Uterus und von Frügeburtlichkeit durchaus plausibel ist, konnte dies für uterusferne Infektionsherde wie etwa eine Peridontitis bislang nicht gezeigt werden.

Retroplazentare Blutung in die Dezidua

Die vaginale Blutung ist, besonders wenn sie zu verschiedenen Zeitpunkten in der Schwangerschaft wiederholt auftritt, mit einem deutlich erhöhten Risiko für einen frühen vorzeitigen Blasensprung und Frühgeburtlichkeit assoziiert (Harger et al. 1990; Williams et al. 1991; Krupa et al. 2006).
Durchblutungsstörungen der Plazenta auf dem Boden von uteroplazentaren Vaskulopathien können vorzeitige Wehen verursachen (Arias et al. 1993), und bei schweren Präeklampsien besteht ein 3-fach erhöhtes Risiko für eine spontane Frühgeburt (Kramer et al. 1992). Auch bei plazentar bedingter Wachtumsrestriktion des Fetus werden nicht selten vorzeitige Wehen festgestellt (Ott 1993). Bei der morphologischen Untersuchung von Plazenten nach Frühgeburt fand sich verglichen mit Plazenten von Termingeburten eine 7-fach erhöhte Inzidenz von ischämischen Gewebsabschnitten (Germain et al. 1999). Eine infolge von Durchblutungsstörungen erhöhte plazentare Ausschüttung von CRH kann eine Aktivierung der fetalen HH-NNR zur Folge haben. In Trophoblastzellen wurde in vitro der stimulierende Effekt von Hypoxie auf die Produktion von CRH nachgewiesen (Majzoub und Karals 1999).
Die Assoziation zwischen vaginaler Blutung, vorzeitigem Blasensprung und Frühgeburt ist gut dokumentiert (Harger et al. 1990; Williams et al. 1991; Krupa et al. 2006). Bei histologischen Untersuchungen fanden sich vermehrt Deziduablutungen als Quelle von Häm und freiem Eisen (Salafia et al. 1995). Deziduazellen exprimieren in der Zellmembran Gewebsfaktor, der als transzelluläres Glykoprotein zu der Zytokinrezeptorfamilie gehört und durch die Bindung von aktiviertem Faktor VII und die Bildung von Thrombin lokal Gerinnung in Gang setzt. Dieser Mechanismus erfüllt eine wichtige Schutzfunktion gegen Blutung in der Frühschwangerschaft bei der Invasion der Spiralarterien durch extravillösen Trophoblasten wie auch im Rahmen des Geburtsgeschehens (Lockwood et al. 2011).
Thrombin stimuliert in Deziduazellen die Synthese von Matrixmetalloproteinasen, und durch die enzymatische Zersetzung der Eihäute kann es zu einem vorzeitigen Blasensprung kommen (Mackenzie et al. 2004). In In-vitro-Studien wurde eine starke kontraktilitätsfördernde Wirkung von Thrombin auf Myometriumzellen gezeigt (Elovitz et al. 2000; O’Sullivan et al. 2004). Bei Frauen mit vorzeitigen Wehen im Zeitraum von 24 + 0 bis 32 + 6 SSW, die innerhalb von 3 Wochen nach Hospitalisierung entbunden hatten, fanden sich signifikant höhere TAT- (Thrombin-Antithrombin-Komplex) Werte als in der Vergleichsgruppe, die nach 3 Wochen unentbunden blieb (Elovitz et al. 2001).
Eine Metaanalyse von Studien basierend auf Analysen des Genoms sowie des Proteoms von Plazentagewebe von Frühgeburten ergab, dass Deziduablutungen sowie Inflammation für die Ätiologie der Frühgeburtlichkeit von zentraler Bedeutung sind (Sakata et al. 2008).

Pathologische Dehnung des Myometriums und der Eihäute

Mehrlingsschwangerschaft en und Polyhydramnion sind bekannte Risiken für vorzeitge Wehen oder Blasensprung. Im Myometrium wird als Folge eines Dehnungsreizes die Bildung von Gap Junctions, die Expression von Oxytozin- und Prostaglandinrezeptoren, die Synthese von PGE2 und PGF2 sowie die Induktion der „myosin light-chain kinase“ (MLCK) initiiert (Ou et al. 1997; Word et al. 1993). In den Eihäuten bewirkt eine Dehnung die Produktion von Zytokinen, Kollagenase und Prostaglandinen (Maradny et al. 1996; Kanayama und Fukamizu 1989; Nemeth et al. 2000).

Kommunikation zwischen dem Fetus und dem fetomaternalen Grenzbereich durch das Fruchtwasser

Neben der Kommunikation über den Nabelschnurkreislauf können Mediatoren vom Fetus auch über das Fruchtwasser via Amnion in den fetomaternalen Grenzbereich gelangen. In der 2. Schwangerschaftshälfte gibt der Fetus über die Lunge und die Niere diverse Stoffe an das Fruchtwasser ab. Bei Frauen mit Geburtswehen oder aber mit vorzeitiger Wehentätigkeit wurde in Fruchtwasserproben eine erhöhte Konzentration von „platelet activating factor “ (PAF), der eine stimulierende Wirkung auf die Synthese von Prostaglandin E2 in den Epithelzellen des Amnions hat, nachgewiesen.
PAF wird v. a. in der fetalen Lunge gebildet. Während der Schwangerschaft wird die Aktivität von PAF durch eine spezifische Acetylhydrolase, die von Makrophagen in der Dezidua gebildet wird, neutralisiert. Endotoxine und proinflammatorische Zytokine wirken hemmend auf die Produktion der PAF-Acetylhydrolase, sodass auch über diesen Mechanismus eine gesteigerte Prostaglandinsynthese durch eine lokale Infektion im fetomaternalen Grenzbereich induziert werden kann (Narahara 1996; Narahara et al. 1998; Kawano et al. 1999).
Neben „platelate activating factor“ (PAF) wirkt auch Endothelin stark kontraktionsfördernd auf das Myometrium (Narahara 1996).
Möglicherweise kommt dem von der reifen Lunge des Fetus sezernierten Surfactantprotein SP-A als wehenauslösendes Signal zusätzliche Bedeutung zu (Condon et al. 2004). Proteasehemmer, insbesondere der Trypsininhibitor , spielen bei der Schwangerschaftserhaltung eine wichtige Rolle. Die Proteasehemmer werden über die Nieren des Fetus ins Fruchtwasser ausgeschieden und auch von Amnionepithelien produziert (Terao und Kanayama 1998). Neben der Hemmung von Proteasen wie Trypsin, der neutrophilen Elastase, Plasmin, Cathepsin G und Hyaluronidasen haben diese Substanzen auch eine hemmende Wirkung auf die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1 und IL-8.
Die Aktivität der Proteasehemmer stellt einen wichtigen Schutzmechanismus gegenüber der zersetzenden Wirkung von Proteasen auf die extrazelluläre Matrix in den Eihäuten und der Zervix dar. Menschliches Fruchtwasser hat ferner eine hemmende Wirkung auf Phospholipase A2, ein wichtiges Enzym für die Synthese von Prostglandinen (Bennett et al. 1999).
Die Bedeutung der Kommunikation zwischen dem Fetus und dem fetomaternalen Gerenzbereich über das Fruchtwasser – sowohl für die Erhaltung der Schwangerschaft als auch für die Auslösung von Mechanismen im Zusammenhang mit dem Geburtsbeginn – ist bislang wenig untersucht.

Physiologie und Pathologie der Myometriumkontraktilität und Wehenbeginn

H. Helmer und P. Husslein

Zum Einstieg

In diesem Abschnitt werden die grundlegenden, strukturellen Bestandteile und Funktionsmechanismen des Myometriums sowie deren pathologische Vorgänge, die der vorzeitigen Wehentätigkeit zugrunde liegen, aufgezeigt. Der Schwerpunkt liegt auf der Darstellung der Veränderungen, die sich im Laufe der Schwangerschaft ergeben und die zu einer Zunahme der Kontraktilität bis hin zum Wehenbeginn führen.
Im Laufe der Schwangerschaft wächst der Uterus kontinuierlich und passt sich den steigenden Volumina des Fetus, der Plazenta und des Fruchtwassers an. Mit zunehmendem Gestationsalter, v. a. in der Zeit nahe zum Termin, bereitet sich das Myometrium auf die Wehentätigkeit und die Geburt vor, indem es sein Vermögen, sich zu kontrahieren, also die Kontraktilität, deutlich steigert. Man kann die vorbereitenden uterinen Veränderungen auch als „uterotrophes“ Geschehen bezeichnen und kontraktionsauslösende Mechanismen als „uterotone“ Vorgänge definieren. Beide Veränderungen sind für die Genese physiologischer Wehen und einer unkomplizierten Geburt notwendig.
Nach dem heutigen Stand des Wissens gibt es während der Schwangerschaft eine Vielzahl von strukturellen, humoralen und zellulären Veränderungen, die letztendlich zur Auslösung regelmäßiger Wehen dienen. Wichtig ist es, zu verstehen, dass es hier zu einem Zusammenspiel von schwangerschaftserhaltenden, das Myometrium relaxierenden, sowie kontraktionsfördernden, letztlich zur Geburt führenden Faktoren kommt.
Der überwiegende Anteil unseres Wissens der Geburtsphysiologie stammt aus Tierversuchen. Hervorzuheben sind Versuche an Schafen, Schweinen, Hasen, und Primaten, wobei jedoch nur 4 von 28 Gruppierungen der Säugetiere näher untersucht wurden. Unter diesen gab es bereits beträchtliche Unterschiede in Vorbereitung und Auslösung der Wehentätigkeit. Bezüglich der Funktion des Myometriums wurden jedoch gemeinsame Faktoren gefunden, und es ist anzunehmen, dass diesen auch beim Menschen große Bedeutung zukommt. Hervorzuheben sind Wirkungen von Prostaglandin E2 und F2alpha, die Gap-Junction-Formation und das Oxytozinsystem. Diese scheinen für uterotrophe und uterotone Vorgänge bei Säugetieren und beim Menschen von übergeordneter Bedeutung zu sein.

Aktivitätsphasen des Myometriums während der Schwangerschaft

In Hinblick auf die Aktivität des Uterus während der Schwangerschaft kann man eine Unterteilung in 3 Phasen vornehmen (Abb. 2; Casey 1997):
  • Während des überwiegenden Teils bis zum Zeitraum der 36.–38. SSW verweilt das Myometrium in einem Zustand relativer Ruhe (Ruhephase). Trotz steigender Kontraktionsfähigkeit verbleibt die glatte Muskulatur in einem erstaunlich ruhigen Zustand. Die Zunahme von Inhibitoren der Kontraktibilität ist dafür verantwortlich.
  • In weiterer Folge erfährt das Myometrium einen Übertritt aus diesem Ruhezustand in einen Zustand zunehmender Kontraktionsbereitschaft mit erhöhter Sensibilität gegenüber kontraktilen Reizen (Vorbereitungsphase). Diese Zunahme der Kontraktilität ist durch ansteigende Konzentrationen von kontraktionsassoziierten Membranproteinen wie Oxytozin-, Vasopressin 1a- und Prostaglandinrezeptoren, dem Corticotropin-releasing-Hormon sowie Gap Junctions, Ionenkanälen und anderen Faktoren bedingt, die im Einzelnen noch besprochen werden. Gleichzeitig setzt auch die Reifung der Zervix ein.
  • Mit dem Auftreten regelmäßiger Wehen beginnt schließlich die Kontraktionsphase und somit die Geburt (Stimulationsphase).

Struktur und Funktion des Myometriums

Der Uterus entwickelt sich aus embryologischer Sicht durch die Verschmelzung der Müller-Gänge. Er besteht im Wesentlichen aus Serosa, Muskel- und Bindegewebe sowie Endometrium bzw. Dezidua. Die Ligg. cardinalia und rotunda fixieren den Uterus im mütterlichen Becken, verhindern eine unerwünschte Rotation und dienen zur Kraftübertragung während der Wehe. Im Verlauf der Schwangerschaft kommt es zu einer gewaltigen Vergrößerung der Gebärmutter. Das Gewicht nimmt um das 15-Fache seines Ausgangswertes zu, und das intrauterine Volumen vergrößert sich um das 500- bis 1000-Fache.
Das Myometrium besteht aus glatter Muskulatur, Fibroblasten, Nervengewebe und Blutgefäßen. Diese Strukturen sind in einer extrazellulären Matrix eingebettet, die überwiegend aus Kollagenfasern und zum geringeren Teil aus elastischen Fasern besteht (Huszar und Walsh 1989). Die glatte Muskulatur besteht aus zwei Schichten, jeweils in zirkulärer und longitudinaler Ausrichtung. Diese Schichten sind bei Tieren, deren Uterus eine Bikornisform hat, gut trennbar; beim Menschen jedoch ist die Unterscheidung nicht so eindeutig. Die Muskelfasern verlaufen in einer Spiralanordnung und verzweigen sich anschließend. Im Bereich des Corpus uteri lässt sich eine, jedoch voneinander unscharf abgegrenzte, dreifache Schichtung erkennen (Wetzstein und Renn 1970; Abb. 3):
  • Stratum supravasculare mit teils longitudinal, teils zirkulär verlaufenden Faserzügen;
  • Stratum vasculare, bestehend aus einer ausgeprägten Muskelschicht mit in alle Richtungen verlaufenden Muskelbündeln;
  • Stratum subvasculare mit hauptsächlich zirkulären und teilweise zu den Tubenecken konvergierenden Muskelbündeln.
Die glatte Muskulatur unterscheidet sich von der quergestreiften Skelettmuskulatur aufgrund der zellulären Anordnung der kontraktilen Elemente in 2 Punkten grundlegend:
  • Die Verkürzung ist wesentlich ausgeprägter als bei quergestreifter Muskulatur.
  • Die Zugrichtung ist nicht wie bei der quergestreiften Muskulatur durch die Achse der Muskelfasern festgelegt.
Die glatte Muskulatur ist im Gegensatz zur quergestreiften Muskulatur nicht in Fasern, Fibrillen und Sarkomere unterteilt. Stattdessen kommen die dünnen, aus Aktin polymerisierten, und die dicken, aus Myosin aufgebauten Filamente in zufällig angeordneten Bündeln vor (Abb. 4c). Zusätzlich fehlt die für die quergestreifte Muskulatur typische Unterbrechung der Myosinfilamentet durch Z-Linien. Weitere typische Merkmale der glatten Muskulatur sind ein dritter, vorwiegend aus Desmin und Vimentin bestehender Filamenttyp, das Intermediärfilament, sowie die „dense bodies“, die zufällig angeordnet im Zytoplasma sowie an der Innenseite der Zellmembran vorkommen (Huszar und Walsh 1989). Intermediärfilamente und „dense bodies“ sind nicht an der aktiven Kontraktion beteiligt, sondern bilden ein flexibles, strukturelles Netzwerk, das die Aktin- und Myosinfilamente zu einer aktiven Einheit verbindet (Abb. 4). Die somit hoch flexibel organisierte Anordnung ermöglicht der Gebärmutter einerseits, sich jeder Größen- und Lageveränderung des Fetus/der Feten anzupassen, und andererseits, die notwendigen Kräfte für die Wehentätigkeit zu erzeugen.

Uterine Stammzellen

Adulte Stammzellen oder gewebespezifische Stammzellen stellen undifferenzierte Zellen dar, die nach der embryonalen Entwicklung erhalten bleiben. Sie besitzen die Fähigkeit der Selbsterneuerung und der asymmetrischen Zellteilung, woraus in einigen Zellen eine Differenzierung erfolgt. Somatische Stammzellen sind essenziell wichtig für die Erhaltung der Struktur und Funktion von Organen und werden für den Ersatz apoptotischer und beschädigter Zellen benötigt. Im Myometrium wurden Populationen an somatischen Stammzellen mittels der Side-population-Technik (SP-Technik) isoliert (Maruyama et al. 2013). Aufgrund ihrer mesenchymalen, stammzellartigen Eigenschaften könnten uterine Stammzellen/Progenitorzellen eine Quelle zur Rekonstruktion des menschlichen Uterus darstellen.

Koordination der Kontraktilität des Myometriums

Im Vergleich zu anderen Organen (Niere – Nephron, Lunge – Alveole etc.) besitzt der Uterus mit Wehentätigkeit keine klare Funktionseinheit. Im Allgemeinen nimmt man an, dass der Myozyt diese Funktionseinheit darstellt. Mit der Vorstellung der nebeneinander agierenden, einzelnen Myozyten ist es jedoch schwer, die Physiologie des wehenden Uterus zu verstehen. Während der physiologischen Wehentätigkeit liegt die generierte Kraft immer unterhalb des möglichen Maximalwerts, was zu dem Schluss führt, dass sich nicht alle Myozyten gleichzeitig, wie etwa bei einer gefährlichen, tetanischen Kontraktion bei Oxytozinüberstimulation, kontrahieren. Die Vorstellung des sich regelmäßig kontrahierenden Muskels hat in der Vergangenheit oft zu einem Vergleich mit der Herztätigkeit geführt. Ein gravierender Unterschied besteht jedoch darin, dass es im Herzmuskel durch die Tätigkeit des Sinusknotens und des AV-Knotens zur Generierung eigenständiger Aktionspotenziale und deren Weiterleitung über entsprechende, nicht an der Kontraktion beteiligte Strukturen kommt, während dieses Reizleitungssystem im Uterus komplett fehlt. Man nimmt jedoch an, dass es auch beim Uterus zur Reizweiterleitung von Aktionspotenzialen v. a. über Gap Junctions kommt (Garfield und Hayashi 1981), was durch den Nachweis der elektrischen Aktivität sowohl im Myometriumgewebe als auch in isolierten Myozyten gezeigt werden konnte.
Die Annahme, dass die Weiterleitung von Aktionspotenzialen die einzige interzelluläre Kommunikation darstellt, führte zur Propagierung der „Single-unit-Hypothese“. Diese Hypothese kann jedoch eine Reihe von beobachteten Phänomenen der Uteruskontraktilität nicht erklären. Vor kurzem wurde im Gewebe der glatten Muskulatur des Uterus und anderer Gewebe das Phänomen der Kalziumwellen entdeckt (Young und Hession 1997). Dabei handelt es sich um Konzentrationszunahmen von intrazellulärem Kalzium, die räumlich und zeitlich koordiniert auftreten. Wenn diese intrazellulären Kalziumwellen die Zellwand überbrücken, kommt es zur Entwicklung von interzellulären Kalziumwellen, die sich mit langsamer Geschwindigkeit (10 μm/s) ausbreiten.
Man nimmt nun an, dass es durch die Wirkung der sich schnell ausbreitenden Aktionspotenziale (>40 mm/s) zur Auslösung von Kalziumwellen im gesamten Bereich des Myometriums kommt. Die entstandenen interzellulären Kalziumwellen breiten sich dann über die jeweiligen Muskelbündel aus, wobei die Grenzen der Bündel nicht überschritten werden (Abb. 5). Mit dieser „Aktionspotenzial-Kalziumwellen-Hypothese“ lassen sich verschiedene Beobachtungen der Wehentätigkeit wie die Länge der Wehe, intramyometrale Druckmessungen (Caldeyro-Barcia und Poseiro 1959) und Messungen an Muskelstreifen in isotoner Kochsalzlösung gut erklären.

Gap Junctions

Die kontraktile Aktivität der Muskelzellen des Uterus resultiert aus der Frequenz und Dauer der Aktionspotenziale innerhalb der einzelnen Zelle, aber auch aus der Gesamtzahl der simultan aktivierten Zellen. Daher ist die Propagation der Potenziale von entscheidender Bedeutung. Dazu ist eine interzelluläre Verbindung, wie sie zwischen verschiedenen Zellen nahezu aller Gewebe beschrieben wurden, essenziell. Einzelne Zellen des Myometriums sind durch Gap Junctions miteinander verbunden. Diese stellen eine spezielle Struktur der Plasmamembran dar und haben die Funktion des Austausches elektrischer und metabolischer Signale (Abb. 6).
Gap Junctions bestehen aus Proteinen, den Connexinen, die sich zwischen den Zellen zu kleinen Kanälen aufbauen, um den Austausch von Ionen und Molekülen des „Second-messenger-Systems“ zu ermöglichen (Cole und Garfield 1986). Dies erlaubt eine schnelle Ausbreitung von Aktionspotenzialen zwischen benachbarten Zellen und fördert einen synchronen Ablauf der Wehen. Im Tiermodell der Ratte konnte eine kurzzeitige, signifikante Zunahme der Dichte an Gap Junctions kurz vor Wehenbeginn gezeigt werden (Saito et al. 1985). Über die Zunahme der Gap-Junction-Dichte beim Menschen als einen ursächlichen Faktor der spontanen Wehentätigkeit gibt es widersprüchliche Berichte (Garfield und Hayashi 1981; Helmer et al. 2002a).
Gap Junctions scheinen jedoch durch ihre Vermehrung gegen Ende der Schwangerschaft einen zentralen Mechanismus für den Wechsel der Aktivitätsstadien des Myometriums darzustellen. Synthese und Abbau von Gap Junctions stellen einen relativ langsamen Prozess dar, dem ein wesentlich schnelleres System, das die Permeabilität von bestehenden Gap Junctions reguliert, gegenübersteht. Diese Permeabilität wird durch Hormone und Neurotransmitter, v. a. aber durch intrazelluläres Kalzium, pH und cAMP reguliert.

Regulation der Kontraktilität

Betrachtet man die biochemischen Vorgänge, so besteht in Ergänzung zu in Abschn. 2.3 Gesagtem die zugrunde liegende Funktionseinheit des Myometriums in für die glatte Muskulatur typischer Weise aus Aktin- und Myosinfilamenten. Myosin ist ein strukturiertes Protein, das in Form dicker Myofilamente eine Brückenbildung mit Aktin ermöglicht. ATPase bewirkt durch Hydrolyse die Umwandlung von chemischer Energie in Kraft bzw. Bewegung. Das Myosinmolekül setzt sich aus zwei schweren Ketten mit einem Molekulargewicht von jeweils 200 kD und zwei leichten Ketten mit einem MW von 20 kD und 15 kD zusammen. Im Bereich der globulären Kopfseite des Myosins liegen drei funktionell wichtige Bereiche:
  • ein mit Aktin in Verbindung stehender Bereich, der für die Interaktion der beiden Moleküle verantwortlich ist,
  • ein Bereich für die Hydrolyse der ATPase,
  • die leichten Ketten mit 20 kD, die eine Schlüsselfunktion in der Regulierung der Kontraktion einnehmen.
Die Verbindung von Aktin und Myosin wird durch die Konzentration der Ca2+-Ionen im umgebenden Zytoplasma reguliert. Ca2+ aktiviert die „myosin light-chain kinase“ (MLCK), die eine Phosphorylisierung der leichten Myosinketten bewirkt (Adelstein und Conti 1975). Dadurch kommt es über die Aktin-Myosin-Interaktion zur Kontraktion. Eine Aktivierung der Myosin-light-chain-Phosphatase bewirkt die Abspaltung der Phophatgruppe vom Myosinmolekül, und es erfolgt die Relaxierung aufgrund einer Blockierung der Aktin-Myosin-Interaktion. Der Grad der Phosphorylierung von „myosin light chain 20“ (MLC20) bestimmt großteils die Kraftentwicklung der glatten Muskelzellen. Besondere Wichtigkeit zur Steuerung der Myosinphosphatasen scheint eine regulatorischen Untergruppe, MYPT1, bei allen glatten Muskelzelltypen zu besitzen (Butler et al. 2013).
Ein weiterer, für die Kontraktion essenzieller Faktor ist das Calmodulin, ein Regulatorprotein, das aus dem Myometrium isoliert und sequenziert wurde und sich zur Aktivierung der „myosin light-chain kinase“ mit Kalzium zu einem Komplex verbindet (Adelstein und Conti 1975).

Mechanismus des Kalziumeinstroms

Die intrazellulären Kalzium- und cAMP-Konzentrationen stellen die wichtigsten regulierenden Faktoren der „myosin light-chain kinase“ (MLCK) dar. Sie werden vorwiegend hormonell gesteuert. Kalziumkonzentrationen von 10−6 bis 10−7 M werden zur Aktivierung der MLCK benötigt. Kalziumquellen sind sowohl intrazelluläre Vesikel als auch der Extrazellulärraum. Intrazelluläres Kalzium wird im sarkoplasmatischen oder endoplasmatischen Retikulum und in Mitochondrien gespeichert (Grover et al. 1982). In der glatten Muskulatur scheint jedoch das extrazelluläre Kalzium von größerer Wichtigkeit zu sein, wie Studien an Muskelpräparaten gezeigt haben (van Breemen et al. 1982). Der Transport erfolgt durch Kalziumkanäle, die entweder durch Spannungsveränderung oder durch Rezeptoren aktiviert werden (Hurwitz et al. 1980). Sie bestehen aus membrangebundenen Glykoproteinen in einer zylindrischen Konfiguration.
Man kann 3 Gruppen von Proteinen im Myometrium unterscheiden, die den Eintritt sowie den Austritt von Kalzium durch die Zellmembran ermöglichen:
  • Nifedipin-empfindliche , spannungsabhängige Kanäle mit dem wichtigsten Vertreter, dem L-Typ (L für „long-lasting“), der sehr wichtig für die Erhaltung der Kontraktion ist,
  • T-Typ-Kanäle (T für transient) mit einer zugeschriebenen Schrittmacherfunktion sowie
  • signalregulierte Kanäle (Sanborn 2007).
Wichtig für den Kalziumeinstrom bei der glatten Muskulatur sind der lange Typ, der den Angriffspunkt der Kalziumkanalblocker darstellt, sowie der transiente Typ. Bei den rezeptorgesteuerten Kalziumkanälen kommt es nach Aktivierung des heptahelikalen Rezeptors durch den entsprechenden Liganden über Vermittlung verbindender, guaninnucleotidbindender Proteine (G-Proteine, unten) zur Öffnung (Kleuss et al. 1991).

Kaliumkanäle

Kaliumkanäle sind Transportproteine, die sich durch eine besondere Architektur auszeichnen und mit hoher Geschwindigkeit Kalium über eine Membran transportieren. Der Ausstrom von Kalium in den Myozyten bewirkt die Repolarisation der Zellmembran und ist somit für das ruhende Membranpotenzial verantwortlich. Kaliumkanäle stellen daher eine wichtige Proteingruppe zur Erhaltung des myometranen Ruhezustands während der Schwangerschaft dar (Brainard et al. 2007). Bisher wurden mehrere Typen von Kaliumkanälen im Myometrium gefunden, wobei der am meisten verbreitete und am besten untersuchte der kalzium- und spannungsabhängige Kaliumkanal mit großer Leitfähigkeit („large conductance calcium and voltage sensitive K+ channel“; „BKCa channel“) ist.
Weitere Typen im Myometrium sind der ATP-abhängige Kaliumkanal (KATP), der „shaker-like spannungsgesteuerte Kaliumkanal (Kv) sowie der kalziumabhängige Kaliumkanal mit niedriger Leitfähigkeit („small-conductance“) (SK). Im humanen Myometrium kommt es nun am Ende der Schwangerschaft und zu Beginn der Wehentätigkeit zu einer durch Kaliumkanäle gesteuerten, zunehmenden Negativität des Ruhepotenzials der Membranen.
Eine besondere Rolle scheint die Untergruppe Kv7 der spannungsgesteuerten Kaliumkanäle zu spielen (McCallum et al. 2011) Diese dienen v. a. der myometranen Relaxierung. Eine Inhibierung dieser Kanäle führt zur spontanen Kontraktionsauslösung. Kv7-Kaliumkanäle könnten als Ziel zur pharmakologischen Einflussnahme auf die Kontraktilität dienen.
Zahlreiche Hormone wie Steroidhormone sowie Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse regulieren BKCa-Kanäle.
Unterfunktion oder verminderte Expression von K + − Kanälen können zu vorzeitigen Wehen führen, während eine Überfunktion in der späten Schwangerschaft die Ausbildung einer koordinierten Wehentätigkeit behindert.
Weitere ionentransportierende Kanäle, die im Myometrium gefunden wurden, sind Chlorid(Cl)-kanäle und Natrium(Na+)-Kanäle. Auch Na+-Kanäle nehmen im Laufe der Schwangerschaft an Dichte zu. Na + −Kanäle generieren einen in die Zelle gerichteten, schnellen Stromfluss, der zur Depolarisierung der Zellmembran führt. Man vermutet, dass es auch durch ein reversibles Natrium-Kalium-Austauschsystem zu einer Erhöhung des intrazellulären Kalziums kommt (Sperelakis et al. 1992). Dies würde zu einer Potenzierung der Kontraktion beitragen. Durch Inaktivierung des Kalziumeinstroms und durch Kaliumausstrom mittels zwei oder drei verschiedener Typen von Kaliumkanälen kommt es zur Repolarisation. Die uterinen K+-Kanäle dürften sich jedoch von denen anderer glatter Muskelzellen unterscheiden. Sie tragen über einen von cGMP unabhängigen Mechanismus zur Relaxierung des Myometriums bei und werden wahrscheinlich direkt von Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert (Baxton 2004; Abschn. 2.8).

Schrittmacherzellen

Das Myometrium zählt zur Klasse der phasischen glatten Muskulatur. Sie ist im Gegensatz zur tonischen glatten Muskulatur dadurch charakterisiert, dass es während einer Depolarisation zur Relaxierung kommt. Weiterhin benötigt die tonische glatte Muskulatur eine externe Aktivierung durch Innervation bzw. hormonelle Stimulation. Spontane Depolarisationen von Muskelzellgruppen übernehmen im Myometrium die Funktion von Schrittmacherzellen, die jedoch im Gegensatz zum Herzmuskel anatomisch nicht lokalisierbar sind.
In humanen Myometriumzellen wurden Ca2+-abhängige Cl-Kanäle nachgewiesen. Diese erzeugen einen aus der Zelle gerichteten Stromfluss als Antwort auf eine intrazelluläre Erhöhung von Ca2+, wodurch es zur Depolarisierung der Zellmembran und zu einer erhöhten Erregbarkeit des Myometriums kommt (Brainard et al. 2007). Daher wird den Cl−−-Kanälen eine Schrittmacherfunktion zugesprochen, die durch Frequenz- und Amplitudenzunahme spontane, uterine Kontraktionen bewirken.

Endokrine Regulierung des Myometriums

In den meisten Bereichen sind sich die Muskulatur des Myometriums und der Gefäße ähnlich. Darauf muss beim Einsatz von Pharmaka Rücksicht genommen werden. Einen wichtigen Unterschied gibt es bezüglich der Innervation: Im Gegensatz zur Gefäßmuskulatur ist das Myometrium kaum innerviert, und es kommt während der Schwangerschaft noch zu einer weiteren Verminderung. Ein durch jüngere Forschungsergebnisse immer bedeutsamer werdender Mechanismus ist das Zusammenspiel zwischen den membranständigen Hormonrezeptoren und den durch G-Protein vermittelten Einflüssen auf Second-Messenger-Systeme.

Heptahelikale, G-Protein-aktivierende Rezeptoren des Myometriums

Die heptahelikalen Rezeptoren sind eine Familie von Proteinen, die die Zellmembran in einer transmembranären Konfiguration in Form einer 7-fachen Helix überspannen. Sie stehen mit dem heterotrimeren, aus einer α-, β- und γ-Kette bestehenden G-Protein (guaninbindendendes Protein) in Verbindung. Die α-Untereinheit bindet GDP oder GTP mit hoher Affinität. Eine Aktivierung des heptahelikalen Rezeptors durch den entsprechenden Liganden bewirkt durch Bindung von GTP an die Gα-Untereinheit eine Abspaltung des Gα-GTP-Komplexes von der βγ-Einheit (Abb. 7). Dieser stellt den aktiven Faktor dar, der die Effektorproteine (zellmembrangebundene Enzyme, Adenylatzyklase, Phospholipase C, Ionenkanäle) reguliert., Die Hydrolyse von aktivem GTP zu inaktivem GDP bewirkt wiederum eine rasche Bindung der α-Untereinheit an den βγ-Komplex. Anders ausgedrückt, das G-Protein ist eine Proteinase. Somit hat dieses Regulatorprotein einen eingebauten Deaktivierungsmechanismus.
In Abhängigkeit von der Aminosäuresequenz und Wirkung kann man 4 Untergruppen des Gα-Proteins unterscheiden:
  • Die S -Untereinheit hat einen relaxierenden Effekt über eine Aktivierung der Adenylatzyklase, die die Konzentration von cAMP erhöht, das die glatte Muskulatur relaxiert. Weiterhin ist sie an der Regulation der Ionenkanäle beteiligt.
  • Die i -Untereinheit wirkt größtenteils kontraktionsfördernd auf das Myometrium durch Inhibition der Adenylatzyklase. Die aktivierte Gαi-Untereinheit vermag aber auch durch eine eigenständige Wirkung des abgespaltenen βγ-Komplexes eine Erhöhung des freigesetzten Kalziums durch Aktivierung von Phospholipase C hervorzurufen und damit kontraktionsfördernd zu wirken.
  • Die q -Untereinheit bewirkt durch Aktivierung von Phospholipase C einen stimulierenden Effekt auf das Myometrium. Durch eine Aktivierung von „second messenger“ steigt die intrazelluläre Kalziumkonzentration.
  • Die 12 -Untereinheit ist vorwiegend in den Na+-K+-Ionenaustausch involviert.
Als Liganden der für die Funktion des Myometriums bedeutsamen heptahelikalen Rezeptoren fungieren Hormone (β-adrenerge Katecholamine, Azetylcholin, Oxytozin, Vasopressin, Prostaglandine, LH/HCG, Relaxin, „parathyroid hormone-related peptide“ etc.) sowie Neuropeptide („corticotropin releasing hormone“, „calcitonin gene related protein“, Adrenomedullin, vasoaktives intestinales Polypeptid etc.). Diese können auch in autokriner bzw. parakriner Funktion ihre spezifischen Rezeptoren aktivieren. Ebenso vermag ein und derselbe heptahelikale Rezeptor auch verschiedene Subtypen der Gα-Untereinheit zu aktivieren.
Studienbox
Es gibt nun Hinweise, dass gegen Ende der Schwangerschaft ein Wechsel von einem Status der Dominanz des Rezeptor-Gαs-verbundenen Systems zu einem Rezeptor-Gαi/q/11-verbundenen System stattfindet (Europe Finner et al. 1996; Lajat et al. 1996). Auch ein Einfluss von Progesteron und Östradiol auf die Expression des G-Proteins wurde nachgewiesen (Cohen Tannoudji et al. 1995). Dies würde eine gute Erklärung für einen Wechsel von der Ruhephase des Myometriums zur Vorbereitungsphase darstellen (Lopez Bernal et al. 1995).
Es konnte in neueren Studien auch ein Einfluss von Proteinen, die das Signal der G-Proteine regulieren („regulators of G protein signaling“ oder RGS-Proteine), auf die Kontraktilität des Myometriums gezeigt werden (Park et al. 2001). Unter dem Einfluss von Oxytozin kam es in der Myozytenzellkultur zu einer Zunahme der mRNA für RGS-2 und somit zu einer oxytozingesteuerten Involvierung von RGS-2 in der Beeinflussung der myometranen Kontraktilität.
Insbesondere die Tatsache, dass eine Vielzahl von Membranrezeptoren, die in diesem Abschnitt besprochen werden, ihre Aktivierung über ein und dasselbe Protein weiterleiten, lässt einen Schluss auf die besondere Wichtigkeit dieses beschriebenen Mechanismus im Sinne einer Kontraktilitätszunahme zu. Weitere Ergebnisse, die Klarheit auf diesem komplexen Gebiet bringen, sind jedoch noch abzuwarten.

Steroidhormone

Dominierend ist der Einfluss der Steroidhormone auf die glatte Muskulatur des Myometriums mit der Steuerung kontraktionsfördernder Proteine sowie anderer Faktoren, die der Erregungsausbreitung innerhalb des Myometriums dienlich sind. Zur Erweiterung des Wissens auf diesem Gebiet dienten v. a. Studien am Tiermodell. Hier kommt das Vorhandensein von Steroidhormonrezeptoren in den Reproduktionsorganen aller Säugetiere zugute. Die ausgeprägte Homologie der Sequenzen der Rezeptorproteine sowie deren mRNA lassen den Schluss zu, dass die grundlegenden Mechanismen der Steroidhormonwirkung bei allen Säugern sehr ähnlich sind. Im Gegensatz zum Tierexperiment kommt es beim Menschen jedoch während der Schwangerschaft zu einer konstanten Zunahme sowohl des Estradiol- als auch des Progesteronspiegels bis zur Geburt. Bei den meisten Tieren ist der Estradiolspiegel während des überwiegenden Anteils der Gravidität niedrig und steigt am Termin an.
Östrogeneinfluss
Die Zunahme des Östrogenspiegels während der Schwangerschaft hat folgende, grundlegende Veränderungen im Myometrium zur Folge:
  • Verstärkung der Kontraktilität.
  • Zunahme der Erregbarkeit durch extrinsische (humorale, neuronale) Mediatoren, aber auch Abnahme der Erregbarkeit durch intrinsische, intrazelluläre Faktoren.
  • Zunahme der Synthese von Connexin. Die dadurch bedingte Vermehrung der Gap Junctions führt zur Erleichterung der Ausbreitung von Aktionspotenzialen.
  • Indirekte Einflüsse auf das Myometrium durch:
    • Erhöhung der uterinen Perfusion,
    • Zunahme der sympathischen sowie der vasoaktiven intestinalen Polypeptid-(VIP-) Innervation.
Progesteroneinfluss
Im Gegensatz zum Östrogen zeigt das Progesteron größere speziesabhängige Variationen. Folgende Wirkungen auf den Uterus wurden beschrieben:
  • Down-Regulation des eigenen Rezeptors.
  • Verzögerung der Östrogenrezeptorsynthese sowie Beeinträchtigung der oben beschriebenen östrogenrezeptorvermittelten Wirkungen.
  • Hemmung der Corticotropin-releasing-hormone-Synthese.
  • Synthese von Proteinen, die die Produktion von Phospholipase A2 und C inhibieren.
    • Dies hat mehrere Änderungen der Eigenschaften des Myometriums zur Folge:
    • Destabilisierung des Membranpotenzials,
    • Unterdrückung von Ausbildung und Funktion der Gap Junctions,
    • Hemmung der Synthese zellmembranständiger, kontraktionsfördernder Rezeptoren mit Ausnahme der Cholinrezeptoren vom Muskarintyp und einiger Prostaglandinrezeptoren,
    • Zunahme der Synthese der β-Mimetika-aktivierten Rezeptoren,
    • Beeinflussung der Komponenten des Second-messenger-Systems durch Zunahme der β-Rezeptoren-gesteuerten Adenylatzyklaseaktivität sowie Hemmung der β2-agonistisch vermittelten Suppression der Adenylatzyklase. Damit kommt es zu einem Überwiegen der β-Rezeptoren-vermittelten Wirkung im graviden Uterus.
Progesteron beeinflusst die Kontraktilität des Myometriums sowohl durch genomische als auch nichtgenomische Wirkung. Die genomische Wirkung bewirkt die Veränderung der Expression spezifischer, kontraktionsassoziierter Gene und beeinflusst so langzeitig das Myometrium, während die nichtgenomische Wirkung des Progesterons schneller ist und auf die intrazelluläre Signaltransduktion eingreift (Mesiano und Welsh 2007),

Steroidhormonrezeptoren

Der humane Progesteronrezeptor (PR) kommt im Myometrium in 2 Untertypen vor: PR-A und PR-B. PR-A unterdrückt die über PR-B induzierten Progesteronwirkungen. Es wurde beobachtet, dass es bei Wehenbeginn am Termin zu einem signifikanten Anstieg der myometranen Expression der PR-A/PR-B-Ratio kommt (Mesiano 2004). Im direkten Vergleich von Myometriumgeweben in unterschiedlichen Gestationsaltern lag die PR-A/PR-B-Ratio bei Frühgeburten ohne Wehen (SSW 24–33) bei 0,5, nahm bei Termingeburten ohne Wehen auf 1 zu und stieg bei Wehentätigkeit am Termin weiter auf 2,7 (Merlino et al. 2007).
Während des größten Teils der Schwangerschaft verhält sich das Myometrium relativ unempfindlich gegenüber Östrogenen bezüglich der genetischen Expression der kontraktionsassoziierten Proteine (unten). Dies ist eine Folge der sehr niedrigen Konzentrationen von Östrogenrezeptor α (ERα) und Östrogenrezeptor β (ERβ). Die ERα-Expression steigt mit Wehenbeginn deutlich an, was die Annahme mit sich bringt, dass die funktionelle Östrogenaktivierung über eine erhöhte ERα-Expression ausgelöst wird (Mesiano und Welsh 2007). Die gleichzeitige Beobachtung, dass die mRNA-Spiegel von ERα mit denen der PR-A/PR-B-Ratio korrelieren, legt die Vermutung eines funktionellen Zusammenhangs zwischen nukleären PR und ERα-Systemen nahe.
Rezeptoren mit Wirkung auf den Zellkern wie der PR werden durch zahlreiche Koregulatoren, Koaktivatoren und Korepressoren in ihrer transkriptionellen Aktivität beeinflusst. In humanen Gewebeproben des Myometriums unter Wehentätigkeit wurde nun eine deutliche Expressionsverminderung des Koaktivators cAMP-response-element-Bindungsprotein als auch von Vertretern der Steroidrezeptorkoaktivatorfamilie gefunden (Mendelson und Condon 2005). Die nun daraus resultierende verminderte Expression der durch den PR induzierten Gene führt zu einer zunehmenden Kontraktionsbereitschaft des Myometriums und stellt ein weiteres Beispiel für die Steuerung der Steroidhormonwirkungen auf Rezeptorebene dar.

Relaxin

Die Synthese dieses Polypeptidhormons erfolgt im Corpus luteum während der Schwangerschaft. Es ist Bestandteil der Insulin-like-growth-factor-Familie. Für den Menschen ist die Wirkung des Relaxins, das seine Plasmaspitzenwerte zwischen der 8. und 12. SSW (ca. 1 ng/ml) aufweist und dann relativ niedrige Werte bis zur Geburt zeigt, nicht restlos geklärt.
  • Im Gegensatz zu vielen Säugetieren kommt es beim Menschen zu keinem plötzlichen Anstieg von Relaxin vor Wehenbeginn. Neben der bekannten Wirkung auf die Bänderstrukturen des Beckens scheint Relaxin v. a. eine wichtige Aufgabe bei der Zervixreifung zu haben (Downing und Sherwood 1986).
  • Auch Plazenta und Dezidua sind Orte der Synthese von Relaxin. Dem dort gebildeten Relaxin werden auto-/parakrine Wirkungen zugeschrieben.
  • Spezifische Rezeptoren für Relaxin wurden in humanem Gewebe nicht beschrieben, es scheint jedoch einen verantwortlichen Rezeptor der G-Protein-gebundenen, 7-fachen Helixstruktur zu geben, da Relaxin die Adenylatzyklase aktiviert.
  • Im Tierversuch wurde bei Nagern eine uterusrelaxierende Wirkung durch Relaxin gefunden, die beim Menschen jedoch nicht eindeutig nachweisbar war.
  • Relaxin scheint auch das Bindungsverhalten des Oxytozinrezeptors zu beeinflussen. Es konnte unter Anwendung von Verdrängungsexperimenten in primärenMyometriumzellkulturen, die mit Relaxin inkubiert wurden, gezeigt werden, dass die Oxytozinbindungsfähigkeit an seinen Rezeptor um bis zu 28 % sank (Friebe-Hoffmann et al. 2001). Hohe Konzentrationen von Relaxin könnten daher unter Beeinflussung der Oxytozinbindung an seinen Rezeptor zur Ruhigstellung des Myometriums führen.

Hormone der Nebenniere

Kortisol und Dehydroepiandrosteron (DHEA).
Glukokortikoide scheinen selbst keine Kontraktionsauslösung am Myometrium zu bewirken, sind jedoch wichtig für den Metabolismus der Zellen des Myometriums.
  • Durch länger andauernde Behandlung mit Dexamethason wurde weder der Beginn, noch die Dauer der Wehentätigkeit beeinflusst (Gennser et al. 1977). Im Tiermodell hingegen – besonders gut untersucht wurde hier das Schaf – ist das Kortisol, insbesondere das fetal gebildete Kortisol, von besonderer Wichtigkeit für die Geburtsauslösung (Liggins et al. 1977). Hier kommt es zu einem durch Kortisol bedingten Wechsel der Steroidgenese in der Plazenta bzw. im Corpus luteum von Progesteron zu Östrogen. Dies bewirkt v. a. eine Stimulation der PGF-Produktion in uterinen Geweben mit Auslösung von Kontraktionen.
  • Beim Menschen sind DHEA und sein Sulfat DHEAS (Parker et al. 1982) aufgrund der niedrigen Aktivität von 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase die wichtigsten Produkte der fetalen Nebenniere. Beide dienen als Vorstufe der im Laufe der Schwangerschaft zunehmenden plazentaren Östrogensynthese, wobei Estriol vorwiegend aus fetalen Vorstufen gebildet wird, während sich Estradiol und Estron aus maternalen und fetalen Vorstufen entwickeln (Murphy 1981).
Gegen Ende der Schwangerschaft erhöht sich auch die Kortisolproduktion des Fetus, jedoch ist der Übertritt von mütterlichem Kortisol und Kortison in den fetalen Kreislauf für den Großteil des fetalen Spiegels verantwortlich. Zu Beginn der 2. Schwangerschaftshälfte kommt es durch die Zunahme von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Plazenta zu einer vermehrten Umwandlung des mütterlichen Kortisols in das inaktive Kortison, bevor es in den fetalen Kreislauf gelangen kann. Die daraus resultierende Verminderung der Suppression der fetalen Hypophyse durch mütterliches Kortisol führt zur Bildung von adrenokortikotrophem Hormon (ACTH), das seinerseits die fetale Kortisol- und DHEA-Synthese anregt. Aus diesen fetal gebildeten Vorstufen kann nun in der Plazenta Östradiol gebildet werden, das die Bildung von Low-density-Lipoprotein (LDL) sowie Cholesterin in der fetalen Leber induziert. Diese dienen dann als Vorstufen der Kortisolbildung in der fetalen Nebenniere.
Kontraktilität des Myometriums in Abhängigkeit von der Tageszeit
Sowohl im Myometrium schwangerer Frauen als auch bei Rhesusaffen zeigt sich eine Aktivitätszunahme mit Spitzen in der 2. Nachthälfte und am frühen Morgen (Taylor et al. 1983; Zahn 1984). Die Ursachen dieser tageszeitabhängigen Schwankungen sind nicht geklärt. Bei Primaten kommt es parallel mit der Aktivitätszunahme zum Anstieg des fetalen Progesteron- und DHEAS-Spiegels. Mütterliche Estradiol- und Progesteronspiegel zeigen ebenso tageszeitabhängige Schwankungen, jedoch mit einer Phasenverschiebung in Relation zu den fetalen Schwankungen.
Katecholamine und uterine Innervation
Der Uterus ist vorwiegend sympathisch innerviert. Die Nervenfasern enthalten zum überwiegenden Teil Norepinephrin, es kommen aber auch dopaminerge, serotoninerge und VIP-haltige Nerven im Uterus, der Zervix und der Vagina vor (Sjöberg et al. 1984). Die 4 Rezeptortypen der adrenergen Innervation, α1, α2, β1 und β2 werden im Bereich des Uterus gefunden. Vereinfacht kann man sagen, dass die Aktivierung des α-Rezeptors eine Kontraktion und die des β-Rezeptors eine Relaxierung bewirkt; jedoch scheint der α2-Rezeptor keine kontraktile Funktion auszuüben.
Die größte Dichte an Nerven findet sich im Bereich des Tubenwinkels und der Zervix, während Corpus uteri und Fundus uteri geringer innerviert sind. Die Neurotransmitterkonzentration wird durch Östrogene verstärkt und durch Progesteron erniedrigt. Im Verlauf der Schwangerschaft kommt es nach einer anfänglichen Zunahme zu einem fast kompletten Verschwinden von nachweisbaren Katecholaminen im Korpus- und Fundusbereich. Im Gegensatz dazu bleibt der Gehalt an Neurotransmittern im Zervixbereich, im Bereich der Vagina und im Eileiter gleich. Daher nimmt man an, dass die adrenerge Innervation nur eine geringe Bedeutung während der Geburt besitzt, wie auch der relativ geringe Effekt von β-Blockern auf die spontane Wehentätigkeit zeigt.
Cholinerge Innervation
An der cholinergen Innervation des Uterus sind v. a. Neuronen der parazervikalen Ganglien beteiligt. Studien am Rattenmodell haben gezeigt, dass es durch Stimulation cholinerger Nerven zu spannungs- und frequenzabhängigen zervikalen und uterinen Kontraktionen kommt. Vor allem die Zervix ist durch cholinerge, muskarinartige Rezeptoren innerviert.
Zusammenfassend scheint das autonome Nervensystem bei der Entstehung von Kontraktionen nur von untergeordneter Bedeutung zu sein (Morizaki et al. 1989). Dies wird durch die Beobachtung bestätigt, dass die Austreibung des Fetuss auch ohne nervale Aktivität funktioniert. Die Bedeutung der adrenergen und cholinergen Innervation liegt möglicherweise in der Koordination der Kontraktionen.

Neuropeptide

Neuropeptide werden definiert als Peptide, die zur interzellulären Signalübertragung von Nervenzellen freigesetzt werden. Zahlreiche Neuropeptide werden auch von anderen Zellen im Sinne einer Hormonwirkung eingesetzt und haben wichtige Funktionen bei der Steuerung der myometranen Erregbarkeit.
Corticotropin Releasing Hormone (CRH)
Während der Gravidität kann man einen eindrucksvollen Anstieg der zirkulierenden CRH-Plasmaspiegel beobachten. Insbesondere in der 2. Schwangerschaftshälfte kommt es zu einem exponenziellen CRH-Anstieg, der im Vergleich zu nicht graviden Frauen um den Faktor 103 höher liegt (Campbell et al. 1987). In diesem Abschnitt werden v. a. die Angriffspunkte dieses Hormons, nämlich der CRH-Rezeptor und seine Eigenschaften für die myometrane Kontraktilität, besprochen.
Die Signaltransduktion über den CRH-Rezeptor (CRH-R) ist von mehreren Faktoren abhängig: Zum einen bestehen mehrere Rezeptoruntertypen mit unterschiedlichen Wirkungen (Grammatopoulos et al. 1995), zum anderen kommt es während der Schwangerschaft zu einer Zunahme der Bindungsaffinität zwischen CRH und seinem Rezeptor (Mirabile et al. 2000). Der CRH-R wird von 2 verschiedenen Genen exprimiert (CRH-R1 und CRH-R2):
  • CRH-R1 besitzt aufgrund unterschiedlicher Proteinsequenzen 4 verschiedene Untertypen: CRH-R1α, CRH-R1β, CRH-R1c und CRH-R1d. Durch die Unterschiede der Sequenzen kommt es zu verschiedenen Bindungsaffinitäten sowohl mit CRH als auch mit dem G-Protein und der Adenylatzyklase.
  • CRH-R2 wird ebenfalls aufgrund seiner unterschiedlichen Amimosäurensequenzen am N-terminalen Ende in 3 Untergruppen, CRH-R2α, CRH-R2β und CRH-R2γ unterteilt und besitzt eine höhere Bindungsaffinität zu Urocortin, einem Peptid der CRF-Familie. Dieses wird lokal im Myometrium synthetisiert und scheint die Kontraktilität über den CRH-R2 zu beeinflussen.
Die relative Expression dieser CRH-R-Untertypen wechselt mit fortschreitendem Gestationsalter, ihre individuellen Aufgaben sind im Einzelnen jedoch noch nicht geklärt. Im nicht graviden Myometrium werden nur der CRH-R1α, R1β und R2β exprimiert, während im terminnahen Myometrium alle Untertypen zu finden sind (Grammatopoulos et al. 1998). Dies lässt darauf schließen, dass CRH aufgrund der unterschiedlichen Rezeptorexpression seiner Subtypen zwischen nicht schwangeren und graviden Myometrien auch unterschiedliche Wirkungen induziert.
CRH-Rezeptoren sind vorwiegend mit dem Second-messenger-System der Adenylatzyklase verbunden. Dadurch kommt es zu einer vermehrten, intrazellulären cAMP-Produktion, wodurch das Myometrium relaxiert wird. Bemerkenswert ist, dass diese CRH-R-Verbindung mit der Adenylatzyklase im nicht graviden Myometrium nicht besteht. Der CRH-R aktiviert verschiedene Klassen an G-Proteinen. Im Verlauf der Schwangerschaft kommt es zu einem bemerkenswerten Wechsel dieser G-Protein-vermittelten Wirkung:
  • Vor der 35. SSW dominiert die CRH-vermittelte Aktivierung der GαS-Untereinheit mit einem relaxierenden Effekt, während kein Effekt auf eine Gαq-Aktivierung nachzuweisen ist.
  • Im terminnahen Myometrium kommt es jedoch vorwiegend zu einer Aktivierung der Gαq-Einheit, wodurch in der Folge über eine Stimulation der Phospholipase C/IP3 die Kontraktion des Myometriums gefördert wird.
Studienbox
Untersuchungen der intrazellulären Signale in Myozyten wiesen nach, dass CRH auch die Synthese von Prostaglandinen im Myometrium beeinflussen kann (Hillhouse und Grammatopoulos 2001). So konnte gezeigt werden, dass CRH die PGE2-Produktion inhibiert und somit kontraktionshemmend wirkt. Weiterhin wurde eine stimulierende Wirkung von CRH auf die Synthese der löslichen und membrangebundenen Guanylzyklase gefunden, die in weiterer Folge die Hinaufregulierung der cNOS bewirkt. Diese beiden Wirkkreise, nämlich Inhibition von PGE2 und Produktion von Stickstoffmonoxid, unterstreichen wieder die vorwiegend myometriumrelaxierenden Eigenschaften von CRH.
Erwähnenswert ist der Einfluss von Oxytozin auf den CRH-R in Terminnähe. Die Wirkung von Oxytozin erfolgt v. a. über die OT-Rezeptor-vermittelte Aktivierung der Second-messenger-IP3/Proteinkinase C (PKC) (unten „Oxytozin und Vasopressin“). Aktivierte PKC führt in weiterer Folge zu einer Phosphorylierung des CRH-R, was eine Desensitivisierung und Abnahme der CRH-R-Bindungsaffinität zu CRH zur Folge hat (Grammatopoulos und Hillhouse 1999). Somit inhibiert Oxytozin die relaxierende Eigenschaft von CRH und führt über diesen Weg zu einer Steigerung der Kontraktilität.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der CHR-R scheinbar abhängig vom Gestationsalter eine 2-fache Funktion ausübt: einerseits eine myometriumrelaxierende, „protektive“ Wirkung während der Schwangerschaft und eine kontraktionsfördernde Wirkung am Termin bzw. aus pathologischer Sicht bei vorzeitigen Wehen.
Urokortin
Urokortine sind Neuropeptide, die zur Corticotropin-releasing-factor-Familie (CRF) zählen. Das humane Myometrium exprimiert Urokortin 1 und Urokortin 2, die vorwiegend über den CRF-Rezeptor wirken (Florio et al. 2004). Insbesondere Urokortin 2 aktiviert den CRF-2-Rezeptoruntertyp, der in der Schwangerschaft zunehmend mit dem Gestationsalter exprimiert wird. Ebenso wurde eine erhöhte fetale Urokortinproduktion in der Nabelschnur sowohl am Termin als auch bei Frühgeburten festgestellt (Florio et al. 2005).
Neuromedin U
Neuromedin wurden ursprünglich aus dem Zentralnervengewebe isoliert, wodurch sie ihren Namen erhielten. Neuromedin U bekam sein Suffix aufgrund der Fähigkeit, uterines Myometrium zu kontrahieren. Es wurden auch 2 Neuromedinrezeptortypen (NmU-R1 und NmU-R2) entdeckt (Brighton et al. 2004). Vor allem im Tierexperiment konnte eine hohe Expression an NmU-R2 im Myometrium gemessen werden. Bemerkenswert ist das Vorkommen des NmU-R2 im Hypothalamus, wo er eine Freisetzung von CRH und Vasopressin bewirkt.
Tachykinine
Tachykinine stellen eine Familie biologisch aktiver Peptide dar, die eine gleichartige Aminosäuresequenz an ihrem C-terminalen Ende zeigen. Ihr breites Wirkspektrum sowohl auf die glatte Muskulatur als auch auf das Zentralnervensystem, auf urogenitale Gewebe, Lunge und Gastrointestinaltrakt beruht auf der Existenz von 3 oder mehr Untertypen an Tachykininrezeptoren (Pennefather et al. 2004). Tachykinine besitzen eine starke uterotone Fähigkeit. Die Steuerung der Expression von Tachykininen sowie ihrer Rezeptoren erfolgt durch Steroidhormone.

Funktionsänderungen bei Wehenbeginn

Einfluss von Steroidhormonen

Mütterliche Steroide
Steroidhormon spiegel zeigen bei Wehenbeginn beim Menschen im Gegensatz zu den meisten Tierarten keine Veränderungen, die aufgrund der oben genannten Einflüsse die Wehentätigkeit auslösen könnten (Anderson et al. 1985; Dorr et al. 1989; Hartikainen et al. 1981; Hercz et al. 1989). Weder konjugierte und unkonjugierte Steroide noch freie und proteingebundene Formen ändern beim Einsetzen der Wehentätigkeit ihre Konzentration. Ebenso bleiben die in den Uterinagefäßen gemessenen Steroidspiegel gleich.
Durch die Entwicklung des Progesteronrezeptorblockers Mifepriston (RU486) kann die physiologische Wirkung des Progesterons genauer definiert werden. Bei Ratten konnte durch Mifepriston nahe am Termin die Geburt eingeleitet werden, die jedoch deutlich verlängert war. Bei Frauen in der Frühschwangerschaft muss zur Durchführung eines induzierten Aborts mit Mifepriston zusätzlich Prostaglandin administriert werden, während bei intrauterinem Fruchttod die Geburt mit Mifepriston alleine ausgelöst werden kann.
Die Bedeutung abnorm hoher bzw. niedriger Östrogenspiegel zu Geburtsbeginn konnte nicht geklärt werden. Mütter mit Sulfatasemangel, durch den fetales DHEAS nicht in Östrogene umgewandelt werden kann, zeigten ein erhöhtes Vorkommen an Übertragungen (Lykkesfeldt et al. 1984). Andererseits ist die Übertragung generell nicht mit erniedrigten Östrogenspiegeln vergesellschaftet (Reynolds et al. 1986).
Fetale Steroide
Über die Bedeutung der fetal gebildeten Steroide zur Geburtsauslösung gibt es unterschiedliche Angaben. Einerseits konnte gezeigt werden, dass es vor dem Wehenbeginn zu einem Anstieg des fetalen Kortisolspiegels kam (Murphy 1974). In einer anderen Studie, die sowohl die Kortisol- und DHEA-Spiegel als auch Östrogene und Progesteron bei Mutter und Kind im Rahmen von Sectiones evaluierte, konnte kein Unterschied vor und nach Wehenbeginn gefunden werden (Laatikainen et al. 1980). In diese Richtung weisen auch Schwangerschaften von anenzephalen Feten, deren Nebennieren hypotroph waren (Honnebier und Swaab 1973).
Die Ausschüttung von Androgenen und Kortikoiden war niedrig, während das aus der Plazenta stammende Progesteron unbeeinflusst war. Hier zeigte sich, dass die Inzidenz der spontanen Wehentätigkeit keinen Unterschied zu normal entwickelten Feten aufwies.

Oxytozin und Vasopressin

Das aus 9 Aminosäuren bestehende Peptid Oxytozin stellt das am stärksten uterotonisch wirksame Hormon dar und wird aufgrund dessen routinemäßig in der Geburtshilfe zur Unterstützung der Wehentätigkeit, bei postpartaler Blutung und zur Uterusinvolution eingesetzt.
Es gab Kontroversen über die physiologische Bedeutung von Oxytozin (OT). Einerseits konnte der nachgewiesene, tokolytische Effekt des Oxytozinrezeptoragonisten Atosiban sowohl am Termin als auch bei vorzeitigen Wehen die Wichtigkeit von OT für die Kontraktilitätssteigerung des Myometriums und die Wehenauslösung unterstreichen (Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group 2001; Helmer et al. 2001). Andererseits jedoch wurde bei Mäusen, in denen das Gen für OT inaktiviert wurde (OT−/−Mäuse), ein ungestörter Geburtsvorgang beobachtet, die Laktation bei diesen Mäusen war jedoch nicht möglich (Nishimori et al. 1996).
Somit kann geschlossen werden, dass – zumindest im Mausmodell – OT zwar essenziell für die Laktation, nicht jedoch für die normale Geburt ist. Wenn man aber die Fülle an Funktionsabläufen bedenkt, die an der Kontraktionsauslösung beteiligt sind, erscheint es nicht verwunderlich, dass bei Ausschaltung eines Faktors der gesamte Prozess der Wehenauslösung weiterhin funktioniert.
Vasopressin, ebenfalls ein aus 9 Aminosäuren bestehendes „Nonapeptid“, wird wie OT in den neurosekretorischen Zellen der Nuclei supraopticus und paraventricularis synthetisiert und in der Neurohypophyse gespeichert. Vasopressin besitzt eine uteruskontrahierende Wirkung, die über spezifische Rezeptoren der Myozyten, den Vasopressin-1a-Rezeptoren, vermittelt wird
Mütterliche Plasmaspiegel
Das aus 9 Aminosäuren zusammengesetzte Oxytozin besitzt die Fähigkeit, am Ende der Schwangerschaft in geringsten Mengen (1–10 μU/ml) Wehen auszulösen (Fuchs et al. 1991). Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit (4–7 min) ist eine genaue Messung des Plasmaspiegels nur schwer möglich. Unter Verwendung eines neuen spezifischen Antikörpers mit erhöhter Sensitivität zeigte sich, dass Oxytozin pulsatil sezerniert wird. Messungen des Plasmaspiegels ergaben, dass vor dem Wehenbeginn 1–2 Konzentrationsanstiege/30 min bestanden, die sich mit Fortsetzung der Wehentätigkeit auf 4–7 Impulse erhöhten, während die Amplitude der Impulse fast gleich blieb.
Seit langer Zeit sind der Hypothalamus und die Neurohypophyse als Orte der Synthese und Speicherung von Oxytozin bekannt. Nun wurde auch die Synthese von Oxytozin in Amnion, Chorion und Dezidua nachgewiesen (Chibbar et al. 1993). Dies spricht auch für die Möglichkeit eines autokrinen/parakrinen Mechanismus der Rezeptorenstimulation, die evtl. durch den Einfluss von Steroidhormonen gesteuert wird (Mitchell und Chibbar 1995).
Oxytozin- und Vasopressinrezeptoren des Uterus.
Im Gegensatz zu anderen Rezeptoren der Gruppe kontraktionsassoziierter Proteine scheint die Wirkung von OT nur über einen Rezeptortyp übermittelt zu werden, jedenfalls konnte bisher nur ein Rezeptortyp strukturell identifiziert werden. Die Konzentration der Oxytozinrezeptor en (OTR) im menschlichen Myometrium nimmt im Laufe der Schwangerschaft um den 100-fachen Wert zu (Fuchs et al. 1982, Fuchs und Fuchs 1984). Durch diese Sensibilisierung gegenüber dem Liganden v. a. gegen Ende der Schwangerschaft genügen auch geringe Mengen (Impulse) an sezerniertem Oxytozin, um Kontraktionen auszulösen (Funktionskreislauf in Abb. 8). Diese Kontraktionen können durch Alkoholinfusion (Fuchs et al. 1971) sowie durch Anwendung spezifischer OTR-Blocker (Atosiban; Goodwin et al. 1994) unterdrückt werden. Unmittelbar vor Wehenbeginn steigt die Oxytozinrezeptorkonzentration nochmals um das 2- bis 3-Fache an, womit eine weitere Sensibilisierung des Myometriums einhergeht, wie in einer Studie durch fortlaufende Gabe von exogenem OT in gleichen Dosen über mehrere Tage nachgewiesen werden konnte (Fuchs und Fuchs 1984).
Auch die OTR-Konzentration in der Dezidua steigt während der Schwangerschaft um den 100-fachen Wert an. Das Verteilungsmuster der OTR innerhalb des Uterus zeigt entsprechend den physiologischen Anforderungen hohe Konzentrationen im aktiven Fundus- und Korpusbereich und niedrige Konzentrationen im passiven unteren Uterinsegment und in der Zervix.
Der nicht schwangere Uterus lässt sich durch Vasopressin besser kontrahieren als durch Oxytozin (Embrey und Moir 1967).
Das ist eine Folge der hohen Konzentration an Vasopressin-1a-Rezeptoren im zyklischen Myometrium, der man eine physiologische Rolle bei der Uterusmobilität zuschreibt. Während der Schwangerschaft kommt es auch zu einer Zunahme der Vasopressin-1a-Rezeptorenkonzentration, die jedoch wesentlich geringer ist als der Konzentrationsanstieg der OTR (Ivanisevic et al. 1989). Der Anstieg der Vasopressin-1a-Rezeptorenkonzentration während der Schwangerschaft scheint im Gegensatz zur Oxytozinrezeptorkonzentration, die aufgrund der deutlich steigenden mRNA transkriptionell gesteuert ist, durch posttranskriptionelle bzw. proteinstabilisierende Mechanismen gesteuert zu sein (Helmer et al. 1998).
Letztlich ist der genaue Steuerungsmechanismus der OTR ungeklärt. Erwähnenswert ist das Vorhandensein von Akute-Phase-Response-Elementen (APRE) sowie anderer zytokinabhängiger Bindungsstellen in der Promoterregion des OTR, die eine Beeinflussung der OTR-Transkription durch entzündungsassoziierte Interleukine ermöglicht. Dies lässt erwarten, dass es im Rahmen der physiologischen Freisetzung von Interleukinen bei der Geburt oder auch durch aszendierende Infektionen zu einer Zunahme der OTR-Konzentration kommt. Allerdings wurde festgestellt, dass IL-1 β die OTR-mRNA senkt, während TNF-α und LPS die OTR-Expression nicht beeinflusste (Helmer et al. 2002a).
Es besteht eine wichtige Interaktion zwischen Oxytozin und Prostaglandinen. Nachweislich kommt es bei der Geburtseinleitung durch Oxytozin nur dann zur notwendigen Dilatation des Muttermundes, wenn sich gleichzeitig die mütterliche Prostaglandin-F-Synthese erhöht (Husslein et al. 1981). Der Ort der PG-Synthese scheint die Dezidua zu sein, in der es während der Schwangerschaft ebenso zu einem deutlichen Anstieg der Oxytozinrezeptoren kommt, denen eine wichtige Rolle bei der Regulation der PG-Synthese zugeschrieben wird (Fuchs et al. 1982).
Fetale Oxytozin- und Vasopressinproduktion. Während der Wehentätigkeit kommt es zu einem deutlichen Anstieg der fetalen Oxytozin- und Vasopressinproduktion, der durch signifikante arteriovenöse Differenzen des Nabelschnurblutes nachgewiesen werden konnte (Johannesen et al. 1985). Die Unterschiede der Plamaspiegel sind bei Proben, die bei Kaiserschnitten nach dem Wehenbeginn gewonnen wurden, deutlich größer als bei Proben von elektiven Kaiserschnitten vor Wehenbeginn (Fuchs und Fuchs 1984). Dies lässt den Rückschluss zu, dass die Hormone der fetalen Neurohypophyse nicht nur als Folge von „fetal distress“ ausgeschüttet werden, sondern auch am physiologischen Ablauf der Initiierung der Wehentätigkeit beteiligt sind.
Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Oxytozin (OT) auch ein proinflammatorisches Potenzial besitzt (Firmino Da Silva et al. 2014). Durch Stimulation humaner Myometriumszellen mit OT wurden mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPK), extrazellulär signalregulierte Kinasen 1 und 2 (ERK 1/2) sowie Zunahme der mRNA-Expression „downstream“ von NF-κB-regulierten Genen wie COX-2, „cytosolic phospholipases A2“ (cPLA2), IL-6 und IL-8 gefunden. Somit kann angenommen werden, dass OT über NF-κB auch eine proinflammatorische Wirkung besitzt.

Prostaglandine

Synthese und enzymatischer Abbau von Prostaglandinen erfolgt im engen Zusammenspiel zwischen Eihäuten, Dezidua und dem Myometrium (Abschn. 1). In diesem Abschnitt sollen v. a. Veränderungen innerhalb des Myometriums beschrieben werden.
Prostaglandin-H-Synthase (PGHS). In Untersuchungen an Ratten wurde gezeigt, dass es am Wehenbeginn zu einer Zunahme von beiden Unterformen, PGHS-1 und PGHS-2, kommt. Im Unterschied dazu konnte diese Synthesesteigerung im humanen Myometrium nicht beobachtet werden. Hier fand sich eine gleich bleibende oder sogar verminderte mRNA-/Proteinexpression (Sparey et al. 1999).
Prostaglandin E2 (PGE2) und Prostaglandin F (PGF)
  • Eine kontrahierende Wirkung durch Prostaglandin F konnte bei In-vitro-Experimenten im Fundus nur während der Wehentätigkeit gezeigt werden, jedoch nicht vorher. Im unteren Uterinsegment zeigte die Verwendung von PGF ein umgekehrtes Verhalten: Stimulation nur vor, aber nicht während der Wehentätigkeit.
  • Prostaglandin E2 hingegen stimulierte die uterine Aktivität sowohl vor als auch während der Wehentätigkeit. PGE2 zeigte im unteren Uterinsegment eine biphasische, konzentrationsabhängige Wirkung (Stimulation gefolgt von Inhibition) vor der Wehentätigkeit und eine kontraktionsinhibierende Wirkung bei Vorhandensein von Wehen. In Übereinstimmung dazu fand sich eine erhöhte PGE2-Expression im Myometrium von Frühgeburten im Vergleich zu Termingeburten.
Diese unterschiedlichen Syntheseleistungen in verschiedenen, anatomischen Bereichen des Myometriums, die auch für PGSH-1 und PGSH-2 nachgewiesen wurden, zeigen die Möglichkeit auf, dass der autokrinen Regulation von Prostaglandinen im Myometrium zusätzlich zur parakrinen Regulierung durch Amnion und Dezidua bei der Beeinflussung der Kontraktilität des Myometriums eine wichtige Rolle zukommt.
Prostaglandinrezeptoren
Kontraktionsassoziierte Proteine wie Oxytozin- und CRH-Rezeptoren sowie ein Teil der Prostaglandinrezeptoren zeigen im Fundus uteri eine höhere Expression als im unteren Uterinsegment, wo v. a. Proteine, die für die Dilatation verantwortlich sind, exprimiert werden. Es können 4 Untergruppen des PGE2-Rezeptors dargestellt werden: EP1, EP2, EP3 und EP4 sowie ein Rezeptor für PGF, der FP-Rezeptor (Breyer et al. 2001). Prostazyklin (PGI2) agiert über den IP-Rezeptor und relaxiert das Myometrium durch steigende, intrazelluläre cAMP-Spiegel. Die Expression dieser Untertypen konnte im humanen Myometrium gegen Ende der Schwangerschaft nachgewiesen werden:
  • EP1- und EP3-Rezeptoren entwickeln Kontraktionen der glatten Muskulatur durch Erhöhung des intrazellulären, freien Kalziums und Verminderung des zyklischen AMP (cAMP).
  • EP2- und EP4-Rezeptoren wirken über die Adenylatzyklase und besitzen durch Erhöhung des intrazellulären cAMP eine relaxierende Wirkung.
So ist es verständlich, dass PGE2 eine über EP1- und EP3-Rezeptoren vermittelte, kontrahierende Wirkung ausüben kann, aber auch über EP2- und EP4-Rezeptoren dilatierend auf die glatte Muskulatur wirkt (Lopez Bernal et al. 1993). PGF stimuliert über den FP-Rezeptor den intrazellulären Kalziumspiegel und übermittelt somit eine kontraktile Wirkung.
Es finden sich auch Unterschiede in der Verteilung der verschiedenen Rezeptoruntertypen. Die kontraktionsvermittelnden Rezeptoren EP1 und EP3 kommen in höheren Konzentrationen im Fundus uteri vor, während die relaxierenden Rezeptoren EP2 und EP4 eher im unteren Uterinsegment zu finden sind (Olson et al. 2003). Dieses Verteilungsmuster würde auch Sinn im Hinblick auf die Geburtsphysiologie des tiefer tretenden Kopfes und der Schultern machen.
Es gibt aber auch gegenteilige Resultate des Verteilungsmusters von Prostaglandinrezeptoren im Uterus. In einer rezenten Arbeit konnte kein Unterschied an EP1 und EP3 zwischen oberem und unterem Uterussegment gefunden werden (Arulkumaran et al. 2012). Bei dieser Untersuchung wurde gezeigt, dass PGE2 seine kontraktile Wirkung hauptsächlich über EP3 vermittelt.
Die Bedeutung des FP-Rezeptors zur Geburtsauslösung wurde durch Versuche an Knock-out-Mäusen mit Nullmutation für den FP-Rezeptor nachgewiesen. Bei diesen Mäusen kam es zu einem verzögerten Wehenbeginn (Sugimoto et al. 1997).

Rolle mechanischer Signale bei der Wehenentstehung – kontraktionsassoziierte Proteine

Die digitale Untersuchung der Zervix bzw. des Muttermundes und der Eihäute sowie spontaner Blasensprung und Amniotomie verursachen einen raschen Anstieg der Prostaglandine im Fruchtwasser sowie von PGF-Metaboliten im Plasma (Husslein et al. 1983; Mitchell et al. 1977).
Man nimmt an, dass die mechanische Beanspruchung der uterinen Gewebe bei der Wehentätigkeit einen wichtigen Faktor darstellt. Bestärkt wird die Vermutung durch die allgemeine klinische Erfahrung, dass es bei Mehrlingsschwangerschaft sowie bestehendem Polyhydramnion häufiger zur Frühgeburt kommt als bei Einlingen oder normaler Fruchtwassermenge. Es konnte auch gezeigt werden, dass das Einbringen und Auffüllen von Ballonkathetern im graviden Uterus von Patientinnen mit intrauterinem Fruchttod zum Anstieg des Prostaglandinspiegels im Fruchtwasser und Serum führte.
Es wird nach neueren Erkenntnissen angenommen, dass neben der endokrin bedingten Zunahme der Kontraktilität auch eine unmittelbar durch die Dehnung des Uterus bedingte Steigerung der Expression von Proteinen besteht. Diese Proteine wurden von S. Lye als Gruppe der „kontraktionsassoziierten Proteine“ („contraction-associated proteins“) zusammengefasst (Lye et al. 2001). Dazu zählen das Gap-Junction-Protein Connexin 43, der Oxytozinrezeptor und Prostaglandin-F-Rezeptor, der Kalzium- und Natriumkanal, Enzyme zur Regulierung der Uterotonine (Oxytozin, Prostaglandine) wie Oxytozinendopeptidase und Zyklooxygenase, Proteine zur Interaktion mit Aktin und Myosin wie die „myosin light-chain kinase“ (MLCK) und Kalmodulin sowie eine Reihe weiterer Proteine, die derzeit wissenschaftlich untersucht werden.
Der genaue Mechanismus, durch den es unter Dehnung zum Expressionsanstieg kontraktionsassoziierter Proteine kommt, ist nicht geklärt. Es konnte jedoch beim Anstieg von Connexin 43 (Gap Junctions) ein Zusammenhang mit zellulären DNA-Bindungsproteinen (c-fos/c-jun) gezeigt werden.
IL-1β und mechanische Dehnung stimulieren in Myozyten die Synthese von Prostaglandin-H-Synthase 2 (PGHS2) und IL-8. Allerdings konnte diese dehnungsbedingte Zunahme der Kontraktilität in Zellkulturexperimenten durch die Zugabe von Progesteron nicht unterdrückt werden (Lei et al. 2011) Dies wäre eine gute Erklärung der klinischen Beobachtung, dass bei Mehrlingsschwangerschaften, bei denen vorzeitige Wehen möglicherweise eher durch Dehnung ausgelöst wird, die Frühgeburtsrate durch Applikation von Progesteron nicht gesenkt werden konnte
Der intrauterine Dehnungsreiz scheint auch mitverantwortlich für die ausgeprägte Zellhyperplasie des Myometriums während der Schwangerschaft zu sein. Insbesondere die Aktivierung von Wachstumsfaktoren wie IGF-1, TGFβ und EGF spielen hier eine Rolle. So konnte gezeigt werden, dass IGF-1-nullmutante Mäuse nur sehr kleine Uteri besitzen und unfruchtbar sind (Baker et al. 1996). Die Zellen dieser v. a. im 1. Trimenon gefundenen Hyperplasie dienen dann als Pool für die im 2. und 3. Trimenon auftretende Zellhypertrophie, wodurch sich der Uterus an das schnelle Wachstum des Fetus angleichen kann.

Mikro-RNA als Mediatoren kontraktionsassoziierter Gene

Seit kurzer Zeit wird den Mikro-RNA (miRNA) eine wichtige Rolle in der Beeinflussung von vaskulären glatten Muskelzellen und der weiblichen Reproduktion zugeschrieben. Daher lag es nahe, ihre Rolle in den Myozyten des Uterus zu untersuchen. miRNA (auch nichtcodierende RNA genannt) werden hormonell gesteuert und modulieren die Genexpression auf der posttranskriptionalen Ebene, sie weisen i. Allg. eine Größe von 21–23 Nukleotiden auf. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl im Mausmodell als auch im humanen Myometrium die Proteine ZEB-1 und ZEB-2 („zinc finger E-box binding homebox proteins“) durch eine Untergruppe der miRNA, der miR-200-Familie downreguliert werden (Renthal et al. 2010). ZEB-1 und ZEB-2 unterdrücken die Expression von kontraktionsassoziierten Proteinen wie dem Oxytozinrezeptor und Connexin 43, des Weiteren wird ZEB-1 direkt durch Progesteron sowie PR hinaufreguliert. Somit konnte gezeigt werden, dass die miR-200-Untergruppe der miRNA über ZEB-1 und ZEB-2 die uterine Kontraktilität stabilisieren.
In einer rezenten Übersichtsarbeit wurde nun gezeigt, dass während des überwiegenden Teils der Schwangerschaft, in der die Progesteronspiegel und deren Rezeptorfunktion hoch sind, ebenso die ZEB-1-Expression erhöht ist (Renthal et al. 2013). Ebenso bewirken erhöhte ZEB-1- und ZEB-2-Spiegel eine Unterdrückung der Prostaglandinsynthese. Am Termin kommt es durch reduzierte Progesteron-/PR-Wirkung und erhöhte Östradiol-/ERα-Expression zu einem Abfall der ZEB-1-Expression und einem Anstieg an miR-200, wodurch ZEB-1 und ZEB-2 weiter reduziert werden. Dadurch wird die Synthese an kontraktionsassoziierten Proteinen erhöht, und es kommt zur Wehentätigkeit.
Zusammenfassend kann so ein neuartiger Mechanismus zur Weheninduktion aufgezeigt werden.

Bioengineering

In den letzten Jahren hat die Wissenschaft des Bioengineering auch in der Reproduktionsmedizin Anwendung gefunden. Unter Bioengineering versteht man die Anwendung von Prinzipien der Ingenieur- und Naturwissenschaften auf Gewebe, Zellen und Moleküle. Die damit eng verwandte Biotechnologie beschäftigt sich hingegen mit der Umsetzung biologischer Kenntnisse für industrielle Verfahren. Zahlreiche Methoden des Bioengineerings fanden bereits Anwendung in medizinischen Fächern wie Orthopädie, Kardiologie, Pulmologie und Neurologie. Unter dem Begriff des Reproduktions- Bioengineerings wurden nun alle physikalischen Komponenten zusammengefasst, die entweder in struktureller oder funktioneller Weise an Reproduktionsprozessen beteiligt sind. Anwendungen können hier sowohl auf molekularer Ebene als auch im Gewebe bis hin zum gesamten Organ beschrieben werden. Aus dieser Sicht kann auch das in diesem Abschnitt beschriebene Zusammenwirken endokriner Signale und der mechanischen Stimulation auf die Myozyten des Uterus besser verstanden werden.
Unter diesen Gesichtspunkten kann man Myozyten in 4 unterschiedliche Differenzierungsformen einteilen: Initial eine Phase der myozytären Proliferation, weiters eine synthetische Phase im Zusammenspiel mit der Synthese der extrazellulären Matrix und myozytärer Hypertrophie, eine kontraktile Phase mit vermehrter Synthese kontraktionsassoziierter Proteine (oben) und schließlich eine Phase erhöhter Expression myometraner, Wehen auslösender Gene mit Synthese uterotoner Agonisten (Shynlova et al. 2009).
Ein weiteres Beispiel für das Gebiet des Bioengineerings ist die Anwendung des nichtinvasiven, transabdominalen Elektromyographen (EMG) zur Ableitung der Wehentätigkeit. So konnte gezeigt werden, dass das EMG den intrauterinen Druck während einer Wehe besser aufzeichnet als das übliche Tokogramm (Garfield et al. 2009).
Die Simulation und Modellberechnung komplexer biochemischer Prozesse mittels geeigneter Software gewinnt zunehmende Bedeutung. Ein Beispiel dazu stellt COPASI („complex pathway simulator“) dar, mit dessen Hilfe man diese Prozesse simulieren kann (Hoops et al. 2006). Unter Verwendung von COPASI konnte erstmals die lipopolysaccharid- (LPS-) induzierte Aktivierung des nukleären Faktors κB (NFκB) im Computermodell nachgestellt werden (Sharp et al. 2013). So konnten auch Interaktionen „upstream“ von NFκB dargestellt werden, die großteils mit laborchemischen Ergebnissen übereinstimmten.

Inflammation und Kontraktionsauslösung

Die Infektionsantwort auf verschiedene Reize stellt einen wichtigen Regelkreis dar, der eng in Zusammenhang mit der Weheninitiierung und dem Umbau der extrazellulären Matrix der Zervix steht. Bei akuten und chronischen Infektionen kommt es zur Bildung von pro- und antiinflammatorischen Faktoren. Diese regulieren die Aktivierung von residenten Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Gewebsmakrophagen und Mastzellen. Zusätzlich zu einer lokalen Antwort können spezifische Inflammationsmediatoren systemische Reaktionen wie die Synthese von Akute-Phase-Proteinen, Fieber und Hypotension induzieren.
Es gibt mehrere Gruppen von Infektionsmediatoren: Derivate der Arachidonsäure wie Prostaglandine, Leukotriene und Lipoxine, Metaboliten der Phospholipide wie der „platelet activating factor“ (PAF), Proteasen, Stickstoffmonoxid (NO) und Zytokine, die eine wichtige Steuerfunktion im Zusammenspiel dieser Gruppen besitzen.
Zytokine bestehen aus Polypeptiden mit niedrigem Molekulargewicht und regulieren Funktionen des Zellwachstums und der Zellreparatur („cell repair“), der Immunantwort, der Entzündung sowie der Hämatopoese und der Fibrose. Zur Gruppe der Zytokine zählen die Interleukine (IL), Tumornekrosefaktoren (TNF), „colony stimulating factors“ (CSF), Interferone, Erythropoietin und verschiedene andere Wachstumsfaktoren. Zwei Gruppen von Zytokinen stehen während der Schwangerschaft in Balance:
  • die Gruppe mit wehenstimulierender, den Umbau der zellulären Matrix fördender Zytokine und
  • die Gruppe mit supprimierenden Eigenschaften bezüglich der Wehentätigkeit, der Inflammation und des Zellumbaus (Abb. 9).
Diese Balance wird durch akute Einflüsse wie eine aszendierende, bakterielle Infektion, Störung des Immunsystems, Dehnungsreiz, intrauterine Hypoxie oder durch Signale mit fetalem Ursprung aus dem Gleichgewicht gebracht, was zur Weheninduktion und Zervixreifung führen kann.
In jüngster Zeit wurde ein naheliegender Zusammenhang zwischen einem solchen fetalelen Signal und einer über Zytokine gesteuerten Kontraktionsauslösung nachgewiesen. Seit Längerem kennt man erhöhte Interleukinspiegel im Fruchtwasser sowie die Infiltration des Myometriums durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen im Rahmen der Wehentätigkeit. Deren Quelle und Stimulation waren jedoch nicht bekannt.
Allgemein werden die Vorgänge rund um die Wehentätigkeit am Termin im physiologischen Sinn als Entzündungsreaktion beschrieben. Im Myometrium konnte bei Wehenbeginn eine deutliche Zunahme der Expression von IL-1b, IL-6 und IL-8 gefunden werden (Osman et al. 2003) Insbesondere IL-1b kann Kontraktionen des Myometriums sowohl direkt als auch über eine Zunahme der Prostaglandinsynthese auslösen.
In diesem Zusammenhang wird die zentrale Bedeutung des nukleären Faktors κB (NF-κB) beschrieben. NF-κB ist ein im gesamten Körper vorkommender, induzierbarer Transkriptionsfaktor, der die Signaltransduktion zahlreicher Gene, die in Immun- und Inflammationsantwort, Zellwachstum und Apoptose involviert sind, steuert. NF-κB fungiert als Heterodimer der DNA-Bindungsuntereinheiten NF-κB1 und der Rel-Familie, die die Proteine p50, p65 (RelA), c-Rel, p52 und RelB inkludieren (Baldwin 1996).
NF-κB kommt in inaktiver Form im Zytoplasma vor, wo es mit dem inhibitorischen Molekül IκB verbunden ist. Die Aktivierung erfolgt v. a. durch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1, IL-2 sowie bakterielle und virale Proteine. Bei Aktivierung löst sich NF-κB von IκB und bewirkt im Zellkern die Transkription einer Vielzahl von Genen mit immunologischen und inflammatorischen Aufgaben. Dazu zählen wiederum Zytokine (positives Feedback), Zytokinrezeptoren und Zelladhäsionsmoleküle (van der Burg und van der Saag 1996).
Progesteron besitzt die Fähigkeit, die Aktivität von NF-κB zu unterdrücken, wodurch seine antiinflammatorische und immunsuppresive Wirkung erklärt wird.
Bei Wehentätigkeit kommt es v. a. im Amnion zu einer Aktivierung von NF-κB, wodurch die Expression von COX-2 und in weiterer Folge von Prostaglandinen erhöht wird. Gleichzeitig wird die Progesteronaktivität unterdrückt (Allport et al. 2001).
Die Aktivierung von NF-κB übermittelt den weheninduzierenden Effekt wahrscheinlich über 2 Mechanismen:
  • Erstens besitzt NF-κB eine negative Interaktion mit dem Progesteronrezeptor, sodass der wehenhemmende Effekt von Progesteron unterdrückt wird.
  • Zweitens kommt es durch die NF-κB-Aktivierung zur Migration von Inflammationszellen ins Myometrium, was zu einem markanten Anstieg an lokalen Zytokinen führt, wodurch es wiederum zur Prostaglandinsynthese und somit zum vermehrten Kalziumeinstrom in den Myozyten kommt.
Es kann somit gezeigt werden, dass Myozyten sowohl als kontraktile Zellen als auch als immunkompetente Zellen wirken (Khanjani et al. 2011). NF-κB wirkt sowohl auf Myozyten des oberen als auch des unteren Uterussegments.
Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt Carole Mendelson in ihrem Review über die wechselseitige fetal-maternale hormonale Beeinflussung in Schwangerschaft und Wehentätigkeit (Mendelson 2009). Sie postuliert, dass die zunehmende Uteruskontraktilität bedingt durch ansteigende Inflammationsantwort und NF-κB-Aktivierung über 2 Mechanismen gesteuert wird:
  • erstens direkte Aktivierung kontraktionsassoziierter Gene wie COX-2, Oxytozinrezeptor und Connexin 43 (Gap Junctions), und
  • zweitens Verminderung der Progesteronrezeptor- (PR-) gesteuerten Wirkung zur Unterdrückung von Wehen, wobei auch eine geänderte Expression von Koregulatoren des PR, Zunahme der Metabolisierung von Progesteron und Zunahme der Expression von inhibierenden Isoformen des PR eine Rolle spielen könnten.
Das zum Sauerstoffaustausch benötigte, von den Alveolarzellen produzierte Surfactant enthält mehrere assoziierte Proteine, Surfactantprotein A (SP-A), SP-B, SP-C and SP-D. Nun wurde nachgewiesen, dass insbesondere SP-A die Fähigkeit besitzt, alveoläre Makrophagen zu aktivieren sowie die Produktion von Zytokinen und des nukleären Faktors κB (NFκB) anzuregen (Condon et al. 2004). Dies lässt den Schluss zu, dass es durch eine verstärkte Produktion von SP-A durch die reifende fetale Lunge zur Aktivierung und Migration von Makrophagen des Fruchtwassers ins Myometrium kommt, wo dann über Aktivierung von NFκB Kontraktionen ausgelöst werden (Abb. 10). Somit stimuliert der reife Fetus durch sein Surfactant mittels SP-A als hormonales Signal an das Myometrium die Wehentätigkeit.
Unter den proinflammatorischen Zytokinen, die an der Inflammationsreaktion des Myometriums beteiligt sind, ist die deutliche Expressionszunahme des „monocyte chemoattractant protein-1“ (MCP-1) bei Wehenbeginn hervorzuheben. Dies geht einher mit einer leukozytären Infiltration ins Myometrium. Humane glatte Muskelzellen besitzen die Fähigkeit, MCP-1 aktiv zu synthetisieren. In Zellkulturexperimenten konnte gezeigt werden, dass die MCP-1-Synthese durch mechanischen Zug ansteigt, während die Zugabe von Progesteron die Produktion unterdrückt (Shynlova et al. 2009).

Stickstoffmonoxid

Stickstoffmonoxid (NO)
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein freies Radikal, das schnell zu Nitriten und Nitraten metabolisiert wird. Seine dilatierende Wirkung auf die glatte Muskulatur wird über das Second-messenger-System des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) vermittelt. Das Enzym für die NO-Synthese, die NO-Synthase, kommt in 3 Formen vor: 2 grundlegende Formen, eNOS und nNOS, sowie eine induzierbare Form, iNOS. Alle 3 Formen wurden in uterinen Geweben nachgewiesen.
Anderen Publikationen zufolge konnte jedoch keine direkte NO Produktion im Myometrium gezeigt werden. Allerdings könnte NO des Endothels oder anderer, außerhalb des Myometriums gelegener Zellkompartimente in parakriner Weise zur Ruhigstellung des Myometriums dienen (Buxton 2004). Jedenfalls unterscheidet sich die NO-induzierte Wirkung auf das Myometrium grundsätzlich von NO-Wirkungen auf andere glatte Muskelzellen, die eine durch NO ausgelöste Erhöhung des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) aufweisen. Die relaxierende Wirkung auf das Myometrium des Menschen und der Primaten scheint über einen cGMP-unabhängigen Mechanismus zu laufen. Man nimmt an, dass NO eine Zunahme an Kalziumkanälen oder eine direkte Aktivierung von Kaliumkanälen auslöst (Abschn. 2.2).
Während der Schwangerschaft kommt es zu einer NOS-Expressionszunahme, die östrogenabhängig ist (Jones und Poston 1997; Sladek et al. 1997). Die physiologische Rolle von NO wurde noch nicht gänzlich geklärt, scheint aber nicht in der Erhaltung des uterinen Ruhezustandes zu liegen, da die experimentelle Inhibition von NOS im Schafmodell keinen Wechsel der Kontraktilität zur Folge hatte (Mirabile et al. 2000). Seine Funktion als Mediator der Entzündungsreaktion macht die Zusammenhänge noch komplexer. Eine wichtige Funktion besteht in diesem Zusammenhang in der Förderung der Expression des Zyklooxygenase-2-(COX-2-) Gens und der daraus resultierenden Prostaglandinsynthese. Metaboliten des NO wurden in höheren Konzentrationen im Harn von Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit gefunden, die bei Wehentätigkeit am Termin nicht vorhanden waren (Jaekle et al. 1994). Dies lässt auf entzündliche Vorgänge bei diesen Frühgeburten schließen.
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