Die Geburtshilfe
Autoren
Henning Schneider, Luigi Raio, Jürgen Pollheimer und Martin Knöfler

Präimplantation, Implantation und Plazentation

4–5 Tage nach der Ovulation erreicht die Zygote die Uterushöhle, nachdem die Zellteilung bereits während der Passage durch die Tube begonnen hat. Am Anfang der Plazentation verschmelzen die Trophoblastepithelien zu einem Synzytium, und durch den Kontakt mit der Dezidua beginnt eine starke Proliferation des Zytotrophoblasten mit Bildung von Primärzotten, die sich über Sekundär- in Stroma- und gefäßhaltige Tertiärzotten entwickeln. Das Vordringen des extravillösen Trophoblasten in die Dezidua ist für die Verankerung der Plazenta sowie die Umwandlung der Endarterien des uterinen Kreislaufes, der Spiralarterien, in weite Gefäßschläuche von entscheidender Bedeutung. Das Verzweigungswachstum der Plazentazotten und die begleitende Angiogenese in den Zotten vervollständigen die frühe Entwicklung der Plazenta. Störungen können eine Reihe von Schwangerschaftskomplikationen wie Fehlgeburt, Präeklampsie, vorzeitige Plazentalösung, Placenta accreta und Störung des fetalen Wachstums verursachen.

Einleitung

Die Oogenese läuft bis zur Prophase der ersten meiotischen Zellteilung mit Bildung von Primordialfollikeln bereits während der intrauterinen Lebensphase ab. Die weitere Reifung der Eizelle setzt mit Beginn der Geschlechtsreife ein und erreicht mit der ersten und zweiten Reifeteilung ihren Abschluss erst unmittelbar vor dem Eisprung. Nach der Ovulation wird die Oozyte von dem Fimbrientrichter aufgenommen, und die Befruchtung findet in der Ampulle der Tube statt. Die Zygote, die mit der Zellteilung bereits während der Passage durch die Tube beginnt, gelangt 4–5 Tage nach der Ovulation in den Uterus. Bis zum 8-Zell-Stadium sind die Blastomeren totipotent und können sich in embryonales sowie extraembryonales Gewebe differenzieren.
Der deziduale Umbau der epithelialen und stromalen Zellen des Endometriums findet während des Implantationsfensters zwischen dem 20. und 24. Tag des Menstruationszyklus statt und ist Grundlage für die Adhäsion und Implantation der Blastozyste.
Am Anfang der Plazentation steht die Verschmelzung des Trophoblastepithels zu einem Synzytium. Bei Kontaktaufnahme mit der Dezidua beginnt eine starke Proliferation des Zytotrophoblasten mit Bildung von Primärzotten, die sich über Sekundär- in stroma- und gefäßhaltige Tertiärzotten entwickeln.
Die frühe Phase der Plazentaentwicklung mit Vordringen des extravillösen Trophoblasten, zunächst in Form von Zellsäulen und dann als einzeln migrierende Zellen in die Dezidua, ist für die Verankerung der Plazenta sowie die Umwandlung der Endarterien des uterinen Kreislaufes, der Spiralarterien, in weite Gefäßschläuche von entscheidender Bedeutung. Mit der Weitstellung der Gefäße nimmt der Strömungswiderstand ab, und es resultiert eine starke Verlangsamung des uteroplazentaren Blutstroms.
Die Regulation des Vordringens des Trophoblasten hängt wesentlich von der lokalen Sauerstoffkonzentration im mütterlichen Gewebe ab. In den ersten Wochen findet die Entwicklung der Plazenta und des Embryos in einer hypoxischen Umgebung statt. Mit 10 Wochen steigt die Sauerstoffkonzentration zeitgleich mit dem dopplersonographisch nachweisbaren Beginn der Zirkulation von mütterlichem Blut im intervillösen Raum deutlich an. Störungen der Trophoblasteninvasion und der Umwandlung der Spiralarterien können zu einer Reihe von Schwangerschaftskomplikationen wie Fehlgeburt, vorzeitige Plazentalösung oder Placenta accreta sowie Präeklampsie führen.
Die Entwicklung der Zirkulation von fetalem Blut im Zottenkreislauf der Plazenta lässt sich mit Hilfe der Dopplersonographie in der Nabelschnurarterie verfolgen. Als Ausdruck der starken Verzweigung des Zottensystems und der darin verlaufenden Gefäße nimmt der Strömungswiderstand mit zunehmender Schwangerschaftsdauer deutlich ab. In der ersten Schwangerschaftshälfte stehen das Verzweigungswachstum der Plazentazotten und die Angiogenese mit Verzweigung der Gefäße im Vordergrund, während die Entwicklung der Plazenta in der zweiten Schwangerschaftshälfte durch Längenwachstum von Zotten und Gefäßen charakterisiert ist. Auch das Wachstum der Zotten und Gefäße wird wesentlich von der umgebenden Sauerstoffkonzentration gesteuert. Eine Abnahme der Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta führt zu einer kompensatorischen Hypervaskularisierung des Zottensystems. Im Gegensatz dazu kann eine zu hohe Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta hemmend auf die Verzweigung der Zotten und die Entwicklung des Gefäßsystems wirken. Als Folge einer frühzeitigen Störung der Zottenentwicklung kommt es zur Ausbildung einer schweren Wachstumsbeeinträchtigung des Fetus mit einem stark erhöhten Widerstand der Blutströmung in der Nabelschnurarterie.
Die Regulation der Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Zustrom von Sauerstoff über den mütterlichen Kreislauf, dem Verbrauch von Sauerstoff durch das Plazentagewebe sowie dem Abtransport von Sauerstoff zum Fetus. Verschiedene Störungen im mütterlichen Organismus, d. h. präplazentar, in der Plazenta selbst (intraplazentar) sowie auf der fetalen Seite (postplazentar) können zu Veränderungen der Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta und damit zu Störungen der Entwicklung des Zottengefäßsystems führen. Die gestörte Transportfunktion in der Plazenta schlägt sich in einer Beeinträchtigung des Wachstums des Fetus nieder.

Physiologie der Frühschwangerschaft

Oogenese, Ovulation und Fertilisation

Teile der Eibildung, der Oogenese, finden im fetalen Ovar etwa ab dem 3. Monat der Schwangerschaft statt. Nach mitotischer Zellteilung der Oogonien wird die Prophase der ersten meiotischen Zellteilung und damit die Bildung der primären Oozyte vollzogen. Durch Einschluss der Oozyten in Follikelzellen entstehen die Primordialfollikel, die ab dem 5. Monat prominent auftreten. Während die Zahl der Eizellen unter dem Einfluss plazentarer Hormone im 6. Monat ihren Höhepunkt erreicht (6–7 Mio.), geht die Zahl der Primordialfollikel bis zur Geburt des weiblichen Kindes auf 1–2 Mio. zurück (Baker 1963). Bei Beginn der Pubertät existieren nur noch 200.000 Oozyten pro Ovar.
Die weitere Reifung der Oozyten erfolgt erst mit Eintreten der Geschlechtsreife. Einzelne Eizellen vollenden hierbei nacheinander über Jahrzehnte verteilt die Oogenese. Dabei tritt der Primordialfollikel in eine Wachstumsphase ein mit der Ausbildung von Primär-, Sekundär- und Tertiärfollikeln. Der Prozess der Eibildung wird mit der ersten und zweiten meiotischen Reifeteilung abgeschlossen, die unmittelbar vor bzw. während der Ovulation einsetzen:
  • Während der ersten meiotischen Teilung bilden sich die sekundären Follikel aus, die von der Zona pellucida, einem Follikelepithel und der Theca interna, umgeben sind. Während das Chromatin dabei gleichmäßig auf beide Tochterzellen verteilt wird, kommt es zu einer ungleichen Verteilung des Zytoplasmas: Neben der Bildung der sekundären Oozyten entwickelt sich das erste Polkörperchen, das jedoch rasch zugrunde geht.
  • Während der Ovulation beginnt der Zellkern der sekundären Oozyte mit der zweiten Reifeteilung, die allerdings in der Metaphase stecken bleibt. Im neu gebildeten tertiären (Antrum folliculi) und schließlich im reifen Follikel wird die Eizelle von der Zona, der Follikelflüssigkeit, den Granulosazellen und der Theka umgeben. Erst mit der Befruchtung wird die zweite Reifeteilung beendet, wobei sich das zweite Polkörperchen abspaltet.
Die Bildung des Follikels beim Ungeborenen ist unabhängig von hormonellen Einflüssen, dagegen werden das Wachstum und die Reifung bei der erwachsenen Frau durch die Gonadotropine FSH und LH des Hypophysenvorderlappens gesteuert. Während FSH die Follikelbildung initiiert, wird die spätere Ausreifung durch LH vollzogen. Die Produktion von Östrogen, das zur Entwicklung und Funktion der Geschlechtsorgane benötigt wird, wird in erster Linie von den Granulosazellen übernommen, während die Theca interna Androgene synthetisiert:
  • Unter dem Einfluss von FSH und Östrogen kommt es zu Beginn des Zyklus (5.–7. Tag) zur Transformation des sekundären Follikels in das Antrum folliculi (Edwards 1980). Derjenige Follikel, der den höchsten Quotienten aus Östrogen und Androgenkonzentration sowie die meisten FSH-Rezeptoren auf den Granulosazellen besitzt, entwickelt sich zum dominanten Follikel. In der Folge supprimieren die steigenden Östrogenspiegel die FSH-Ausschüttung der Hypophyse, und die LH-Sekretion wird verstärkt. Der dominante Follikel ist in der Lage, die sinkenden FSH-Spiegel über eine entsprechend große Zahl an FSH-Rezeptoren an den Granulosazellen auszugleichen, während die weniger entwickelten Follikel durch follikuläre Androgene im Wachstum gebremst werden.
  • Etwa am 14. Tag des Zyklus setzt die Ovulation ein, die durch einen östrogeninitiierten Puls an LH ausgelöst wird. An der Ruptur des Follikels und Lösung des Cumulus oophorus, der die Oozyte beinhaltet, sind Prostaglandine und Progesteron, das über LH-Stimulation von Granulosazellen ausgeschüttet wird, beteiligt. Der LH-Anstieg bewirkt auch, dass die erste meiotische Reifeteilung beendet und die zweite meiotische Teilung bis zur Metaphase II vollzogen wird.
  • Nach der Ovulation wird der Follikel unter dem Einfluss von LH in das Progesteron-sezernierende Corpus luteum transformiert. Das Hormon bewirkt den Übergang der Uterusschleimhaut in die sekretorische Phase, die das Endometrium auf die Implantation vorbereitet. Im Falle der Befruchtung wird der Gelbkörper in das Corpus luteum gravidatis umgewandelt, das die Progesteronproduktion solange fortführt, bis die Plazenta diese Funktion übernimmt.
Das Corpus luteum ist bis zur 20. SSW funktionsfähig und wird durch das vom Trophoblasten sezernierte humane Choriongonadotropin (HCG) aufrechterhalten. Ohne Befruchtung degeneriert das Corpus luteum 10–12 Tage nach der Ovulation und wandelt sich in das Corpus albicans um.
Nach der Ovulation wird die Oozyte von den Fimbrien der Tube in das Infundibulum transportiert und gelangt durch weitere Flimmerbewegungen der Zilien des Tubenepithels sowie durch Kontraktion der Tubenmuskulatur in die Ampulla tubae, wo die Befruchtung stattfindet. Die Fertilisation, die ungefähr 24 h dauert, wird in mehreren Teilschritten vollzogen:
  • Nach der Ablösung restlicher Follikelzellen durchdringt das erfolgreiche Spermium mit Hilfe von Enzymen des Akrosoms die Zona pellucida und macht anschließend mittels Zonareaktion die Schicht für weitere Spermien impermeabel.
  • Durch Anlagerung des Spermakopfes und Verschmelzung wird die zweite Reifeteilung der Oozyte beendet.
  • Nach Degeneration des Spermienschwanzes erfolgt das Zusammentreffen der beiden haploiden Zellkerne, und in der neu gebildeten Zygote durchmischen sich während der Metaphase der ersten Zellteilung die Chromosomen.

Präimplantation – Implantation

Bereits während der Wanderung durch die Tube beginnt die Zygote mit Zellteilungen, die zu Beginn ausschließlich von mütterlichen mRNA-Molekülen, die in der befruchteten Eizelle gespeichert sind, gesteuert werden (Tab. 1). Zwischen dem LH-Peak als Auslöser der Ovulation und der Ankunft des befruchteten Eis im Uterus vergehen 4–5 Tage. Etwa ab dem 4- bis 8-Zell-Stadium setzt die Bildung embryonaler Produkte ein, die innerhalb von 3 Tagen die Entstehung der Morula sowie nach 4–5 Tagen die Entstehung der Blastozyste vorantreiben. Bis zum 8-Zell-Stadium sind die einzelnen Zellen der Zygote, die Blastomeren, totipotent, d. h. dass sie sich sowohl zu Vorläuferzellen des sich entwickelnden Embryos als auch der extraembryonalen Gewebe differenzieren können.
Tab. 1
Präimplantation
Stadium
Tage (post conceptionem)
Entwicklungsvorgänge
Ort
Ovulation
0
Follikelruptur
Ovar
Zygote
0–1
Befruchtung und erste Furchungsteilung
Ampulle und Labyrinth
 
1,5–2,5
Totipotenz bis zum 8-Zell-Stadium
 
Morula (8–16 Zellen)
2–3,5
Fortschreitende Zellteilungen, Kompaktierung, Differenzierung in innere und äußere Zellen
Tube
Freie Blastozyste (32–64 Zellen)
4–4,5
Differenzierung zum Embryoblast (innere Zell masse) und umgebendem Trophektoderm,
Uterushöhle
Angeheftete Blastozyste
5,5–6
Adhäsion am Endometrium, Auflösung der Zona pellucida („hatching“) Implantationsbeginn
Uterusepithel
 
7–8
Entstehung der Amnionhöhle, Invasion des trophoblastären Synzytiums, Bildung des primären Dottersacks, Proliferation des extraembryonalen Entoderms, Entwicklung des embryonalen Entoderms
Uterus
Vorausetzung für eine erfolgreiche Implantation ist die Ausbildung eines Trophoblastepithels, das die Adhäsion und Einnistung des Embryos in das rezeptive Endometrium am Tag 6–7 nach der Befruchtung gewährleistet. Dieses Epithel, das sog. extraembryonale Trophektoderm, bildet sich bereits am 4. Tag nach Konzeption und umschließt die innere Zellmasse des sich entwickelnden Embyros, der sich zu diesem Zeitpunkt im 32- bis 64-Zell-Stadium befindet.
Das Auftreten der Trophoblastschicht sowie einer ausgedehnten Blastozystenhöhle sind Kennzeichen des späten Blastozystenstadiums.
Die im Trophektoderm befindlichen Stammzellen sind Vorläufer der differenzierten Trophoblastzelltypen des Chorions und der Plazenta.
Es wird geschätzt, dass etwa 50 % aller Spontanborte auf chromosomale Alterationen des Fetus zurückzuführen sind, während die anderen 50 % auf Defekten der Implantation, des Trophektoderms und der frühen Plazentation basieren (Carr und Gedeon 1977).
Die Mechanismen der Trophektodermbildung beim Menschen sind jedoch ungeklärt, und es können daher nur Analogien zur Entwicklung der Maus erstellt werden, bei der die molekularen Vorgänge der Prä-/Implantation mittels experimenteller Genetik studiert werden können. Eine Inaktivierung der regulatorischen Gene Eomes oder Cdx-2 bei Mäusen führt zu einem Defekt der frühen Trophoblastenentwicklung und damit zu einer fehlgeleiteten Implantation und Plazentation (Russ et al. 2000; Chawengsaksophak et al. 1997). Die Bildung des frühen Embryoblasten wird hingegen durch Oct-4 induziert: Ein Fehlen des Faktors bewirkt bei Mäusen die vollständige Umwandlung von totipotenten Blastomeren in trophektodermale Zellen (Nichols et al. 1998). Die Entwicklung des Trophoblasten und in der Folge der Plazenta basiert im Wesentlichen auf der Repression von Oct-4 durch Cdx-2 im Trophektoderm (Yamanaka et al. 2006).
Während der rezeptiven Phase im Uterus („Implantationsfenster“ vom 20.–24. Tag des Menstruationszyklus) kommt es zum strukturellen und funktionellen Umbau der epithelialen und stromalen Zellen des Endometriums, der essenziell für das Anheften und Einnisten der Blastozyste ist. Der Prozess der Dezidualisierung, der während der Präimplantationsperiode abläuft und durch Wachstum und Matrixproduktion stromaler Zellen gekennzeichnet ist, wird im Wesentlichen durch die Steriodhormone Östrogen, Progesteron sowie durch die von den Drüsen des Endometriums sezernierten Wachstumsfaktoren und dem damit verbundenen cAMP-Anstieg bewerkstelligt:
  • Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), transformierende (TGF-α und -β) und insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF) stimulieren beispielsweise das Wachstum der uterinen stromalen Zellen.
  • Das Trophoblastepithel der Blastozyste produziert vor der Implantation Faktoren wie humanes Choriongonadotropin (HCG) oder Early Pregnancy Factor (EPF), die die Steroidsynthese des Ovars erhöhen.
  • Die Verdickung der Uteruswand sowie die Anreicherung NK-zellähnlicher Immunzellen sind ein Zeichen der Dezidualisierung.
Die Adhäsion/Implantation der Blastozyste an der Uteruswand, die auf den Prozess des „hatching “ (Schlüpfen des Embryos aus der umgebenden Zona pellucida) folgt, wird durch komplexe Wechselwirkungen zwischen Trophoblastepithel und Dezidua bewerkstelligt (Kaufmann und Kingdom 1999; Abb. 1). Hierbei spielen Interaktionen zwischen Matrixproteinen und deren Rezeptoren (Integrine) sowie Änderungen der Zelladhäsivität, die durch die Abnahme bestimmter Glykoproteine hervorgerufen wird, eine Rolle.
Der eigentliche physische Prozess der Implantation besteht aus der Invasion des Trophoblasten sowie dem Einnisten und Verschließen der Blastozyste im rezeptiven Endometrium. Die Implantation wird durch eine Reihe von löslichen Proteinen gesteuert, die vom Trophoblastepithel und den dezidualen Stroma- und Immunzellen produziert werden. Insbesondere wurde in Tierexperimenten festgestellt, dass die Produktion von Interleukin-11 (IL-11) und mütterlichem Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) für die Implantation essenziell ist (Robb et al. 1998; Stewart et al. 1992).
Neuere Untersuchungen zeigen, dass vom Embryo ausgehende positive wie auch negative Signale für den Selektionsvorgang bei der Implantation von Bedeutung sind. Embryonen, die mit komplexen chromosomalen Störungen behaftet sind, können endoplasmatischen Stress in Deziduazellen verursachen, wodurch die Implantation gestört wird (Brosens et al. 2014).
Die durch den engen Kontakt von genotypisch unterschiedlichen Zellen wie dem embryonalen Trophoblasten einerseits und der maternalen Dezidua andererseits ausgelöste Interaktion stellt biologisch ein einzigartiges Phänomen dar. Unterschiedliche Immunzelltypen wie uterine NK-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen und regulatorische und pro- sowie antiinflammatorische T-Zellen reichern sich in der Dezidua an oder werden dort zur Reife gebracht. So bewirkt das glykanbindende Protein Galektin-1, das in beträchtlichen Mengen von uterinen NK-Zellen produziert wird, die Ansammlung von dentritischen Zellen in der Dezidua (Blois et al. 2007).
Diese komplexen Wechselwirkungen zwischen mütterlichen Immunzellen und den invasiven Trophoblasten sind für die Plazentation von erheblicher Bedeutung. Neben der Kontrolle der Trophoblasteninvasion spielen deziduale NK-Zellen bei der uterinen Angiogenese bzw. der schwangerschaftsspezifischen Adaptierung der Spiralarteriolen eine wichtige Rolle (Hanna et al. 2006). Mögliche lytische Effekte der dezidualen NK Zellen auf den invasiven Trophoblasten werden durch die Expression von HLA-G an der Trophoblastenoberfläche verhindert (McIntire und Hunt 2005; Moffet-King 2002).
Der Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen proinflammatorischen T-helper-cell-1- (Th1-) Zytokinen und antiinflammatorischen T-helper-cell-2- (Th2-) Zytokinen kommt für die Entwicklung der foetomaternalen Immuntoleranz nicht die lange geglaubte Bedeutung zu. Es sind vielmehr CD4+CD25+Foxp3+ oder auch die als regulatorische T-Zellen bezeichneten Immunzellen, die an der maternofetalen Grenzschicht eine Abstoßung der semiallogenetischen fetalen Gewebe verhindern (Alijotas-Reig et al. 2014). Die immunsuppressive Wirkung der regulatorischen T-Zellen basiert v. a. auf der Expression von IL-10, TGF-β und Haem-Oxygenase 1 und weniger auf der Suppression von Th1-Zytokinen. Für die Entwicklung der fetomaternalen Immuntoleranz ist auch die Sensibilisierung der regulatorischen T-Zellen gegenüber paternalen Antigenen von entscheidender Bedeutung.
Der invasive Trophoblast trägt auch zur Bildung von regulatorischen T-Zellen bei: Durch die Expression von Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) und dem damit verbundenden Abbau von Tryptophan werden zyototoxische T-Zellen in regulatorische T-Zellen reprogrammiert (Redman und Sargent 2010).
Studienbox
Beim habituellen Abort konnte die bei einer normalen Schwangerschaft typische Umstellung der zellulär vermittelten (Th1) auf eine humorale (Th2) Immunantwort nicht festgestellt werden (Raghupathy 2001).
Die Bildung eines mehrkernigen Synzytiums an der Anheftungsstelle, das durch Zellfusion einkerniger Zellen des Trophoblastepithels entsteht, kann als initialer Prozess für die Plazentaentwicklung angesehen werden (Abb. 1). Gleichzeitig mit der Bildung des primitiven Synzytiums erfolgt bereits die frühe Entwicklung des Embryoblasten mit Anlage des primitiven Entoderms. Etwa ab Tag 8–9 der Schwangerschaft werden die Amnionhöhle, der primitive Dottersack sowie das zwischen der embryonalen Keimscheibe und dem Trophoblastepithel liegende extraembryonale Mesoderm gebildet.
Zusammenfassend kann die Implantation als Invasion der mütterlichen Dezidua durch semiallogenetische Zellen, in erster Linie in Form von extravillösen Trophoblasten, bezeichnet werden. Diverse von mütterlichen Zellen in der Dezidua ausgehende Regulationsmechanismen steuern das Proliferations- bzw. Migrationspotenzial des Trophoblasten, sodass die Invasion des mütterlichen Gewebes zu einem kontrollierten Vorgang wird. Die funktionelle Bedeutung der Implantation zeigt die folgende Übersicht.
Physiologische Bedeutung der Implantation
  • Verankerung des Schwangerschaftsproduktes im mütterlichen Organismus
  • Induktion der mütterlichen Immuntoleranz
  • Ruhigstellung des Myometriums („mechanische Toleranz“)
  • Umbau der uterinen Gefäße als Basis für den uteroplazentaren Kreislauf
  • Endokrine Adaptation des mütterlichen Organismus

Frühe Entwicklung der Plazenta

Die Plazenta ist für die normale Entwicklung des Fetus von essenzieller Bedeutung und spielt auch bei der Auslösung des Geburtsgeschehens eine zentrale Rolle. Verschiedene Schwangerschaftspathologien können auf Störungen der Plazentaentwicklung, die durch intrinsische oder extrinsische Faktoren verursacht werden, zurückgeführt werden. Im Folgenden soll zunächst auf die normale Entwicklung eingegangen werden.
Die Plazenta erfüllt eine Vielzahl von Funktionen, die in Abhängigkeit vom Gestationsalter variieren:
  • In der Frühschwangerschaft bildet der Trophoblast eine schützende Barriere gegenüber der Exposition des Embryos mit arteiellem Sauerstoff im mütterlichen Blut. Erst mit 10–12 Schwangerschaftswochen kommt es zur Öffnung dieser Schranke, und mütterliches Blut dringt aus den Spiralarterien in den intervillösen Raum vor. Diese Barriere bewahrt den Embryo auch vor dem teratogenen Einfluss verschiedener Noxen einschließlich Viren und Bakterien. Kürzlich wurde die molekularbiologische Grundlage der viralen Immunität an der maternofetalen Grenzfläche beschrieben (Delorme-Axford et al. 2013).
  • Der Trophoblast produziert eine Vielzahl von Proteinen, die an den mütterlichen Kreislauf abgegeben werden und als endokrine Signale tiefgreifende Veränderungen und Anpassungen in den verschiedenen Organsystemen der Mutter bewirken.
  • In der zweiten Schwangerschaftshälfte rückt dann zunehmend die Versorgungsfunktion in den Vordergrund, und aus der schützenden Barriere entwickelt sich das hochgradig effiziente Transport- und Versorgungsorgan des Fetus.
  • Morphologie sowie die biochemische Ausstattung der Plazenta erfahren im Verlauf der Schwangerschaft verschiedene adaptative Veränderungen, um den unterschiedlichen Aufgaben gerecht zu werden.
Die Grundlagen für das Wachstum und die Differenzierung der Plazenta werden in der Frühschwangerschaft gelegt. Durch die Verknüpfung von morphologisch-anatomischen sowie molekularbiologischen Ex-vivo-Untersuchungen mit der In-vivo-Beurteilung der Entwicklung der Blutzirkulation in der Plazenta mit Hilfe moderner Dopplersonographie ergibt sich ein zunehmend vollständiges Bild der frühen Plazentaentwicklung und ihrer Bedeutung für Physiologie sowie Pathologie.
Die Chronologie der morphologisch-anatomischen Entwicklung der Implantation und Plazentation ist in Abb. 1 schematisch dargestellt:
  • Der Kontakt zwischen dem Trophektoderm der Blastozyste und dem luminalen Epithel des Endometriums bewirkt die Aktivierung der Blastozyste sowie die Initiation der Implantation zwischen Tag 6 und 7 nach der Befruchtung (Abb. 1a)
  • Die Kontaktzone der Plazenta mit der Dezidua wird von einer kontinuierlichen Schicht von Trophoblasten, dem primitiven Synzytium, gebildet, das aufgrund seiner invasiven Eigenschaften für die Implantation der Blastozyste in die Dezidua sorgt (Tag 7–8) (Abb. 1b).
  • Durch Zellfusion kommt es zu einer weiteren Ausdehnung des Synzytiums, in dem Hohlräume, sog. Lakunen, entstehen (Tag 8–9) (Abb. 1c).
  • Zwischen den Lakunen bilden sich durch vermehrte Proliferation und Migration von Zytotrophoblasten durch das primitive Synzytium die Primärzotten, die ausschließlich aus Trophoblastenzellen bestehen (Tag 12–15). Ferner kommt es zur partiellen Verschmelzung der Lakunen mit uterinen Gefäßen (Abb. 1d).
  • Einzelne der Plazentazotten haften im Bereich der Kontaktzone und stellen die Verankerung in der Uteruswand sicher (Abb. 1d–f). An diesen Kontaktstellen entstehen proliferative Zellsäulen, die durch Differenzierung invasive, interstitielle Zytotrophoblasten ausbilden.
  • Die Primärzotten wandeln sich im Verlauf der Schwangerschaft (4.–5. SSW) durch Einwanderung von mesenchymalen Zellen des extraembryonalen Mesoderms in Sekundärzotten mit bindegewebigem Stroma um (Abb. 1e). Die Zotten sind von einem zweireihigen Trophoblastenepithel, bestehend aus innenliegendem villösen Zytotrophoblasten und außenliegendem Synzytium, überzogen.
  • Die Vaskulogenese mit der Neubildung von Blutgefäßen ab der 5.–6. SSW ist das wesentliche Merkmal der Weiterentwicklung von Sekundär- in Tertiärzotten (Abb. 1f).
  • Die Lakunen verschmelzen zum intervillösen Raum, der allerdings erst ab der 10.–11. SSW aus den zuführenden uterinen Spiralarterien mit mütterlichem Blut, das die frei schwimmenden Zotten umspült, gefüllt wird.
Die Versorgung des Trophoblasten und des Embryos mit Nährstoffen erfolgt vor der Etablierung des mütterlichen Blutstroms im intervillösen Raum nach dem histiotrophen Prinzip, d. h. Sekret reich an Nahrungsstoffen wird von den Drüsen der Dezidua in den intervillösen Raum sezerniert und durch aktive Mechanismen, wie Phagozytose, vom villösen Trophoblasten aufgenommen.
Sauerstoff ist für eine zeitgerechte Entwicklung der Plazenta von zentraler Bedeutung. Der Embryo und der Trophoblast entwickeln sich in der Frühschwangerschaft in einem sauerstoffarmen Milieu und bleiben dadurch vom toxischen Einfluss der Sauerstoffradikale verschont (Schneider 2011).
Erst mit Abschluss der Organogenese und mit der Ausreifung von Enzymen, die einen raschen Abbau von schädigenden Sauerstoffradikalen ermöglichen, erfolgt mit Eröffnung der Spiralarterien und Beginn der Zirkulation von mütterlichem Blut im intervillösen Raum der Übergang von der histiotrophen zu einer hämatotrophen Ernährung (Jauniaux et al. 2003c).
Das
Verständnis dieser Zusammenhänge ist von erheblicher klinischer Bedeutung, da in der Frühschwangerschaft die Weichen für den normalen Schwangerschaftsverlauf gestellt werden. Fehlentwicklungen in dieser Phase bilden die Grundlage für verschiedene Schwangerschaftspathologien (Tab. 2).
Tab. 2
Schwangerschaftspathologien als Folge einer gestörten Proliferation und Invasion des extravillösen Trophoblasten
Ursache
Folge
Unzureichende Invasion des Trophoblasten und vorzeitiger Einstrom von Blut in den intervillösen Raum
Spontanabort, vorzeitige Plazentalösung (Abruptio)
Gestörter Umbau der Spiralarterien
Präeklampsie, intrauterine Wachstumsrestriktion (IUWR)
Fehlende deziduale Regulation der Invasion mit direkter Anheftung der invasiven Trophoblasten am Myometrium
Störung der Plazentalösung postpartal (Placenta accreta)
Tumoröse Entartung der Proliferation und Invasion des Trophoblasten
Blasenmole, Chorionkarzinom
Screening-Untersuchungen im 1. Trimenon werden sich in Zukunft nicht allein auf die Morphologie des Embryos zur Entdeckung von Fehlbildungen oder Chromosomenanomalien beschränken. Mit Hilfe von biochemischen Tests in Verbindung mit Doppleruntersuchungen wird es möglich sein, die Merkmale einer normalen oder aber gestörten Plazentation frühzeitig zu erfassen und daraus Prognosen für den weiteren Schwangerschaftsverlauf sowie dessen Ausgang abzuleiten (Martin et al. 2001; Schluchter et al. 2001) (siehe hierzu auch Kap. Risikostratifizierung im 1. Trimester).

Physiologie der Differenzierung des Trophoblasten

Mit der Implantation entstehen aus dem undifferenzierten Trophoblasten der Blastozyste 2 Zelllinien, mononukleäre Vorläuferzellen oder Zytotrophoblasten, und der multinukleäre Synzytiotrophoblast. Als Stammzellen entwickeln sich die Zytotrophoblasten zu villösen und extravillösen Trophoblastzellen. Der die Zotten der Plazenta überziehende Trophoblast ist zweischichtig und besteht aus einer Lage einzelliger Zytotrophoblastzellen und dem darüber liegenden Synzytiotrophoblast (Abb. 2). Bei den Zotten der reifen Plazenta finden sich unterhalb des Synzytiums nur noch vereinzelt Zytotrophoblasten.
Als äußerste Schicht der Zotten ist der villöse Trophoblast der Teil der Plazentaschranke, der als fetales Gewebe in direktem Kontakt mit maternalem Blut steht (Abb. 2a). Durch Fusion von Zytotrophoblasten mit dem Synzytium kommt es zu einer ständigen Erneuerung des Synzytiums (Morrish et al. 1998; Pötgens et al. 2002). Während einer normalen Schwangerschaft werden Teile des Synzytiotrophoblasten als apoptotisches Material in das Blut der Schwangeren abgestoßen und in der Lunge abgebaut (Huppertz et al. 2006).
Das Synzytium ist für die Synthese verschiedener Hormone wie HCG (humanes Choriongonadotropin) oder HPL (humanes Plazentalaktogen), sowie auch für den Transport von Gasen und Nährstoffen aus dem mütterlichen Blut in die Kapillaren der Zotten mit Weitertransport über die Nabelschnur zum Kind mit Enzymen sowie Transportproteinen ausgestattet. Durch die hohe Verzweigung der Endzotten wird dem steigenden Bedarf des Fetus an Nährstoffen Rechnung getragen.
An der Haftstelle der Zotten, im Bereich der uterinen Basalmembran, erfahren die Stammzellen des Trophoblasten einen starken proliferativen Reiz, und die sich rasch vermehrenden extravillösen Trophoblastzellen bilden Trophoblastzellsäulen, die tief in die Dezidua vordringen (Abb. 2a). Gleichzeitig wandern villöse Trophoblastzellen preferenziell in Arterien, aber auch Venen der Dezidua und breiten sich durch Verdrängung des Endothels intravasal entlang der Innenwand der Gefäße aus (Abb. 2b).
Die Gefäße der Endstrecke der Arteria uterina erfahren dabei einen vollständigen Umbau ihrer Wandstruktur, bei dem die Endothelzellen durch Trophoblastzellen ersetzt und die muskulären Elemente sowie auch die Elastica interna aufgelöst werden (Pijnenborg et al. 1980, 1983; Brosens et al. 1967). Die invasiven Trophoblasten komplettieren hiermit den Gefäßumbau, der durch deziduale NK-Zellen iniitiert wird (Lash et al. 2010).
Durch den Verlust dieser für die Vasoregulation entscheidenden Strukturelemente entwickeln sich aus den englumigen Spiralarterien des nichtschwangeren Uterus weite Schläuche. Dieser Umbau umfasst sowohl die dezidualen als auch die deziduanahen myometrialen Gefäßabschnitte.
Rheologische Studien haben gezeigt, dass der physiologische Effekt des Abfalls des Gefäßwiderstandes in der Peripherie der Spiralarterien nicht so sehr in einer Steigerung der Strömungsrate des mütterlichen Blutes im intervillösen Raum zu sehen ist, sondern dass dadurch der Blutfluss eine dramatische Verlangsamung erfährt, wodurch die Abgabe von Sauerstoff aus der Bindung an Hämoglobin begünstigt wird (Burton et al. 2009).
Die komplexen Vorgänge der Trophoblastverankerung und Invasion werden durch verschiedene autokrine und parakrine Regulationsmechanismen gesteuert (Bischof et al. 2000). Zahlreiche Wachstumsfaktoren, die an der der fetomaternale Grenzfläche produziert werden, fördern die Invasivität der Trophoblasten durch Aktivierung kritischer Signalwege wie ERK, AKT, STAT und Wingless (Knöfler 2010).
Beim Eindringen von Trophoblastzellen in die Gefäße sowie in die extrazelluläre Matrix der Dezidua spielt die Expression von Adhäsionsmolekülen wie verschiedenen Integrinen eine wichtige Rolle. Integrine sind heterodimere Glykoproteine, die mit Proteinen der extrazellulären Matrix spezifische Bindungen eingehen (Damsky et al. 1994). Zusätzlich ist die Aktivierung von Proteasen der Familie der Matrixmetalloproteinasen (MMP) oder Urokinasetyp-Plasminogenaktivatoren für den Vorgang der Migration von großer Bedeutung (Lala und Chakroborty 2003).
Makrophagen stimulieren die Trophoblastinvasion durch Remodellierung der extrazellulären Matrix und die Beseitigung apoptotischer Zellen (Abrahams et al. 2004). Andererseits konnte in In-vitro-Studien gezeigt werden, dass Tumornekrosefaktor α von Makrophagen durch Induktion von Apoptose und durch Aktivierung von Plasminogenaktivatorinhibitor hemmend auf die Invasivität von Trophoblasten wirken (Bauer et al. 2004).
Auch die Sauerstoffkonzentration im Plazentabett ist an der Regulation von Wachstum und Invasivität der extravillösen Trophoblastzellen beteiligt. Eine niedrige Sauerstoffkonzentration (3 % O2) hemmt die Invasion der Zellen und fördert deren Proliferation, während 20 % O2 hemmend auf die Zellvermehrung und stimulierend auf die invasiven Eigenschaften wirkt (Genbacev et al. 1997; Caniggia et al. 2000). Die mit der intravaskulären Invasion verbundenen Veränderungen der Genexpression gehen mit einer phänotypischen Umwandlung der epithelialen Trophoblasten in Endothelzellen einher (Damsky und Fisher 2001).
Wesentlich ist, dass die Trophoblasteninvasion zeitlich und räumlich koordiniert abläuft. Die Tiefe der Invasion des mütterlichen Gewebes wird u. a. durch die deziduale Produktion von „tissue-inhibitors of metalloproteinases (TIMP)“ gesteuert, die die Aktivität der Matrixmetalloproteinasen (MMP) des invasiven Trophoblasten hemmen (Lala und Graham 1990). Durch eine ausgeprägte Invasion des Trophoblasten mit Verschluss der Spiralarterien im Zentrum der Implantationsstelle bleibt die für eine ungestörte frühembryonale Entwicklung erforderliche lokale Hypoxie erhalten, während eine eher flache Trophoblastinvasion in den peripheren Bereichen einen frühzeitigen Beginn der Zirkulation von mütterlichem Blut zur Folge hat. Wegen der Unreife der antioxidativen Schutzmechanismen entwickelt sich oxidativer Stress, der lokal eine Degeneration der Zotten bewirkt, wodurch die Entwicklung der diskoiden Form der normalen Plazenta begünstigt wird (Jauniaux et al. 2003a).
Die Umwandlung der Spiralarterien bringt das Risiko von Austritt von Blut in die Dezidua mit sich, was mit Spontanabort in der Frühschwangerschaft assoziiert ist (Miller et al. 1980). Stromazellen der Dezidua exprimieren Gewebsfaktor, und durch Komplexbildung mit aktiviertem Faktor VII wird die extrinsische Gerinnungskaskade in Gang gesetzt. Die Deziduazellen in der unmittelbaren Umgebung der Spiralarterien wirken als eine hämostatische Barriere gegenüber Blutungen in die extrazelluläre Matrix (Lockwood et al. 2011).

Pathologie der Trophoblasteninvasion

Der frühzeitige dopplersonographische Nachweis von Strömungssignalen im intervillösen Raum wurde wiederholt in Zusammenhang mit Spontanaborten beschrieben (Jaffe und Woods 1993; Kurjak et al. 1993; Jauniaux et al. 2005). Ältere pathologisch-anatomische Untersuchungen von Plazentagewebe von Schwangerschaften mit intrauteriner Wachstumsrestriktion mit oder ohne Zeichen einer Präeklampsie sowie von Spontanaborten haben einen gestörten Umbau der Spiralarterien als Folge einer unzureichenden Trophoblasteninvasion als wesentliches morphologisch-anatomisches Merkmal ergeben (Tab. 2; Pijnenborg 1990; Hustin et al. 1988; Hamilton und Boyd 1960).
Die Arbeitsgruppe um Jauniaux und Burton konnte in einer umfassenden Untersuchung zeigen, dass bei einer zentral, d. h. gegenüber der Insertionsstelle der Nabelschur lokalisierten Invasionsstörung der Dezidua durch den extravillösen Trophoblasten mütterliches Blut frühzeitig im intervillösen Raum nachweisbar ist. Der wegen fehlenden antioxidativen Schutzes verursachte plötzliche Ausbruch von oxidativem Stress kann Auslöser des Untergangs der Frühschwangerschaft mit einer Fehlgeburt oder einer „missed abortion“ sein (Jauniaux et al. 2003a).
Bei Fortbestehen der Schwangerschaft entwickelt sich infolge der gestörten physiologischen Umwandlung der Spiralarterien ein pathologisches Strömungsmuster der A. uterina, das lange Zeit als früher Hinweis auf die Entstehung einer Präeklampsie oder einer intrauterinen Wachstumsrestriktion galt (Redman und Sargent 2005). Der dopplersonographische Nachweis eines Hochwiderstandsmusters der Strömung in der A. uterina gelingt allerdings nicht vor der 10.–12. SSW und ist für die Entwicklung einer Wachstumsrestriktion des Fetus in hohem Maße spezifisch. Für die Vorhersage einer Präeklampsie ist diese Veränderung des Strömungsmusters dagegen sehr viel weniger zuverlässig (Pilalis et al. 2007).
Auf der Suche nach Biomarkern für die Früherkennung eines erhöhten Risikos für die Entwicklung einer Präeklampsie wurden bereits ab der 7. SSW pathologisch veränderte Plasmaspiegel verschiedener Trophoblastproteine beschrieben. Daraus wurde geschlossen, dass der Entstehung einer Präeklampsie wahrscheinlich eine sehr frühe Fehlentwicklung des Trophoblasten zugrunde liegt (Huppertz 2008; Huppertz und Schneider 2012; Schneider und Baumann 2013).
Die in der frühen Phase der Entwicklung des Trophoblasten wirksam werdende Störung kann auch den extravillösen Zytotrophoblasten betreffen, sodass es zu einer Beeinträchtigung der Umwandlung der Spiralarterien kommt mit einer Kombination von IUWR mit Praeeklampsie (Abb. 3). Die Ursachen können vielfältig sein und sind bislang nur unzureichend geklärt. Bestimmte genetische Konstellationen wie etwa ein Trophoblast mit einem paternalen Oberflächenmolekül HLA-C2 und Killer-immune-Rezeptoren (KIR) der NK-Zellen in der maternalen Dezidua vom AA-Haplotyp sind mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer Präeklampsie als Folge von immunologischer Unverträglichkeit verbunden (Moffett und Hiby 2007).
Zu einer weiteren Störung kann es bei der Erneuerung des villösen Synzytiums kommen. Bei dem physiologischen Vorgang sind die freigesetzten apoptotischen Trophoblastbestandteile in membranöse Strukturen eingeschlossen. Bei der Präeklampsie dagegen zirkuliert aponekrotisches Gewebsmaterial frei im Blut und spielt bei der Entstehung der systemischen endothelialen Dysfunktion mit vielfältigen Organschäden eine wichtige Rolle (Huppertz 2008, 2011). Dies wird typischerweise bei Präeklampsien mit frühem Beginn – d. h. vor 34 SSW – beobachtet. Die früh manifest werdende Variante unterscheidet sich von der spät auftretenden Form durch einen klinisch besonders schweren Verlauf.

Paradigmenwechsel im Verständnis der Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufs

So wie die Einzelheiten der zellulären Mechanismen bei der Interaktion zwischen dem invasiven, extravillösen Trophoblasten und der Dezidua und deren Störungen nur teilweise geklärt sind, waren auch die funktionellen Auswirkungen dieser Veränderungen, insbesondere auf die Hämodynamik des uteroplazentaren Blutflusses in den ersten Schwangerschaftswochen, Gegenstand erheblicher Kontroversen. Lange galt es als unbestritten, dass es mit der Implantation frühzeitig zur lokalen Erosion von Gefäßwänden in der Dezidua kommt und das mütterliche Blut in dem durch das Zusammenfließen der Trophoblastlakunen entstehenden intervillösen Raum frühzeitig zu zirkulieren beginnt (Ramsey et al. 1963; Martin et al. 1966).
Ende der 1980er-Jahre kamen basierend auf neuen pathologisch-anatomischen Befunden an Hysterektomiepräparaten aus dem 1. Schwangerschaftstrimenon zusammen mit Untersuchungen von Chorionzottenbiopsien Zweifel an dem frühen Beginn der Zirkulation von mütterlichem Blut im intervillösen Raum auf: Durch hysteroskopische Untersuchungen wurde gezeigt, dass der Raum zwischen den Plazentazotten über mehrere Wochen lediglich klare Flüssigkeit enthält und die Zirkulation von mütterlichem Blut erst mit 11–12 Wochen voll etabliert ist (Hustin et al. 1988; Hustin und Schaaps 1987).
  • Morphologische Befunde zeigten, dass der frühe intravasale Trophoblast primär durch Proliferation zu einem Verschluss der Gefäßöffnungen der Spiralarterien führt, sodass kein mütterliches Blut austreten kann (Hamilton und Boyd 1960; Ramsey und Donner 1980).
  • Durch die rasante Entwicklung der Ultraschalltechnologie und speziell der transvaginalen Dopplersonographie wurde die uteroplazentare und fetoplazentare Zirkulation und im Speziellen der intervillöse Raum für nichtinvasive Untersuchungen in vivo zugänglich. Diese neuen Technologien haben es ermöglicht, die morphologisch-anatomischen Befunde mit einem funktionellen Korrelat zu verknüpfen. So konnten Jauniaux et al. (2003c) bei normalen Schwangerschaften nur in 9 von 25 Fällen vor der 9. Woche Strömungssignale im intervillösen Raum nachweisen, während dies ab der 13. Woche bereits in 18 von 20 Fällen gelang. Andere Gruppen konnten mit Hilfe von 3D-Power-Dopplerangiographie, bereits ab der 6.–7. Woche Flussbewegungen im intervillösen Raum nachweisen. Dieser Fluss nimmt kontinuierlich zu und erreicht ab 10–12 Wochen ein Plateau (Mercé et al. 2009; Abb. 4).
  • Wie bereits erwähnt ist eine zu frühe Eröffnung der Spiralarterien mit Ausbreitung vom Zentrum der Plazenta in die Peripherie mit Pathologien wie Spontanabort oder einer intrauterinen Wachstumsrestriktion mit oder ohne Präeklampsie assoziiiert (Jaffe und Woods 1993; Jauniaux et al. 2003a, b, 2005; Mercé et al. 2009; Burton et al. 2009).
In longitudinalen Dopplerultraschallstudien in der Frühschwangerschaft wurde an ausgesuchten Schwangerenkollektiven die physiologische Entwicklung der Blutströmung in den uteroplazentaren sowie den fetoplazentaren Gefäßen zwischen 8 und 14 Wochen systematisch beschrieben (Coppens et al. 1996). Die erhebliche Lumenerweiterung des plazentaren Gefäßbettes ist eine notwendige anatomische Adaptation an einen vermehrten Durchblutungsbedarf in der Schwangerschaft und führt zu einer kontinuierlichen Zunahme der diastolischen Strömungsgeschwindigkeiten in den uteroplazentaren Arterien mit einem progressiven Wegfall der spätsystolischen Inzisur („Notch“) mit konsekutivem Abfall des Strömungswiderstands.
Dabei verläuft dieser Prozess gestaffelt:
  • Der Beginn mit ca. 10 Wochen in den Spiralarterien fällt zeitlich mit dem Abschluss der ersten Welle der Trophoblasteninvasion zusammen (Pijnenborg 1990; Coppens et al. 1996).
  • Ein bis zwei Wochen später verschwindet in der Regel auch in den Arteriae arcuatae dieser Notch als Folge der zweiten Welle der Trophoblasteninvasion, die über die Grenze zwischen Dezidua und Myometrium hinaus reicht (Pijnenborg 1990; Coppens et al. 1996; Loquet et al. 1988).
  • Nach der 24. Schwangerschaftswoche kann auch in den A. uterinae nur noch in 9 % der Fälle ein Notch nachgewiesen werden (Bower et al. 1992; Abb. 5).
Der Nachweis einer deutlichen Abnahme des Strömungswiderstands in den Spiralarterien bereits vor dem Beginn von Blutströmung im intervillösen Raum kann durch eine Dilatation der dezidualen Gefäße sowie durch die Neubildung bzw. Eröffnung von Shunts in dem dezidualen Gefäßnetz erklärt werden (Hamilton und Boyd 1960; Hustin und Schaaps 1987; Jauniaux et al. 1991a, b; Kurjak et al. 1993).
Bei der Beschreibung der schwangerschaftsbedingten Veränderungen im Widerstandsmuster der Uterusarterien der beiden Seiten war kein eindeutiger Bezug zur Lokalisation der Plazenta feststellbar (Den Ouden et al. 1990). Ferner ist wiederholt darauf hingewiesen worden, dass nicht nur der direkte Einfluss von Trophoblastzellen und die dadurch verursachte Strukturveränderung der Gefäßwände für die Widerstandsabnahme des Blutflusses in den Spiralarterien verantwortlich gemacht werden kann, sondern dass zusätzlich auch hormonelle Einflüsse eine wichtige Rolle spielen (Jauniaux et al. 1992).
In Anbetracht der hohen Wachstumsrate des frühen Embryos stellt sich die Frage nach der physiologischen Bedeutung der relativ späten Eröffnung des intervillösen Raumes für den mütterlichen Blutfluss. Direkte Messungen durch Einführung von Nadelelektroden unter Ultraschallsicht im Gebiet der Implantation haben vor der 10. Schwangerschaftswoche einen Sauerstoffgehalt von ca. 3 % mit einem deutlichen Anstieg nach diesem Zeitpunkt ergeben (Rodesch et al. 1992). Die relativ hypoxische Umgebung des frühen Embryos und Trophoblasten bietet Schutz gegenüber dem toxischen Einfluss von den bei oxidativen Reaktionen freiwerdenden Sauerstoffradikalen (Jauniaux et al. 2003a, b). Dies wird auch durch den steilen Aktivitätsanstieg des antioxidativen Enzyms Superoxiddismutase im Plazentagewebe zwischen der 8. und 12. Woche belegt (Watson et al. 1997).

Entwicklung des umbilikoplazentaren Kreislaufs

Die Entwicklung des umbilikoplazentaren Gefäßsystems ist eng mit der Entwicklung der Zottenstruktur der Plazenta verknüpft. Bereits 6 Wochen nach der letzten Periode besteht eine Verbindung zwischen dem embryonalen Herzen und dem Zottengefäßnetz (Boyd und Hamilton 1970). Durch systematische histologische Untersuchungen unter Anwendung von Licht-, Transmissions- und Rasterelektronenmikroskopie an Plazentagewebsproben verschiedenen Alters wurde das Prinzip der Zottenentwicklung und des Wachstums der Plazenta erarbeitet (Castellucci et al. 1990; Kaufmann und Castellucci 1997):
  • In der Frühschwangerschaft herrscht der unreife intermediäre Zottentyp vor (Abb. 6). Das Stroma dieser vergleichsweise dicken Zotten enthält v. a. Arteriolen und kleine Venen, in deren Wandstruktur keine Media nachweisbar ist, sowie zahlreiche Makrophagen, sog. Hofbauer-Zellen.
  • An der Oberfläche dieses Zottentyps bilden sich durch Proliferation Zytotrophoblastknospen, aus denen neue unreife Intermediärzotten entstehen. Die Verzweigung der unreifen Intermediärzotten ist die Basis für das Wachstum der Plazenta in der ersten Schwangerschaftshälfte.
  • In den Abschnitten, die der Chorionplatte am nächsten sind, verlangsamt sich das Wachstum, und aus den intermediären Zotten werden Stammzotten mit Arterien und Venen, die einen regulären muskulären Wandaufbau einschließlich Media aufweisen.
  • Parallel zu der Neubildung von Zotten erfolgt die Vaskularisierung durch Verzweigung vorhandener Gefäße im Sinne der Angiogenese.
Mit Hilfe der Dopplersonographie, die sich für die systematische Untersuchung der Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufs als sehr hilfreich erwiesen hat, gelang es auch, entsprechende Veränderungen in der Hämodynamik im fetoplazentaren Kreislauf bereits während der ersten Wochen der Schwangerschaft zu dokumentieren (Coppens et al. 1996):
  • In der Nabelschnurarterie ließ sich ein kontinuierlicher Abfall des Widerstands in den ersten Wochen nachweisen. Vor der 12. SSW ist der umbilikale Blutfluss durch ein Fehlen enddiastolischer Flussgeschwindigkeiten in den Nabelschnurarterien und durch ein pulsatiles Flussmuster in der Nabelschnurvene charakterisiert (Abb. 7a).
  • Zwischen der 12. und 14. Woche entwickelt sich in den Nabelschnurarterien ein pandiastolisches Flussmuster, das generell ab der 14. Woche nachweisbar sein sollte (Abb. 7b).
  • Während die frühe Widerstandsabnahme in den Spiralarterien Ausdruck der tiefgreifenden Veränderung der Gefäßwandstruktur ist, liegt den Veränderungen im fetoplazentaren Kreislauf v. a. die durch Angiogenese bedingte Ausweitung des Gefäßnetzes in den Zotten zugrunde (Jauniaux et al. 1991a, b).
Diese in wenigen Wochen (12.–14. Woche) stattfindende Veränderung im fetoplazentaren Flussmuster (Abb. 7a–c) unterscheidet sich grundlegend von der im Vergleich eher langsamen Entwicklung des intervillösen Systems. Der plötzliche Shift von einem Hochwiderstandsflussmuster der Nabelschnurgefäße zu einem Niederwiderstandsdopplerprofil scheint v. a Ausdruck des Abschlusses der ersten Phase der Trophoblastinvasion mit Entwicklung des intervillösen Raums zu sein. Die veränderten Druckverhältnisse durch Erweiterung des intervillösen Raums sowie auch die Veränderung der lokalen Sauerstoff- und CO2-Konzentration mit Freisetzung von Vasodilatatoren im intervillösen Raum haben einen nicht unerheblichen Einfluss auf den Strömungswiderstand im fetoplazentaren Kreislauf (Jauniaux et al. 1995).
Die Impedanzabnahme im Umbilikalkreislauf ist zwischen der 12. und 13. Woche besonders deutlich und fällt zeitlich mit dem Beginn der Durchblutung des intervillösen Raums zusammen.
Im Gestationsalter von 24–26 Wochen erfährt die Zottenentwicklung und damit das Wachstum der Plazenta eine bemerkenswerte Veränderung. An die Stelle des Teilungswachstums und der damit verbundenen Angiogenese tritt ein verstärktes Längenwachstum mit Differenzierung der unreifen Intermediärzotten in schlanke reife Intermediärzotten (Abb. 6).
Das Stroma der dünnen reifen Intermediärzotten ist arm an Bindegewebe und zeigt nur vereinzelt Hofbauer-Zellen. Das treibende Element ist ein aktives Längenwachstum der Gefäße, das schneller als das Wachstum der Zotten ist. Diese Diskrepanz im Längenwachstum zwischen Zotten und Gefäßen ist die Grundlage für die Entwicklung von zahlreichen Terminal- oder Endzotten mit Vorwölbung von Kapillarschlaufen an der Oberfläche der reifen Intermediärzotten. An den Spitzen der Endzotten kommt es zu einer sinusoidalen Ausweitung der Kapillaren. Das deckende Bindegewebe und der darüber liegende Synzytiotrophoblast sind dünn ausgezogen mit Ausbildung von vaskulosynzytialen Membranen, die, bedingt durch eine minimale Diffusionsstrecke von 1–2 μm zwischen mütterlichem und fetalem Blut, den bevorzugten Ort des Gasaustausches bilden. In der Rasterelektronenmikroskopie sind die sinusoidal erweiterten Kapillarschlaufen als knospenartige Gebilde an den Zottenspitzen erkennbar.
Die Entwicklung der Endzotten basiert somit auf Angiogenese im Sinne eines Längenwachstums der Gefäße. Hinzu kommt bei den Terminalzotten eine zusätzliche Neubildung von Kapillaren durch Teilung, die besonders an den Zottenspitzen stattfindet.
Am Ende der Schwangerschaft fassen die Kapillaren der Endzotten ein Gesamtvolumen von 80 ml oder ca. 25 % des fetoplazentaren Blutvolumens. Die Gesamtoberfläche der in den Endzotten für den Gasaustausch zur Verfügung stehenden Trophoblastmembran beträgt 13 m2 (Luckardt et al. 1996).

Regulation des Zottenwachstums der Plazenta

Das Zottenwachstum sowie die Entwicklung der darin verlaufenden Gefäße unterliegt der Regulation durch eine Reihe von angiogenetisch wirksamen Faktoren wie die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF), der Plazentawachstumsfaktor (PLGF), Angiopoietin und die zugehörigen Rezeptoren.
VEGF wird sowohl in den Endothelien, im villösen Trophoblasten, den Hofbauer-Zellen im Stroma der Zotten als auch in den mütterlichen Makrophagen der Dezidua v. a. im 1. Trimenon exprimiert. Im mütterlichen Plasma ist bereits mit 6 Wochen eine Zunahme der Plasmakonzentration nachweisbar (Clark et al. 1998; Evans et al. 1998; Jackson et al. 1994). Es wird vermutet, dass v. a. VEGF für das extensive Verzweigungswachstum der unreifen intermediären Zotten und der damit verbundenen Angiogenese während des 1. und 2. Trimenons verantwortlich ist. Die mit zunehmender Schwangerschaftsdauer steigende Sauerstoffkonzentration bewirkt eine Suppression von VEGF. Im Gegensatz zu VEGF wird die Expression des plazentaren Wachstumsfaktors durch Sauerstoff stimuliert (PLGF; Khaliq et al. 1999). PLGF fördert v. a. das Längenwachstum der Gefäße. Ein Wechsel im Gleichgewicht zwischen VEGF und PLGF scheint für die zunehmende Verlagerung im Verlauf der Schwangerschaft von einer auf Verzweigung basierenden zu einer durch Längenwachstum bedingten Angiogenese und der damit verbundenen Bildung von Endzotten verantwortlich zu sein. Nach neueren Erkenntnissen kommt auch dem angiogenesehemmenden Einfluss des löslichen Rezeptors sFLT-1, der sowohl VEGF als auch PLGF bindet, bei der Regulation der Vaskularisierung des Zottenapparates eine besondere Bedeutung zu (unten).
Physikalische Faktoren wie der durch die Blutströmung bedingte „shear stress“ und der transmurale Druckgradient zwischen dem intravaskulären Zottengefäßlumen und dem intervillösen Raum wirken zusätzlich stimulierend auf die Angiogenese.
Durch die mit dem Wachstum des Fetus gegebene Zunahme des Herzminutenvolumens und den damit verbundenen Anstieg der umbilikoplazentaren Blutströmung besteht eine direkte Rückkoppelung zwischen dem fetalen Wachstum und der Entwicklung der Transport- und Versorgungskapazität der Plazenta (Clark et al. 1998).

Anpassung des Zottenwachstums an pathologische Veränderungen der Versorgung

Durch das Wachstum des Fetus kommt es gegen Ende des 2. und während des 3. Schwangerschaftstrimenons zu einem exponentialen Anstieg des Bedarfs an Sauerstoff und Nahrung. Der erhöhte Bedarf wird durch eine auf strukturellen und funktionellen Anpassungsvorgängen basierende Steigerung der Versorgungskapazität der Plazenta gedeckt. Bei chronischem Sauerstoffmangel wie beim Aufenthalt/Leben der Schwangeren in großer Höhe, bei einer mütterlichen Anämie oder bei gestörtem Umbau der Spiralarterien mit unzureichender Zufuhr mütterlichen Blutes zum intervillösen Raum der Plazenta kommt es in infolge einer erniedrigten lokalen Sauerstoffkonzentration zu einer Stimulation der auf Verzweigung basierenden Angiogenese.
Im dopplersonographischen Flussmuster der Nabelschnurarterie wird die Hyperkapillarisierung der Endzotten an einem erniedrigten Strömungswiderstand erkennbar (Hitschold 1998).
Eine Verlangsamung des fetalen Wachstums sowie eine Abnahme der Bewegungsaktivität sind wichtige Sparmechanismen, durch die der Sauerstoffverbrauch eingeschränkt wird.
Davon abzugrenzen sind Fälle mit einer frühzeitig in der Schwangerschaft einsetzenden Restriktion des fetalen Wachstums assoziiert mit schweren Formen von Plazentainsuffizienz mit einer hohen Rate perinataler Todesfälle bzw. von frühzeitiger Schwangerschaftsbeendigung aus fetaler Indikation.
Die Dopplermuster der Nabelschnurarterie weisen bei diesen Fällen als Zeichen einer starken Widerstandserhöhung einen verminderten oder fehlenden diastolischen Fluss, im Extremfall sogar eine Umkehr der Flussrichtung auf (Karsdorp et al. 1994).
Stereologische Untersuchungen der Plazenta zeigen eine deutliche Verminderung der Anzahl von Endzotten in den peripheren Kapillarabschnitten (Karsdorp et al. 1994; Jackson et al. 1995). Möglicherweise handelt es sich bei diesen Fällen um eine frühzeitige Störung der Zottenentwicklung und der Angiogenese, wobei die eigentliche Ursache bislang ungeklärt bleibt. Gemäß einer Hypothese hat die wegen der frühen Störung des Blutflusses in den Plazentazotten beeinträchtigte Weiterleitung von Sauerstoff zum Fetus eine Anreicherung von Sauerstoff im Plazentagewebe zur Folge. Die lokale Hyperoxie wirkt sich hemmend auf die auf Verzweigung basierende Angiogenese aus (Macara et al. 1996; Kingdom und Kaufmann 1997). Auch die Änderungen in der Expression angiogenetischer Wachstumsfaktoren ist mit einer lokalen Hyperoxie vereinbar (Khaliq et al. 1999).
Neben den Wachstumsfaktoren VEGF und PLGF ist auch die lösliche Form des VEGF- sowie PLGF-Rezeptors sFLT-1 für die Regulation von Vaskulogenese sowie Angiogenese in den Plazentazotten von entscheidender Bedeutung (Ahmad und Ahmed 2004). Eine Zunahme von sFLT-1 im mütterlichen Plasma konnte bei Schwangeren, die eine Präeklampsie entwickelten, bereits 5 Wochen vor dem Auftreten von klinischen Hinweisen festgestellt werden (Levine et al. 2004).
Die mit Hypervaskularisierung oder einer primär gestörten Gefäßentwicklung in den Zotten einhergehenden Formen von IUWR sind, sowohl was das klinische Bild als auch die Genese anbetrifft, unterschiedliche Entitäten.
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