Die Geburtshilfe
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Verfasst von:
Berthold Huppertz, Luigi Raio, Jürgen Pollheimer, Henning Schneider und Martin Knöfler
Publiziert am: 07.10.2022

Präimplantation, Implantation und Plazentation

Bei der Befruchtung der Oozyte durch ein Spermium – meist im Eileiter – erreicht die sich daraus entwickelnde Blastozyste 4–5 Tage nach Ovulation die Uterushöhle. In der Blastozyste hat sich die erste Zelllinie in der Embryogenese differenziert, der Trophoblast. Bei der Implantation verschmelzen Trophoblasten zum Synzytiotrophoblasten, der das Eindringen des Embryos durch das uterine Epithel ermöglicht. Nun entwickelt sich die Plazenta zu einem Organ, in dem Zotten von einem trophoblastären Epithel umgeben sind und in denen sich Bindegewebe mit Blutgefäßen befindet. Während der Schwangerschaft bilden sich je nach Entwicklungsstadium 5 verschiedene Zottentypen, deren Ausprägung Einfluss auf das fetale Wachstum hat. Zudem invadieren plazentare Trophoblasten in die Uteruswand, um die Plazenta zu verankern und den Fetus zu ernähren, indem z. B. der Blutfluss der Mutter zur Plazenta und zurück ermöglicht wird. Störungen dieser Vorgänge können Schwangerschaftskomplikationen zur Folge haben.

Einleitung

Bereits während der intrauterinen Lebensphase läuft die Oogenese bis zur Prophase der ersten meiotischen Zellteilung ab, bei der die Primordialfollikel gebildet werden. Die weitere Reifung der Oozyten startet erst mit Beginn der Geschlechtsreife und erreicht mit der 1. und 2. Reifeteilung ihren Abschluss unmittelbar vor dem Eisprung. Nach der Ovulation wird die Oozyte vom Fimbrientrichter der Tube aufgenommen, während die Befruchtung überwiegend in der Ampulle der Tube stattfindet. Die aus der Verschmelzung von Oozyte und Spermium entstehende Zygote entwickelt sich durch Zellteilungen in die Morula. Bis zum 8-Zell-Stadium sind die Blastomeren totipotent und können sich in embryonales sowie extraembryonales Gewebe differenzieren. Durch die Differenzierung der 1. Zelllinie des Menschen, des extraembryonalen Trophoblasten, entwickelt sich aus der Morula die Blastozyste, die 4–5 Tage nach der Ovulation die Uterushöhle erreicht.
In Vorbereitung auf eine mögliche Implantation erfolgt während der Sekretionsphase des Menstruationszyklus die Dezidualisierung der endometrialen Zellen und Strukturen des Uterus. Seinen Höhepunkt hat der deziduale Umbau der epithelialen und stromalen Zellen des Endometriums während des Implantationsfensters zwischen dem 20. und 24. Tag des Menstruationszyklus und dient als Grundlage für die adäquate Adhäsion und Implantation der Blastozyste.
Nach der Differenzierung der Trophoblastzellen im Blastozystenstadium kommt es bei der Adhäsion der Blastozyste an der Uteruswand und damit zu Beginn der Plazentation zur synzytialen Verschmelzung der Trophoblastzellen, die in direktem Kontakt zum uterinen Epithel stehen. Dies führt zur Differenzierung des Synzytiotrophoblasten. Mit dem Eindringen des Embryos durch das uterine Epithel und in das uterine Stroma legt sich die frühe Plazenta um den Embryo herum und bildet somit ein kugelförmiges Organ.
Innerhalb der Plazenta bilden sich durch die Proliferation der Zytotrophoblasten die ersten Primärzotten, die sich durch das Einwachsen von extraembryonalem Bindegewebe in Sekundärzotten und durch die Bildung von plazentaren Blutgefäßen zu Tertiärzotten weiterentwickeln. Im Verlauf der Schwangerschaft entwickeln sich aus diesen frühen Tertiärzotten 5 Zottentypen, die alle unterschiedliche Aufgaben zu bestimmten Zeiten der Plazentaentwicklung erfüllen.
Schon zu Beginn der Schwangerschaft wandern extravillöse Trophoblastzellen aus der Plazenta aus und dringen in die darunterliegende Uteruswand ein. Diese Trophoblastinvasion dient zum einen der Verankerung der Plazenta an die Uteruswand und zum anderen dem Anschluss luminaler Strukturen an die Plazenta. Im ersten Drittel der Schwangerschaft werden uterine Drüsen angeschlossen, um den Embryo über die histiotrophe Ernährung mit Drüsensekreten zu ernähren (Moser et al. 2010). Kurz danach werden die uterinen Arterien und Venen an die Plazenta angeschlossen, um ab dem zweiten Drittel der Schwangerschaft die hämotrophe Ernährung des Fetus zu gewährleisten. Beim Anschluss der uterinen Arterien ist zudem entscheidend, dass diese in weite Gefäßschläuche umgewandelt werden, um so den Strömungswiderstand zu reduzieren und den Blutstrom in die Plazenta deutlich zu verlangsamen.
Im ersten Drittel der Schwangerschaft erfolgt die Entwicklung der Plazenta und des Embryos in einer normoxischen Niedrigsauerstoffumgebung von unter 20 mmHg. Erst mit dem Start des Flusses von mütterlichem Blut durch die Plazenta nach Ende des ersten Drittels steigt die Sauerstoffkonzentration in der Plazenta auf etwa 60 mmHg an (Jauniaux et al. 2000). Damit kann erst ab diesem Zeitpunkt eine dopplersonografisch nachweisbare Zirkulation von mütterlichem Blut im intervillösen Raum der Plazenta dargestellt werden. Störungen der Trophoblastinvasion und der Umwandlung der uterinen Spiralarterien können zu einer Reihe von Schwangerschaftskomplikationen führen. Dazu gehören die Fehlgeburt, vorzeitige Plazentalösung, intrauterine Wachstumseinschränkungen sowie das Placenta-accreta-Spektrum.
Die Entwicklung der Zirkulation von fetalem Blut im Kreislauf zwischen Fetus und Plazenta lässt sich mithilfe der Dopplersonografie in den Nabelschnurarterien verfolgen. Als Ausdruck der starken Verzweigung des Zottensystems und der darin verlaufenden Gefäße nimmt der Strömungswiderstand mit zunehmender Schwangerschaftsdauer deutlich ab. In der ersten Schwangerschaftshälfte stehen die Angiogenese mit Verzweigung der Zottengefäße und direkt damit verbunden das Verzweigungswachstum der Plazentazotten im Vordergrund. In der zweiten Schwangerschaftshälfte ist die Entwicklung der Plazenta durch ein Längenwachstum von Zotten und Gefäßen charakterisiert. Interessanterweise wird das Wachstum der Zotten und Gefäße während der gesamten Schwangerschaft wesentlich von der plazentaren Sauerstoffkonzentration gesteuert. Eine Abnahme der Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta, wie zum Beispiel bei mütterlicher Anämie oder bei Hochlandschwangerschaften, führt zu einer kompensatorischen Hypervaskularisierung des Zottensystems. Im Gegensatz dazu kann eine zu hohe Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta, wie zum Beispiel bei frühen fetalen Wachstumseinschränkungen mit und ohne Präeklampsie, hemmend auf die Verzweigung der Zotten und die Entwicklung des Gefäßsystems wirken. In diesen Fällen kann es als Folge der frühzeitigen Störung der Zottenentwicklung zur Ausbildung einer schweren Wachstumseinschränkung des Fetus kommen, die wiederum mit einer fetalen Hypoxie und einem stark erhöhten Widerstand der Blutströmung in der Nabelschnurarterie verbunden sein kann.
Die Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta wird von verschiedenen Faktoren reguliert. Dazu gehören der Zustrom von Sauerstoff über den mütterlichen Kreislauf, der Verbrauch von Sauerstoff durch das Plazentagewebe sowie der Abtransport von Sauerstoff zum Fetus. Verschiedene Störungen des mütterlichen, des fetalen und/oder plazentaren Systems können zu Veränderungen der Sauerstoffkonzentration innerhalb der Plazenta und damit zu Störungen der Entwicklung des Zottengefäßsystems führen. Dazu gehören Störungen, die den Einstrom verändern, also präplazentar, Störungen in der Plazenta selbst (intraplazentar) sowie Störungen auf der fetalen Seite (postplazentar). Die damit einhergehende Störung der plazentaren Transportfunktion wirkt sich oft in einer Beeinträchtigung des fetalen Wachstums aus.
Interessanterweise führen präplazentare Veränderungen überwiegend zu einer Reduktion des intraplazentaren Sauerstoffgehaltes wie bei mütterlicher Anämie oder Hochlandschwangerschaften. Intraplazentare Veränderungen wie eine Mangelinvasion des Trophoblasten und damit verbunden ein verringerter Umbau der Spiralarterien führen hingegen überwiegend zu einer Steigerung des intraplazentaren Sauerstoffgehaltes. Eine solche Steigerung findet sich auch überwiegend bei postplazentaren Störungen wie Durchblutungsproblemen der Plazenta durch den Fetus. Bei den intraplazentaren und auch den postplazentaren Störungen ist bisher noch nie eine Reduktion der plazentaren Sauerstoffkonzentration nachgewiesen worden, immer war es eine Steigerung dieser Konzentration.
Eine Steigerung des intraplazentaren Sauerstoffgehaltes geht immer mit einer Reduktion des fetalen Sauerstoffgehaltes einher und führt damit zu einer fetalen Hypoxie.

Von der Oogenese zur Frühschwangerschaft

Oogenese, Ovulation und Fertilisation

Die ersten Schritte der Oogenese finden ab dem 3. Monat der Schwangerschaft bereits im fetalen Ovar statt. Nach der mitotischen Zellteilung der Oogonien wird die Prophase der ersten meiotischen Zellteilung und damit die Bildung der primären Oozyte vollzogen. Durch Einschluss der Oozyten in Follikelepithelzellen entstehen die Primordialfollikel, die ab dem 5. Monat der Schwangerschaft zu finden sind. Während die Zahl der Oozyten unter dem Einfluss plazentarer Hormone im 6. Schwangerschaftsmonat ihren Höhepunkt erreicht (6–7 Mio.), geht die Zahl der Primordialfollikel bis zur Geburt des weiblichen Kindes auf 1–2 Mio. zurück (Baker 1963). Zu Beginn der Pubertät finden sich nur mehr etwa 200.000 Oozyten pro Ovar.
Die weitere Reifung der Oozyten erfolgt erst mit Eintreten der Geschlechtsreife. Einzelne Oozyten vollenden hierbei nacheinander über Jahrzehnte verteilt die Oogenese. Dabei treten die Primordialfollikel in eine Wachstumsphase ein und entwickeln sich weiter in Primär-, Sekundär- und anschließend Tertiärfollikel. Der Prozess der Eibildung wird mit der 1. und 2. meiotischen Reifeteilung abgeschlossen, die unmittelbar vor bzw. während der Ovulation einsetzen:
  • Während der 1. meiotischen Teilung bilden sich die Sekundärfollikel, die von der Zona pellucida, einem Follikelepithel und der Theca interna umgeben sind. Im nachfolgenden Tertiärfollikel vollendet die Oozyte die erste Reifeteilung erst kurz vor der Ovulation. Während das Chromatin gleichmäßig auf beide Tochterzellen verteilt wird, kommt es zu einer ungleichen Verteilung des Zytoplasmas: Neben der Bildung der sekundären Oozyten entwickelt sich das erste Polkörperchen, das rasch zugrunde geht.
  • Während der Ovulation beginnt der Zellkern der sekundären Oozyte mit der 2. Reifeteilung, die allerdings in der Metaphase verbleibt. Im neu gebildeten Tertiärfollikel (Antrum folliculi) und schließlich im reifen Follikel wird die Eizelle von der Zona, der Follikelflüssigkeit, den Granulosazellen und der Theka umgeben. Erst mit der Befruchtung wird die zweite Reifeteilung beendet, bei der sich dann das 2. Polkörperchen abspaltet.
Die Bildung der Follikel beim Ungeborenen ist unabhängig von hormonellen Einflüssen, dagegen werden das Wachstum und die Reifung bei der erwachsenen Frau durch die Gonadotropine Follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Luteinisierendes Hormon (LH) des Hypophysenvorderlappens gesteuert. Während FSH die Follikelbildung initiiert, wird die spätere Ausreifung durch LH vollzogen. Die Produktion von Östrogen, das zur Entwicklung und Funktion der Geschlechtsorgane benötigt wird, wird in erster Linie von den Granulosazellen übernommen, während die Theca interna Androgene synthetisiert:
  • Unter dem Einfluss von FSH und Östrogen kommt es zu Beginn des Zyklus (5.–7. Tag) zur Transformation des Sekundärfollikels in das Antrum folliculi. Derjenige Follikel, der den höchsten Quotienten aus Östrogen und Androgenkonzentration sowie die meisten FSH-Rezeptoren auf den Granulosazellen besitzt, entwickelt sich zum dominanten Follikel. In der Folge supprimieren die steigenden Östrogenspiegel die FSH-Ausschüttung der Hypophyse, und die LH-Sekretion wird verstärkt. Der dominante Follikel ist in der Lage, die sinkenden FSH-Spiegel über eine entsprechend große Zahl an FSH-Rezeptoren an den Granulosazellen auszugleichen, während die weniger entwickelten Follikel durch follikuläre Androgene im Wachstum gebremst werden.
  • Etwa am 14. Tag des Zyklus setzt die Ovulation ein, die durch einen östrogeninitiierten Puls an LH ausgelöst wird. An der Ruptur des Follikels und der Lösung des Cumulus oophorus, der die Oozyte beinhaltet, beteiligen sich Prostaglandine und Progesteron, das letztere wird über LH-Stimulation von Granulosazellen ausgeschüttet. Der LH-Anstieg bewirkt auch, dass die 1. meiotische Reifeteilung beendet und die 2. meiotische Teilung bis zur Metaphase II vollzogen wird.
  • Nach der Ovulation wird der Follikel unter dem Einfluss von LH in das progesteronsezernierende Corpus luteum transformiert. Das Hormon bewirkt den Übergang der Uterusschleimhaut in die sekretorische Phase, die das Endometrium auf die Implantation vorbereitet. Im Falle der Befruchtung wird der Gelbkörper in das Corpus luteum gravidatis umgewandelt, das die Progesteronproduktion solange fortführt, bis die Plazenta diese Funktion übernimmt.
Das Corpus luteum ist bis zur 20. Schwangerschaftswoche (SSW) funktionsfähig und wird durch das vom Trophoblasten sezernierte humane Choriongonadotropin (hCG) aufrechterhalten. Ohne Befruchtung degeneriert das Corpus luteum 10–12 Tage nach der Ovulation und wandelt sich in das Corpus albicans um.
Nach der Ovulation wird die Oozyte von den Fimbrien der Tube in das Infundibulum transportiert und gelangt durch einen Flüssigkeitsstrom, der von Flimmerbewegungen der Zilien des Tubenepithels sowie durch Kontraktionen der Tubenmuskulatur in Richtung Uterus aufrechterhalten wird, in die Ampulla tubae. Hier findet meist die Befruchtung statt. Die Fertilisation, die ungefähr 24 h dauert, wird in mehreren Teilschritten vollzogen:
  • Nach der Ablösung der verbliebenen Follikelzellen von der Oozyte durchdringt das erfolgreiche Spermium mithilfe von Enzymen des Akrosoms die Zona pellucida und macht anschließend mittels der Zonareaktion die Schicht für weitere Spermien impermeabel.
  • Durch Anlagerung des Spermakopfes und Verschmelzung wird die 2. Reifeteilung der Oozyte beendet.
  • Nach Degeneration des Spermienschwanzes erfolgt das Zusammentreffen der beiden haploiden Zellkerne. In der neu gebildeten Zygote durchmischen sich während der Metaphase der 1. Zellteilung die Chromosomen von Oozyte und Spermium.

Präimplantation und Implantation

Schon kurz nach der Befruchtung und während der Wanderung durch die Tube beginnt die Zygote mit Zellteilungen. Zu Beginn werden diese Zellteilungen noch ausschließlich von mütterlichen messenger ribonucleic acid (mRNA)-Molekülen gesteuert, die schon in der noch unbefruchteten Eizelle exprimiert wurden. Zwischen dem LH-Peak als Auslöser der Ovulation und der Ankunft des befruchteten Eies im Uterus vergehen 4–5 Tage (Tab. 1). Etwa ab dem 4- bis 8-Zell-Stadium setzt die Bildung embryonaler Produkte ein, die innerhalb von 3 Tagen die Entstehung der Morula sowie nach 4–5 Tagen die Entstehung der Blastozyste vorantreiben. Bis zum 8-Zell-Stadium sind die einzelnen Zellen der Zygote, die Blastomeren, totipotent, d. h. sie können sich sowohl zu Vorläuferzellen des Embryoblasten als auch der extraembryonalen Gewebe differenzieren.
Tab. 1
Stadien während der Präimplantation
Stadium
Tage (post conceptionem)
Entwicklungsvorgänge
Ort
Ovulation
0
Follikelruptur
Ovar
Zygote
0–1
Befruchtung und erste Furchungsteilung
Ampulle und Labyrinth
 
1,5–2,5
Totipotenz bis zum 8-Zell-Stadium
 
Morula (8–16 Zellen)
2–3,5
Fortschreitende Zellteilungen, Kompaktierung, Differenzierung in innere und äußere Zellen
Tube
Freie Blastozyste (32–64 Zellen)
4–4,5
Differenzierung in Embryoblast (innere Zellmasse) und umgebendes Trophektoderm
Uterushöhle
Angeheftete Blastozyste
5,5–6
Adhäsion am Endometrium, Auflösung der Zona pellucida („hatching“), Implantationsbeginn
Uterusepithel
 
7–8
Entstehung der Amnionhöhle, Invasion des Synzytiotrophoblasten, Bildung des primären Dottersacks, Proliferation des extraembryonalen Entoderms, Entwicklung des embryonalen Entoderms
Uterus
Voraussetzung für eine erfolgreiche Implantation ist die Differenzierung der ersten Zelllinie bei der menschlichen Embryogenese, des Trophoblasten, der im Blastozystenstadium als Trophektoderm bezeichnet wird. Dieses extraembryonale Trophektoderm entwickelt sich bereits am 4. Tag nach Konzeption in der Blastozyste und umschließt die innere Zellmasse, den Embryoblasten, des sich entwickelnden Embryos, der sich zu diesem Zeitpunkt im 32- bis 64-Zell-Stadium befindet. Das Trophektoderm ermöglicht die Adhäsion und Einnistung des Embryos in das rezeptive Endometrium am Tag 6–7 nach der Befruchtung.
Das Auftreten des Trophektoderms sowie einer Blastozystenhöhle sind Kennzeichen des Blastozystenstadiums.
Die im Trophektoderm befindlichen Stammzellen sind Vorläufer der sich weiter differenzierenden Trophoblast-Zelltypen des Chorions und der Plazenta.
Es wird geschätzt, dass etwa 50 % aller Spontanaborte auf chromosomale Aberrationen des Fetus zurückzuführen sind, während die anderen 50 % auf Defekten der Implantation, des Trophektoderms und der frühen Plazentation basieren (Carr und Gedeon 1977).
Die Mechanismen der Trophektodermbildung beim Menschen sind ungeklärt, daher können nur Analogien zur Entwicklung der Maus erstellt werden, bei der die molekularen Vorgänge der Präimplantation und Implantation mittels experimenteller Genetik studiert worden sind. Bei Mäusen führt eine Inaktivierung der regulatorischen Gene Eomes oder Cdx-2 zu einem Defekt der frühen Trophoblastentwicklung und damit zu einer fehlgeleiteten Implantation und Plazentation (Chawengsaksophak et al. 1997; Russ et al. 2000). Die Bildung des frühen Embryoblasten bei der Maus wird hingegen durch Oct-4 induziert: Ein Fehlen des Faktors bewirkt bei Mäusen die vollständige Umwandlung von totipotenten Blastomeren in trophektodermale Zellen (Nichols et al. 1998). Die Entwicklung des Trophoblasten und in der Folge der Plazenta bei der Maus basiert im Wesentlichen auf der Repression von Oct-4 durch Cdx-2 im Trophektoderm (Yamanaka et al. 2006).
Während der rezeptiven Phase im Uterus („Implantationsfenster“ vom 20.–24. Tag des menschlichen Menstruationszyklus) kommt es zum strukturellen und funktionellen Umbau der epithelialen und stromalen Zellen des Endometriums. Diese Umbaumaßnahmen sind essenziell für das Anheften und Einnisten der Blastozyste. Der Prozess der Dezidualisierung, der während der Präimplantationsperiode abläuft und vor allem durch Wachstum, Differenzierung und Matrixproduktion stromaler Zellen gekennzeichnet ist, wird im Wesentlichen durch die Steroidhormone Östrogen und Progesteron sowie durch die von den Drüsen des Endometriums sezernierten Wachstumsfaktoren und dem damit verbundenen cAMP-Anstieg vorangetrieben:
  • Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), transformierende (TGF-α und -β) und insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF) stimulieren das Wachstum der uterinen stromalen Zellen.
  • Das Trophektoderm der Blastozyste produziert vor der Implantation Faktoren wie humanes Choriongonadotropin (hCG) oder den Early Pregnancy Factor (EPF), die die Steroidsynthese des Ovars erhöhen.
  • Die Verdickung der Uteruswand sowie die Anreicherung natürliche Killerzellen (NK-Zell)-ähnlicher Immunzellen im Uterus sind ein weiteres Zeichen der Dezidualisierung.
Die Adhäsion der Blastozyste an der Uteruswand und die Implantation des Embryos in die Uteruswand folgen dem Prozess des „hatching“, dem Schlüpfen des Embryos aus der ihn umgebenden Zona pellucida. Adhäsion und Implantation werden durch komplexe Wechselwirkungen zwischen Trophektoderm und Uterusepithel ermöglicht (Abb. 1) (Kaufmann und Kingdom 1999). Hierbei spielen Interaktionen zwischen Matrixproteinen und deren Rezeptoren (Integrine) sowie Änderungen der Zelladhäsivität eine Rolle, wobei letztere durch die Abnahme bestimmter Glykoproteine hervorgerufen wird.
Der eigentliche Prozess der Implantation besteht aus der Invasion mithilfe des Synzytiotrophoblasten durch das uterine Epithel und dem Einnisten des Embryos in die rezeptive Dezidua. Die Implantation wird durch eine Reihe von sezernierten Faktoren gesteuert, die sowohl vom Trophektoderm als auch von den dezidualen Stroma- und Immunzellen produziert werden. Insbesondere wurde in Tierexperimenten festgestellt, dass die Produktion von Faktoren wie Interleukin-1β (IL-1β) und mütterlichem Leukemia Inhibitory Factor (LIF) für die Implantation essenziell ist (Massimiani et al. 2019).
Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass vom Embryo ausgehende positive wie auch negative Signale für den Selektionsvorgang bei der Implantation von Bedeutung sind. Embryonen, die mit komplexen chromosomalen Störungen behaftet sind, können endoplasmatischen Stress in Deziduazellen verursachen, wodurch die Implantation gestört wird (Brosens et al. 2014).
Die durch den engen Kontakt von genotypisch unterschiedlichen Zellen wie dem embryonalen Trophoblasten einerseits und der maternalen Dezidua andererseits ausgelöste Interaktion stellt biologisch ein einzigartiges Phänomen dar. Unterschiedliche Immunzelltypen wie uterine NK-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen und regulatorische und pro- sowie antiinflammatorische T-Zellen reichern sich in der Dezidua an oder werden dort zur Reife gebracht. So bewirkt das glykanbindende Protein Galektin-1, das in beträchtlichen Mengen von uterinen NK-Zellen produziert wird, die Ansammlung von dendritischen Zellen in der Dezidua (Blois et al. 2007).
Diese komplexen Wechselwirkungen zwischen mütterlichen Immunzellen und den invasiven Trophoblasten sind für die Plazentation von entscheidender Bedeutung. Neben der Kontrolle der Trophoblastinvasion spielen deziduale NK-Zellen zudem bei der uterinen Angiogenese sowie der schwangerschaftsspezifischen Adaptierung der Spiralarterien eine wichtige Rolle (Hanna et al. 2006). Mögliche lytische Effekte der dezidualen NK Zellen auf den invasiven Trophoblasten werden durch die Expression von human leukocyte antigen-G (HLA-G) an der Oberfläche der Trophoblastzellen verhindert (McIntire und Hunt 2005; Moffet-King 2002).
Der Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen proinflammatorischen T-Helfer-Zell-1(Th1)-Zytokinen und antiinflammatorischen T-Helfer-Zell-2 (Th2)-Zytokinen kommt für die Entwicklung der fetomaternalen Immuntoleranz nicht die lange geglaubte Bedeutung zu. Es sind vielmehr die CD4+CD25+Foxp3+- oder auch die als regulatorische T-Zellen bezeichneten Immunzellen, die an der maternofetalen Grenzschicht eine Abstoßung der semiallogenetischen fetalen Gewebe verhindern (Alijotas-Reig et al. 2014). Die immunsuppressive Wirkung der regulatorischen T-Zellen basiert v. a. auf der Expression von IL-10, TGF-β und Hämoxygenase 1 und weniger auf der Suppression von Th1-Zytokinen. Für die Entwicklung der fetomaternalen Immuntoleranz ist auch die Sensibilisierung der regulatorischen T-Zellen gegenüber paternaler Antigene von entscheidender Bedeutung.
Der invasive Trophoblast trägt auch zur Bildung von regulatorischen T-Zellen bei: Durch die Expression von Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und dem damit verbundenen Abbau von Tryptophan werden zyototoxische T-Zellen in regulatorische T-Zellen reprogrammiert (Redman und Sargent 2010).
Die Bildung eines mehrkernigen Synzytiums (des Synzytiotrophoblasten) an der Anheftungsstelle der Blastozyste kann als initialer Prozess für die Plazentaentwicklung angesehen werden (Abb. 1). Dieser Synzytiotrophoblast entsteht durch die Fusion einkerniger Zellen des Trophektoderms und wächst durch weitere Fusionen mit diesen Einzelzellen. Gleichzeitig mit der Bildung des primitiven Synzytiums erfolgt die frühe Entwicklung des Embryoblasten mit Anlage des primitiven Entoderms. Etwa ab Tag 8–9 der Schwangerschaft werden die Amnionhöhle, der primitive Dottersack sowie das zwischen der embryonalen Keimscheibe und dem Trophoblast liegende extraembryonale Mesoderm gebildet.
Bei der Implantation ist der frühe und noch invasive Synzytiotrophoblast das entscheidende Gewebe für die Einnistung des Embryos. Nur mithilfe dieses Synzytiums gelingt die Penetration durch das uterine Epithel und das Eindringen in das Stroma der Dezidua. Die unter dem Synzytiotrophoblasten liegenden trophoblastären Einzelzellen (Zytotrophoblasten) dienen zu diesem Zeitpunkt vor allem durch Proliferation und Fusion dem weiteren Wachstum des Synzytiums. Mit dem Einsinken des Embryos in das deziduale Stroma schieben sich die Schichten von Synzytiotrophoblast und Zytotrophoblast um den Embryo herum, sodass dieser komplett von der Plazenta eingehüllt wird und nicht in direkten Kontakt mit mütterlichen Geweben und Zellen kommt. Schon zu diesem frühen Zeitpunkt kommt es durch den Synzytiotrophoblasten zu ersten Invasionen in uterine Gefäße und Drüsen (Moser et al. 2015). Dies stellt die Basis für die spätere Ernährung von Embryo und Fetus dar.
Erst im weiteren Verlauf der Schwangerschaft wird die Invasion mütterlicher Gewebe durch trophoblastäre Einzelzellen (extravillöser Trophoblast) weitergeführt. Dabei kommt es dann zu einer tieferen Invasion bis ins innere Drittel des Myometriums sowie zum Anschluss uteriner Arterien, Venen und Drüsen an den intervillösen Raum der Plazenta (Moser et al. 2018). Damit wird die Ernährung von Embryo und Fetus sichergestellt.
Zusammenfassend kann die Implantation als Invasion des frühen Embryos in die mütterliche Dezidua angesehen werden, wobei semiallogenetisches Gewebe, in erster Linie in Form des frühen und invasiven Synzytiotrophoblasten, diese Invasion umsetzen. Diverse von mütterlichen Zellen in der Dezidua ausgehende Regulationsmechanismen steuern das Proliferations- bzw. Migrationspotenzial des Trophoblasten, sodass die Invasion des mütterlichen Gewebes zu einem kontrollierten Vorgang wird. Die funktionelle und physiologische Bedeutung der Implantation zeigt die folgende Übersicht.
Physiologische Bedeutung der Implantation
  • Verankerung des Embryos mit seiner Plazenta im mütterlichen Organismus
  • Induktion der mütterlichen Immuntoleranz
  • Ruhigstellung des Myometriums („mechanische Toleranz“)
  • Erste Adaptionen der uterinen Gefäße und Drüsen als Basis für die Ernährung des Kindes
  • Endokrine Adaption des mütterlichen Organismus

Frühe Entwicklung der Plazenta

Die Plazenta ist für die normale Entwicklung des Fetus von essenzieller Bedeutung und spielt auch bei der Auslösung des Geburtsgeschehens eine zentrale Rolle. Verschiedene Schwangerschaftspathologien können auf Störungen der Plazentaentwicklung zurückgeführt werden, die durch intrinsische oder extrinsische Faktoren verursacht werden. Im Folgenden wird zunächst auf die normale Entwicklung eingegangen.
Die Plazenta erfüllt eine Vielzahl von Funktionen, die in Abhängigkeit vom Gestationsalter variieren:
  • In der Frühschwangerschaft eröffnet der extravillöse Trophoblast Drüsen, Venen und Arterien im Plazentabett, und schließt diese Strukturen an die Plazenta an. Allerdings kommt es im ersten Drittel der Schwangerschaft nicht zu einem Einstrom von arteriellem Blut in die Plazenta, da die invadierten extravillösen Trophoblastzellen die Gefäße blockieren und nur einen Plasmastrom in und durch die Plazenta zulassen. Damit bilden diese Zellen eine schützende Barriere gegenüber der Exposition des Embryos mit hohen Sauerstoffkonzentrationen im mütterlichen Blut. Erst mit Beginn des zweiten Drittels der Schwangerschaft kommt es zur Öffnung dieser Schranke, und mütterliches Blut fließt aus den umgebauten Spiralarterien in den intervillösen Raum der Plazenta. Diese Barriere scheint den Embryo auch vor dem teratogenen Einfluss verschiedener Noxen zu schützen, wie beispielsweise Viren und Bakterien.
  • Der villöse Trophoblast als epithelialer Überzug der Plazentazotten produziert eine Vielzahl von Proteinen, die an den mütterlichen Kreislauf abgegeben werden. Diese Faktoren dienen als endokrine Signale und bewirken tiefgreifende Veränderungen und Anpassungen in verschiedenen Organsystemen der Mutter.
  • In der zweiten Schwangerschaftshälfte rückt zunehmend die Versorgungsfunktion der Plazenta in den Vordergrund. Aus der schützenden Barriere entwickelt sich das hochgradig effiziente Transport- und Versorgungsorgan des Fetus.
  • Die Morphologie sowie die biochemische Ausstattung der Plazenta erfahren im Verlauf der Schwangerschaft verschiedene adaptive Veränderungen, um den unterschiedlichen Aufgaben gerecht zu werden.
Die Grundlagen für Wachstum und Differenzierung der Plazenta werden in der Frühschwangerschaft gelegt. Durch die Verknüpfung von morphologisch-anatomischen sowie molekularbiologischen Ex-vivo-Untersuchungen mit der In-vivo-Beurteilung der Entwicklung der Blutzirkulation in der Plazenta mithilfe der Dopplersonografie ergibt sich ein zunehmend vollständiges Bild der frühen Plazentaentwicklung und ihrer Bedeutung für Physiologie sowie Pathologie.
Die Chronologie der morphologisch-anatomischen Entwicklung der Implantation und Plazentation ist in Abb. 1 schematisch dargestellt:
  • Der Kontakt zwischen dem Trophektoderm der Blastozyste und dem luminalen Epithel des dezidualisierten Endometriums bewirkt die Aktivierung der Blastozyste sowie die Initiation der Implantation zwischen Tag 6 und 7 nach der Befruchtung (Abb. 1a).
  • Diese Aktivierung führt zur synzytialen Fusion der Trophoblastzellen in der Kontaktzone mit der Dezidua, sodass der frühe Synzytiotrophoblast gebildet wird, der aufgrund seiner invasiven Eigenschaften für die Implantation der Blastozyste in die Dezidua sorgt (Tag 7–8) (Abb. 1b).
  • Kontinuierliche Zellfusionen führen zur weiteren Ausdehnung des Synzytiotrophoblasten, in dem Hohlräume, sog. Lakunen, entstehen (Tag 8–9). Zu diesem Zeitpunkt ist der Embryo schon komplett vom Synzytiotrophoblasten umhüllt (Abb. 1c).
  • Zwischen den Lakunen bilden sich durch vermehrte Proliferation und Migration von Zytotrophoblasten durch das primitive Synzytium die Primärzotten, die ausschließlich aus Trophoblastzellen bestehen (Tag 12–15). Zwischen Trophoblast und Embryo bilden sich nun weitere Gewebe, wie das extraembryonale Mesoderm und das Amnionepithel. Ferner kommt es zu ersten Invasionsvorgängen in Drüsen und kleine Gefäße in der Uteruswand (Abb. 1d).
  • Einzelne Plazentazotten haften im Bereich der Kontaktzone (Haftzotten) und stellen die Verankerung an der Uteruswand sicher (Abb. 1d–f). An diesen Kontaktstellen entstehen proliferative Zellsäulen, die durch Differenzierung invasive, interstitielle Zytotrophoblasten ausbilden.
  • Die Primärzotten wandeln sich im Verlauf der Schwangerschaft (4.–5. SSW) durch Einwanderung von mesenchymalen Zellen des extraembryonalen Mesoderms in Sekundärzotten mit bindegewebigem Stroma um (Abb. 1e). Die Zotten sind von einem 2-schichtigen villösen Trophoblast umgeben, bestehend aus innenliegendem villösen Zytotrophoblasten und dem außenliegenden Synzytiotrophoblasten.
  • Die Vaskulogenese, also die Entstehung neuer Gefäße aus mesenchymalen Vorläuferzellen, führt ab der 5.–6. SSW zur Neubildung von Blutgefäßen in den Sekundärzotten. Dieser Vorgang ist damit das wesentliche Merkmal der Weiterentwicklung von Sekundär- in Tertiärzotten (Abb. 1f).
  • Die Lakunen verschmelzen zum intervillösen Raum (Abb. 1ef), der allerdings erst ab der 12.–14. SSW aus den zuführenden uterinen Spiralarterien mit mütterlichem Blut gefüllt wird, das die frei schwimmenden Zotten umspült und über die ebenfalls invadierten und angeschlossenen uteroplazentaren Venen wieder in den mütterlichen Kreislauf zurückgeführt wird.
Die Versorgung der Plazenta und des Embryos mit Nährstoffen erfolgt vor der Etablierung des mütterlichen Blutstroms durch den intervillösen Raum der Plazenta nach dem histiotrophen Prinzip. Dies bedeutet, dass von den invadierten und eröffneten Drüsen der Dezidua Sekret („uterine Milch“), das reich an Nährstoffen ist, in den intervillösen Raum sezerniert wird. Dort wird es vom Synzytiotrophoblasten durch aktive Mechanismen, wie Phagozytose, aufgenommen und für die Ernährung von Plazenta und Embryo verwendet.
Sauerstoff ist für eine zeitgerechte Entwicklung von Plazenta und Embryo/Fetus von zentraler Bedeutung. Der Embryo und die Plazenta entwickeln sich in der Frühschwangerschaft in einem sauerstoffarmen Milieu und bleiben dadurch vom toxischen Einfluss der Sauerstoffradikale verschont (Jauniaux et al. 2000, 2003a).
Erst mit Abschluss der Organogenese und mit der Ausreifung von Enzymen, die einen raschen Abbau von schädigenden Sauerstoffradikalen ermöglichen, kommt es mit Eröffnung der Spiralarterien zu Beginn des zweiten Drittels der Schwangerschaft zur Zirkulation von mütterlichem Blut durch den intervillösen Raum. Damit erfolgt der Übergang von der histiotrophen Ernährung durch Drüsensekrete zur hämotrophen Ernährung durch das mütterliche Blut (Burton et al. 2002).
Das Verständnis dieser Zusammenhänge ist von erheblicher klinischer Bedeutung, da in der Frühschwangerschaft die Weichen für den normalen Schwangerschaftsverlauf gestellt werden. Fehlentwicklungen in dieser Phase bilden die Grundlage für verschiedenste Schwangerschaftspathologien (Tab. 2).
Tab. 2
Schwangerschaftspathologien als Folge einer gestörten Proliferation/Differenzierung/Invasion des villösen (VT) und/oder extravillösen (EVT) Trophoblasten
Ursache
Folge
EVT: Unzureichende Invasion des Trophoblasten und vorzeitiger Einstrom von Blut in den intervillösen Raum
Spontanabort, vorzeitige Plazentalösung (Abruptio)
EVT: Fehlende deziduale Regulation der Invasion mit direkter Anheftung der invasiven Trophoblasten an das Myometrium
Störung der Plazentalösung postpartal (Placenta-accreta-Spektrum)
EVT: Gestörter Umbau der Spiralarterien
Intrauterine Wachstumsrestriktion (IUWR) mit und ohne Präeklampsie
VT: Gestörte Differenzierung des Synzytiotrophoblasten und damit verbunden gestörte Freisetzung von Partikeln ins mütterliche Blut
Präeklampsie mit und ohne IUWR
VT: Tumoröse Entartung der Proliferation und Invasion des villösen Trophoblasten
Blasenmole, Chorionkarzinom
Screening-Untersuchungen im 1. Trimenon werden sich in Zukunft nicht allein auf die Morphologie des Embryos zur Entdeckung von Fehlbildungen oder Chromosomenanomalien beschränken. Mithilfe von biochemischen Tests in Verbindung mit Doppleruntersuchungen wird es möglich sein, die Merkmale einer normalen oder aber gestörten Plazentation frühzeitig zu erfassen und daraus Prognosen für den weiteren Schwangerschaftsverlauf sowie dessen Ausgang abzuleiten (Chaemsaithong et al. 2020).

Differenzierung des Trophoblasten

Mit der Implantation und Plazentation entstehen aus den Trophektodermzellen der Blastozyste zwei Subtypen, die sich hinsichtlich Differenzierung und Phänotyp deutlich voneinander unterscheiden, der villöse und der extravillöse Trophoblast. Für beide Subtypen finden sich mononukleäre Vorläuferzellen auf der Basalmembran der Zotten.

Villöser Trophoblast

Beim villösen Trophoblasten ist der finale Differenzierungsschritt der postproliferierenden zytotrophoblastären Tochterzellen die synzytiale Fusion mit dem darüber liegenden multinukleären Synzytiotrophoblast. Da der villöse Trophoblast alle Zotten einer Plazenta überzieht, findet sich in einer Plazenta auch nur ein Synzytiotrophoblast, der zur Geburt eine flächige Ausdehnung von 12–15 m2 hat (Benirschke et al. 2006). Durch die mononukleären Zytotrophoblasten und dem darüber liegenden Synzytiotrophoblasten ist der villöse Trophoblast zweischichtig (Abb. 2). Im Laufe der Schwangerschaft dünnt die zu Beginn vollständige Schicht der Zytotrophoblasten aus, sodass in den Zotten einer reifen Plazenta nur noch vereinzelt Zytotrophoblasten unterhalb des Synzytiotrophoblasten zu finden sind.
Als äußerste Schicht der Zotten ist der villöse Trophoblast der Teil der Plazentaschranke, der als fetales Gewebe in direktem Kontakt mit maternalem Blut steht (Abb. 2). Durch Fusion von Zytotrophoblasten mit dem Synzytiotrophoblasten kommt es zu einer ständigen Erneuerung sowie einem ständigen Wachsen des Synzytiums (Jaremek et al. 2021). Während einer normalen Schwangerschaft gibt der Synzytiotrophoblast vesikuläre Anteile als apoptotisches Material in das Blut der Schwangeren ab, das in der Lunge abgebaut wird (Huppertz et al. 2006; Kupper und Huppertz 2021).
Der Synzytiotrophoblast ist für die Synthese verschiedener Hormone wie hCG (humanes Choriongonadotropin) oder hPL (humanes Plazentalaktogen) verantwortlich. Zudem steuert er den Transport von Gasen und über entsprechende Transportproteine auch den Transport von Nährstoffen aus dem mütterlichen Blut in die Kapillaren der Zotten. Von dort werden Gase und Nährstoffe über die Nabelschnur zum Kind transportiert. Durch die hohe Verzweigung der plazentaren Kapillaren und damit verbunden der plazentaren Endzotten wird dem steigenden Bedarf des Fetus an Nährstoffen und Sauerstoff Rechnung getragen.

Extravillöser Trophoblast

In den Bereichen der Haftzotten, die direkt mit der Uteruswand verwachsen sind, finden sich die trophoblastären Zellsäulen. Die Zellen der Zellsäulen in direktem Kontakt mit der Basalmembran der Haftzotte zeigen eine hohe Proliferationsrate und schieben damit die postproliferierenden Tochterzellen Richtung Dezidua. Somit bilden sich die Zellsäulen des extravillösen Trophoblasten, von denen dann Einzelzellen starten, aktiv in die Dezidua einzuwandern und die Gewebe zu invadieren (interstitieller Trophoblast) (Abb. 2). Gleichzeitig wandern extravillöse Trophoblastzellen in alle luminalen Strukturen der Dezidua ein, also in Arterien (endoarterieller Trophoblast) und Venen (endovenöser Trophoblast), in Lymphgefäße (endolymphatischer Trophoblast) und auch in uterine Drüsen (endoglandulärer Trophoblast) (Abb. 2). Arterien, Venen und Drüsen werden durch diese Invasion eröffnet und an den intervillösen Raum der Plazenta angeschlossen (Abb. 2) (Moser et al. 2018). Die Gründe für die Invasion in Lymphgefäße sind bisher noch unklar, allerdings konnten schon extravillöse Trophoblasten in lokalen Lymphknoten nachgewiesen werden (Windsperger et al. 2017). Die Invasion in die Arterien unterscheidet sich von der Invasion aller anderen luminalen Strukturen, da bei den Arterien nicht nur das Endothel/Epithel verdrängt wird, sondern auch die gesamte Gefäßwand umgebaut wird.
Die Endbereiche der uterinen Spiralarterien vor der Plazenta erfahren dabei einen vollständigen Umbau ihrer Wandstruktur, bei dem die Endothelzellen durch Trophoblastzellen ersetzt und die muskulären Elemente ruhiggestellt sowie die Elastica interna aufgelöst werden (Brosens et al. 1967; Pijnenborg et al. 1983). Die invasiven Trophoblastzellen komplettieren hiermit den Gefäßumbau, der durch deziduale NK-Zellen initiiert wird (Lash et al. 2010). Durch den Verlust dieser für die Vasoregulation entscheidenden Strukturelemente entwickeln sich aus den englumigen Spiralarterien des nichtschwangeren Uterus weite Gefäßschläuche. Dieser Umbau umfasst die plazentanahen Abschnitte dieser Gefäße.
Rheologische Studien haben gezeigt, dass der physiologische Effekt des Abfalls des Gefäßwiderstandes in der Peripherie der Spiralarterien nicht so sehr in einer Steigerung des Volumens des mütterlichen Blutes in den intervillösen Raum zu sehen ist, sondern dass dadurch der Blutfluss eine dramatische Verlangsamung erfährt, wodurch die Abgabe von Sauerstoff aus der Bindung an Hämoglobin begünstigt wird (Burton et al. 2009).
Die komplexen Vorgänge der Verankerung der Plazenta und der Eröffnung der luminalen Strukturen im Plazentabett durch die Trophoblastinvasion werden durch verschiedene autokrine und parakrine Regulationsmechanismen gesteuert (Bischof et al. 2000). Zahlreiche Wachstumsfaktoren, die an der fetomaternalen Grenzfläche produziert werden, fördern die Invasivität der Trophoblastzellen durch Aktivierung kritischer Signalwege wie Extracellular-signal Regulated Kinases (ERK), Gen der Proteinkinasen B (AKT1,2,3) (AKT), Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT) und Wingless (Knöfler 2010).
Bei der Migration und Invasion der Trophoblastzellen in das Stroma der Dezidua und auch hinein in das innere Drittel des Myometriums spielt die Expression von Adhäsionsmolekülen und matrixdegradierender Proteine eine wichtige Rolle. Integrine als Adhäsionsproteine sind heterodimere Glykoproteine, die mit spezifischen Proteinen der extrazellulären Matrix Bindungen eingehen und bei der Trophoblastinvasion eine entscheidende Rolle spielen (Kemp et al. 2002). Bei den matrixdegradierenden Proteinen sind vor allem die Familie der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) sowie die Urokinasetyp-Plasminogenaktivatoren für die Migration von großer Bedeutung (Huppertz et al. 1998). Die Tiefe der Invasion in das mütterliche Gewebe wird u. a. durch die deziduale Sekretion der „Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMP)“ gesteuert, die die Aktivität der MMP des invasiven Trophoblasten hemmen (Huppertz et al. 1998).
Immunzellen wie Makrophagen stimulieren die Trophoblastinvasion durch Remodellierung der extrazellulären Matrix und die Beseitigung apoptotischer Zellen (Abrahams et al. 2004). Gleichzeitig konnten In-vitro Studien zeigen, dass makrophagensezernierter Tumornekrosefaktor α (TNF α) durch Induktion von Apoptose und Aktivierung des Plasminogenaktivatorinhibitors hemmend auf die Invasivität von Trophoblastzellen wirken kann (Bauer et al. 2004).
Der Sauerstoffgradient von der Plazenta zum Plazentabett im ersten Drittel der Schwangerschaft ist entscheidend an der Regulation von Wachstum und Invasivität der extravillösen Trophoblastzellen beteiligt. Die niedrige Sauerstoffkonzentration (<20 mmHg) in der frühen Plazenta fördert die Proliferation der extravillösen Stammzellen in den Zellsäulen und blockiert gleichzeitig deren Invasivität. Einmal in der Dezidua angekommen, hemmt die dort vorherrschende hohe Sauerstoffkonzentration (>60 mmHg) die Proliferation, während die invasiven Aktivitäten der extravillösen Trophoblastzellen gesteigert werden (Huppertz et al. 2009, 2014). Mit dem Einströmen mütterlichen Blutes in die Plazenta zu Beginn des 2. Trimenons wird dieser Sauerstoffgradient deutlich reduziert, da es in der Plazenta zu einem Anstieg der Sauerstoffkonzentration auf etwa 60 mmHg kommt (Jauniaux et al. 2000). Damit wird die Proliferation in den Zellsäulen herabgesetzt, wodurch die Zahl der zusätzlich invadierenden Trophoblastzellen im weiteren Verlauf der Schwangerschaft stetig abnimmt.
In der Frühschwangerschaft ist die ausgeprägte Invasion des Trophoblasten mit Verschluss der Spiralarterien im Zentrum der Implantationsstelle entscheidend für eine ungestörte frühembryonale Entwicklung, da damit die niedrigen Sauerstoffkonzentrationen in Plazenta und Embryo aufrechterhalten werden. Die eher flache Trophoblastinvasion in den peripheren Bereichen hin zum abembryonalen Pol der Plazenta führt zu einem früheren Beginn des Einstroms mütterlichen Blutes schon deutlich von der 12. Schwangerschaftswoche. Aufgrund der Unreife der antioxidativen Schutzmechanismen entwickelt sich in diesen Anteilen der Plazenta oxidativer Stress, der lokal eine Degeneration der Zotten bewirkt. Es kommt somit zur Entstehung der Einhaut (Chorion laeve) und zur Bildung der diskoidalen Form der reifen Plazenta (Chorion frondosum) (Jauniaux et al. 2000, 2003a).
Die Invasion und Umwandlung der Spiralarterien birgt das Risiko eines Blutaustrittes in die Dezidua. Dies ist mit Spontanaborten in der Frühschwangerschaft assoziiert (Miller et al. 1980). Die dezidualen Stromazellen exprimieren u. a. Gewebefaktor, und durch Komplexbildung mit aktiviertem Faktor VII wird die extrinsische Gerinnungskaskade in Gang gesetzt. Die Deziduazellen in der unmittelbaren Umgebung der Spiralarterien wirken somit als eine hämostatische Barriere gegenüber Blutungen in die extrazelluläre Matrix (Lockwood et al. 2011).

Pathologie der Trophoblastinvasion

Der frühzeitige dopplersonografische Nachweis von Strömungssignalen im intervillösen Raum bereits im ersten Drittel der Schwangerschaft wurde wiederholt in Zusammenhang mit Spontanaborten beschrieben (Jaffe und Woods 1993; Kurjak et al. 1993; Jauniaux et al. 2005). Diese Nachweise zeigen, dass ein zu früher Anstieg der Sauerstoffkonzentration in der gesamten Plazenta zu massiven Schädigungen dieses Organs bis hin zum Abort führen können (Jauniaux et al. 2003a). Weiterhin haben sich frühere pathologisch-anatomische Untersuchungen mit Plazentagewebe aus dem 3. Trimenon auseinandergesetzt, das von Schwangerschaften mit intrauteriner Wachstumsrestriktion des Fetus mit und ohne Zeichen einer Präeklampsie gewonnen wurde. Sowohl bei den Spontanaborten als auch bei den Wachstumsrestriktionen ist der gestörte Umbau der Spiralarterien die Folge einer unzureichenden Trophoblastinvasion, die damit als wesentliches morphologisch-anatomisches Merkmal herangezogen werden kann (Tab. 2) (Huppertz 2019).
Bei Schwangerschaften mit unzureichender Trophoblastinvasion entwickelt sich infolge der gestörten physiologischen Umwandlung der Spiralarterien ein pathologisches Strömungsmuster der A. uterina, das lange Zeit fälschlicherweise als früher Hinweis auf die Entstehung einer Präeklampsie galt (Redman und Sargent 2005; Huppertz 2019). Der dopplersonografische Nachweis eines Hochwiderstandsmusters der Strömung in der A. uterina gelingt nicht vor der 10.–12. SSW und damit nicht vor dem Einstrom mütterlichen Blutes in die Plazenta. Heute ist klar, dass der Nachweis dieses Hochwiderstandes für die Entwicklung einer Wachstumsrestriktion des Fetus in hohem Maße spezifisch ist. Für die Vorhersage einer Präeklampsie ist diese Veränderung des Strömungsmusters dagegen sehr viel weniger zuverlässig (Pilalis et al. 2007).
Auf der Suche nach Biomarkern für die Früherkennung eines erhöhten Risikos für die Entwicklung einer Präeklampsie wurden bereits ab der 7. SSW pathologisch veränderte Plasmaspiegel von Proteinen aus dem villösen Trophoblasten beschrieben (Huppertz et al. 2008). Daraus wurde geschlossen, dass der Entstehung einer Präeklampsie wahrscheinlich eine sehr frühe Fehlentwicklung des Trophoblasten zugrunde liegt (Abb. 3) (Huppertz 2008, 2019; Huppertz und Schneider 2012).
Die in der frühen Phase der Entwicklung des Trophoblasten wirksam werdende Störung kann auch den extravillösen Trophoblasten betreffen, sodass es zu einer Beeinträchtigung der Umwandlung der Spiralarterien kommt, was dann eine Kombination von Wachstumsrestriktion mit Präeklampsie zur Folge haben kann (Abb. 3). Die Ursachen beider Störungen können vielfältig sein und sind bislang nur unzureichend geklärt.
Die Störung des villösen Trophoblasten betrifft vor allem den permanenten Erneuerungs- und Abschilferungsprozess des Synzytiotrophoblasten. Bei dem physiologischen Vorgang der Abgabe gealterten Materials sind die ins mütterliche Blut freigesetzten apoptotischen Trophoblastbestandteile in membranöse Strukturen eingeschlossen. Bei der Präeklampsie dagegen kann nekrotisches Gewebsmaterial aus der Plazenta frei im Blut zirkulieren und spielt bei der Entstehung der systemischen endothelialen Dysfunktion mit vielfältigen Organschäden eine wichtige Rolle (Huppertz 2008, 2010). Dies trifft alle Präeklampsien, unabhängig davon, ob sie früh (<34. SSW) oder spät (>37. SSW) zur Geburt führen. Die früh manifest werdende Variante unterscheidet sich von der spät auftretenden Form vor allem durch einen klinisch auffälligen Verlauf von Mutter und Kind (oft mit IUWR), während es bei den späten Präeklampsien oft nur bei der Mutter einen klinischen Verlauf gibt.

Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufs

So wie die Einzelheiten der zellulären Mechanismen bei der Interaktion zwischen dem invasiven extravillösen Trophoblasten und der Dezidua sowie deren Störungen bisher nur teilweise geklärt sind, sind auch die funktionellen Auswirkungen dieser Veränderungen, insbesondere auf die Hämodynamik des uteroplazentaren Blutflusses in den ersten Schwangerschaftswochen und bei Schwangerschaftspathologien, Gegenstand erheblicher Kontroversen. Lange galt es als unbestritten, dass es mit der Implantation frühzeitig zur lokalen Erosion von Gefäßen in der Dezidua kommt und das mütterliche Blut in dem durch das Zusammenfließen der Trophoblastlakunen entstehenden intervillösen Raum frühzeitig zu zirkulieren beginnt (Ramsey et al. 1963; Martin et al. 1966).
Ende der 1980er-Jahre kamen dann basierend auf neuen pathologisch-anatomischen Befunden an Hysterektomiepräparaten aus dem ersten Schwangerschaftsdrittel zusammen mit Untersuchungen von Chorionzottenbiopsien Zweifel am frühen Beginn der Zirkulation von mütterlichem Blut durch den intervillösen Raum auf: Durch hysteroskopische Untersuchungen wurde gezeigt, dass der Raum zwischen den Plazentazotten über mehrere Wochen lediglich klare Flüssigkeit enthält und die Zirkulation von mütterlichem Blut erst nach 12 Wochen voll etabliert ist (Hustin und Schaaps 1987; Hustin et al. 1988).
  • Morphologische Befunde zeigten, dass die Invasion des frühen endoarteriellen Trophoblasten zu einem Verschluss der Gefäßöffnungen der Spiralarterien führt, sodass kein mütterliches Blut in den intervillösen Raum austreten kann (Hamilton und Boyd 1960; Ramsey und Donner 1980). Neuere histologische Untersuchungen zeigen deutlich, wie ausgeprägt diese Verschlüsse sind (Weiss et al. 2016), sodass nur ein Strom mütterlichen Plasmas durch die Plazenta im ersten Drittel der Schwangerschaft fließt.
  • Mithilfe der transvaginalen Dopplersonografie konnten die uteroplazentare sowie die fetoplazentare Zirkulation und im Speziellen der intervillöse Raum für nichtinvasive Untersuchungen in vivo zugänglich gemacht werden. Damit konnten morphologisch-anatomische Befunde mit einem funktionellen Korrelat verknüpft werden. In einer Studie konnten bei normalen Schwangerschaften nur in 9 von 25 Fällen vor der 9. Woche Strömungssignale im intervillösen Raum nachgewiesen werden, während dies ab der 13. Woche bereits in 18 von 20 Fällen gelang (Jauniaux et al. 2003a). Andere Gruppen konnten mithilfe der 3D-Power-Dopplerangiografie bereits ab der 6.–7. Woche erste Flussbewegungen in Teilen des intervillösen Raums nachweisen. Dieser Fluss nimmt kontinuierlich zu und erreicht ab 10–12 Wochen ein Plateau (Abb. 4) (Mercé et al. 2009).
  • Wie bereits erwähnt, ist eine zu frühe Eröffnung der Spiralarterien mit Ausbreitung vom Zentrum der Plazenta in die Peripherie mit Pathologien wie Spontanabort oder einer intrauterinen Wachstumsrestriktion mit oder ohne Präeklampsie assoziiert (Jaffe und Woods 1993; Jauniaux et al. 2003a, b, 2005; Burton et al. 2009; Mercé et al. 2009).
In longitudinalen Dopplerultraschallstudien in der Frühschwangerschaft wurde an ausgesuchten Schwangerenkollektiven die physiologische Entwicklung der Blutströmung in den uteroplazentaren sowie den fetoplazentaren Gefäßen zwischen 8 und 14 Wochen systematisch beschrieben (Coppens et al. 1996). Die erhebliche Lumenerweiterung des plazentaren Gefäßbettes ist eine notwendige anatomische Adaptation an einen vermehrten Durchblutungsbedarf in der Schwangerschaft und führt zu einer kontinuierlichen Zunahme der diastolischen Strömungsgeschwindigkeiten in den uteroplazentaren Arterien mit einem progressiven Wegfall der spätsystolischen Inzisur („Notch“) mit konsekutivem Abfall des Strömungswiderstands.
Dabei verläuft dieser Prozess gestaffelt:
  • Der Beginn mit ca. 10 Wochen in den Spiralarterien fällt zeitlich mit dem Abschluss des Umbaus der Gefäßwände zusammen.
  • 1–2 Wochen später verschwindet in der Regel auch in den Aa. arcuatae dieser Notch, wahrscheinlich als Folge des Starts des uteroplazentaren Blutflusses.
  • Nach der 24. Schwangerschaftswoche kann auch in den Aa. uterinae nur noch in 9 % der Fälle ein Notch nachgewiesen werden (Abb. 5).
Der Nachweis einer deutlichen Abnahme des Strömungswiderstands in den Spiralarterien bereits vor dem Beginn des Blutstromes durch den intervillösen Raum kann durch eine Dilatation der dezidualen Gefäße sowie durch die Neubildung bzw. Eröffnung von Shunts im dezidualen Gefäßnetz erklärt werden (Hamilton und Boyd 1960; Hustin und Schaaps 1987; Jauniaux et al. 1991a, b; Kurjak et al. 1993).
Bei der Beschreibung der schwangerschaftsbedingten Veränderungen im Widerstandsmuster der uterinen Arterien der beiden Seiten war kein eindeutiger Bezug zur Lokalisation der Plazenta feststellbar (Den Ouden et al. 1990). Zudem ist wiederholt darauf hingewiesen worden, dass nicht nur der direkte Einfluss der Trophoblastinvasion und die dadurch verursachte Strukturveränderung der Gefäßwände für die Widerstandsabnahme des Blutflusses in den Spiralarterien verantwortlich gemacht werden kann, sondern dass zusätzlich auch hormonelle Einflüsse eine wichtige Rolle spielen (Jauniaux et al. 1992).
In Anbetracht der hohen Wachstumsrate des frühen Embryos stellt sich die Frage nach der physiologischen Bedeutung der relativ späten Eröffnung des intervillösen Raumes für den mütterlichen Blutfluss. Die relativ niedrige Sauerstoffkonzentration in der Umgebung des frühen Embryos und der frühen Plazenta bietet Schutz gegenüber dem toxischen Einfluss von den bei oxidativen Reaktionen freiwerdenden Sauerstoffradikalen (Jauniaux et al. 2003a, b). Dies wird auch durch den steilen Aktivitätsanstieg des antioxidativen Enzyms Superoxiddismutase im Plazentagewebe zwischen der 8. und 12. SSW belegt (Watson et al. 1997).

Entwicklung des umbilikoplazentaren Kreislaufs

Die Entwicklung des umbilikoplazentaren Gefäßsystems ist eng mit der Entwicklung der Zottenstruktur der Plazenta verknüpft. Bereits 6 Wochen nach der letzten Periode besteht eine Verbindung zwischen dem embryonalen Herzen und dem Zottengefäßnetz (Boyd und Hamilton 1970). Durch systematische histologische Untersuchungen unter Anwendung von Licht-, Transmissions- und Rasterelektronenmikroskopie an Plazentagewebsproben verschiedenen Alters wurde das Prinzip der Zottenentwicklung und des Wachstums der Plazenta erarbeitet (Castellucci et al. 1990; Benirschke et al. 2006):
  • In der Frühschwangerschaft herrscht der unreife mesenchymale Zottentyp vor (Abb. 6). Das Stroma dieser vergleichsweise dicken Zotten enthält v. a. Arteriolen und kleine Venen, in deren Wandstruktur keine Media nachweisbar ist, sowie zahlreiche Makrophagen, sog. Hofbauer-Zellen.
  • An der Oberfläche dieses Zottentyps bilden sich durch Proliferation Zytotrophoblastknospen, aus denen neue Mesenchymalzotten entstehen. Der erste Differenzierungsschritt bei der Zottenentwicklung führt zur Entstehung von unreifen Intermediärzotten. Die weitere Verzweigung der unreifen Intermediärzotten ist die Basis für das Wachstum der Plazenta in der ersten Schwangerschaftshälfte.
  • In den Abschnitten, die der Chorionplatte am nächsten sind, verlangsamt sich das Wachstum, und aus den unreifen intermediären Zotten werden Stammzotten mit Arterien und Venen, die einen regulären muskulären Wandaufbau einschließlich Media aufweisen.
  • In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft entwickeln sich aus den Mesenchymalzotten die reifen Intermediärzotten, bei denen es durch schnelles Längswachstum der Gefäße zu Ausstülpungen kommt, die dann als Terminalzotten bezeichnet werden. Dieser letzte Zottentyp dient vor allem der Ernährung des schnell wachsenden Fetus am Ende der Schwangerschaft.
Mithilfe der Dopplersonografie, die sich für die systematische Untersuchung der Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufs als sehr hilfreich erwiesen hat, gelang es auch, entsprechende Veränderungen in der Hämodynamik im fetoplazentaren Kreislauf bereits während der ersten Hälfte der Schwangerschaft zu dokumentieren (Coppens et al. 1996):
  • In der Nabelschnurarterie lässt sich ein kontinuierlicher Abfall des Widerstandes in den ersten Wochen nachweisen. Vor der 12. SSW ist der umbilikale Blutfluss durch ein Fehlen enddiastolischer Flussgeschwindigkeiten in den Nabelschnurarterien und durch ein pulsatiles Flussmuster in der Nabelschnurvene charakterisiert (Abb. 7a).
  • Zwischen der 12. und 14. Woche entwickelt sich in den Nabelschnurarterien ein pandiastolisches Flussmuster, das generell ab der 14. Woche nachweisbar sein sollte (Abb. 7b).
  • Während die frühe Widerstandsabnahme in den uterinen Spiralarterien Ausdruck der tiefgreifenden Veränderung der Gefäßwandstruktur ist, liegt den Veränderungen im fetoplazentaren Kreislauf v. a. die durch Angiogenese bedingte Ausweitung des Gefäßnetzes in den plazentaren Zotten zugrunde (Jauniaux et al. 1991a, b).
Diese in wenigen Wochen (12.–14. Woche) stattfindende Veränderung im fetoplazentaren Flussmuster (Abb. 7a–c) unterscheidet sich grundlegend von der im Vergleich eher langsamen Entwicklung des intervillösen Systems. Der plötzliche Wechsel von einem Hochwiderstandsflussmuster der Nabelschnurgefäße zu einem Niederwiderstandsdopplerprofil scheint v. a. Ausdruck der erfolgreichen Trophoblastinvasion mit Entwicklung des intervillösen Raums zu sein. Die veränderten Druckverhältnisse durch Erweiterung des intervillösen Raums sowie auch die Veränderung der lokalen Sauerstoff- und CO2-Konzentration mit Freisetzung von Vasodilatatoren im intervillösen Raum haben einen nicht unerheblichen Einfluss auf den Strömungswiderstand im fetoplazentaren Kreislauf (Jauniaux et al. 1995).
Die Impedanzabnahme im Umbilikalkreislauf ist zwischen der 12. und 13. Woche besonders deutlich und fällt zeitlich mit dem Beginn der Durchblutung des intervillösen Raums zusammen.
Im Gestationsalter von 24–26 Wochen erfährt die Zottenentwicklung und damit das Wachstum der Plazenta eine bemerkenswerte Veränderung. An die Stelle des Teilungswachstums und der damit verbundenen Angiogenese setzt ein verstärktes Längenwachstum ein. Dies ist mit einem Wechsel der Zottendifferenzierung verbunden, bei dem die Entstehung neuer unreifer Intermediärzotten eingestellt wird und stattdessen reife Intermediärzotten gebildet werden (Abb. 6).
Das Stroma der dünnen reifen Intermediärzotten ist arm an Bindegewebe und zeigt nur vereinzelt Hofbauer-Zellen. Das treibende Element ist ein aktives Längenwachstum der Gefäße, das schneller als das Wachstum der Zotten ist. Diese Diskrepanz im Längenwachstum zwischen Zotten und Gefäßen ist die Grundlage für die Entwicklung von zahlreichen Terminal- oder Endzotten mit Vorwölbungen von Kapillarschlaufen an der Oberfläche der reifen Intermediärzotten. An den Spitzen der Endzotten kommt es zu einer sinusoidalen Ausweitung der Kapillaren. Das deckende Bindegewebe und der darüber liegende Synzytiotrophoblast sind dünn ausgezogen mit Ausbildung der vaskulosynzytialen Membran, die, bedingt durch eine minimale Diffusionsstrecke von 1–2 μm zwischen mütterlichem und fetalem Blut, den bevorzugten Ort des Gasaustausches darstellt.
Die Entwicklung der Endzotten basiert somit auf Angiogenese im Sinne eines Längenwachstums der Gefäße. Hinzu kommt bei den Terminalzotten eine zusätzliche Neubildung von Kapillaren durch Teilung, die besonders an den Zottenspitzen stattfindet.
Am Ende der Schwangerschaft fassen die Kapillaren der Endzotten ein Gesamtvolumen von 80 ml oder ca. 25 % des plazentaren Blutvolumens. Die Gesamtoberfläche der für den Gasaustausch zur Verfügung stehenden Trophoblastoberfläche beträgt etwa 13 m2 (Luckardt et al. 1996).

Regulation des Zottenwachstums der Plazenta

Das Zottenwachstum sowie die Entwicklung der darin verlaufenden Gefäße unterliegt der Regulation durch eine Reihe von angiogenetisch wirksamen Faktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), dem Plazentawachstumsfaktor (PlGF), Angiopoietin und den zugehörigen Rezeptoren.
VEGF wird sowohl in den mütterlichen und plazentaren Endothelien, im villösen Zytotrophoblasten, den Hofbauer-Zellen im Stroma der Zotten als auch in den mütterlichen Makrophagen der Dezidua v. a. im 1. Trimenon exprimiert. Im mütterlichen Plasma ist bereits mit 6 Wochen eine Zunahme der Plasmakonzentration nachweisbar (Jackson et al. 1994; Clark et al. 1998; Evans et al. 1998). Es wird vermutet, dass v. a. VEGF für das extensive Verzweigungswachstum der unreifen Zotten und der damit verbundenen Angiogenese während des 1. und 2. Trimenons verantwortlich ist. Die mit zunehmender Schwangerschaftsdauer steigende Sauerstoffkonzentration bewirkt eine Suppression von VEGF. Im Gegensatz zu VEGF wird die Expression des plazentaren Wachstumsfaktors (PlGF) durch Sauerstoff stimuliert (Khaliq et al. 1999). PlGF fördert v. a. das Längenwachstum der Gefäße. Ein Wechsel im Gleichgewicht zwischen VEGF und PlGF scheint für die zunehmende Verlagerung im Verlauf der Schwangerschaft von einer auf Verzweigung basierenden zu einer durch Längenwachstum bedingten Angiogenese und der damit verbundenen Bildung von Endzotten verantwortlich zu sein. Nach neueren Erkenntnissen kommt auch dem angiogenesehemmenden Einfluss des löslichen VEGF-Rezeptors sFlt-1, der sowohl VEGF als auch PlGF bindet, bei der Regulation der Vaskularisierung des Zottenapparates eine besondere Bedeutung zu. Die Rolle von sFlt-1 wird aber aktuell vor allem bei der frühen Präeklampsie und IUWR im mütterlichen Blut gesehen (Verlohren und Dröge 2020).
Physikalische Faktoren wie der durch den Blutstrom bedingte „shear stress“ und der transmurale Druckgradient zwischen dem intravaskulären Zottengefäßlumen und dem intervillösen Raum wirken zusätzlich stimulierend auf die Angiogenese.
Durch die mit dem Wachstum des Fetus gegebene Zunahme des Herzminutenvolumens und dem damit verbundenen Anstieg des umbilikoplazentaren Blutstromes besteht eine direkte Rückkoppelung zwischen dem fetalen Wachstum und der Entwicklung der Transport- und Versorgungskapazität der Plazenta (Clark et al. 1998).

Anpassung des Zottenwachstums an pathologische Veränderungen der Versorgung

Durch das Wachstum des Fetus kommt es gegen Ende des 2. und während des 3. Schwangerschaftsdrittels zu einem exponenziellen Anstieg des Bedarfs an Sauerstoff und Nahrung. Der erhöhte Bedarf wird durch eine auf strukturellen und funktionellen Anpassungsvorgängen basierende Steigerung der Versorgungskapazität der Plazenta gedeckt. Bei chronischem Sauerstoffmangel wie beim Aufenthalt/Leben der Schwangeren in großer Höhe oder bei einer mütterlichen Anämie kommt es infolge einer erniedrigten systemischen Sauerstoffkonzentration zu einer Stimulation der auf Verzweigung basierenden Angiogenese.
Im dopplersonografischen Flussmuster der Nabelschnurarterie wird die Hyperkapillarisierung der Endzotten an einem erniedrigten Strömungswiderstand erkennbar (Hitschold 1998).
Eine Verlangsamung des fetalen Wachstums sowie eine Abnahme der Bewegungsaktivität sind wichtige Sparmechanismen, durch die der Sauerstoffverbrauch des Fetus eingeschränkt wird.
Davon abzugrenzen sind Fälle mit einer frühzeitig in der Schwangerschaft einsetzenden Restriktion des fetalen Wachstums assoziiert mit schweren Formen von Plazentainsuffizienz mit einer hohen Rate perinataler Todesfälle bzw. von frühzeitiger Schwangerschaftsbeendigung aus fetaler Indikation.
Die Dopplermuster der Nabelschnurarterie weisen bei diesen Fällen als Zeichen einer starken Widerstandserhöhung einen verminderten oder fehlenden diastolischen Fluss, im Extremfall sogar eine Umkehr der Flussrichtung auf (Karsdorp et al. 1994).
Stereologische Untersuchungen der Plazenta zeigen bei diesen schweren IUWR-Fällen eine deutliche Verminderung der Anzahl von Endzotten in den peripheren Kapillarabschnitten (Karsdorp et al. 1994; Jackson et al. 1995). Möglicherweise handelt es sich bei diesen Fällen um eine frühzeitige Störung der Zottenentwicklung und der Angiogenese, wobei die eigentliche Ursache bislang ungeklärt bleibt. Wegen der frühen Störung des Blutflusses in den Plazentazotten wird die Weiterleitung von Sauerstoff zum Fetus beeinträchtigt. Dies hat eine Anreicherung von Sauerstoff im intervillösen Raum der Plazenta zur Folge. Diese plazentare Hyperoxie (Sibley et al. 2002; Kakogawa et al. 2010) wirkt sich weiterhin hemmend auf die auf Verzweigung basierende Angiogenese aus (Macara et al. 1996; Kingdom und Kaufmann 1997). Auch die Änderungen in der Expression angiogenetischer Wachstumsfaktoren passt zur lokalen plazentaren Hyperoxie (Khaliq et al. 1999). Wichtig ist hier, dass diese schweren IUWR-Fälle immer mit einer fetalen Hypoxie einhergehen.
Neben den Wachstumsfaktoren VEGF und PlGF ist auch die lösliche Form des VEGF-Rezeptors sFlt-1 für die Regulation von Vaskulogenese sowie Angiogenese in den Plazentazotten von entscheidender Bedeutung (Ahmad und Ahmed 2004).
Die mit plazentarer Hypoxie und Hypervaskularisierung auf der einen Seite oder einer plazentaren Hyperoxie mit Hypovaskularisierung der Zotten auf der anderen Seite primär gestörte Gefäßentwicklung in den Zotten geht mit unterschiedlichen Formen von Wachstumsrestriktionen des Fetus einher. Damit sind diese beiden Formen der IUWR sowohl, was das klinische Bild als auch die Genese betrifft, unterschiedliche Entitäten.
Literatur
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