Anwendung genetischer Untersuchungen in der Pränataldiagnostik

Biologische Grundlage aller nicht-invasiven Methoden zur Risikoeinschätzung für Chromosomenstörungen, die heute klinisch eingesetzt werden, ist die zellfreie DNA im mütterlichen Blut (Dennis Lo et al. 1997; Huang et al. 2006). Im deutschsprachigen Alltag und bei den Schwangeren hat sich der Begriff des NIPT als Synonym für zellfreie DNA-Analysen durchgesetzt und wird deswegen auch in diesem Kapitel verwendet. Da sich der Begriff NIPT aber als unspezifisch erwiesen hat, wird in Fachkreisen international heute wieder mehr von zellfreien DNA-Analysen gesprochen.

Bei der im NIPT analysierten zellfreien DNA handelt es sich um extrazelluläre DNA-Fragmente, die man im Plasma und Serum der Mutter findet. Der Hauptanteil der zellfreien DNA stammt aus zellulären Umbauprozessen (Apoptose, Nekrose, Mikropartikelsekretion etc.) von der Mutter selbst und nur ungefähr 10–15 % aus der fetoplazentaren Einheit (Palomaki et al. 2011; Ashoor et al. 2013). Bei der sog. fetalen zellfreien DNA handelt es sich also in Wirklichkeit um Fragmente aus den Zellen der Plazenta (Trophoblast), die in das maternale Blut ausgeschüttet werden. Sie können bereits ab der vierten Schwangerschaftswoche nachgewiesen werden und sind einige Stunden nach der Geburt nicht mehr zu detektieren (Thomas et al. 1995; Dennis Lo et al. 1999). Durch die Technik des „next generation sequencing“ (NGS) bzw. des „massive parallel sequencing“ (MPS), die auch im NIPT angewendet wird, werden Millionen von Fragmenten der maternalen und fetalen zellfreien DNA parallel amplifiziert und sequenziert. Da der sog. fetale Anteil nur einen kleinen Bruchteil der gesamten sequenzierten DNA ausmacht, wurden verschiedene komplexe mathematische Methoden entwickelt, um zuverlässige Aussagen im Hinblick auf den Fetus zu treffen (s. Abschn. 2.2).

Der Anteil an fetaler DNA wird in einem separaten Prozess der Qualitätssicherung mit unterschiedlichen laborspezifischen Methoden bestimmt und wird als fetale Fraktion bezeichnet. Damit der NIPT zuverlässig angewendet werden kann, ist ein minimaler Anteil von 4 % an fetaler DNA erforderlich. Hauptursache von NIPT-Testversagen ist neben organisatorischen und technischen Problemen die niedrige fetale Fraktion. Sie liegt in unterschiedlichen Studien zwischen 1,6 %–6,4 % (Yaron 2016). Die fetale Fraktion variiert in Abhängigkeit von maternalen und fetalen Einflussgrößen individuell erheblich und ist z. B. vom Gestationsalter, maternalen Gewicht, von der Einnahme von niedermolekularen Heparinen, von Autoimmunerkrankungen und verschiedenen anderen Faktoren abhängig (Hui und Bianchi 2020). In Bezug auf das maternale Gewicht liegt die fetale Fraktion unter der kritischen Grenze von 4 % bei 7 %,11 % und 50 % der Frauen mit einem Gewicht über 100, 110 und 160 kg (Ashoor et al. 2013).

Beim random massively parallel sequencing (rMPS) (oder massive parallel shotgun sequencing [MPSS]) werden Millionen von maternalen und fetalen DNA-Fragmenten zusammen aus dem Plasma der Mutter sequenziert. Jedes Fragment kann einem Chromosom zugeordnet und quantifiziert werden (Abb. 1). Die Zahl der zugeordneten Fragmente wird, vereinfacht gesprochen, mit einer euploiden Probe als Referenz verglichen. Um eine klare Differenzierung zwischen aneuploiden und euploiden Feten sicherzustellen, werden 12–15 × 10⁶ zugeordnete Chromosomenfragmente benötigt („reads“). Bei einem Fetus mit einer Trisomie 21 wird der Anteil von Fragmenten des Chromosoms 21 überrepräsentiert sein. Bei einer Monosomie wird dementsprechend ein Defizit an Chromosomenfragmenten für das entsprechende Chromosom vorhanden sein (Fan et al. 2008; Chiu et al. 2008). Bei dieser Methode können grundsätzlich Informationen über alle Chromosomen und subchromosomale Veränderungen gewonnen werden.

Das targeted massively parallel sequencing (tMPS) ist dem rMPS ähnlich, da ebenfalls die Chromosomenfragmente im Vergleich zu einem Referenzgenom ausgewertet werden. Im Unterschied zum rMPS werden selektierte, Analyse-relevante Regionen der Chromosomen gezielt amplifiziert und anschließend sequenziert. Diese Methode wird auch als digital analysis of selected regions (DANSR) bezeichnet. Dies sind meistens spezifische Regionen der Chromosomen 21,13, und 18. Mit dieser Methode werden nur 420.000 reads/Probe benötigt. Die zu sequenzierende Menge ist also deutlich geringer und die Analyse ist damit zeit- und kosteneffektiver (Sparks et al. 2012). Der Anteil an Proben, die kein Ergebnis liefern, scheint nach einer aktuellen Metaanalyse beim tMPS höher zu sein als beim rMPS (3,56 % versus 1,58 %) (Yaron 2016).

Da bei diesen beiden o. g. Zählmethoden Unterschiede zwischen den einzelnen Chromosomen berechnet werden, können Triploidien, bei denen jedes Chromosom 3-mal vorhanden ist, in der Regel nicht identifiziert werden.

Beim sog. SNP-basierten NIPT werden SNPs amplifiziert und sequenziert. Basis der Analyse ist eine Unterscheidung der SNPs zwischen Mutter, Fetus sowie optional dem Vater. SNPs treten etwa einmal/300 Basenpaare auf, sind zwischen Individuen hoch variabel und werden beispielsweise auch in der Forensik (genetischer Fingerabdruck) benutzt. Bei der Zentrifugation von maternalem Blut werden der Buffy coat (maternale Leukozyten und Thrombozyten) vom Plasma (enthält maternale und fetale zellfreie DNA) getrennt analysiert und in einer Reaktion von ca. 20.000 SNPS amplifiziert und sequenziert. Unter Berücksichtigung des mütterlichen Genotyps, der fetalen Fraktion und der fetalen Chromosomenkopienzahl werden mögliche Genotypen für eine spezifischen Genort berechnet und die tatsächliche Verteilung wird mit der erwarteten Verteilung der Allele verglichen. Dadurch kann die Allelzugehörigkeit und die Chromosomenanzahl mithilfe komplexer, informatik-basierter Algorithmen ausgewertet werden. Diese Verfahren hat den Vorteil, dass es Triploidien, maternale Mosaike und theoretisch die Zygosität von dichorialen Zwillingen sowie uniparentale Disomien erkennen kann. Der Nachteil ist, dass er bei Eizellspenden oder nach Stammzelltransplantationen und bei Konsanguinität nicht verlässlich angewendet werden kann (Dar et al. 2016).

Die Qualitätsparameter für die häufigsten Chromosomenstörungen (Trisomie 21, 18 und 13) stammen heute aus einer Reihe verschiedener großer klinischer Studien aus Hoch- und Niedrig-Risikokollektiven von über 200.000 Schwangeren. Für Einlingsschwangerschaften liegt die Detektionsrate für Trisomie 21 bei 99,7 %. Für die Trisomie 18 und Trisomie 13 sind die Verfahren ähnlich gut mit einer Sensitivität von 97,9 % und 99,0 %. Alle NIPT-Screening-Verfahren haben im Vergleich zum kombinierten Ersttrimesterscreening signifikant niedrigere Falsch-positiv-Raten um 0,04 % (Tab. 1) (Gil et al. 2017).

Die Prävalenz von gonosomalen Aneuploidien liegt zwischen 0,8–1 % (Kozlowski et al. 2019). Zu den häufigsten gonosomalen Aneuploidien gehören die Monosomie X (Turner-Syndrom), 47, XXY (Klinefelter-Syndrom), 47, XXX (Triple-X-Syndrom) und 47, XYY (Jacob-Syndrom). Die Monosomie X macht 8 % und die anderen gonosomalen Aneuploidien 5 % aller Chromosomenstörungen aus (Wellesley et al. 2012). Eine Analyse im Hinblick auf gonosomale Aneuploidien ist bei den meisten kommerziellen Testanbietern heute möglich. Ob eine solche Analyse im Screening klinisch angeboten werden sollte, ist allerdings aufgrund der weiterhin limitierten Datenlage aus prospektiven klinischen Studien und ethischen Aspekten umstritten (Benn und Chapman 2016). Aktuell wird eine Implementierung des NIPT auf gonosomale Aneuploidien im Rahmen der allgemeinen Schwangerenvorsorge in keinem der deutschsprachigen Länder diskutiert.

Zwar zeigt der NIPT bei Einlingen nach einer aktuellen Metaanalyse Detektionsraten von 96 % für die Monosomie X und 100 % für anderen gonosomale Aneuploidien bei einer falsch-positiv Rate von 0,14 % für Monosomie X und 0,004 % für die anderen gonosomalen Aneuploidien, jedoch basieren diese Daten auf sehr kleinen Fallzahlen (n = 36 für Monosomie X, n = 17 für andere gonosomale Aneuploidien) (Gil et al. 2017). Unterschiede zu den häufigeren Chromosomenstörungen ergeben sich vor allem beim positiv-prädiktiven Wert, also der Wahrscheinlichkeit, bei der ein auffälliges Testergebnis schließlich beim Kind bestätigt wird (Abb. 2). In einer aktuellen Studie mit 144 Fällen einer gonosomalen Aneuploidie im NIPT und bestätigtem Outcome wurden nur 56 Fälle (38,9 %) bestätigt (Lüthgens et al. 2021). Andere Studien haben ebenfalls gezeigt, dass der positiv-prädiktive Wert bei der Monosomie X zwischen 14 % und 67 % und bei den übrigen gonosomalen Aneuploidien zwischen 30 % und 100 %, also deutlich unter den Werten für die Trisomie 21, 18 und 13 liegt (Bianchi et al. 2015; Reiss et al. 2017; Bevilacqua et al. 2018; Kornman et al. 2018; Suo et al. 2018; Garshasbi et al. 2020; Zheng et al. 2020). Gründe für den niedrigeren PPV sind der höhere Anteil an plazentaren Mosaiken, der bei der Monosomie X bei ca. 60 % liegt (Grati et al. 2015), sowie mögliche vorher nicht bekannte maternale Mosaike.

Zu den Mikrodeletionen, die heute klinisch mittels zellfreier DNA-Analyse angeboten werden, gehören im Wesentlichen das Di-George-Syndrom (Locus 22q11.2), die Monosomie 1p36 (Locus 1p36), das Angelmann-Syndrom/Prader-Willi-Syndrom (Locus 15q11.2-q13), das 5p-/Cri-du-chat-Syndrom (Locus 5p15) und das 4p-/Wolff-Hirschhorn-Syndrom (Locus 4p 16.3). Die echte pränatale Prävalenz von Mikrodeletionen ist schwer zu schätzen. In einer größeren Studie konnten in 1,7 % der Fälle aus ca. 2000 Proben, die aufgrund von fortgeschrittenem mütterlichem Alter durchgeführt wurden, klinisch relevante Mikrodeletionen/-duplikationen im Microarray gefunden werden (Wapner et al. 2012). Die Deletionsgröße, die mit der NIPT-Methodik erkannt werden kann, liegt bei ca. 3 Mb und viele Deletionen sind kleiner als die genannte kritische Größe (Yaron et al. 2015). In einer aktuellen Metaanalyse aus sieben Studien von über 470.000 NIPT-Analysen und 210 bestätigten Mikrodeletions- und -duplikationssyndromen lag der positiv-prädiktive Wert bei 40 % (29–91 %) und die Falsch-positiv-Rate bei <0,1 % (Familiari et al. 2021) (Abb. 2). Eine Detektionsrate und falsch-negativ Rate konnte in der Metaanalyse nicht ermittelt werden, da in der Mehrheit der unauffälligen Proben keine postnatale Bestätigung durchgeführt wurde und viele Erkrankungen nicht unmittelbar am klinischen Bild nach der Geburt erkannt werden können (Familiari et al. 2021). Die genannten Werte müssen deshalb mit großer Vorsicht interpretiert werden. In einem größeren Hochrisikokollektiv wurde kürzlich die Mikrodeletion 22q11 untersucht (Bevilacqua et al. 2021). Für 735 inkludierte Analysen lag die Detektionsrate bei 70 % (32/46 Fälle) und die Falsch-positiv-Rate bei 0 % (Bevilacqua et al. 2021). Zum aktuellen Zeitpunkt bleibt eine Empfehlung zum klinischen Einsatz des NIPT auf Mikrodeletionen aufgrund der begrenzten Datenlage umstritten. Bei einer klinischen Indikation zur Testung, z. B. aufgrund einer positiven Familienanamnese oder bei einer Fehlbildung ist aktuell die invasive Diagnostik empfohlen. Aktuell würde ein breit angelegtes Screening aufgrund der niedrigen Prävalenz und des niedrigen PPVs zu einer großen Verunsicherung der Patientin und vielen vermeidbaren invasiven Eingriffen führen. Damit würde hier der eigentliche Vorteil des NIPT wieder minimiert. Es ist jedoch denkbar, dass sich in Zukunft die Datenlage verbessert, die Analyseverfahren verfeinern und sich die Empfehlungen ändern könnten.

Die Anwendung genetischer Untersuchungen bei Zwillingen ist eine Herausforderung, da keine der bekannten Screening Methoden so genau ist wie bei Einlingen. Die Detektionsrate des NIPT scheint in einer aktuellen Metaanalyse für Trisomie 21 niedriger als bei Einlingen, aber besser als bei anderen Screeningverfahren zu sein (Tab. 2). Für die Trisomie 18 und 13 bleibt die Aussage im Hinblick auf die Zuverlässigkeit aufgrund der Datenlage limitiert (Judah et al. 2021). Die Analyse ist komplexer, weil das mütterliche Blut nun DNA-Fragmente von drei Individuen enthält. Bei monozygoten Zwillingen, die in der Regel den gleichen Karyotyp haben, kann die Analyse analog zu Einlingen erfolgen. Bei dizygoten Zwillingen ist es wahrscheinlich, dass nur einer der beiden Feten von einer Aneuploidie betroffen wäre. Die fetale Fraktion ist insgesamt höher als bei Einlingen, aber pro Fetus geringer. Wenn die zellfreie DNA im mütterlichen Blut nicht gleichmäßig von beiden Feten abgegeben und die fetale Fraktion des aneuploiden Feten kleiner ist als die des gesunden Feten, kann eine Aneuploidie unter Umständen nicht erkannt werden. Es wird deshalb empfohlen, bei der Analyse von der niedrigen fetalen Fraktion der beiden Feten auszugehen (Struble et al. 2014). Dies wiederum erhöht die Anzahl an NIPT-Analysen ohne Ergebnis. Die sog. Testversagerquote bei Zwillingen liegt in unterschiedlichen Studien im Mittel bei 3,6 % (1,6–13,2 %). Durch eine Wiederholung mit einer neuen Blutprobe zu einem späteren Zeitpunkt erhalten dabei im Mittel 57 % (50–83 %) schließlich noch ein Testergebnis (Palomaki et al. 2021).

Die Aufklärung in verständlicher allgemeiner Sprache über PPV und NPV sowie über falsch-positive und falsch-negative Befunde und Nebenbefunde/Zufallsbefunde im individuellen klinischen Kontext sollte immer im Rahmen der Beratung vor dem NIPT thematisiert werden (Mardy und Norton 2021). Im Falle eines auffälligen Resultats ist eine weitere spezifische Beratung nötig.

Die Ursache von falsch-negativen Befunden liegen im Wesentlichen an einer niedrigen fetalen Fraktion und/oder fehlender Sequenzierungstiefe. Sie können aber auch bei echten fetalen Mosaiken auftreten, die nur den Fetus und nicht die Plazenta betreffen und deswegen unauffällige NIPT-Analysen aufweisen.

Bei einer Diskordanz zwischen dem Ergebnis des zellfreien DNA-Test und dem Ergebnis der Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie sollte in jedem Fall eine Analyse der möglichen Ursachen und ggf. weitere Untersuchungen (z. B. detaillierter Ultraschall, maternale genetische Untersuchungen, Tumorsuche) erfolgen. Im Folgenden wird auf die wichtigsten möglichen Ursachen eingegangen:

In Europa haben die meisten Schwangeren die Möglichkeit, eine detaillierte Ersttrimester-Ultraschalldiagnostik mit einer Risikoeinschätzung für Chromosomenstörungen wahrzunehmen. In Deutschland und Österreich wird die Ersttrimesterdiagnostik bei Risikoschwangeren im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung übernommen oder als Selbstzahlerleistung angeboten. In der Schweiz werden die Kosten des Ersttrimesterscreening im Rahmen der Schwangerenvorsorge bei allen Frauen, die es wünschen, übernommen (siehe Kap. 9).

Der NIPT für Trisomie 21, 18 und 13 wurde in den letzten zehn Jahren weltweit in die existierenden Modelle der Schwangerenvorsorge integriert. International werden zwei Modelle diskutiert: Bei dem einen Modell wird der NIPT allen Frauen im Screening angeboten (Belgien, Niederlande). Bei dem anderen Ansatz, zu dem sich Deutschland, Österreich und die Schweiz entschieden haben, wird der NIPT den Frauen angeboten, die zu einer bestimmten Risikogruppe gehören. Die Definition der Risikogruppe variiert national. Dies sind z. B. Frauen mit einem erhöhten Risiko aufgrund des mütterlichen Alters, Z. n. Trisomie 21 in der persönlichen Vorgeschichte oder Frauen mit einem erhöhten Risiko im Ersttrimestertest (Manegold-Brauer et al. 2014; Gadsbøll et al. 2020).

Ein NIPT wird aufgrund des begrenzten Spektrums generell nicht empfohlen bei sonografischem Nachweis von fetalen Anomalien, einer Nackentransparenz über der 95. bzw. 99. Perzentile bzw. >3,5 mm oder bei einem sehr hohen Risiko im Ersttrimestest (>1:100 bzw. >1:10). In den genannten Gruppen ist das Risiko für andere seltenere Chromosomenstörungen erhöht und eine Microarrayanalyse bzw. erweiterte Analysen indiziert (siehe Abschn. „Chromosomale Microarrays [CMA]“).

Für die Beratung vor Durchführung des NIPT oder bei Erhalt eines auffälligen NIPT-Resultates spielen die Detektions- und falsch-positiv Rate und der positiv-prädiktive Wert des NIPT-Screeningtests eine wichtige Rolle (Abb. 2). Er gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der sich ein auffälliges Testresultat bestätigt. Der PPV ist tiefer, je niedriger die Prävalenz einer Erkrankung in der jeweiligen Subpopulation ist. In der prospektiven Studie von Norton et. al an 15.841 Schwangeren lag der PPV in der gesamten Population für die Trisomie 21 bei 80,9 %. In der Subpopulation der unter 35-jährigen bei 76 % und im niedrig-Risikokollektiv bei 50 % (Norton et al. 2015) (Abb. 2).

Auf das Spektrum und die Grenzen der jeweiligen Analysemethoden sollte im Rahmen der Beratung eingegangen werden. Zufallsbefunde und unklare Befunde sollten ebenfalls thematisiert werden. Die Grenzen des NIPT erklären, warum ein auffälliges NIPT-Resultat mit einem diagnostischen Test bestätigt werden sollte, bevor irreversible Entscheidungen getroffen werden. Auch sollte die Bedeutung eines Screeningtest mit etwaigen (seltenen) falsch negativen Befunden angesprochen werden. Beispielhaft präsentiert Tab. 3 eine Berechnung für die Trisomie 21, die in der Beratung hilfreich sein kann.

Die invasive Pränataldiagnostik ermöglicht die Gewinnung von fetalen Zellen, an denen je nach Indikation, verschiedene genetische Untersuchungen durchgeführt werden können. Hierzu gehören im Wesentlichen die Amniozentese (AC) und die Chorionzottenbiopsie (CVS). Die fetale Blutentnahme aus der Nabelschnur sowie die Aspirationen von anderen fetalen Flüssigkeiten (z. B.: bei Hydrops, Hydrothorax, Megazystis etc.) bleibt auf spezielle Indikationen beschränkt.

Die CVS kann ab der 11+0 SSW und die AC ab der 15+0 SSW bzw. nach Fusion von Amnion und Chorion (also ggf. auch später) durchgeführt werden. Das durch den Eingriff bedingte Abortrisiko wird heute für beide Techniken zwischen 0,5 und 1 % angegeben. Zu den maternalen Risikofaktoren, die das Abortrisiko erhöhen gehören hypertensive Erkrankungen, BMI > 40 kg/m², Nikotinabusus, Multiparität >3, vaginale Blutung vor oder zum Zeitpunkt des Eingriffs sowie manifeste vaginale Infektionen (Kähler et al. 2013).

Der invasiven Pränataldiagnostik muss immer eine umfassende Beratung vorangehen, in der Anlass, Ziele, Risiken und Grenzen der Diagnostik besprochen werden. Dabei soll auf mögliche ethische Konflikte nach Erhalt der Ergebnisse eingegangen werden (siehe Kap. 53) und eine entsprechende weiterführende Beratung angeboten werden.

Seit der Einführung des NIPT in die klinische Praxis ist die Zahl der diagnostischen Verfahren deutlich zurückgegangen. Dies gilt insbesondere für Eingriffe, die primär mit der Fragestellung eines Risikos für die häufigen Trisomien bei fortgeschrittenem mütterlichem Alter oder anderen Indikationen mit medizinisch eher geringerem Risiko wie z. B. der elterlichen Besorgnis beruhen. Der Vorteil der sehr hohen negativen Vorhersagewerte (negative predictive value[NPV]) des NIPT bei unauffälligem Ultraschall für die häufigen Trisomien hat hier entscheidend beigetragen. Diagnostische Punktionen sind heute im Wesentlichen in drei Situationen indiziert:

Neben der Diagnostik von Chromosomenanomalien gewinnt die Diagnose monogener Ursachen für fetale Entwicklungsstörungen zunehmend an Bedeutung. Solche können durch den chromosomalen Microarray nicht erfasst werden, der Deletionen und Duplikationen diagnostisch bis minimal etwa 100.000 Basenpaaren erkennt. Sequenzierungen dagegen zeigen Varianten auf Sequenzebene, d. h. z. B. den Austausch einer Base (Substitution) oder die Deletion oder Duplikation einer oder weniger Basen. Abhängig von der Konsequenz der Sequenzvariante auf die Aminosäuresequenz ergibt sich die funktionelle und letztendlich klinische Bedeutung, die als benigne/neutral (nicht krankheitsverursachend) oder pathogen (krankheitsverursachend) einstufen lässt. Daneben gibt es Varianten unklarer klinischer Signifikanz, und solche die wahrscheinlich benigne oder pathogen sind. Die Klassifizierung erfolgt nach internationalen Kriterien (Richards et al. 2015).

Neue molekulargenetische Methoden der Hochdurchsatzsequenzierung (oder next generation sequencing genannt) erlauben, viele Gene gleichzeitig bis hin zum gesamten Exom oder Genom zu sequenzieren. Die Weiterentwicklung der Sequenziermethoden und Kapazitäten der Sequenziergeräte sowie auch standardisierte bioinformatische Auswertepipelines machen eine Untersuchung in einem auch für eine Schwangerschaft akzeptablem Zeitraum möglich. Eine Herausforderung bleibt die Interpretation vieler Varianten in Bezug auf die klinischen Konsequenzen und die Korrelation zu fetalen Phänotypen. Die klinische und genetische Heterogenität der meisten Erkrankungen ist eine bleibende klinische und diagnostische Herausforderung. Neben solchen genomweiten Ansätzen bleibt die Untersuchung von einzelnen Genen jedoch auch heute relevant, wenn aufgrund des klinischen Befundes eine spezifische Verdachtsdiagnose gestellt wird und ursächliche pathogene Varianten, die diesen Phänotypen verursachen, in nur einem Gen bekannt sind. Der gezielte Nachweis einer einzelnen spezifischen Variante ist dann von Bedeutung, wenn diese bei einem Familienangehörigen bekannt ist und beim Feten in der Schwangerschaft ausgeschlossen bzw. nachgewiesen werden soll. Die Untersuchung monogener Erkrankungen kann an DNA des gleichen Punktionsgewebes wie der CMA durchgeführt werden.

Im Vergleich zu vielen anderen Laboruntersuchungen haben pränataldiagnostische Untersuchungen eine erfahrungsgemäß hohe Sicherheit. Fehldiagnosen können jedoch vorkommen. Ursachen wie präanalytische und analytische Fehler kommen vor, sind durch eine entsprechende Qualitätssicherung potenziell vermeidbar oder in ihrem Auftreten reduzierbar. Dies betrifft in gleicher Weise die aufklärenden und punktierenden Ärzte wie auch das diagnostische Labor, die in diesen Fragen eng zusammenarbeiten müssen. In praktisch allen Ländern sind heute entsprechende Zertifizierungen und Akkreditierungen Standard.

Präanalytische oder analytische Fehler:

Andere „Fehler“quellen ergeben sich durch die Grenzen der Untersuchung bzw. biologische Gegebenheiten. Es ist von großer Bedeutung, dass die Patientinnen über solche Grenzen bzw. das Vorkommen von sog. falsch-positiven oder falsch-negativen Ergebnissen informiert werden.