Risikostratifizierung im 1. Trimester

Das Ersttrimesterscreening (ETS) zwischen 11 und 13 Schwangerschaftswochen (SSW) wurde zunächst als Screeninguntersuchung auf Chromosomenstörungen konzipiert und ist heute durch weitere Screeninguntersuchungen auf typische Schwangerschaftskomplikationen erweitert worden. Damit wurde die klassische Schwangerenvorsorge revolutioniert, da mit der Etablierung des erweiterten ETS zahlreiche wichtige Fragen bereits in der Frühschwangerschaft beantwortet werden können und eine risikoadaptierte Schwangerenvorsorge möglich wurde.

Grundlage dieses Ansatzes ist es, bereits vor der klinischen Manifestation einer Schwangerschaftserkrankung das Risikokollektiv auf der Basis von anamnestische Einflussfaktoren in Kombination mit biochemischen und biophysikalischen Parametern zu definieren, um in dieser Gruppe effektive Maßnahmen zur Verhinderung der entsprechenden Komplikation treffen zu können (Nicolaides 2011; Kagan et al. 2012). Wünschenswerte Konsequenz ist eine deutliche Absenkung der Prävalenz typischer Schwangerschaftskomplikationen, insbesondere der Präeklampsie und der Frühgeburt.

Im Gegensatz dazu liegt die Intention der bisherigen Schwangerschaftsbetreuung v. a. darin, typische Erkrankungen möglichst frühzeitig erkennen zu können. Unter diesem Aspekt kann die zunehmende Häufigkeit der Vorsorgeuntersuchungen im Verlauf der Schwangerschaft verstanden werden, da die typischen Schwangerschaftskomplikationen mit zunehmendem Gestationsalter häufiger beobachtet werden.

Der Ansatz, dem frühen Screening auf Schwangerschaftskomplikationen in der Vorsorge besonderes Gewicht zu verleihen, wird derzeit insbesondere von der Arbeitsgruppe um Nicolaides offensiv diskutiert. Dabei erfährt die Gewichtung der Vorsorgeuntersuchungen eine zeitliche Verschiebung (Nicolaides 2011). Während bei der bisherigen Betreuung der Schwerpunkt auf der pro Trimenon zunehmenden Zahl von Kontrollen basiert, wird bei dem neuen Konzept dem Screening im 1. Trimenon besonderes Gewicht beigemessen.

Durch eine auf dem Ergebnis des Screenings basierende Risikostratifizierung zu Beginn der Schwangerschaft könnte bei einem unauffälligen Risikoprofil eine reduzierte Schwangerenbetreuung mit weniger Vorsorgeterminen ausreichend sein. Bei diesen Schwangerschaften läge ein weiterer Schwerpunkt bei Kontrollen bei 20 und 36 SSW, bei denen die sonographische Feindiagnostik und ggf. eine Planung des Geburtsmodus im Mittelpunkten stehen würde.

Die frei gewordenen Ressourcen könnten dazu verwendet werden, bei Patientinnen mit einem erhöhten Risiko die Schwangerschaftsbetreuung zu intensivieren mit Anpassung an die zu erwartenden Komplikationen.

Kritisch anzumerken ist aber, dass dieses Konzept darauf fußt, dass die möglichen Schwangerschaftskomplikationen in der Frühschwangerschaft umfassend erkannt werden. Bei Frauen, die trotz eines zunächst unauffälligen Risikoprofils im weiteren Verlauf eine Schwangerschaftskomplikation wie eine Präeklampsie entwickeln, könnte die Diagnose bei verminderten Kontrollen erst zu einem fortgeschrittenen Zeitpunkt gestellt werden, wodurch ggf. keine Möglichkeit mehr zur Optimierung des weiteren Verlaufs zur Verfügung steht. Auch muss entsprechend den Screeninggrundsätzen nach Wilson eine Interventionsmöglichkeit bestehen, um den Aufwand einer Screeninguntersuchung zu rechtfertigen. Entsprechende Studien, die auf der Basis einer ETS-Risikostratifizierung eine Intervention einleiteten und somit zu einer abgesenkten Prävalenz der Schwangerschaftserkrankung führten, stehen bisher noch aus.

Da die entsprechenden Studien auf komplexen statistischen Modellen beruhen, soll im Anschluss an die Ausführungen zu den verschiedenen Screeninguntersuchungen auf die generellen statistischen Merkmale von Screeningtests und deren Interpretation unter klinischen Gesichtspunkten eingegangen werden.

Generell wird bei der Präeklampsie zwischen einer frühen und einer spätmanifestierenden Form unterschieden. Trotz fließender Übergänge geht man vor 34 SSW von einer frühen und anschließend von einer späten Form der Erkrankung aus. Diese unterscheiden sich v. a. darin, dass die frühe im Gegensatz zur späten Form mit einer zusätzlichen fetalen Wachstumsrestriktion einhergeht (Xiong et al. 2002). Daher zielen die meisten Screeninguntersuchungen auf die frühe Form der Präeklampsie ab, da diese eine höhere klinische Relevanz aufweist.

In einem HTA-Report von Meads et al. wurden 2008 27 anamnestische, biochemische und biophysikalische Parameter (u. a. BMI, α-Fetoprotein, Fibronectin, freie fetale DNA, Hämoglobin und Hämatokrit, HCG, Östriol, Harnsäure, Kalziumausscheidung und verschiedene Beurteilungsmethoden der Aa. uterinae im 2. Trimenon) zur Prädiktion der Präeklampsie untersucht (Meads et al. 2008). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der Vorhersagewert generell nicht ausreichend war. Nur durch die Impedanzmessung der Aa. uterinae wurde eine Vorhersage von 60 % erreicht.

Bei alleiniger Betrachtung der Präeklampsien vor 34 SSW war die Vorhersage deutlich besser: Papageorghiou et al. (2001) berichteten, dass etwa 84 bzw. 73 % aller Schwangerschaften, die vor 34 SSW wegen einer Präeklampsie mit oder ohne Wachstumsrestriktion beendet wurden, einen erhöhten Widerstand in den uterinen Gefäßen (vaginal gemessener, mittlerer Pulsatilitätsindex beider uteriner Arterien >1,63) aufwiesen. Durch Kombination der uterinen Dopplersonographie mit der maternalen Anamnese und dem mütterlichen Blutdruck konnte die Vorhersage bei einer 10 % igen Falsch-positiv-Rate sogar auf 100 % gesteigert werden (Onwudiwe et al. 2008).

Das grundlegende Problem dieser Studien besteht jedoch darin, dass unabhängig von den Detektionsraten bei einem auffälligen Befund angesichts der fortgeschrittenen Schwangerschaftswoche keine adäquate Strategie zur Prävention bzw. Therapie zur Verfügung steht. Versuche mit Vitamin C und E sowie mit Aspirin 100 mg im 2. Trimenon blieben ohne Erfolg (Yu et al. 2003; Rumbold et al. 2006). Auch die Vitaminapplikation zwischen 8 und 15 SSW konnte keinen positiven Einfluss aufzeigen (Roberts et al. 2010).

Im Gegensatz dazu wurde in einer wegweisenden Metaanalyse von Bujold et al. (2010) gezeigt, dass die tägliche Einnahme von 100 mg Aspirin das Risiko einer späteren schweren Präeklampsie vor 34 SSW um etwa 50–90 % reduzieren kann, vorausgesetzt, es wird mit der Einnahme vor 16 SSW begonnen. Bei einem nachträglichen Beginn der Medikation, z. B. nach einer Beurteilung der Aa. uterinae im 2. Trimenon, konnte kein Einfluss auf den Krankheitsverlauf beobachtet werden.

Roberge et al. (2013) berichteten zudem in einer weiteren Metaanalyse, dass nicht nur das Risiko der Präeklampsie um mindestens 50 % gesenkt werden könne, sondern auch das Risiko der perinatalen Mortalität, einer Wachstumsrestriktion und einer Frühgeburt – ebenfalls jeweils um mindestens 50 %.

Kritisch anzumerken ist, dass sich die Metaanalysen auf ein Risikokollektiv mit einer erhöhten Prävalenz der Präeklampsie beziehen. Bei einem Kollektiv ohne erhöhtes Risiko konnte keine Reduktion der Häufigkeit einer Präeklampsie durch Aspirin beobachtet werden.

Insofern besteht ein großes Interesse an einer Screeninguntersuchung, welche ein Risikokollektiv bereits vor 16 SSW möglichst genau erfasst, um in diesem Kollektiv durch die tägliche Gabe von 100 mg Aspirin die Prävalenz der frühen Präeklampsie um mindestens 50 % zu reduzieren.

Grundsätzlich wurde gezeigt, dass die Parameter, die zur Prädiktion der Präeklampsie verwendet werden, auch im Screening auf eine intrauterine Wachstumsrestriktion Anwendung finden können (Papastenfanou et al. 2011; Poon et al. 2013b). Die Detektionsraten lagen aber mit 38–52 % für die terminnahe und frühzeitige Wachstumsrestriktion deutlich hinter den Ergebnissen des Screenings auf eine frühe Präeklampsie (Poon et al. 2013b).

Bei Verwendung beider Algorithmen, d. h. dem Algorithmus für Wachstumsrestriktion und dem Algorithmus für Präeklampsie, sollte bedacht werden, dass aufgrund der Überschneidung der klinischen Krankheitsbilder und der Algorithmen eine Anpassung der Schwellenwerte erfolgen muss.

Papastefanou et al. (2011) zeigten im Rahmen einer multiplen Regression, dass das Risiko für ein Large-for-gestational-age-Wachstum (LGA) durch das mütterliche Gewicht und die Größe, den Raucherstatus sowie die Scheitel-Steiß-Länge und die Nackentransparenz bestimmt werden kann. Plasencia et al. (2012) kombinierten die bekannten mütterlichen Charakteristika mit den signifikanten Einflussparametern PAPP-A, der Nackentransparenz und dem Widerstand in den Aa. uterinae und beschrieben, dass sie bei einer 10 % igen Falsch-positiv-Rate etwa 1/3 der LGA-Neonaten im 1. Trimenon erkennen konnten.

Das über die sonographische 3D-Technik bestimmte Plazentavolumen zeigte ebenfalls eine Korrelation zum Geburtsgewicht, wobei der Messaufwand nicht im Verhältnis zur prädiktiven Wertigkeit steht (Plasencia et al. 2011).

Analog zum Screening auf Präeklampsie wäre auch ein frühzeitiges Screening auf eine spontane Frühgeburt wünschenswert, um ggf. Gegenmaßnahmen zu ergreifen, bevor klinisch relevante Frühgeburtsbestrebungen zu beobachten sind. Grundsätzlich stünden die Pessaranlage, die intravaginale Gabe von Progesteron und die Cerclage mit totalem Muttermundsverschluss als Intervention zur Diskussion. Studien, die den Nutzen dieser Maßnahmen untersuchen, stehen aber noch aus.

Die Prädiktion der spontanen Frühgeburt im 1. Trimenon basiert primär auf der Messung der Zervixlänge. Die sonographische Darstellung der Zervix erfolgt analog zu den Vorgaben im späteren Verlauf der Schwangerschaft. Die Zervix kann in die Endozervix und in einen zervikoisthmischen Übergang unterteilt werden (Abb. 2).

Greco et al. (2010) untersuchten die prädiktive Wertigkeit der Zervixbestandteile und fanden, dass in der Gruppe der Frühgeburten vor 34 SSW nur die Länge der Endozervix signifikant verkürzt war. Die Endozervikallänge betrug im Mittel 32,5 mm bei Schwangerschaften, die nach 34 SSW entbunden wurden, im Vergleich zu 27,5 mm bei Entbindungen vor 34 SSW. Dieser geringgradige Unterschied zwischen den Studiengruppen wirft die Frage nach der Anwendbarkeit der Untersuchung auf.

Retzke et al. (2013) verwiesen darauf, dass die Zervix im 1. Trimenon gebogen ist. Um diesem Umstand gerecht zu werden, wäre eine Messung mit mindestens 2 Geraden oder eine Trace-Messung notwendig. Der Unterschied zwischen diesen Messtechniken überschreitet jedoch die Unterschiede, die zwischen den Geburten vor und nach 34 SSW beobachtet wurden.

Greco et al. (2012) berichteten, dass durch die Kombination der Zervixlänge mit mütterlichen und anamnestischen Charakteristika etwa die Hälfte der Frühgeburten vor 34 SSW erkannt werden konnten. Durch die zusätzliche Bestimmung des AFP und des PAPP-A, welches bei Frühgeburten erhöht bzw. verringert ist, könnte die Detektionsrate weiter gesteigert werden. Für andere Parameter wie Ferritin oder der „progesteron induced blocking factor“ konnte kein Einfluss auf die Vorhersage gezeigt werden.

Screening heißt Sieben: Personen mit Risikofaktoren oder symptomlose Erkrankte sollen aus der Menge der Gesunden herausgesiebt werden. Das dazu benötigte „Sieb“ ist das Testverfahren, der Screeningtest. Die Screeningtests sind, wie sonst in der Diagnostik, klinische oder laborchemische Untersuchungen, invasive oder bildgebende Verfahren. Das Besondere eines Screeningtests liegt also nicht im Verfahren, sondern in der Situation, in der er angewendet wird: Es werden sehr viele Personen untersucht, die keine Beschwerden oder Zeichen einer Erkrankung aufweisen, um die u. U. nur sehr wenigen Personen mit Risikofaktoren herauszufinden, d. h. die Erkrankungswahrscheinlichkeit (Prävalenz) ist sehr gering.

Prävalenz beschreibt die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Erkrankung vor jedem Test. Anstelle von Prävalenz werden auch die Begriffe Prätest- oder A-priori-Wahrscheinlichkeit verwendet.

Prävalenz ist ein Begriff aus der Epidemiologie und beschreibt die Häufigkeit einer Krankheit oder eines Merkmals in einer Population zu einem bestimmten Zeitpunkt. Werden in Prävalenzstudien diese Häufigkeiten für ganz begrenzte Populationen, z. B. für alle Schwangeren, für Schwangere bestimmter Altersklassen, für Schwangere in einer bestimmten geographischen Region oder für Schwangere einer bestimmten Klinik, ausgezählt, so können diese Häufigkeiten oder Prävalenzen als Schätzgrößen der Prätestwahrscheinlichkeit benutzt werden, die umso zutreffender sind, je mehr die Patientin der Population entspricht, in der die Prävalenz ermittelt wurde. In diesem Sinn rechtfertigt sich der weitgehend synonyme Gebrauch der Begriffe Prävalenz und Prätestwahrscheinlichkeit.

Diese beiden Begriffe bezeichnen Testqualitäten, die als sog. bedingte Wahrscheinlichkeiten wie folgt definiert sind:

Sensitivität beschreibt die Wahrscheinlichkeit p für ein positives Testergebnis T+ unter der Bedingung, tatsächlich erkrankt (K+) zu sein: Spezifität beschreibt die Wahrscheinlichkeit p für ein negatives Testergebnis T– unter der Bedingung, tatsächlich nicht erkrankt (K–) zu sein: Detektionsrate wird häufig anstelle des üblichen Begriffs der Sensitivität verwendet; beide Begriffe bezeichnen aber gleiche Wahrscheinlichkeiten. Ähnliches gilt für die Falsch-positiv-Rate (FPR), die allerdings nicht unmittelbar mit der Spezifität gleichgesetzt werden darf, sondern wie folgt abgeleitet wird:Ein idealer oder vollkommener Test hätte eine Sensitivität und Spezifität von je 100 %. Dann ließe sich anhand des Testergebnisses sicher zwischen erkrankt und nicht erkrankt unterscheiden. Davon sind aber medizinische Tests i. d. R. weit entfernt: Erkrankte lassen einerseits den Test eben nicht nur positiv, sondern auch (falsch-) negativ ausfallen, und andererseits lassen Gesunde den Test ebenso wenig nicht nur negativ, sondern auch (falsch-) positiv ausfallen. Deshalb kann ein positives Testergebnis nicht 100 % ig mit erkrankt und ein negatives Testergebnis nicht 100 % ig mit nicht erkrankt gleichgesetzt werden. Die Testergebnisse haben aber je einen positiven oder negativen prädiktiven Wert.

Wie eben ausgeführt, bedeutet wegen der Unvollkommenheit der Tests ein positives Ergebnis nicht den eindeutigen Schluss, hier liege die gesuchte Erkrankung vor oder – bei negativem Ergebnis – hier könne die gesuchte Erkrankung ausgeschlossen werden. Für das Ausmaß, in dem positive oder negative Testergebnisse den wahren Zustand vorhersagen, gelten wiederum sog. bedingte Wahrscheinlichkeiten, die prädiktiven Werte.

Der positive prädiktive Wert beschreibtæ die Wahrscheinlichkeit p, tatsächlich erkrankt (K+) zu sein bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses (T+).Der negative prädiktive Wert beschreibt die Wahrscheinlichkeit p, tatsächlich nicht erkrankt (K–) zu sein bei Vorliegen eines negativen Testergebnisses (T–).Zu beachten ist Folgendes:

Sensitivität und Spezifität haben zwar Einfluss auf die prädiktiven Werte, aber nicht ausschließlich. Die prädiktiven Werte sind wesentlich abhängig von der Prävalenz, also von der Wahrscheinlichkeit für die gesuchte Krankheit vor dem Testen. Auch wenn Sensitivität und Spezifität eines Testverfahrens gleich bleiben, ändern sich dennoch die prädiktiven Werte der positiven und negativen Testergebnisse in Abhängigkeit von der Prävalenz: Ist die Prävalenz hoch, dann ergeben sich hohe positive und niedrige negative prädiktive Werte. Ist die Prävalenz niedrig oder gar sehr niedrig (wie fast immer, wenn ein Screeningtest eingesetzt wird), dann können sich auch bei guten und sehr guten Werten für Sensitivität und Spezifität nur niedrige positive, aber sehr hohe negative prädiktive Werte ergeben.

Diese Abhängigkeit der prädiktiven Werte von der Prävalenz und den Testeigenschaften Sensitivität und Spezifität wurde bereits 1763 von Thomas Bayes in dem nach ihm benannten Bayes-Theorem beschrieben. Das Verständnis dieser Zusammenhänge kann zum einen antizipierend helfen, über den Einsatz eines Testverfahrens zu entscheiden, und zum anderen von Nutzen sein, um Testergebnisse zutreffender zu interpretieren.