Die Geburtshilfe
Autoren
K. Oliver Kagan und Rainer Kürzl

Risikostratifizierung im 1. Trimester

Das Ersttrimesterscreening (ETS) zwischen 11 und 13 SSW – zunächst als Screeninguntersuchung auf Chromosomenstörungen konzipiert – umfasst heute weitere Screeninguntersuchungen auf typische Schwangerschaftskomplikationen. Damit wurde die klassische Schwangerenvorsorge revolutioniert, da mit der Etablierung des erweiterten ETS zahlreiche wichtige Fragen bereits in der Frühschwangerschaft beantwortet werden können und eine risikoadaptierte Schwangerenvorsorge möglich wurde.
Im Sinne einer primären Prävention kann so bereits vor klinischer Manifestation einer Schwangerschaftserkrankung das Risikokollektiv auf der Basis von anamnestischen Einflussfaktoren in Kombination mit biochemischen und biophysikalischen Parametern definiert werden, um effektive Maßnahmen zur Verhinderung der entsprechenden Komplikation treffen zu können. Wünschenswerte Konsequenz ist eine deutliche Absenkung der Prävalenz typischer Schwangerschaftskomplikationen, insbesondere der Präeklampsie und der Frühgeburt.

Ersttrimesterscreening zur Risikostratifizierung

Zum Einstieg

Das Ersttrimesterscreening (ETS) zwischen 11 und 13 Schwangerschaftswochen (SSW) wurde zunächst als Screeninguntersuchung auf Chromosomenstörungen konzipiert und ist heute durch weitere Screeninguntersuchungen auf typische Schwangerschaftskomplikationen erweitert worden. Damit wurde die klassische Schwangerenvorsorge revolutioniert, da mit der Etablierung des erweiterten ETS zahlreiche wichtige Fragen bereits in der Frühschwangerschaft beantwortet werden können und eine risikoadaptierte Schwangerenvorsorge möglich wurde.
Grundlage dieses Ansatzes ist es, bereits vor der klinischen Manifestation einer Schwangerschaftserkrankung das Risikokollektiv auf der Basis von anamnestische Einflussfaktoren in Kombination mit biochemischen und biophysikalischen Parametern zu definieren, um in dieser Gruppe effektive Maßnahmen zur Verhinderung der entsprechenden Komplikation treffen zu können (Nicolaides 2011; Kagan et al. 2012). Wünschenswerte Konsequenz ist eine deutliche Absenkung der Prävalenz typischer Schwangerschaftskomplikationen, insbesondere der Präeklampsie und der Frühgeburt.
Im Gegensatz dazu liegt die Intention der bisherigen Schwangerschaftsbetreuung v. a. darin, typische Erkrankungen möglichst frühzeitig erkennen zu können. Unter diesem Aspekt kann die zunehmende Häufigkeit der Vorsorgeuntersuchungen im Verlauf der Schwangerschaft verstanden werden, da die typischen Schwangerschaftskomplikationen mit zunehmendem Gestationsalter häufiger beobachtet werden.
Problematisch ist aber, dass bei klinisch manifesten Frühsymptomen der meisten Schwangerschaftskomplikationen keine wirkliche Therapie zur Verfügung steht. Insofern steht primär die Optimierung des weiteren Managements im Mittelpunkt, das nur auf einen geeigneten Zeitpunkt der Entbindung abzielen kann.
Der Ansatz, dem frühen Screening auf Schwangerschaftskomplikationen in der Vorsorge besonderes Gewicht zu verleihen, wird derzeit insbesondere von der Arbeitsgruppe um Nicolaides offensiv diskutiert. Dabei erfährt die Gewichtung der Vorsorgeuntersuchungen eine zeitliche Verschiebung (Nicolaides 2011). Während bei der bisherigen Betreuung der Schwerpunkt auf der pro Trimenon zunehmenden Zahl von Kontrollen basiert, wird bei dem neuen Konzept dem Screening im 1. Trimenon besonderes Gewicht beigemessen.
Durch eine auf dem Ergebnis des Screenings basierende Risikostratifizierung zu Beginn der Schwangerschaft könnte bei einem unauffälligen Risikoprofil eine reduzierte Schwangerenbetreuung mit weniger Vorsorgeterminen ausreichend sein. Bei diesen Schwangerschaften läge ein weiterer Schwerpunkt bei Kontrollen bei 20 und 36 SSW, bei denen die sonographische Feindiagnostik und ggf. eine Planung des Geburtsmodus im Mittelpunkten stehen würde.
Die frei gewordenen Ressourcen könnten dazu verwendet werden, bei Patientinnen mit einem erhöhten Risiko die Schwangerschaftsbetreuung zu intensivieren mit Anpassung an die zu erwartenden Komplikationen.
Kritisch anzumerken ist aber, dass dieses Konzept darauf fußt, dass die möglichen Schwangerschaftskomplikationen in der Frühschwangerschaft umfassend erkannt werden. Bei Frauen, die trotz eines zunächst unauffälligen Risikoprofils im weiteren Verlauf eine Schwangerschaftskomplikation wie eine Präeklampsie entwickeln, könnte die Diagnose bei verminderten Kontrollen erst zu einem fortgeschrittenen Zeitpunkt gestellt werden, wodurch ggf. keine Möglichkeit mehr zur Optimierung des weiteren Verlaufs zur Verfügung steht. Auch muss entsprechend den Screeninggrundsätzen nach Wilson eine Interventionsmöglichkeit bestehen, um den Aufwand einer Screeninguntersuchung zu rechtfertigen. Entsprechende Studien, die auf der Basis einer ETS-Risikostratifizierung eine Intervention einleiteten und somit zu einer abgesenkten Prävalenz der Schwangerschaftserkrankung führten, stehen bisher noch aus.
Da die entsprechenden Studien auf komplexen statistischen Modellen beruhen, soll im Anschluss an die Ausführungen zu den verschiedenen Screeninguntersuchungen auf die generellen statistischen Merkmale von Screeningtests und deren Interpretation unter klinischen Gesichtspunkten eingegangen werden.

Screening auf Präeklampsie

Generell wird bei der Präeklampsie zwischen einer frühen und einer spätmanifestierenden Form unterschieden. Trotz fließender Übergänge geht man vor 34 SSW von einer frühen und anschließend von einer späten Form der Erkrankung aus. Diese unterscheiden sich v. a. darin, dass die frühe im Gegensatz zur späten Form mit einer zusätzlichen fetalen Wachstumsrestriktion einhergeht (Xiong et al. 2002). Daher zielen die meisten Screeninguntersuchungen auf die frühe Form der Präeklampsie ab, da diese eine höhere klinische Relevanz aufweist.
In einem HTA-Report von Meads et al. wurden 2008 27 anamnestische, biochemische und biophysikalische Parameter (u. a. BMI, α-Fetoprotein, Fibronectin, freie fetale DNA, Hämoglobin und Hämatokrit, HCG, Östriol, Harnsäure, Kalziumausscheidung und verschiedene Beurteilungsmethoden der Aa. uterinae im 2. Trimenon) zur Prädiktion der Präeklampsie untersucht (Meads et al. 2008). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der Vorhersagewert generell nicht ausreichend war. Nur durch die Impedanzmessung der Aa. uterinae wurde eine Vorhersage von 60 % erreicht.
Bei alleiniger Betrachtung der Präeklampsien vor 34 SSW war die Vorhersage deutlich besser: Papageorghiou et al. (2001) berichteten, dass etwa 84 bzw. 73 % aller Schwangerschaften, die vor 34 SSW wegen einer Präeklampsie mit oder ohne Wachstumsrestriktion beendet wurden, einen erhöhten Widerstand in den uterinen Gefäßen (vaginal gemessener, mittlerer Pulsatilitätsindex beider uteriner Arterien >1,63) aufwiesen. Durch Kombination der uterinen Dopplersonographie mit der maternalen Anamnese und dem mütterlichen Blutdruck konnte die Vorhersage bei einer 10 % igen Falsch-positiv-Rate sogar auf 100 % gesteigert werden (Onwudiwe et al. 2008).
Das grundlegende Problem dieser Studien besteht jedoch darin, dass unabhängig von den Detektionsraten bei einem auffälligen Befund angesichts der fortgeschrittenen Schwangerschaftswoche keine adäquate Strategie zur Prävention bzw. Therapie zur Verfügung steht. Versuche mit Vitamin C und E sowie mit Aspirin 100 mg im 2. Trimenon blieben ohne Erfolg (Yu et al. 2003; Rumbold et al. 2006). Auch die Vitaminapplikation zwischen 8 und 15 SSW konnte keinen positiven Einfluss aufzeigen (Roberts et al. 2010).
Im Gegensatz dazu wurde in einer wegweisenden Metaanalyse von Bujold et al. (2010) gezeigt, dass die tägliche Einnahme von 100 mg Aspirin das Risiko einer späteren schweren Präeklampsie vor 34 SSW um etwa 50–90 % reduzieren kann, vorausgesetzt, es wird mit der Einnahme vor 16 SSW begonnen. Bei einem nachträglichen Beginn der Medikation, z. B. nach einer Beurteilung der Aa. uterinae im 2. Trimenon, konnte kein Einfluss auf den Krankheitsverlauf beobachtet werden.
Roberge et al. (2013) berichteten zudem in einer weiteren Metaanalyse, dass nicht nur das Risiko der Präeklampsie um mindestens 50 % gesenkt werden könne, sondern auch das Risiko der perinatalen Mortalität, einer Wachstumsrestriktion und einer Frühgeburt – ebenfalls jeweils um mindestens 50 %.
Kritisch anzumerken ist, dass sich die Metaanalysen auf ein Risikokollektiv mit einer erhöhten Prävalenz der Präeklampsie beziehen. Bei einem Kollektiv ohne erhöhtes Risiko konnte keine Reduktion der Häufigkeit einer Präeklampsie durch Aspirin beobachtet werden.
Insofern besteht ein großes Interesse an einer Screeninguntersuchung, welche ein Risikokollektiv bereits vor 16 SSW möglichst genau erfasst, um in diesem Kollektiv durch die tägliche Gabe von 100 mg Aspirin die Prävalenz der frühen Präeklampsie um mindestens 50 % zu reduzieren.
Durch die tägliche Gabe von Aspirin 100 mg kann im Risikokollektiv die Prävalenz der Präeklampsie um mindestens 50 % gesenkt werden, vorausgesetzt, die Einnahme wird vor 16 SSW begonnen. Nach 16 SSW konnte weder durch Aspirin noch durch Vitamin C oder E eine Risikoreduktion beobachtet werden.

Screening auf eine frühe Präeklampsie zwischen 11 und 13 SSW

Insbesondere die Arbeitsgruppe um Prof. Nicolaides vom Kings College Hospital, London, hat sich in den vergangenen Jahren um das ETS auf Präeklampsie verdient gemacht. Nach einer Reihe von Vorstudien wurde 2013 eine Screeningstudie an über 57.000 normalen Fällen und 1.426 Schwangerschaften mit einer nachfolgenden Präeklampsie veröffentlicht, die Grundlage des aktuellen Algorithmus ist (Akolekar et al. 2013). Dieser steht über die Webpage www.fetalmedicine.com nach einer Zertifizierung kostenfrei zur Verfügung.
Grundsätzlich erfolgt die Risikoberechnung in gleicher Weise wie beim Aneuploidiescreening. Zunächst wird das A-priori-Risiko auf der Basis der Vorgeschichte und maternaler Charakteristika definiert. Dieses wird mit Wahrscheinlichkeitsquotienten multipliziert bzw. anhand des Bayes-Theorems angepasst, die auf der Basis von biophysikalischen (Impedanzmessung der Aa. uterinae und mütterlicher Blutdruck) und biochemischen Messungen im maternalen Serum (PAPP-A und PlGF) gewonnen werden. Um eine Standardisierung dieser Parameter zu erreichen, werden sie in MoM-Werte („multiple of median“) umgewandelt. Im Gegensatz zum Aneuploidiescreening wird beim Präeklampsiescreening eine 10 % ige Falsch-positiv-Rate akzeptiert, da ansonsten die Detektionsraten zu gering wären, und da die Konsequenz eines falsch-positiven Ergebnisses „nur“ in der Aspiringabe liegt.
Risikoberechnung der Präeklampsie
Die Risikoberechnung der Präeklampsie zwischen 11 und 13 SSW beruht auf
  • maternalen Charakteristika und der Anamnese der Patientin,
  • der Bestimmung des mütterlichen Blutdrucks,
  • der Bestimmung der Impedanz der Aa. uterinae,
  • PAPP-A (schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A) im mütterlichen Serum,
  • PlGF („placental growth factor“) im mütterlichen Serum.
Praxistipp
Bei einer 35-jährigen Patientin ohne anamnestische Risikofaktoren wird ein mittlerer arterieller Blutdruck MAP von 110 mm Hg bzw. 1,3 MoM gemessen. Die mittlere Impedanz der Aa. uterinae und das PlGF liegen bei 0,9 bzw. 0,6 MoM und 0,9 MoM. Das PAPP-A liegt bei 0,4 MoM.
Das Risiko für eine Präeklampsie vor 34, 37 und 42 SSW liegt bei 1:292, 1:54 und 1:6. Durch Erhöhung des Pulsatilitätsindex (PI) in den Aa. uterinae auf 1,9 bzw. 1,2 MoM erhöhen sich die Risiken auf 1:38, 1:12 und 1:3.
Bestimmung des A-priori-Risikos
Signifikante Einflussfaktoren, die zu einer Erhöhung des A-priori-Risikos führen, sind
Durch die alleinige Beurteilung dieser Einflussfaktoren konnte bei einer 10 % igen Falsch-positiv-Rate die Hälfe der Schwangerschaften erkannt werden, die aufgrund einer Präeklampsie vor 34 SSW beendet wurden (Wright et al. 2012).
Im Gegensatz zur bisherigen Bestimmung des A-priori-Risikos mittels multipler Regression schlugen Wright et al. (2012) einen Alternativansatz, das „competing risks model “ vor. Kurz zusammenfassend geht diese Theorie davon aus, dass alle Schwangerschaften in einer Präeklampsie enden, würden sie nur lang genug andauern. Im Mittel wäre eine Präeklampsie bei theoretischen 53 SSW (!) zu erwarten, wobei die Häufigkeit einer Gauss-Verteilung folgt. Bei Vorliegen von signifikanten Einflussfaktoren verschiebt sich die Gauß-Verteilung hin zu einem früheren mittleren Auftreten der Präeklampsie. So ist bei bestehender arterieller Hypertonie im Mittel etwa 6 Wochen früher mit einer Präeklampsie zu rechnen, dagegen ist bei einer vorausgegangenen Geburt ohne Präeklampsie erst etwa 3 Wochen später, d. h. bei theoretischen 56 SSW, eine Präeklampsie zu erwarten. Der Vorteil dieses Ansatzes ist, dass die frühe und späte Präeklampsie statistisch als kontinuierliche Variablen betrachtet werden können.
Bestimmung des mütterlichen Blutdrucks
Entsprechend des Studienprotokolls sollte die Bestimmung des mütterlichen Blutdrucks in Ruhe und in einem um 22 °C temperierten Raum erfolgen, in dem die Patientin in aufrechter Position sitzt. Bei der Blutdruckmessung sollte darauf geachtet werden, dass
  • ein digitales Messsystem verwendet wird,
  • sowohl am linken als auch am rechten Arm 2 Messungen erfolgen und
  • mit einer für das Gewicht der Patientin adäquaten Manschette gemessen wird (Khalil et al. 2012).
Die zusätzliche Bestimmung des Blutdrucks würde die Detektionsrate der frühen Präeklampsie bei einer 10 % igen Falsch-positiv-Rate auf etwa 73 % steigern (Akolekar et al. 2013).
Bestimmung der Impedanz der Aa. uterinae
Zur Messung des Widerstands der Aa. uterinae sollte im Gegensatz zum Zugang im 2. Trimenon zunächst der Zervikalkanal aufgesucht werden. Durch Bewegen des Schallkopfes nach links und rechts werden die uterinen Arterien sichtbar. Diese stellen sich bei Erstgraviden als Schlinge dar, während sie bei Mehrgebärenden geschlängelt verlaufen (Abb. 1). Das gepulste Dopplerfenster sollte 2 mm groß sein und den gesamten Gefäßdurchmesser umfassen. Der Einschallwinkel sollte 30° nicht übersteigen. Es sollten mindestens 3 Flusskurven zur Bestimmung des „pulsatility index“ (PI) herangezogen werden.
Die Flusskurve weist zwischen 11–13 SSW deutlich häufiger einen Notch auf als im 2. Trimenon. Im 1. Trimenon ist dieser jedoch nicht als pathologisch zu werten. Zudem sind die Widerstände erheblich höher als im späteren Verlauf (Khalil und Nicolaides 2013). Während zunächst davon ausgegangen wurde, dass der niedrigere der beiden PI-Werte besser für die Prädiktion einer späteren Präeklampsie geeignet ist, wird heute der Mittelwert beider Widerstände zur Risikobestimmung ermittelt.
Velauthar et al. (2013) zeigten in einer Metaanalyse aus 18 Studien und etwa 56.000 Patientinnen, dass durch die alleinige Beurteilung der Aa. uterinae im 1. Trimenon bei einer Falsch-positiv-Rate von 7,9 % eine Detektionsrate von 48 % erreicht werden kann.
Akolekar et al. (2013) verwiesen auf Detektionsraten von 75 % und 90 % durch die Kombination des A-priori-Risikos und dem PI der Aa. uterinae bzw. der Kombination aus A-priori-Risiko, dem mittleren Blutdruck und dem PI der Aa. uterinae.
Praxistipp
Zur Beurteilung der Aa. uterinae im 1. Trimenon sind folgende Schritte notwendig:
  • Aufsuchen des Zervikalkanals.
  • Bewegen des Schallkopfs nach links und rechts, bis das erste Gefäß in Form einer Schlinge erscheint. Dies ist die A. uterina.
  • Das Dopplerfenster sollte 2 mm groß sein und das gesamte Gefäß umfassen. Der Einschallwinkel sollte 30° nicht übersteigen.
Bestimmung des biochemischen Parameter PAPP-A (schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A) und PlGF („placental growth factor“)
In Schwangerschaften mit konsekutiver früher Präeklampsie ist die Konzentration der biochemischen Parameter PAPP-A und PlGF auf 0,63 und 0,64 MoM reduziert. Das Screening auf eine frühe Präeklampsie mittels A-priori-Risiko und den biochemischen Parametern würde zu Detektionsraten von 55 % und 72 % führen. Durch die Kombination des A-priori-Risikos mit den biophysikalischen und den biochemischen Parametern konnte eine 96 % ige Detektionsrate bei einer Falsch-Positiv-Rate von 10 % erreicht werden (Akolekar et al. 2013). Kontrollstudien, die den Algorithmus prospektiv validieren, stehen bisher noch aus.

Screening auf eine späte Präeklampsie

Die Detektionsraten für die späte Präeklampsie liegen bei etwa 49–69 % und somit deutlich hinter den Detektionsraten der frühen Präeklampsie (Akolekar et al. 2011).

Andere biochemische Parameter

Eine Reihe weiterer biochemischer Parameter, wie zum Beispiel PP13, sEndoglin, Inhibin-A, Activin-A, PTX3 und P-Selectin, Cystatin C, α1-Mikroglobulin und ADAM12 werden als mögliche Prädiktoren diskutiert, wobei die Studienlage bisher noch uneinheitlich erscheint (Anderson et al. 2012; Kim 2013). Die Ergebnisse des SFlit/PlGF-Quotienten aus dem 2. Trimenon konnten im 1. Trimenon nicht reproduziert werden (Myers et al. 2013; Villa et al. 2013). Die Menge an zellfreier fetaler DNA wird ebenfalls als möglicher Prädiktor mit divergierenden Ergebnissen diskutiert (Poon et al. 2013a; Papantoniou et al. 2013).

Screening auf intrauterine Wachstumsrestriktion

Grundsätzlich wurde gezeigt, dass die Parameter, die zur Prädiktion der Präeklampsie verwendet werden, auch im Screening auf eine intrauterine Wachstumsrestriktion Anwendung finden können (Papastenfanou et al. 2011; Poon et al. 2013b). Die Detektionsraten lagen aber mit 38–52 % für die terminnahe und frühzeitige Wachstumsrestriktion deutlich hinter den Ergebnissen des Screenings auf eine frühe Präeklampsie (Poon et al. 2013b).
Bei Verwendung beider Algorithmen, d. h. dem Algorithmus für Wachstumsrestriktion und dem Algorithmus für Präeklampsie, sollte bedacht werden, dass aufgrund der Überschneidung der klinischen Krankheitsbilder und der Algorithmen eine Anpassung der Schwellenwerte erfolgen muss.

Screening auf Makrosomie

Papastefanou et al. (2011) zeigten im Rahmen einer multiplen Regression, dass das Risiko für ein Large-for-gestational-age-Wachstum (LGA) durch das mütterliche Gewicht und die Größe, den Raucherstatus sowie die Scheitel-Steiß-Länge und die Nackentransparenz bestimmt werden kann. Plasencia et al. (2012) kombinierten die bekannten mütterlichen Charakteristika mit den signifikanten Einflussparametern PAPP-A, der Nackentransparenz und dem Widerstand in den Aa. uterinae und beschrieben, dass sie bei einer 10 % igen Falsch-positiv-Rate etwa 1/3 der LGA-Neonaten im 1. Trimenon erkennen konnten.
Das über die sonographische 3D-Technik bestimmte Plazentavolumen zeigte ebenfalls eine Korrelation zum Geburtsgewicht, wobei der Messaufwand nicht im Verhältnis zur prädiktiven Wertigkeit steht (Plasencia et al. 2011).

Screening auf eine spontane Frühgeburt

Analog zum Screening auf Präeklampsie wäre auch ein frühzeitiges Screening auf eine spontane Frühgeburt wünschenswert, um ggf. Gegenmaßnahmen zu ergreifen, bevor klinisch relevante Frühgeburtsbestrebungen zu beobachten sind. Grundsätzlich stünden die Pessaranlage, die intravaginale Gabe von Progesteron und die Cerclage mit totalem Muttermundsverschluss als Intervention zur Diskussion. Studien, die den Nutzen dieser Maßnahmen untersuchen, stehen aber noch aus.
Die Prädiktion der spontanen Frühgeburt im 1. Trimenon basiert primär auf der Messung der Zervixlänge. Die sonographische Darstellung der Zervix erfolgt analog zu den Vorgaben im späteren Verlauf der Schwangerschaft. Die Zervix kann in die Endozervix und in einen zervikoisthmischen Übergang unterteilt werden (Abb. 2).
Greco et al. (2010) untersuchten die prädiktive Wertigkeit der Zervixbestandteile und fanden, dass in der Gruppe der Frühgeburten vor 34 SSW nur die Länge der Endozervix signifikant verkürzt war. Die Endozervikallänge betrug im Mittel 32,5 mm bei Schwangerschaften, die nach 34 SSW entbunden wurden, im Vergleich zu 27,5 mm bei Entbindungen vor 34 SSW. Dieser geringgradige Unterschied zwischen den Studiengruppen wirft die Frage nach der Anwendbarkeit der Untersuchung auf.
Retzke et al. (2013) verwiesen darauf, dass die Zervix im 1. Trimenon gebogen ist. Um diesem Umstand gerecht zu werden, wäre eine Messung mit mindestens 2 Geraden oder eine Trace-Messung notwendig. Der Unterschied zwischen diesen Messtechniken überschreitet jedoch die Unterschiede, die zwischen den Geburten vor und nach 34 SSW beobachtet wurden.
Greco et al. (2012) berichteten, dass durch die Kombination der Zervixlänge mit mütterlichen und anamnestischen Charakteristika etwa die Hälfte der Frühgeburten vor 34 SSW erkannt werden konnten. Durch die zusätzliche Bestimmung des AFP und des PAPP-A, welches bei Frühgeburten erhöht bzw. verringert ist, könnte die Detektionsrate weiter gesteigert werden. Für andere Parameter wie Ferritin oder der „progesteron induced blocking factor“ konnte kein Einfluss auf die Vorhersage gezeigt werden.

Kritische Beurteilung der typischen statistischen Kennzahlen

Im Folgenden werden einige der in Abschn. 1 erwähnten Begriffe aus der klinischen Statistik erläutert, deren Verständnis im Zusammenhang mit der Anwendung von Testverfahren hilfreich sein kann.

Screening

Screening heißt Sieben: Personen mit Risikofaktoren oder symptomlose Erkrankte sollen aus der Menge der Gesunden herausgesiebt werden. Das dazu benötigte „Sieb“ ist das Testverfahren, der Screeningtest. Die Screeningtests sind, wie sonst in der Diagnostik, klinische oder laborchemische Untersuchungen, invasive oder bildgebende Verfahren. Das Besondere eines Screeningtests liegt also nicht im Verfahren, sondern in der Situation, in der er angewendet wird: Es werden sehr viele Personen untersucht, die keine Beschwerden oder Zeichen einer Erkrankung aufweisen, um die u. U. nur sehr wenigen Personen mit Risikofaktoren herauszufinden, d. h. die Erkrankungswahrscheinlichkeit (Prävalenz) ist sehr gering.

Prävalenz

Prävalenz beschreibt die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Erkrankung vor jedem Test. Anstelle von Prävalenz werden auch die Begriffe Prätest- oder A-priori-Wahrscheinlichkeit verwendet.
Prävalenz ist ein Begriff aus der Epidemiologie und beschreibt die Häufigkeit einer Krankheit oder eines Merkmals in einer Population zu einem bestimmten Zeitpunkt. Werden in Prävalenzstudien diese Häufigkeiten für ganz begrenzte Populationen, z. B. für alle Schwangeren, für Schwangere bestimmter Altersklassen, für Schwangere in einer bestimmten geographischen Region oder für Schwangere einer bestimmten Klinik, ausgezählt, so können diese Häufigkeiten oder Prävalenzen als Schätzgrößen der Prätestwahrscheinlichkeit benutzt werden, die umso zutreffender sind, je mehr die Patientin der Population entspricht, in der die Prävalenz ermittelt wurde. In diesem Sinn rechtfertigt sich der weitgehend synonyme Gebrauch der Begriffe Prävalenz und Prätestwahrscheinlichkeit.

Sensitivität und Spezifität

Diese beiden Begriffe bezeichnen Testqualitäten, die als sog. bedingte Wahrscheinlichkeiten wie folgt definiert sind:
Sensitivität beschreibt die Wahrscheinlichkeit p für ein positives Testergebnis T+ unter der Bedingung, tatsächlich erkrankt (K+) zu sein:
$$ \mathrm{p}\kern0.2em \left[\mathrm{T}+/\mathrm{K}+\right]=\mathrm{Sensitivit}\ddot{\mathrm{a}} \mathrm{t} $$
Spezifität beschreibt die Wahrscheinlichkeit p für ein negatives Testergebnis T– unter der Bedingung, tatsächlich nicht erkrankt (K–) zu sein:
$$ \mathrm{p}\kern0.22em \left[\mathrm{T}\hbox{--} /\mathrm{K}\hbox{--} \right]=\mathrm{Spezifit}\ddot{\mathrm{a}} \mathrm{t} $$
Detektionsrate wird häufig anstelle des üblichen Begriffs der Sensitivität verwendet; beide Begriffe bezeichnen aber gleiche Wahrscheinlichkeiten. Ähnliches gilt für die Falsch-positiv-Rate (FPR), die allerdings nicht unmittelbar mit der Spezifität gleichgesetzt werden darf, sondern wie folgt abgeleitet wird:
$$ 100\ \%\hbox{--} \mathrm{F}\mathrm{P}\mathrm{R}=\mathrm{Spezifit}\ddot{\mathrm{a}} \mathrm{t}. $$
Ein idealer oder vollkommener Test hätte eine Sensitivität und Spezifität von je 100 %. Dann ließe sich anhand des Testergebnisses sicher zwischen erkrankt und nicht erkrankt unterscheiden. Davon sind aber medizinische Tests i. d. R. weit entfernt: Erkrankte lassen einerseits den Test eben nicht nur positiv, sondern auch (falsch-) negativ ausfallen, und andererseits lassen Gesunde den Test ebenso wenig nicht nur negativ, sondern auch (falsch-) positiv ausfallen. Deshalb kann ein positives Testergebnis nicht 100 % ig mit erkrankt und ein negatives Testergebnis nicht 100 % ig mit nicht erkrankt gleichgesetzt werden. Die Testergebnisse haben aber je einen positiven oder negativen prädiktiven Wert.

Prädiktive Werte

Wie eben ausgeführt, bedeutet wegen der Unvollkommenheit der Tests ein positives Ergebnis nicht den eindeutigen Schluss, hier liege die gesuchte Erkrankung vor oder – bei negativem Ergebnis – hier könne die gesuchte Erkrankung ausgeschlossen werden. Für das Ausmaß, in dem positive oder negative Testergebnisse den wahren Zustand vorhersagen, gelten wiederum sog. bedingte Wahrscheinlichkeiten, die prädiktiven Werte.
Der positive prädiktive Wert beschreibtæ die Wahrscheinlichkeit p, tatsächlich erkrankt (K+) zu sein bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses (T+).
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Der negative prädiktive Wert beschreibt die Wahrscheinlichkeit p, tatsächlich nicht erkrankt (K–) zu sein bei Vorliegen eines negativen Testergebnisses (T–).
https://media.springernature.com/b30/springer-static/image/chp%3A10.1007%2F978-3-662-44369-9_11-1/MediaObjects/328857_0_De_11-1_Fig4_HTML.gif?as=jpg&s=1
Zu beachten ist Folgendes:
Die Gleichungen des positiven prädiktiven Werts und der Sensitivität unterscheiden sich! Im klinischen Alltag wird aber häufig die Sensitivität mit dem positiven prädiktiven Wert gleichgesetzt. Ähnliches gilt für die ebenso wenig zutreffende Gleichsetzung von Spezifität mit dem negativen prädiktiven Wert.
Sensitivität und Spezifität haben zwar Einfluss auf die prädiktiven Werte, aber nicht ausschließlich. Die prädiktiven Werte sind wesentlich abhängig von der Prävalenz, also von der Wahrscheinlichkeit für die gesuchte Krankheit vor dem Testen. Auch wenn Sensitivität und Spezifität eines Testverfahrens gleich bleiben, ändern sich dennoch die prädiktiven Werte der positiven und negativen Testergebnisse in Abhängigkeit von der Prävalenz: Ist die Prävalenz hoch, dann ergeben sich hohe positive und niedrige negative prädiktive Werte. Ist die Prävalenz niedrig oder gar sehr niedrig (wie fast immer, wenn ein Screeningtest eingesetzt wird), dann können sich auch bei guten und sehr guten Werten für Sensitivität und Spezifität nur niedrige positive, aber sehr hohe negative prädiktive Werte ergeben.
Diese Abhängigkeit der prädiktiven Werte von der Prävalenz und den Testeigenschaften Sensitivität und Spezifität wurde bereits 1763 von Thomas Bayes in dem nach ihm benannten Bayes-Theorem beschrieben. Das Verständnis dieser Zusammenhänge kann zum einen antizipierend helfen, über den Einsatz eines Testverfahrens zu entscheiden, und zum anderen von Nutzen sein, um Testergebnisse zutreffender zu interpretieren.
Literatur
Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH (2011) Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11–13 Weeks. Prenat Diagn 31(1):66–74CrossRefPubMed
Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH (2013) Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther 33(1):8–15CrossRefPubMed
Anderson UD, Olsson MG, Kristensen KH, Åkerström B, Hansson SR (2012) Review: biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta 33:S42–S47CrossRefPubMed
Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S et al (2010) Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 116(2 Pt 1):402–414CrossRefPubMed
Greco E, Lange A, Ushakov F, Calvo JR, Nicolaides KH (2010) Prediction of spontaneous preterm delivery from endocervical length at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 31(1):84–89CrossRef
Greco E, Gupta R, Syngelaki A, Poon LCY, Nicolaides KH (2012) First-trimester screening for spontaneous preterm delivery with maternal characteristics and cervical length. Fetal Diagn Ther 31(3):154–161CrossRefPubMed
Kagan KO, Hoopmann M, Abele H, Wallwiener D (2012) Future developments in obstetrics. Gynakologe 45(9):684–689CrossRef
Khalil A, Nicolaides KH (2013) How to record uterine artery doppler in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 42:478CrossRefPubMed
Khalil A, Sodre D, Syngelaki A, Akolekar R, Nicolaides KH (2012) Maternal hemodynamics at 11–13 weeks of gestation in pregnancies delivering small for gestational age neonates. Fetal Diagn Ther 32(4):231–238CrossRefPubMed
Kim YJ (2013) Pathogenesis and promising non-invasive markers for preeclampsia. Obstet Gynecol Sci Ultrasound 56(1):2CrossRef
Meads CA, Cnossen JS, Meher S, Juarez-Garcia A, ter Riet G, Duley L et al (2008) Methods of prediction and prevention of pre-eclampsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess(Winchester, Engl) 12(6):iii–iv, 1–270
Myers JE, Kenny LC, McCowan L, Chan E, Dekker GA, Poston L et al (2013) Angiogenic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study. BJOG 120(10):1215–1223CrossRefPubMed
Nicolaides KH (2011) A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks’ assessment. Prenat Diagn 31(1):3–6CrossRefPubMed
Onwudiwe N, Yu CKH, Poon LCY, Spiliopoulos I, Nicolaides KH (2008) Prediction of pre-eclampsia by a combination of maternal history, uterine artery doppler and mean arterial pressure. Ultrasound Obstet Gynecol 32(7):877–883CrossRefPubMed
Papageorghiou AT, Yu CK, Bindra R, Pandis G, Nicolaides KHF, Medicine Foundation Second Trimester Screening Group et al (2001) Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 18(5):441–449CrossRefPubMed
Papantoniou N, Bagiokos V, Agiannitopoulos K, Kolialexi A, Destouni A, Tounta G et al (2013) RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat Diagn 33(7):682–687CrossRefPubMed
Papastefanou I, Souka AP, Pilalis A, Eleftheriades M, Michalitsi V, Kassanos D (2011) First trimester prediction of small- and large-for-gestation neonates by an integrated model incorporating ultrasound parameters, biochemical indices and maternal characteristics. Acta Obstet Gynecol Scand 91(1):104–111CrossRefPubMed
Plasencia W, Akolekar R, Dagklis T, Veduta A, Nicolaides KH (2011) Placental volume at 11–13 Weeks’ gestation in the prediction of birth weight percentile. Fetal Diagn Ther 30(1):23–28CrossRefPubMed
Plasencia W, González Dávila E, Tetilla V, Padrón Pérez E, García Hernández JA, González González NL (2012) First-trimester screening for large-for-gestational-age infants. Ultrasound Obstet Gynecol 39(4):389–395CrossRefPubMed
Poon LCY, Musci T, Song K, Syngelaki A, Nicolaides KH (2013a) Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks' gestation: relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn Ther 33(4):215–223CrossRefPubMed
Poon LCY, Syngelaki A, Akolekar R, Lai J, Nicolaides KH (2013b) Combined screening for preeclampsia and small for gestational age at 11–13 weeks. Fetal Diagn Ther 33(1):16–27CrossRefPubMed
Retzke JD, Sonek JD, Lehmann J, Yazdi B, Kagan KO (2013) Comparison of three methods of cervical measurement in the first trimester: single-line, two-line, and tracing. Prenat Diagn 33(3):262–268CrossRefPubMed
Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E (2013) Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol Ultrasound 41(5):491–499CrossRef
Roberts JM, Myatt L, Spong CY, Thom EA, Hauth JC, Leveno KJ et al (2010) Vitamins C and E to prevent complications of pregnancy-associated hypertension. NEJM 362(14):1282–1291PubMedCentralCrossRefPubMed
Rumbold AR, Crowther CA, Haslam RR, Dekker GA, Robinson JS, ACTS Study Group (2006) Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. NEJM 354(17):1796–1806CrossRefPubMed
Velauthar L, Plana MN, Kalidindi M, Zamora J, Thilaganathan B, Illanes SE et al (2013) Uterine artery doppler in the first trimester as a risk factor for adverse pregnancy outcomes: a meta-analysis involving 55,974 women. Ultrasound Obstet Gynecol 43:500CrossRef
Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, Räikkönen K, Pesonen A-K, Taipale P et al (2013) Vasoactive agents for the prediction of early- and late-onset preeclampsia in a high-risk cohort. BMC Pregnancy Childbirth 13:110PubMedCentralCrossRefPubMed
Wright D, Akolekar R, Syngelaki A, Poon LCY, Nicolaides KH (2012) A competing risks model in early screening for preeclampsia. Fetal Diagn Ther 32(3):171–178CrossRefPubMed
Xiong X, Demianczuk NN, Saunders LD, Wang F-L, Fraser WD (2002) Impact of preeclampsia and gestational hypertension on birth weight by gestational age. Am J Epidemiol 155(3):203–209CrossRefPubMed
Yu CKH, Papageorghiou AT, Parra M, Palma Dias R, Nicolaides KHF, Medicine Foundation Second Trimester Screening Group et al (2003) Randomized controlled trial using Low-dose aspirin in the prevention of pre-eclampsia in women with abnormal uterine artery doppler at 23 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 22(3):233–239CrossRefPubMed