Die Geburtshilfe
Autoren
Ronald Fischer und Thorsten Fischer

Thromboembolische Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett

Thromboembolische Erkrankungen sind in den Industrieländern eine der häufigsten Ursachen mütterlicher Mortalität. Tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien treten in der Schwangerschaft etwa 4–6×, im Wochenbett 20–30× häufiger auf als bei nichtschwangeren Frauen. Das Risiko steigt bereits im 1. Trimenon und bleibt im weiteren Verlauf unverändert. Immobilisation, Trauma, insbesondere operative Traumata, Dehydratation und Infektionen stellen zusätzliche Risikokonstellationen dar.
Das erhöhte Risiko thromboembolischer Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett rechtfertigen die intensiven Bemühungen, von einer Thrombose bedrohte Schwangere rechtzeitig zu erkennen und prophylaktisch zu behandeln. Mit den niedermolekularen Heparinen hat sich eine Therapieoption durchgesetzt, die bei hoher Effektivität ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist. Damit haben sich für viele Frauen Möglichkeiten eröffnet, trotz individuell erhöhter Risikokonstellation eine Schwangerschaft auszutragen.

Zum Einstieg

Thromboembolische Erkrankungen sind in den Industrieländern eine der häufigsten Ursachen mütterlicher Mortalität (Collins et al. 1990; Fässler et al. 2010). Tiefe Venenthrombosen (VTE = venöse Thromboembolie) oder die Lungenembolie (LE) treten in der Schwangerschaft etwa 4- bis 6-mal, im Wochenbett 20- bis 30-mal häufiger auf als bei nichtschwangeren Frauen (Heit et al. 2005; Romero et al. 2005; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2004). Immobilisation, Trauma, insbesondere operative Traumata, Dehydratation und Infektionen stellen auslösende Risikokonstellationen dar. Das Risiko steigt bereits im 1. Trimenon (James et al. 2005) und bleibt danach im weiteren Schwangerschaftsverlauf unverändert (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2004). Trotzdem ist bei einer gesunden Schwangeren ohne zusätzliche Risikofaktoren – mit Ausnahme der Schwangerschaft – das Risiko einer VTE mit 0,2 % gering (Andersen et al. 1998; Heit et al. 2005) und das Risiko einer tödlichen LE besonders gering (Risiko: 0,002 %; Berg et al. 1996; Franks et al 1990).
Umso wichtiger ist es, die angeborenen und erworbenen Risikofaktoren bei Schwangeren und Wöchnerinnen richtig zu erkennen (Tab. 2). Aufgrund der meist unspezifischen Symptomatik wird die Diagnose häufig spät gestellt, wodurch alle therapeutischen Optionen mit der Hypothek einer irreversiblen Venenklappenschädigung und einer hohen Wahrscheinlichkeit (>50 %) eines postthrombotischen Syndroms belastet sind. Die Etablierung der im Oberschenkelbereich sehr verlässlichen Ultraschalluntersuchung (Real time und Farbdoppler) muss zukünftig zu einer weiteren Verkürzung der diagnostischen Latenz führen. Weitere Fortschritte sind von einer besseren Aufklärung der Schwangeren über die Bedeutung auch wenig spezifischer Symptome und die Möglichkeiten einer nichtinvasiven Diagnostik zu erwarten.
Die Therapie der manifesten Thrombose in der Schwangerschaft entspricht im Wesentlichen den Richtlinien, die auch außerhalb der Schwangerschaft gelten: Niedermolekulare Heparine (LMWH) sind bei der therapeutischen Antikoagulation in der Schwangerschaft zu bevorzugen. Unfraktionierte Heparine sollten nur in wenigen begründeten Ausnahmefällen zeitlich befristet gegeben werden. Vitamin-K-Antagonisten sind zwischen der 6. und 12. SSW fetotoxisch. Auch die neuen oralen Antikoagulanzien sind plazentagängig und sollten in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.
Die Antikoagulation sollte mindestens bis zur 6. Woche post partum fortgeführt werden. Wenn eine rückenmarknahe Anästhesie durchgeführt wird, sollte bei einer therapeutischen Behandlung ein Abstand zur letzten Haparingabe von 24 h eingehalten werden (Gogarten et al. 2007). Ab der 2. postpartalen Woche kommt auch eine orale Antikoagulation in Frage.
Schwerwiegendste Komplikation der akuten Behandlungsphase ist das Auftreten einer Lungenembolie, wobei neben dramatischen Verläufen auch subakute, schubweise verlaufende Formen mit eher diskreter Symptomatik beobachtet werden. Diagnose und Therapie der Lungenembolie orientieren sich an den Erfordernissen, die durch die lebensbedrohliche Erkrankung der Mutter bestimmt werden, und umfassen auch Embolektomie und thrombolytische Therapie.
Neben der therapeutischen Antikoagulation müssen diejenigen Frauen identifiziert werden, die ein mittleres Risiko (Tab. 2) für eine VTE haben und eine prophylaktische Antikoagulation benötigen. Dabei sollte bei prophylaktisch mit LMWH behandelten Schwangeren ein Abstand von der letzten Heparingabe zur rückenmarknahen Anästhesie von 12 h eingehalten werden.
Zu den Risiken einer Antikoagulation mit LMWH zählen neben meist klinisch inapparenten osteoporotischen Einflüssen in wenigen Fällen auch symptomatische Frakturen (frühere Schätzungen bis zu 2 %). In der 2007 veröffentlichten EthIG-Studie (Bauersachs et al. 2007) konnte diese hohe Rate an Frakturen bei 810 mit Dalteparin behandelten Frauen allerdings nicht nachgewiesen werden (1 Fall einer klinisch relevanten Osteoporose bei 810 behandelten Schwangeren). Es empfiehlt sich, bei diesen Frauen eine kalziumreiche Diät oder eine orale Kalziumsubstitution durchzuführen.
Auch heparinassoziierte Thrombozytopenien Typ II (HIT) mit ausgeprägter Gerinnungsaktivierung sind mögliche, allerdings sehr seltene Ereignisse und bei Schwangeren gegenüber nicht schwangeren Frauen nicht erhöht (Bauersachs et al. 2007; Bardett et al. 2001). Da die HIT insbesondere zwischen dem 5. und 15. Expositionstag auftritt, sollten insbesondere in den ersten 4 Wochen einer Behandlung regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Allgemeine Grundlagen

Terminologie und Ätiologie

Tiefe Venenthrombose
Von der oberflächlichen Thrombophlebitis ohne jedes Embolierisiko sind die tiefen Venenthrombosen (VTE=venöse Thromboembolie) abzugrenzen. Die proximale (oberhalb des Kniegelenks) Form der tiefen Venenthrombose ist mit einem hohen, die distale Form (Unterschenkelthrombose) mit einem geringen Embolierisiko assoziiert.
Studienbox
In der Schwangerschaft werden bis zu 6-mal häufiger thromboembolische Erkrankungen beobachtet als in Vergleichskollektiven nicht schwangerer Frauen (Department of Health 1989; von Hugo et al. 1984; Toglia und Weg 1996, Heit et al. 2005; Romero et al. 2005). Inwieweit hier die physiologische Anpassung an die erhebliche Zunahme der Durchstromvolumina in den Iliaca-interna-Gefäßen mit konsekutiver Flussverlangsamung in den Iliaca-externa- und Femoralvenen (Beller und Winkler 1990), die plazentaren Regulationsmechanismen (lokale Bereitstellung schwangerschaftspezifischer Fibrinolyseinhibitoren, Adhäsionsmoleküle und vasoaktiver Substanzen; Hellgren und Blomback 1981) oder die Konzentrationszunahme verschiedener Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Faktor VII, VIII, X) und die Abnahme der Konzentration der Gerinnungsinhibitoren (v. a. Protein S) eine Rolle spielen (Siegert et al. 1992; van Wersch und Ubachs 1991), ist letztlich ungeklärt.
Insgesamt ist in der Schwangerschaft als Zeichen einer Hyperkoagulabilität eine vermehrte Thrombinbildung zu beobachten, die bis zur Geburt kontinuierlich zunimmt und 4–6 Wochen postpartal persistiert.
Die Schwangerschaft ist eng mit Konstellationen assoziiert, die auch außerhalb der Schwangerschaft zur Auslösung thromboembolischer Ereignisse führen (Tab. 1 und 2). So ist die Viskosität szunahme des Blutes infolge einer Dehydratation auch außerhalb der Schwangerschaft ein typischer Triggermechanismus und dürfte insofern ein erhebliches Risiko beispielsweise im Verlauf eines Überstimulationssyndroms oder einer Hyperemesis gravidarum in der Frühschwangerschaft begründen. Ebenso stellen infektiöse Reize und Gewebstraumatisierungen eine wesentliche Ursache von Gerinnungsaktivierungen dar, die wiederum ein erhöhtes Thromboserisiko beim Amnioninfektionssyndrom oder bei operativen Entbindungen erklären. Ein besonders hohes Risiko ist die Immobilisation, die nicht selten Folge einer ärztlich empfohlenen – aber nicht immer indizierten – Bettruhe ist.
Tab. 1
Gesicherte Risikofaktoren venöser thromboembolischer Erkrankungen
Erworbene Risiken
Auslösende Risikokonstellationen
Angeborene Risiken
Schwangerschaft
Operationen
Antithrombin-Mangel
Alter
Infektionen
Immobilisation
Herzklappen
Hoch dosierte Östrogentherapie
Varikosis
 
Prothrombinmutation
Thrombophlebitis
 
Hyperhomozysteinämie
Zustand nach Thrombose
  
Dehydratation
  
Lupus anticoagulans
  
Faktor VIII Elevation (physiologisch in der Schwangerschaft)
  
Protein-S-Mangel (physiologisch in der Schwangerschaft)
  
Tab. 2
Beispielhafte Risikogruppen in der Schwangerschaft. (Nach AWMF-Leitlinie 2009)
VTE-Risikogruppe
Risikokonstellation in der Schwangerschaft
Niedriges VTE-Risiko
Schwangere mit familiärer Thromboseanamnese
 
Schwangere mit thrombophilen Faktoren ohne eigene oder familiäre Thromboseanamnese
Mittleres VTE-Risiko
Schwangere mit Thrombose in der Eigenanamnese ohne hereditäres thrombophiles Risiko
Schwangere mit wiederholten Spontanaborten oder schwerer Präeklampsie/HELLP-Syndrom und Thrombophilie (angeboren, erworben) ohne Thrombose in der Eigenanamnese
Schwangere mit niedrigem Risiko und zusätzlichen Risikofaktoren (Adipositas, Präeklampsie, Infektion, Bettlägerigkeit)
Hohes VTE-Risiko
Schwangere mit wiederholter Thrombose in der Eigenanamnese
Schwangere mit homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation oder kombinierten thrombophilen Faktoren und einer Thrombose in der Eigenanamnese
Es ist insofern naheliegend, weniger in der Schwangerschaft als vielmehr in den Schwangerschaftskomplikationen den eigentlichen thrombogenen Stimulus zu vermuten (Winkler und Schindler 1996). Solche unspezifischen Stimuli, die auch außerhalb der Schwangerschaft bei prädisponierten Patientinnen eine Thrombose auslösen könnten, treten in der Schwangerschaft gehäuft auf. Diese Überlegungen haben unmittelbare klinische Konsequenzen. So sollte die Thromboseprophylaxe bei gering erhöhtem Risiko nur während Schwangerschaftskomplikationen, die ein erhöhtes Risiko begründen (Bettlägerigkeit, entzündliche oder hypertone Komplikationen, Operationen), sowie ggf. im Wochenbett eingesetzt werden (Greer et al. 2001; Heilmann et al. 2002; Winkler und Schindler 1996). Die Indikationsstellung zur prophylaktischen Bettruhe, deren Nutzen im Gegensatz zum diesbezüglich festverwurzelten Vorurteil nicht erwiesen ist, sollte sehr restriktiv erfolgen.

Häufigkeit

Die Angaben zur Häufigkeit tiefer, symptomatischer Beinvenenthrombosen in der prä- und postpartalen Phase schwanken zwischen 5 und 30 pro 10.000 Schwangerschaften (Greer 1989; Sipes und Weiner 1990; Heit et al. 2005; Romero et al. 2005), wobei aufgrund von perioperativen Untersuchungen nicht schwangerer Frauen mit Iod-125-markiertem Fibrinogen anzunehmen ist, dass die Häufigkeit asymptomatischer Thrombosen etwa um das 10-Fache höher ist (Partsch und Blättler 1996).
Die Diagnose einer tiefen Beinvenenthrombose wird nicht selten erst gestellt, nachdem bereits eine Embolie aufgetreten ist, sodass eine Schätzung der Relation symptomatischer Thrombosen zu symptomatischen Embolien von etwa 10:1 auch in der Schwangerschaft realistisch zu sein scheint (Partsch und Blättler 1996). Die Inzidenz tödlicher Embolien wird auf 1:100.000 geschätzt (Department of Health 1989). In Industrieländern gehören Thromboembolien neben Präeklampsien und Blutungsereignissen zu den drei häufigsten Ursachen maternaler Mortalität (Collins et al. 1990; Fässler et al. 2010).
Die große Variation der Angaben zur Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen in der Schwangerschaft ist für die beträchtlichen Unterschiede hinsichtlich der Prävalenz von Risikofaktoren und der Inzidenz von Komplikationen in den untersuchten Kollektiven bezeichnend. Die derzeit im Zugriffsbereich der deutschen Perinatalstudien zu beobachtende Zunahme von Schwangerschaften zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr sowie die Zunahme von Schwangerschaften mit thromboembolisch assoziierten Risikofaktoren (u. a. vaskuläre Erkrankungen, z. B. systemischer Lupus erythematodes, arterielle Hypertonie, Thrombophilie, Zustand nach Organtransplantation, Herzklappenersatz, angeborene maternale Herzfehler) tragen zu einer Zunahme thromboembolischer Komplikationen bei.

Diagnose

Anamnese

Die klinische Diagnose der tiefen Beinvenenthrombose stützt sich zunächst auf die Anamnese, in der auslösende Faktoren wie Verletzungen, Infektionen, Immobilisationen und ähnliche erworbene Risiken sowie die angeborenen Risikofaktoren, sofern sie bekannt oder aufgrund der Familienanamnese zu vermuten sind (angeborene thrombophile Diathesen), erfasst werden sollten (Tab. 1). Eine in der Frühschwangerschaft durchgeführte Untersuchung möglicher thrombophiler Gerinnungsanomalien kann die Beurteilung einer positiven Familienanamnese und damit die Einschätzung des individuellen Thromboserisikos vereinfachen (Winkler und Schindler 1996).
In der Schwangerschaft ist der neu aufgetretene, belastungsverstärkte Schmerz in der Wade oder im Oberschenkel wegweisend. Das linke Bein ist häufiger betroffen als das rechte Bein. Hier ist besonders die Zunahme des Wadenschmerzes bei Streckung des Unterschenkels (Homans-Zeichen) typisch (Beller und Winkler 1990). Insbesondere die Schwellung und Verfärbung der Haut sind als äußerst unzuverlässiges Zeichen zu werten (Tab. 3).
Tab. 3
Diagnose der tiefen Beinvenenthrombose in der Schwangerschaft
Methode
Kriterien
Kommentar
Klinik
Schmerz, Umfangszunahme, livide Verfärbung, Dorsalflexion des Fußes schmerzhaft (Homans-Zeichen)
Unzuverlässig
Ultraschall
Darstellung des Thrombus, fehlender oder eingeschränkter Blutfluss im Farbdoppler
Becken- und Unterschenkelthrombose gelegentlich schlecht darstellbar
Phlebographie
Thrombus- und Wanddarstellung mittels Kontrastmittel
Nur noch ausnahmsweise, Strahlenbelastung ohne Beckenabschirmung >3 mSv
D-Dimer
Ausschluss einer klinisch relevanten Thrombose bei Normwerten der D-dimeren Fibrinspaltprodukte im Plasma
Geringe Spezifität, hohe Sensitivität
MRT
Kontrastmittelverstärkte MR-Phlebographie
Nicht immer zu jeder Zeit verfügbar (in diesen Fällen Spiral-CT)
Spiral-CT
Mit Kontrastmittel
In der Anwendung häufiger als MRT, da meist zu jeder Zeit verfügbar
Insgesamt ergab in einer prospektiven Studie die klinische Untersuchung in etwa 30 % der Fälle eine falsch-positive Diagnose (Sandler et al. 1984), andere Untersucher gehen von weniger als 50 % richtigen klinischen Diagnosen aus (Hull et al. 1990).
Eine weitere Absicherung der Diagnose ist daher unbedingt anzustreben.

Ultraschall

Mit der Real-time-Sonographie und der Farbdoppler untersuchung (Schindler et al. 1990) bestehen exzellente Möglichkeiten, die Oberschenkelthrombose zweifelsfrei nachzuweisen (Tab. 3). Es wird in diesem Gefäßabschnitt eine diagnostische Treffsicherheit erreicht, die auch durch die Phlebographie nicht zu übertreffen ist.
Aufgrund der inzwischen guten Qualität der Duplexsonograhie bestehen nur noch selten Schwierigkeiten beim Nachweis von hohen Beckenvenenthrombosen, die durch die Überlagerung der Beckengefäße schlecht einsehbar sein können. Auch Unterschenkelthrombosen werden inzwischen gut erkannt, wobei aber eine Emboliegefahr erst zu befürchten ist, wenn der Thrombus über die Knieebene hinausreicht.
Praxistipp
Bei negativem Ulltraschallbefund und fortbestehendem Verdacht auf eine Beckenvenenthrombose bietet sich mit der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanzphlebographie ein Verfahren zur Darstellung des Thrombus (Ruehm et al. 2001) an. Allerdings steht diese Methode in vielen Kliniken nicht zu jeder Zeit zur Verfügung, sodass alternativ auch ein kontrastmittelunterstütztes Spiral-CT durchgeführt werden kann.

Röntgendiagnostik

Die Phlebographie ist in der Schwangerschaft bei einer Strahlenbelastung von ca. 0,5 mSv (mit Beckenabschirmung) und >3 mSv ohne Beckenabschirmung nur ausnahmsweise zu rechtfertigen, zumal sie aufgrund der oben beschriebenen Methoden meist auch nicht mehr notwendig ist (Ginsberg et al. 1989a; Tab. 3).
Cave
Im 1. Trimenon (18.–55. Tag post conceptionem) besteht wegen der Gefahr teratogener Effekte eine relative Kontraindikation zur Röntgenuntersuchung. Im späteren Schwangerschaftsverlauf hat eine Diagnosestellung je nach Dringlichkeit Vorrang, sodass bei strenger Indikationsstellung auch radiologische Untersuchungen mit Strahlenbelastung erfolgen können.

Fibrinspaltprodukte

In Zweifelsfällen steht mit der Bestimmung von Fibrinspaltprodukten im Blutplasma eine Methode zum Nachweis einer pathologisch erhöhten Fibrinbildungs- und -spaltungsrate zur Verfügung (Boneu et al. 1991). Normwerte der D-dimeren Fibrinspaltprodukte im Plasma schließen mit hoher Sensitivität eine intravasale Fibrinablagerung und damit eine Thrombose aus (Lichey et al. 1991). Dabei ist zu beachten, dass das D-Dimer physiologischerweise in der Schwangerschaft ansteigt und somit während einer Schwangerschaft in den seltensten Fällen aussagekräftig ist.

Lungenarterienembolie

Die Diagnose einer Lungenembolie erweist sich in der Schwangerschaft oft als äußerst schwierig (Tab. 4). Die klassische Symptomatik mit Hustenreiz, Dyspnoe und Kurzatmigkeit ist in der Schwangerschaft wenig spezifisch.
Tab. 4
Diagnose der Lungenembolie in der Schwangerschaft
Methode
Kriterien
Kommentar
Klinik
Vollbild (inkl. typischer Zeichen in EKG, Thoraxröntgenaufnahme und Blutgasanalyse) selten; oft nur Hustenreiz, Fieber, pleuritischer Thoraxschmerz
Objektivierung nahezu immer anzuraten
Ventilations-Perfusions-Szintigraphie
Minderperfusion und -belüfung betroffener Lungenfelder
Strahlendosis gering (0,05 rem)
Angiographie
Darstellung des Gefäßverschlusses vor Embolektomie oder Lyse
Strahlenbelastung von der Technik abhängig (~0,5 rad)

Diagnostisches Vorgehen

Eine zum Zeitpunkt des Embolieverdachts nachweisbare Thrombosesymptomatik ist nur in 15 % der Fälle zu erwarten (Stein et al. 1991). Röntgenuntersuchung des Thorax, Blutgasanalyse und EKG ergeben meist nur dann diagnostisch wegweisende Befunde, wenn bereits das klinische Bild wenig Zweifel an der Diagnose aufkommen lässt (Hull et al. 1990). Die Mehrzahl der Autoren empfiehlt in Zweifelsfällen eine Ventilations-Perfusions-Szintigraphie (Stein et al. 1991; THRIFT 1992; Toglia und Weg 1996), obwohl auch diese Methode mit einer hohen Fehlerquote behaftet ist (Stein et al. 1991). Der Wert der Ventilations-Perfusions-Szintigraphie beruht auf ihrer Sensitivität, sodass bei negativem Befund eine Lungenarterienembolie mit hoher Sicherheit auszuschließen ist (Toglia und Weg 1996). Die Strahlenbelastung wird auf <0,2 mSv geschätzt (Ginsberg et al. 1989a). Alternativ oder in Zweifelsfällen steht die Pulmonalisangiographie zur Verfügung, wobei für die gesamte diagnostische Sequenz eine angesichts der potenziellen mütterlichen Gefährdung absolut vertretbare fetale Strahlenbelastung von ca. 2,2 mSv via V. femoralis und <0,5 mSv via V. brachialis auftritt (Ginsberg et al. 1989a).
Insgesamt ist damit die rechtzeitige Diagnose der tiefen Beinvenenthrombose in der Schwangerschaft vom frühzeitigen Verdacht und der unverzüglichen Bestätigung abhängig. Die Möglichkeit, mit dem nicht invasiven und schmerzfreien Ultraschallverfahren eine sehr zuverlässige Diagnostik zu betreiben, wird sicher zu einer größeren Bereitschaft beitragen, auch bei nur vagem Verdacht eine entsprechende Abklärung zu veranlassen. Ziel ist es, die Latenzzeit vom ersten Symptom bis zur Einleitung der Therapie nach Diagnosesicherung weiter zu verkürzen.

Therapie der manifesten Thrombose

Erstes Ziel der Therapie, nachdem die Diagnose einer tiefen Venenthrombose in der Schwangerschaft gestellt wurde, ist die sofortige Verhinderung einer weiteren Ausdehnung des Thrombus bzw. einer Embolisation.
Praxistipp
Unabhängig von Überlegungen, welche therapeutische Option endgültig genutzt wird, sollte unmittelbar nach Diagnosesicherung eine Therapie mit niedermolekularen Heparinen eingeleitet werden.
Auch in den seltenen Fällen, in denen eine operative Therapie oder eine Thrombolyse zur Anwendung kommt, stellt eine adäquate Antikoagulation das Rückgrat der Therapie dar. Darüber hinaus erfordern diese Therapieoptionen einen oft erheblichen logistischen Vorlauf, während dessen eine Stabilisierung des Thrombus unerlässlich ist.
Prinzip der Heparintherapie ist die Verstärkung der Aktivität des zirkulierenden Gerinnungsinhibitors Antithrombin, der neben Thrombin noch weitere Gerinnungsfaktoren irreversibel inaktiviert. Insofern verhindert die Heparintherapie die Apposition weiteren Fibrins und schafft damit die Voraussetzung für eine von der endogenen Fibrinolyse zu bewirkende Rekanalisation.
Es liegt auf der Hand, dass die Thrombolyse unter Nutzung von Urokinase, Streptokinase oder rekombinantem Tissue-Plasminogenaktivator (t-PA) und auch die Embolektomie eine raschere Beseitigung des Thrombus ermöglichen (Francis und Marder 1991; Goldhaber et al. 1984). Dieser schnellere Erfolg ist aber nur unter Inkaufnahme von zusätzlichen Risiken möglich.

Thrombolyse

Sowohl die Fibrinolyse als auch die Embolektomie bedienen sich der Heparintherapie, um vor und während sowie nach der Therapie ein erneutes Thrombuswachstum zu verhindern. Sämtliche mit der Heparintherapie vergesellschafteten Nebenwirkungen sind insofern auch für die radikaleren therapeutischen Optionen unvermeidlich. Darüber hinaus ist bei systemischer Applikation von Fibrinolytika generell mit einem erhöhten Blutungsrisiko zu rechnen (Francis und Marder 1991).
Vergleichsstudien außerhalb der Schwangerschaft lassen erkennen, dass die verschiedenen fibrinolytischen Therapieoptionen mit Urokinase, Streptokinase und t-PA eine vergleichbare Effektivität, aber auch eine vergleichbare Blutungsproblematik aufweisen (Francis und Marder 1991). Danach ist die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Auflösung des Thrombus bei fibrinolytischer Therapie etwa 3-mal größer als bei alleiniger Heparintherapie, das Risiko von Blutungen aber ebenfalls um das 3-Fache erhöht, sodass in etwa 1/4 der Fälle klinisch relevante Blutungen beobachtet werden (Francis und Marder 1991; Goldhaber et al. 1984).
Außerhalb der Schwangerschaft wird die fibrinolytische Therapie daher diskutiert, wenn bei sehr kurzer diagnostischer Latenz eine vollständige Thrombolyse erreichbar erscheint und zugunsten einer möglichen Verhinderung eines postthrombotischen Syndroms ein erhöhtes Blutungsrisiko toleriert werden kann.
Wegen des erhöhten Blutungsrisikos wird von der Mehrzahl der Autoren die Anwendung der verschiedenen fibrinolytischen Verfahren zur Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose in der Schwangerschaft grundsätzlich abgelehnt und auch bei der Behandlung der Embolie allein den vitalen Indikationen vorbehalten (Letzky und Swiet 1994; THRIFT 1992; Toglia und Weg 1996).

Thrombektomie

Eine analoge Situation besteht auch für die operativen Verfahren der Thromb- und Embolektomie . Voraussetzung für den Einsatz dieser Verfahren ist eine optimale röntgenologische Darstellung, wobei aber die unstrittigen Kontraindikationen für eine Phlebographie zur Darstellung der ileofemoralen Venen in der Frühschwangerschaft zu berücksichtigen sind. Auch im weiteren Verlauf der Schwangerschaft sind nur wenige Frauen bereit, die Risiken einer Operation in Kauf zu nehmen, zumal die Ergebnisse im Hinblick auf die kurzfristige Morbidität und Mortalität der tiefen Venenthrombose in der Schwangerschaft nicht besser als bei konservativem Vorgehen zu sein scheinen. Auch die erhoffte wesentliche Besserung der Situation mit Blick auf postthrombotische Syndrome konnte bislang noch nicht überzeugend belegt werden (Mogensen et al. 1989).
Da aufgrund des i. d. R. temporär erforderlichen arteriovenösen Shunts zur Verhinderung einer Reokklusion zumeist 2 operative Eingriffe erforderlich sind und darüber hinaus diagnostizierte Thromben nur sehr früh aussichtsreich angegangen werden können, sollte die Thrombektomie zur Behandlung ileofemoraler Thrombosen in der Schwangerschaft nur in Ausnahmefällen angewandt werden. Hierzu sind besonders diejenigen Fälle zu rechnen, in denen ohnehin ein operativer Eingriff (z. B. eine Schnittentbindung) ansteht. Darüber hinaus bestehen nach wie vor vitale Indikationen, in denen die Embolektomie zur Behandlung isolierter Pulmonalvenenverlegungen eingesetzt wird.

Antikoagulation

Von Ausnahmen abgesehen, wird die thromboembolische Erkrankung in der Schwangerschaft mittels einer therapeutischen Dosis von niedermolekularen Heparinen (LMWH) behandelt.
Niedermolekulare Heparine passieren nicht die Plazentaschranke. Somit ist ein Blutungsrisiko für den Fetus nicht zu befürchten.
Die Grundprinzipien der Heparintherapie entsprechen den Behandlungsvorschriften außerhalb der Schwangerschaft. Als Mittel der 1. Wahl wird in der Schwangerschaft eine Therapie mit LMWH empfohlen, wobei eine Anti-Xa-Aktivität von 0,4–0,8 IE/ml etwa 3 h nach Injektion bei auf 2 Gaben verteilter Tagesdosis und 0,6–1,3 IE/ml ca. 3 h nach Injektion bei einmaliger Gabe der Tagesdosis erreicht werden sollte (Bauersachs et al. 1999). Entscheidet man sich für die Therapie mit niedermolekularen Heparinen, ist aufgrund der Heterogenität der verschiedenen Präparate ein LMWH auszuwählen, das zur Therapie der manifesten Thrombose zugelassen ist. Im Handel befinden sich Präparate, für die eine 1-mal tägliche Applikation, sowie andere, bei denen eine 2-mal tägliche Applikation empfohlen wird. Ferner sind die Angaben zur Dosierung gemäß Körpergewicht zu befolgen (die ebenfalls von Präparat zu Präparat variieren), wobei das Gewicht der Schwangeren im 1. Trimenon zugrunde gelegt werden sollte (Fetus und Fruchtwasser gehören nicht zum Verteilungsraum der Heparine).
Dabei sollte bei einer therapeutischen Dosis ein 24-h-Abstand zur Anlage einer rückenmarknahen Anästhesie eingehalten werden.
Eine Therapie mit unfraktionierten Heparinen (Ziel-aPTT auf das 1,5- bis 2-Fache verlängert) sollte nur noch in begründeten Ausnahmefällen erfolgen (blutungsgefährdete Patientin). In Einzelfällen kann postpartal die Therapie auf ein unfraktioniertes Heparin umgestellt werden.
Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) ist meist keine Bettruhe erforderlich. Eine therapeutische Antikoagulation sollte mit einem LMWH unmittelbar eingeleitet werden. Zudem empfiehlt sich eine mechanische Kompression.
Amerikanische Empfehlungen (Toglia und Weg 1996), England (Letzky und Swiet 1994) sowie eine europäische Konsensusgruppe (THRIFT 1992; Partsch und Blättler 1996; Winkler und Schindler 1996) stimmen darin überein, dass der therapeutische Bereich der wirksamen Antikoagulation relativ eng begrenzt ist:
  • Anti-Xa-Spiegel von 0,4–0,7 IE/ml,
  • Verlängerung der aktivierten Prothrombinzeit auf das 1,5- bis 2-Fache.
Interessanterweise finden sich kaum Hinweise, dass die hoch dosierte Heparintherapie in der Schwangerschaft zu einer mütterlichen Blutungsproblematik oder einem retroplazentaren Hämatom geführt hätte.
Im klinischen Alltag ist aufgrund der Furcht vor Blutungskomplikationen häufig eine Unterdosierung der Heparintherapie zu beobachten. Davor ist zu warnen, da dadurch De-novo-Thromboembolien und bestehende Thromboembolien negativ beeinflusst werden, aber das Risiko von Heparinnebenwirkungen nicht gleichzeitig reduziert werden kann.
In der Literatur wird nachhaltig darauf hingewiesen, dass das Risiko von Rethrombosen bei einem Unterschreiten eines Anti-Xa-Spiegels von 0,4 IE/ml sprunghaft ansteigt.
Insofern erklären sich die verschiedenen Algorithmen zur hoch dosierten intravenösen Heparintherapie durch unterschiedliche Auffassungen, wie möglichst schnell und ohne die Gefahr einer Überdosierung eine adäquate Heparinwirkung erreicht werden kann.
Praxistipp
Für die Therapie mit LMWH müssen die Herstellerangaben zur Verwendung des gewählten Präparates streng berücksichtigt werden.
Für die Therapie mit unfraktioniertem Heparin ist eine initiale Bolusgabe von mindestens 5000 IE Heparin i.v. mit einer anschließenden Dauerinfusion zu kombinieren, deren Dosis anhand der aPTT anzupassen ist.
Eine Immobilisation einschließlich Hochlagerung der betroffenen Extremität kann zur Schmerzlinderung und zum Abschwellen des Beines hilfreich sein, verringert jedoch weder das Risiko einer Embolie noch die Häufigkeit des postthrombotischen Syndroms (Aschwanden et al. 2001). Als schmerzlindernde und abschwellende Maßnahme empfiehlt sich ferner die Kompressionsbehandlung initial mit Kurzzugbinden und nach Abschwellen mit Kompressionsstrümpfen.
Die Ergebnisse im Hinblick auf die Reduktion von klinisch relevanten Lungenembolien und besonders die Rückführung der Mortalität sind exzellent. Allerdings besteht nach Abschluss der Akutbehandlung eine ausgeprägte erworbene Thromboseneigung, die eine intensive Sekundärprävention bis über das Wochenbett hinaus erforderlich macht.

Prävention

Es wird zunehmend eine primäre Thromboseprophylaxe dann gefordert, wenn ein deutlich erhöhtes Risiko vor oder am Beginn einer Schwangerschaft bekannt ist (Tab. 2). Eine Thromboseprophylaxe ist bei Patientinnen mit mittlerem Risiko für eine VTE indiziert oder bei Patientinnen mit niedrigem VTE-Risiko, aber zusätzlichem Risiko im Schwangerschaftsverlauf (z. B. Bettlägerigkeit).

Risikoklassifikation und Indikation zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft

Die Einschätzung des individuellen Thromboserisikos und die hieraus resultierende Indikationsstellung zur primären Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft werden durch einen Mangel an prospektiven Studien erschwert. Die im internationalen Schrifttum geringfügig divergierenden Algorithmen basieren auf der Würdigung überwiegend retrospektiver und Kohortenstudien. In Tab. 5 wird das Management nach Greer (2003) vorgestellt.
Tab. 5
Management der tiefen Beinvenenthrombose. (Nach Greer 2003)
Klinische Situation
Vorgeschlagenes Management
Vorausgegangene einfache VTE (nicht schwangerschafts- oder medikamenteninduziert), assoziiert mit einem transienten Risikofaktor; ohne zusätzliche aktuelle Risikofaktoren wie z. B. Adipositas
Antenatal: Überwachung oder prophylaktische Gabe von LMWH (z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl.) ± Kompressionsstrümpfe. Antenatale Gabe von LMWH ist mit der Schwangeren zu besprechen.
Post partum: Antikoagulanzientherapie für mindestens 6 Wochen, z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl. oder Warfarin (Ziel-INR-Wert 2–3) mit LMWH-Überlagerung, bis der INR-Wert bei ≥2 liegt, ± Kompressionsstrümpfe.
Vorausgegangene einfache idiopathische VTE oder vorausgegangene einfache VTE mit assoziierter Thrombophilie ohne Langzeitantikoagulation oder vorausgegangene einfache VTE mit zusätzlichen Risikofaktoren (v. a. krankhafte Adipositas, nephrotisches Syndrom)
Antenatal: Prophylaktische Gabe von LMWH (z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl.) ± Kompressionsstrümpfe. Anmerkung: Es besteht eine Indikation für eine intensivere LMWH-Therapie bei Antithrombinmangel (z. B. Enoxaparin 0,5–1 mg/kg KG 12-stündlich, oder 50–100 IE/kg KG 12-stündlich).
Post partum: Antikoagulanzientherapie für mindestens 6 Wochen, z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl. oder Warfarin (Ziel-INR-Wert 2–3) mit LMWH-Überlagerung, bis der INR-Wert bei ≥2 liegt, ± Kompressionsstrümpfe.
>1 vorausgegangene VTE-Episode, ohne Thrombophilie und ohne Langzeitantikoagulation
Antenatal: Prophylaktische Gabe von LMWH (z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl.) ± Kompressionsstrümpfe.
Post partum: Antikoagulanzientherapie für mindestens 6 Wochen, z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl. oder Warfarin (Ziel-INR-Wert 2–3) mit LMWH-Überlagerung, bis der INR-Wert bei ≥2 liegt, ± Kompressionsstrümpfe.
Vorangegangene VTE-Episode(n) bei Frauen, die eine Langzeitantikoagulation erhalten (z. B. bei assoziierter Thrombophilie)
Antenatal: Wechsel von oraler Antikoagulations- zur LMWH-Therapie (z. B. Enoxaparin 0,5–1 mg/kg KG 12-stündlich, oder 50–100 IE/kg KG 12-stündlich) bis spätestens in der 6. SSW ± Kompressionsstrümpfe.
Post partum: Wiederaufnahme der Langzeitantikoagulation mit LMWH-Überlagerung, bis der präkonzeptionelle Wert wieder erreicht ist, ± Kompressionsstrümpfe.
Thrombophilie (abnorme Werte im Labor bestätigt) ohne vorangegangene VTE-Episode
Antenatal: Überwachung, evtl. Kompressionsstrümpfe. Die Indikation zur medikamentösen Prophylaxe ist strenger zu stellen bei AT-Mangel als bei anderen Thrombophilien, auch bei symptomatischen Patientinnen ist Prophylaxe stärker indiziert als bei asymptomatischen, erst recht, wenn zusätzliche Risikofaktoren vorliegen.
Post partum: Antikoagulanzientherapie für mindestens 6 Wochen, z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl. oder Warfarin (Ziel-INR-Wert 2–3) mit LMWH-Überlagerung, bis der INR-Wert bei ≥2 liegt, ± Kompressionsstrümpfe.
Antenatal vorliegende Risikofaktoren für VTE, jedoch keine präkonzeptionelle VTE oder Thrombophilie
Risikoabschätzung für VTE vornehmen. Liegen multiple Risikofaktoren vor (z. B. hoher BMI, Immobilisierung und Präeklampsie) oder ein Hauptrisikofaktor (z. B. krankhafte Adipositas), Thrombophilieprophylaxe mit LMWH erwägen, z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin tgl. oder Warfarin (Ziel-INR-Wert 2–3) mit LMWH-Überlagerung, bis der INR-Wert bei ≥2 liegt, ± Kompressionsstrümpfe.
Im Anschluss an Sectio oder vaginale Entbindung
Risikoabschätzung für VTE vornehmen. Bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. Notsectio, Alter >35 Jahre, hoher BMI) Thrombophilieprophylaxe mit LMWH erwägen, z. B. 40 mg Enoxaparin oder 5.000 IE Dalteparin ± Kompressionsstrümpfe. Notwendigkeit von intensiverer Thrombophilieprophylaxe prüfen bei weiterhin vorliegenden Risikofaktoren.
LMWH = „low molecular weight heparin“, VTE = venöse Thromboembolie, INR = International Normalized Ratio
Unterschiede der Empfehlungen aus dem deutschen und englischen Sprachraum (Heilmann et al. 2002; Greer und Thompson 2001; Ginsberg et al. 2001) ergeben sich aus der Beurteilung des Rezidivrisikos nach einer nicht durch den Nachweis zusätzlicher Risikofaktoren (Thrombophilie, Familienanamnese, erworbene Risiken) komplizierten und austherapierten Thrombose in der Eigenanamnese. Während die Arbeitsgruppe der Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie in diesen Fällen die primäre Thromboseprophylaxe favorisiert, wird international ein restriktiverer Umgang mit der primären Heparinprophylaxe empfohlen (Brill-Edwards et al. 2000). Nach Greer (2003) ist bei Schwangeren, die eine positive Thromboseanamnese, aber keine zusätzlichen thrombogenen Risikofaktoren und thrombogene Gerinnungsdefekte haben, eine Heparinprophylaxe nur im Wochenbett indiziert. Allerdings benötigen Schwangere mit positiver Thromboseanamnese und thrombophilen Gerinnungsdefekten und/oder weiteren Risikofaktoren eine Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen während der Schwangerschaft und im Wochenbett. Schwangere mit mehrfachen Thrombosen in der Anamnese sollten in jedem Fall während der Schwangerschaft antikoaguliert werden. Eine Übersicht verschiedener Risikokonstellationen und die daraus resultierende Notwendigkeit einer Heparintherapie zeigt Tab. 6.
Tab. 6
Angeborene Risikofaktoren der Thrombose. (Nach American College of Obstetricians and Gynecologists 2000; Greer 1999)
Risikofaktor
Inzidenz
Risiko in der Schwangerschaft
Bemerkung
Antithrombin-Mangel
0,02–0,2 %
Bis zu 40 %
Nur bei AT-III-Mangel Typ 1
0,2–0,5 %
Bis zu 10 %
Nur bei positiver Eigen- oder Familienanamnese
0,08 %
0–6 %
Nur bei positiver Eigen- oder Familienanamnese
5–11 %
10–14 %
Erhöhtes Risiko wenn zusätzlich Prothrombinmutation vorliegt
Prothrombinmutation
2–4 %
?
Erhöht das Faktor-V-Leiden-Mutationsrisiko
Hyperhomozysteinämie
1–11 %
?
Folsäuresubstitution reduziert Homozysteinspiegel

Gezielte Suche nach angeborenen Gerinnungsdefekten

Wie der Risikoklassifikation in Tab. 7 zu entnehmen ist, kommt dem alleinigen Nachweis einer angeborenen thrombophilen Diathese eine geringe prädiktive Wertigkeit zu, sofern anamnestisch keine klinische Manifestation nachzuweisen ist. Als Ausnahme von dieser Regel gelten der AT-III-Mangel, homozygote Faktor-V-Leiden- und Prothrombinmutationen und die kombinierte heterozygote Faktor-V-Leiden- und Prothrombinmutation, deren Risiken eine Prophylaxe auch dann rechtfertigen, wenn noch keine Thrombose stattgefunden hat.
Tab. 7
Relative Risikoerhöhung (RR ↑) einer erneuten VTE (Zustand nach VTE) während der Schwangerschaft und die Dosierungsintensität einer präventiven Heparintherapie. (Nach Stein et al. 2008; Duhl et al. 2007)
RR ↑
Dosierungsintensität
Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL) homozygot
49–80
Therapeutisch
Faktor-V-Leiden-Mutation heterozygot
3–9
Prophylaktisch
Prothrombin-G20210A-Mutation homozygot
16
Therapeutisch
Prothrombin-G20210A-Mutation heterozygot
2–9
Prophylaktisch
Kombinierte heterozygote FVL- und Prothrombinmutation
150
Therapeutisch
25–50
Therapeutisch
3–15
Prophylaktisch
2
Prophylaktisch
Antiphospholipidantikörper
5,3
Therapeutisch
Hyperhomozysteinämie
2,5–4
Prophylaktisch
Andererseits muss die Palette der Erkrankungen, die den Verdacht auf eine Thromboseneigung begründen, erweitert werden. Mehrere Untersuchungen aus jüngster Zeit haben gezeigt, dass bei Patientinnen mit habituellen oder Spätaborten in einem hohen Prozentsatz eine thrombophile Diathese nachgewiesen werden kann (Kupfermine et al. 1999; Martinelli et al. 2000). Als durch interventionelle Studien gesichert gilt die kausale Rolle des Antiphospholipidsyndroms bei bestimmten Fällen von habituellen Aborten, bei denen durch eine immunsuppressive, thrombozytenblockierende und antikoagulatorische Therapie ein ungestörter Schwangerschaftsverlauf erreicht werden konnte (Ginsberg und Hirsh 1989).
Insofern erscheint bei anamnestischen Hinweisen auf diese Schwangerschaftskomplikationen und bei Status nach durchgemachter Thrombose oder Embolie eine gezielte Suche nach angeborenen thrombogenen Gerinnungsstörungen angezeigt.
Bei Vorliegen einer Thrombophilie und im Zustand nach einer tiefen Beinvenenthrombose sollte mit niedermolekularen Heparinen behandelt werden. Tab. 7 zeigt die relative Risikoerhöhung einer erneuten VTE in der Schwangerschaft und die Dosierungsintensität einer präventiven Heparintherapie.

Sonderfall Antiphospholipidsyndrom

Eine Ausnahme ist das Antiphospholipidsyndrom. Nach den Sydney-Kriterien (Miyakis et al. 2006) zeichnet es sich durch rezidivierende Aborte oder eine thrombembolische Komplikation mit nachweisbaren Antiphospholipidantikörpern (Cardiolipin-Antikörper oder β2-Glykoprotein-Antikörper oder einen positiven Lupusantikoagulanztest mit einem Bestätigungstest im zeitlichen Abstand von 12 Wochen) aus.
Der Nachweis von Antiphospholipidantikörpern geht mit einer verstärkten Abortneigung einher. Assoziiert sind Plazentathrombosen (Rand 2010).
Bei reiner Abortanamnese ist eine Thromboseprophylaxe (LMWH bis zu 6 Wochen postpartal) in Kombination mit 100 mg ASS (ASS bis zur vollendeten 35. SSW) zu empfehlen.
Bei Zustand nach TVT ist bei Patientinnen bereits vor der Schwangerschaft eine dauerhafte Antikoagulation zu empfehlen und sollte zusätzlich in der Schwangerschaft auf eine LMWH-Therapie umgestellt werden (mit ASS 100 mg bis zur vollendeten 35. SSW).
Ferner sollten frühzeitig maternale Doppleruntersuchungen durchgeführt werden, um eine Widerstandserhöhung in den uterinen Gefäßen („notching“) auszuschließen oder rechtzeitig nachzuweisen.

Therapeutische Optionen

Kumarine

Außerhalb der Schwangerschaft wird zur Sekundärprävention die orale Antikoagulation eingesetzt. Die orale Antikoagulation muss in der Schwangerschaft streng indiziert werden. Insbesondere bei Patientinnen mit künstlichen Herzklappen kann eine Kumarintherapie nach interdisziplinärer Risikoabwägung angezeigt sein. Bei einer „unbeabsichtigt“ durchgeführten Kumarintherapie im 1. Trimenon ist inzwischen ein Schwangerschaftsabbruch nicht mehr obligat. Allerdings kann ein embryotoxisches Restrisiko in 5 % der Fälle bei einer Exposition zwischen der 6. und 9. SSW unter einer – wahrscheinlich dosisabhängigen – oralen Antikoagulation nicht vollständig ausgeschlossen werden (Bates und Ginsberg 1997). Frauen mit einer oralen Antikoagulation sollten in jedem Fall eine sonographische Fehlbildungsdiagnostik in spezialisierten Zentren erhalten. Orale Antikoagulanzien wie Acenocoumarol oder Phenprocoumon passieren die Plazentaschranke (Horstkotte et al. 2003) und insofern sind neben teratogenen Effekten fetale Mikroblutungen sowie die mütterliche und fetale Blutungsneigung zu berücksichtigen (Ginsberg et al. 2001).
Die Bedeutung möglicher Fetopathien, insbesondere zerebraler Einblutungen, sowie das Risiko zerebraler und retroplazentarer Blutungen unter der Geburt werden allerdings von kardiologischer Seite kontrovers beurteilt. Während aus geburtshilflicher Sicht diese Risiken eine relative Kontraindikation von Kumarinen während der Schwangerschaft begründen (Evans et al. 1997), wird von kardiologischer Seite für die Hochrisikogruppe der Herzklappenpatientinnen eine abweichende Position vertreten.
Insbesondere bei Trägerinnen mechanischer Herzklappen wird das Risiko einer Klappenthrombose so hoch eingestuft, dass zumindest im 2. und 3. Trimenon eine Empfehlung zugunsten der oralen Antikoagulation ausgesprochen wurde (Oakley 1995).
Dieser Empfehlung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Sekundärprävention mit Heparinen eine geringere Wirksamkeit im Hinblick auf die Verhinderung von Klappenthrombosen und Embolien aufweist. Zum anderen zeigen retrospektive Studien und Befragungen von Herzchirurgen zu dieser Problematik, dass eine große Zahl der so behandelten Schwangerschaften von Herzklappenpatientinnen unkompliziert verlaufen kann (Iturbe-Alessio et al. 1986; Sbarouni und Oakley 1994; Chan et al. 2000).
LeCuru et al. (1996) berichteten über 54 Schwangerschaften von Herzklappenträgerinnen, von denen die eine Hälfte während der gesamten Schwangerschaft, die andere Hälfte ab dem 2. Trimenon eine orale Antikoagulation erhielten. In der letzteren Gruppe wurde eine Low-dose-Heparinprophylaxe im 1. Trimenon durchgeführt. Alle Patientinnen wurden spätestens ab der 36. SSW stationär aufgenommen, auf Heparin umgestellt und einer Geburtseinleitung unterzogen. In einem Fall aus der 2. Gruppe kam es zu einer Klappenthrombose wenige Wochen nach Umsetzen auf Heparin. Es wurde von einer Kumarinembryopathie, einem intrauterinen Fruchttod infolge eines retroplazentaren Hämatoms im 2. Trimenon und von Blutungsproblemen unter der Geburt (16 %) berichtet. Fetale Blutungen wurden nicht beobachtet.
Angesichts des Dilemmas, zwischen unterschiedlichen, aber gleichermaßen schwerwiegenden Risiken wählen zu müssen, eignet sich dieses Thema nicht für eine grundsätzliche Empfehlung. Vielmehr muss in jedem Einzelfall unter Würdigung der individuellen Risikokonstellation und in Absprache zwischen Geburtshelfer und Kardiologen entschieden werden.

Heparinprophylaxe

Zahlreiche Studien, umfangreiche klinische Erfahrungen und erste Zulassungen zur Behandlung während der Schwangerschaft mit niedermolekularen Heparinen machen mittlerweile Warnhinweise auf unzureichende Erfahrung in der Schwangerschaft entbehrlich.
Unfraktionierte Heparine
Der Einsatz unfraktionierter Heparine zur Thromboseprophylaxe erfolgt in Deutschland überwiegend in Analogie zur postoperativen Thromboseprophylaxe (3-mal 5000 IE Heparin s.c./Tag). Englische Autoren empfehlen jedoch höhere Dosen (2-mal 10.000 IE Heparin s.c./Tag).
Niedermolekulare Heparine
Niedermolekulare Heparine überschreiten die Plazentaschranke nicht (Harenberg et al. 1987) und sind hinsichtlich der Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft gegenüber dem unfraktionierten Heparin mindestens gleichwertig wirksam (Hirsh und Fuster 1994; Ginsberg et al. 2001). In der klinischen Anwendung und dem Nebenwirkungsprofil sind sie dem unfraktionierten Heparin überlegen (Hering und Horstkotte 2003; Steinhard et al. 2002).
Die antikoagulatorische Wirkung niedermolekularer Heparine ist aufgrund unterschiedlicher Herstellungsverfahren von Präparat zu Präparat sehr unterschiedlich. Dosierungsempfehlungen wurden empirisch gewonnen, wobei für Enoxaparin, Dalteparin und Nadroparin die größten Erfahrungen beim Einsatz in der Schwangerschaft vorliegen. Derzeit wird im mittleren Risikobereich eine Dosierung wie bei der postoperativen Thromboseprophylaxe und im hohen Risikobereich eine therapeutische Dosierung empfohlen:
Wesentliche Vorteile der niedermolekularen Heparine sind die längere Halbwertszeit, die i. d. R. nur eine, maximal 2 Injektionen am Tag erforderlich macht, sowie die offenbar niedrigere Rate an Komplikationen.
Risiken der Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft
Zu den möglichen Risiken einer Heparinprophylaxe zählen die Blutung, die Osteoporose und die heparininduzierte Thrombopenie (HIT; Ginsberg et al. 2001; Heilmann 2002). Bei richtiger Indikationsstellung scheinen jedoch die Vorteile einer Heparinprophylaxe bei insgesamt geringer Risikosituation zu überwiegen (Bauersachs et al. 2007). In der bisher größten klinischen Studie zur Anwendung von Dalteparin (Fragmin, EthIG-Studie) konnte ein erhöhtes Risiko für eine heparininduzierte Thrombozytopenie und eine heparininduzierte Osteoporose (1 Fall bei 810 behandelten Schwangeren) nicht nachgewiesen werden (Bauersachs et al. 2007).
Blutungen
Das Blutungsrisiko hängt zum einen von der Dosis der Heparinprophylaxe und zum anderen vom Intervall zwischen der letzten Gabe und Traumata wie Operation oder Geburt ab. Vaginale Blutungen wurden bei 1–5 % der publizierten Fälle, die mit niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft behandelt wurden, berichtet (Heilmann 2002). In der EthIG-Studie wurden bei 810 mit Dalteparin behandelten Schwangeren in 2,7 % klinisch relevante Blutungen beobachtet (in 7 Fällen präpartal, in 17 Fällen peri- oder postpartal). In 9 Fällen (1,1 %) wurde ein Zusammenhang mit der Heparintherapie vermutet (Bauersachs et al. 2007). Für unfraktionierte Heparine werden vergleichbare Blutungsraten angegeben (Ginsberg et al. 2001).
Um verstärkte peripartale Blutungen zu vermeiden, wird ein Absetzen der Heparinprophylaxe vor der Geburtseinleitung oder bei Wehenbeginn empfohlen. Bei Schwangeren mit einem mittleren Thromboserisiko reicht eine Unterbrechung der Behandlung mit niedermolekularem Heparin 12 h vor der zu erwartenden Geburt, bei Geburtsbeginn (Wehen) oder vor einer elektiven Sectio caesarea (Heilmann 2002). Die Einhaltung des 12-h-Intervalls geht nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher.
Wenn die 12-h-Regelung nicht eingehalten werden kann, sind Blutungskomplikationen glücklicherweise ein sehr seltenes Ereignis (AWMF-Leitlinienregister Nr. 003/001, 2010). Eine durch Studien belegte Angabe über das Blutungsrisiko von rückenmarknahen Lokalanästhesien in Kombination mit einer Heparintherapie sind aufgrund der seltenen Ereignisse nicht möglich. Allerdings wird angenommen, dass junge und meist gesunde Frauen in der Geburtshilfe mit 1:100.000 bis 1:168.000 ein äußerst geringes Risiko haben (AWMF-Leitlinienregister Nr. 003/001, 2010; Lee et.al 2004; Moen et al. 2004; Ruppen et al. 2006).
Praxistipp
Bei Patientinnen mit einer Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularen Heparinen sollte ein Mindestabstand von 12 h zwischen der letzten Heparingabe zur epiduralen Punktion eingehalten werden. Bei Patientinnen mit therapeutischer Dosierung sollte das Intervall 24 h betragen (Gogarten et al. 2007).
Die Anlage einer Peridural- bzw. Spinalanästhesie unter einer intravenösen Heparinisierung in therapeutischen Dosen ist kontraindiziert. Nach Absetzen der intravenösen Therapie muss in diesen Fällen ein Mindestabstand zur epiduralen Punktion von 4 h eingehalten werden. Nach einer rückenmarknahen Anästhesie oder der Katheterentfernung kann nach frühestens 1 h unfraktioniertes Heparin erneut appliziert werden.
Besondere Aufmerksamkeit ist bei Frauen mit Nierenfunktionsstörungen (Cave: Präeklampsie/HELLP-Syndrom) geboten, da es in diesen Fällen zu einer verzögerten renalen Elimination des Heparins kommen kann (Übersicht bei Hering R et al. 2005). Besondere Vorsicht ist bei Frauen mit HELLP-Syndrom angeraten. Eine Heparinprophylaxe bzw. -therapie ist bei einer sicheren Thrombozytopenie zu vermeiden.
4 h nach der Entbindung sollte, sofern keine persistierende Blutung besteht, die Heparinprophylaxe in der präpartalen Dosierung fortgesetzt werden.
Osteoporose
Bei mehrwöchiger Heparintherapie mit unfraktioniertem Heparin ist mit einem signifikanten Verlust der Knochendichte in bis zu 30 % (Barbour et al. 1994) und Frakturen der Wirbelkörper in bis zu 3 % der Fälle zu rechnen (THRIFT 1992; Dahlman TC (1993).
Das Risiko niedermolekularer Heparine wird als wesentlich niedriger eingestuft (Ginsberg et al. 2001; Bauersachs et al. 2007). Als Konsequenz dieser Erkenntnisse kann insbesondere bei Patientinnen mit familienanamnestischer Belastung oder klinischer Prädisposition eine postpartale Osteoporosediagnostik indiziert sein. Bekanntlich erhöht der Kalziumverbrauch in der Stillzeit das Risiko weiter, sodass eine entsprechende Kalziumsubstitution ratsam ist.
Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)
Bei der HIT handelt es sich um einen immunologischen Thrombozytenverbrauch, der auf einer Gerinnungsaktivierung beruht und mit einem hohen Thromboserisiko einhergeht (Greinacher et al. 1993). Unterschieden wird ein prognostisch günstiger Typ I der HIT, der bereits in den ersten Tagen einer Heparintherapie zu einer geringfügigen Senkung der Thrombozytenzahlen führt. Der Typ I der HIT bedarf nur der engmaschigen Kontrolle, die Thrombozytenzahlen normalisieren sich trotz weiterlaufender Therapie innerhalb weniger Tage. Die Typ-II-HIT geht mit einer Senkung der Thrombozytenzahlen um mehr als die Hälfte oder auf weniger als 100.000/μl einher. Sie tritt in den ersten 3 Wochen einer Heparintherapie auf, sodass in dieser Phase der Therapie regelmäßige Thrombozytenkontrollen erforderlich sind (2-mal pro Woche).
Die Schwangerschaft per se erhöht nicht das Risiko einer HIT. Somit haben mit niedermolekularem Heparin behandelte Schwangere und nicht schwangere Frauen ein gleich großes – sehr geringes – Risiko für eine HIT. Die umfangreichsten Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen für Dalteparin vor. Die Behandlung mit Dalteparin führt in der Schwangerschaft nicht zu einer Erhöhung des HIT-Risikos (keine HIT bei 810 schwangeren Studienpatientinnen; Bauersachs et al. 2007)
Erfahrungen in der postoperativen Heparinprophylaxe nach Hüftgelenksoperationen geben Anlass zu vermuten, dass das Risiko einer HIT Typ II durch die Verwendung von niedermolekularen Heparinen deutlich gesenkt werden kann (Warkentin et al. 1995).

Schlussfolgerungen

Das erhöhte Risiko von thromboembolischen Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett sowie die unverändert bei über 50 % liegende Quote von Spätschäden im Sinne des postthrombotischen Syndroms rechtfertigen die intensiven Bemühungen, von einer Thrombose bedrohte Schwangere rechtzeitig zu erkennen und prophylaktisch zu behandeln. Mit den niedermolekularen Heparinen hat sich für diese Indikation eine Therapieoption durchgesetzt, die bei hoher Effektivität ein gegenüber dem unfraktionierten Heparin günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist. Damit haben sich für viele betroffene Frauen erstmals Möglichkeiten eröffnet, trotz individueller thromboembolischer Risiken eine Schwangerschaft auszutragen.
In den letzten Jahren ist es gelungen, die Aufmerksamkeit sowohl für die thrombophile Gefährdung einer Schwangeren als auch für die Diagnose einer Thrombose in der Schwangerschaft zu verbessern. Für letzteres Problem stehen mit der Ultraschalldiagnostik und dem MRT nichtinvasive Methoden zu Verfügung, die die „Schwelle“ zur diagnostischen Klärung von Verdachtsfällen deutlich gesenkt haben.
Hinsichtlich der Erkennung einer thrombophile n Diathese ist das Spektrum anamnestischer Angaben, die eine Abklärung rechtfertigen können (habituelle Aborte, Spätaborte, ggf. Zustand nach besonders schweren Präeklampsien) erweitert worden.
Thrombophilie und assoziierte Schwangerschaftskomplikationen
Seit einigen Jahren konzentriert sich das wissenschaftliche und klinische Interesse auf die Frage, ob die angeborene oder erworbene Thrombophilie mit einer erhöhten Rate von Schwangerschaftskomplikationen einhergeht. Hierfür wurden v. a. Schwangere mit Plazentainsuffizienzen, fetalen Wachstumsrestriktionen, intrauterinem Fruchttod, Präeklampsien mit und ohne HELLP-Syndrom und Frauen mit einer habituellen Abortneigung untersucht.
Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen thrombophiler Disposition und einer Schwangerschaftskomplikation konnte für die Abort neigung nachgewiesen werden (Abb. 1).
Die Erkenntnisse bei den anderen Schwangerschaftskomplikationen sind teilweise noch heterogen. Für die vorzeitige Plazentalösung lässt sich ein Zusammenhang für Frauen mit einer heterozygoten Prothrombinmutation und einer heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation nachweisen (Alfirevic et al. 2002; Robertson et al. 2006). Diese beiden hereditären Thrombophilien gehen auch mit einer (nicht signifikanten) Erhöhung der intrauterinen Wachstumsrestriktion um den Faktor 2–3 einher (Schleussner 2006). Für schwere Präeklampsien ist die Datenlage noch immer heterogen, ein direkter Zusammenhang wird aber immer unwahrscheinlicher.
Thrombophilie und habituelle Abortneigung
In der Vergangenheit konnte der Zusammenhang zwischen einer erworbenen und angeborenen thrombophilen Disposition und einer Abortneigung gezeigt werden (Carp et al. 2003; Gris et al. 2004). Thrombophile Veränderungen lassen sich bei über 50 % der Frauen mit rezidivierenden Aborten, aber nur in etwa 20 % bei Frauen mit unauffälligen Schwangerschaften nachweisen (Kujovich 2004). Der pathophysiologische Hintergrund hierfür ist aber noch nicht geklärt. Möglicherweise führt der prokoagulatorische Einfluss der Thrombophilie zu einer uteroplazentaren Zirkulationsstörung und entweder gleichzeitig oder sekundär zu einer gestörten Plazentation und damit zu einer direkten Erhöhung des Abortrisikos.
In einer unfangreichen Metaanalyse konnte für die Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL), die Prothrombinmutation (G20210A) und den Protein-S-Mangel ein erhöhtes Abortrisiko nachgewiesen werden. Für den Protein-C- und Antithrombinmangel und die MTHFR-Mutation konnte dieser Zusammenhang dagegen nicht gezeigt werden (Rey et al. 2003; Pauer et al. 2003). Die Prävalenz der Faktor-V-Leiden-Mutation korreliert mit dem Gestationsalter der Aborte. Je später ein Abort auftrat, desto höher ist die Prävalenz einer hereditären FVL-Mutation.
Studienbox
Allerdings ist die Studienlage nach einem aktuellen Review zum Einfluss einer Thrombophilie auf das Abortrisiko noch immer uneinheitlich und die Datenlage unzureichend. Nach McNamee et al. (2012) ist einzig für das Antiphospholipid-Syndrom die Assoziation von Thrombophilie und Abortneigung nachgewiesen (Galli und Barbui 2003; McNamee et al. 2012). Der Nachweis eines Antiphospholipidsyndrom ist von Bedeutung, da die Behandlung zu einem signifikant besseren Schwangerschafts-Outcome führt. Frauen mit einem unbehandelten Antiphospholipidsyndrom haben eine Lebendgeburtenrate von 10 %, die auf 42 % steigt, wenn mit Azetylsalizylsäure behandelt wird und auf 71 % steigt, wenn simultan zur Acetylsalicylsäure mit Heparin präventiv behandelt wird (Rai et al. 1997).
Bei Frauen mit habitueller Abortneigung kann trotz der heterogenen Datenlage – neben den üblichen Diagnosemethoden – ein Screening für erworbene oder angeborene Thrombophilierisikofaktoren und ein Antiphopholipidantikörpersyndrom (APA-Syndrom) erwogen werden. Dadurch kann möglicherweise das individuelle Thrombophilie-/Embolierisiko der Patientin durch diese erweiterten Informationen abgeschätzt werden. Beim Nachweis einer thrombophilen Prädisposition können dadurch bei additiven Risikokonstellationen (z. B. Immobilisation) präventive Therapiestrategien (Mobilisierung, Heparinisierung) durchgeführt werden.
Andererseits könnte der Nachweis einer hereditären Thrombophiliekonstellation die präventive Behandlung mit niedermolekularen Hearinen ermöglichen, deren Wirksamkeit bei der Verhütung habitueller Aborte in der Vergangenheit immer wieder vermutet, in jüngster Zeit aber nicht mehr nachgewiesen wurde Übersicht bei Bennett et al. 2012).
Unter einer Heparintherapie mittels Enoxaparin konnten Carp et al. (2003) eine deutliche Reduktion von Aborten bei Frauen mit Abortneigung und assoziierter FVL-Mutation und Protein-S-Mangel, aber überraschenderweise auch bei MTHFR-Mutation, Protein-C- und Antithrombinmangel nachweisen. Der präventive Effekt gegenüber einer nicht behandelten Kontrollgruppe fiel besonders deutlich bei Frauen mit FVL- und MTHFR-Mutation auf. Dieser präventive Effekt des niedermolekularen Heparins zeigte sich bei Frauen mit 5–11 vorausgegangenen Aborten mit einem Abfall der Abortfrequenz von 61,6 % auf 18,2 % gegenüber einem Abfall von 75,0 % auf 51,4 % bei Frauen mit 3–4 Aborten in der Anamnese besonders deutlich (Carp et al. 2003).
Eine Erhöhung der Rate erfolgreich ausgetragener Schwangerschaften nach einer Therapie mit niedermolekularem Heparin bei Frauen mit einem konstitutionellen Thrombophilierisiko konnte auch von Gris et al. (2004) gezeigt werden. Unter einer Enoxaparin-Therapie erhöhte sich bei diesen Frauen die Rate der erfolgreichen Schwangerschaften von 29 % auf 69 %. Bei nachgewiesenen Antiphospholipidantikörpern und einer habituellen Abortneigung oder einer Präeklampsie in der Anamnese wird in einem amerikanischen Report eine prophylaktische kombinierte Aspirin-Heparin-Therapie empfohlen (Bates et al. 2004).
Die Behandlung mit niedermolekualren Heparinen bei Schwangeren mit habitueller Abortneigung mit und ohne thrombophile Gerinnungsdefekte erschien daher in der Vergangenheit erfolgversprechend. Dieses Vorgehen war aufgrund der unzureichenden Studienlage noch als „experimentell“ bzw. als sog. „Heilversuch“ zu werten. Inzwischen liegen 2 weitere Studien vor, die keine Abortprävention mittels niedermolekularem Heparin bei Schwangeren mit habitueller Abortneigung zeigen konnten (Kaandorp et al. 2010; Clark et al. 2010.
Studienbox
In einer aktuellen niederländischen Studie wurden 364 Frauen in der Frühschwangerschaft randomisiert und unabhängig vom Thrombophiliestatus (ausgeschlossen waren Schwangere mit APA-Syndrom) mit niedermolekularem Heparin (Nadroparin) und ASS (Aspirin 80 mg/Tag) oder ASS allein oder mit einem Placebo behandelt. Die Lebendgeburtenrate in der Heparin+ASS-Gruppe betrugt 69,1 %, in der ASS-Gruppe 61,1 % und in der Placebo-Gruppe 67,0 %.
Unterschiede zwischen den präventiven Behandlungsstrategien in Abhängigkeit zum Thrombophiliestatus wurden nicht nachgewiesen (Kaandorp et al. 2010). Allerdings war die Anzahl der eingeschlossen Frauen mit nachgewiesener Thrombophilie sehr gering, sodass ein Zusammenhang zwischen einer LWMH-Prophalaxe bei Frauen mit nachgewieser Thrombophilie zur „Abortprävention“ nicht abschließend geklärt ist.
Nahezu identische Ergebnisse zeigte eine im gleichen Jahr veröffentlichte britische Studie (Clark et al. 2010), in der 143 Schwangere mit habitueller Abortneigung mit niedermolekularem Heparin (Enoxaparin und ASS 75 mg/Tag) behandelt wurden, die mit 140 Placebo-Patientinnen verglichen wurden. Auch in dieser Studie wurden Schwangere mit APA-Syndrom ausgeschlossen. Der übrige Thrombophiliestatus war während der Studie unbekannt und hatte somit keinen Einfluss auf die Gruppenzuteilung.
In dieser Studie war die Lebendgeburtenbrate gegenüber der zuvor erwähnten Studie geringfügig höher, aber wiederum in den beiden randomisierten Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (LMWH+ASS: 78 % vs. Placebo: 79 %).
Ein Zusammenhang zwischen einer LWMH-Prophylaxe bei Frauen mit nachgewiesener Thrombophilie zur Abortprävention ist nicht abschließend geklärt.
Präeklampsie/HELLP-Syndrom
Seit einigen Jahren wird diskutiert, ob es einen Zusammenhang zwischen einer hereditären, thrombophilen Konstitution und der Präeklampsieinzidenz gibt. Für die Forschung waren dabei die Faktor-V-Leiden-Mutation und der Prothrombinmangel von besonderem Interesse. Verschiedene Metaanalysen und Einzelstudien zeigen bislang aber sehr heterogene Ergebnisse (Alfirevic et al. 2002; Morrison et al. 2002; Schlembach et al. 2003). Für die milde und mäßig ausgeprägte Präeklampsie ist kein Zusammenhang nachgewiesen. Schwere Präeklampsien könnten allerdings mit einem erhöhten thrombophilen Risikoprofil einhergehen.
Auch in der letzten deutschen Leitlinie zur Behandlung hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen wird die Thrombophilie als Risikofaktor für eine Präeklampsie aufgeführt (AWMF-Leitlinien-Register, Nr. 015/0128; Fischer et al. 2008). Das relative Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie aufgrund einer thrombophilen Konstellation kann aber bei der unklaren Datenlage nicht abschließend angegeben werden.
Die britische Arbeitsgruppe von Alfirevic et al. (2002) vermuten, dass Frauen mit pathologischem Schwangerschaftsverlauf (Präeklampsie, intrauterine Wachstumsrestriktion, intrauteriner Fruchttod, vorzeitige Plazentalösung) wahrscheinlich häufiger an Thrombophilien leiden.
Alfirevic et al. (2002) empfehlen solange kein Thrombophiliescreening als Routineverfahren, bis nachgewiesen ist, dass die medikamentöse Thrombophilieprophylaxe während einer Schwangerschaft das perinatale Outcome verbessert.
Eine amerikanische Arbeitsgruppe geht in ihrer Empfehlung weiter (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy 2000). Danach wird ein Thrombophiliescreening bei Patientinnen nach schweren Präeklampsien angeraten, nicht um weitere Schwangerschaften präventiv schützen zu können, sondern um das individuelle Thromboserisiko im Allgemeinen abschätzen zu können.
Darüber hinaus ist unklar, welche präventiven Therapien – außer Azetylsalizylsäure (Verheugt und Bolte 2011) – zur Senkung einer „möglichen“ erhöhten Präeklampsieinzidenz mit und ohne hereditäre Thrombophilie wirken könnten.
Analog zu den Überlegungen anderer Schwangerschaftskomplikationen, die ihre Ursache in einer plazentaren Dysfunktion haben, wäre dies für niedermolekulare Heparine denkbar (Kupfermine et al. 2001). In einer randomisierten kontrollierten Pilotstudie (Rey et al. 2009) wurde erstmals untersucht, ob niedermolekulare Heparine die Inzidenz einer Präeklampsie im Risikokollektiv signifikant auch dann reduzieren können, wenn nicht simultan eine Thrombophilie vorliegt. In dieser kanadischen Studie wurden 114 Risikoschwangere randomisiert und schließlich 57 Frauen gewichtsadaptiert mit Dalteparin (Fragmin) bis zur 36. Schwangerschaftswoche behandelt. In der unbehandelten Gruppe traten in 8 Fällen (14,5 %) erneut Präeklampsien auf, bei den mit Dalteparin behandelten Schwangeren dagegen nur in 1 Fall (1,8 %).
Studienbox
Im Unterschied zur kanadischen Studie von Rey et al. (2009) hat eine weitere Interventionsstudie den Einfluss von niedermolekularem Heparin im Risikokollektiv (Zustand nach Frühgeburt <34. SSW wegen hypertensiver Schwangerschaftserkrankung und/oder SGA, simultane hereditäre Thrombophilie: Protein-C- oder -S-Mangel, FVL heterozygot, Prothrombinmutation heterozygot) untersucht (De Vries et al. 2012). Schwangere mit APA-Syndrom waren erneut ausgeschlossen.
Die Untersuchungsgruppe wurde mit Dalteparin gewichtsadaptiert und ASS ab der Frühschwangerschaft bis zum Geburtsbeginn behandelt und mit einer randomisierten Kontrollgruppe (keine Gabe von NMH, nur ASS) verglichen. Die mit NMH behandelte Gruppe hatte ein um 8,7 % niedrigeres Risiko, erneut eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung zu entwickeln. Nach dieser aktuellen Studie senkt NMH das Risiko einer erneuten hypertensiven Schwangerschaftserkrankung auch im Risikokollektiv mit assoziierter Thrombophilie. Allerdings ist die Risikoreduktion im Vergleich zum Risikokollektiv ohne assoziierte Thrombophilie (Rey et al. 2009) deutlich geringer.
Gris et al. beschrieben 2011 eine Reduktion der Präeklampsieinzidenz im Risikokollektiv (224 Schwangere) von 5,8 % unter einer Prävention mittels ASS 100 mg und 4000 IE Enoxaparin gegenüber einer Präeklampsieinzidenz von 16,7 % unter einer alleinigen Gabe von ASS 100 mg.
Diese ersten Ergebnisse sind vielversprechend. Allerdings müssen für eine mögliche Therapieempfehlung weitere und umfangreichere Untersuchungen vorliegen, die die Ergebnisse der „Pilotstudien“ bestätigen.
Es ist festzuhalten, dass es solange keine wirksame kausale Prävention der Präeklampsie geben wird, solange die pathophysiologischen Mechanismen dieser bedeutsamen Krankheit nicht geklärt sind. Bislang liegen nur gesicherte Ergebnisse für die präventive Wirkung von Azetylsalizylsäure (ASS) in Risikokollektiven vor.

Wochenbett

Das Risiko einer venösen Thrombose ist in der Schwangerschaft um das 4- bis 6-fache erhöht. Das individuelle Risiko steigt im 1. Trimenon und bleibt im weiteren Schwangerschaftsverlauf weitestgehend unverändert (AWMF-S3-Leitlinie 003/001 2010; James et al. 2005, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2004). Postpartal steigt das Risiko um das etwa 20- bis 30-Fache an (Heit 2005; Romero et al. 2005).
Wenn keine zusätzlichen Risikofaktoren vorliegen, ist nach einer Spontangeburt bei Müttern ohne ein erhöhtes individuelles Thromboembolierisiko keine medikamentöse Thromboseprophylaxe erforderlich. Ein Kaiserschnitt erhöht zwar das Risiko für eine VTE um den Faktor 3–5. Das Gesamtrisiko ist allerdings mit 0,4/1000 Geburten so niedrig, dass inzwischen auch nach Kaiserschnitten im risikofreien Kollektiv eine VTE-Prophylaxe mehrheitlich nicht mehr empfohlen wird. Diese Empfehlung ist allerdings nicht ohne Widerspruch, da tödliche Lungenembolien durchaus mit einem Kaiserschnitt assoziiert sein können (Singh et al. 2012).
Bei der heutzutage üblichen kurzen stationären Verweildauer der Patientinnen werden typische thrombose- und embolieassoziierte Symptome in der häuslichen Situation häufig nicht oder (zu) spät diagnostiziert. Aus diesem Grund haben viele Kliniken ihr bisheriges Management einer VTE-Prophylaxe nach Kaiserschnitt nicht umgestellt.
  • Bei Müttern mit mittlerem Thromboserisiko (Tab. 2) sollte die Thromboseprophylaxe ab 6 h postpartal während des Wochenbettes noch 6 Wochen weitergeführt werden.
  • Bei Patientinnen mit hohem Thromboserisiko (Tab. 2) sollte 6 h postpartal die therapeutische Antikoagulation weitergeführt werden. Eine Umstellung auf eine orale Antikoagulation kann frühzeitig erfolgen. Dabei ist bei stillenden Müttern auf die Muttermilchgängigkeit zu achten.
  • Bei Patientinnen mit niedrigem Thromboserisiko (Tab. 2) sollte eine Thromboseprophylaxe noch für 2 Wochen postpartal erfolgen.
Neu aufgetretene peri- und postpartale Komplikationen wie z. B. Immobilität, großer Blutverlust, vaginaloperative Entbindungen, Präeklampsie, protrahierte Geburtsverläufe, operative Maßnahmen im Wochenbett und Notsectiones erfordern eine individuelle Anpassung der Thromboseprophylaxe. (Singh et al. 2012)

Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose

Die initiale Antikoagulation der Venenthrombose in der Schwangerschaft und im Wochenbett sollte primär mit niedermolekularem Heparin erfolgen. Die Behandlung sollte mindestens 6 Wochen bis zum Ende des Wochenbettes durchgeführt werden.
Während der weiteren Stillzeit kann von niedermolekularem Heparin auf Warfarin umgestellt werden. Allerdings sollten die Empfehlungen zur Vitamin-K-Prophylaxe des Säuglings beachtet werden.
Die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten ist in der Schwangerschaft dagegen nicht zu empfehlen. Die Behandlung kann zu Schwangerschaftsbeginn zu einer Embryopathie und anschließend zu einer Hepatopathie des Fetus führen (Bates et al. 2008; Gibson und Powrie 2009; Gomez-Outes et al. 2004). Nach Möglichkeit sollte eine Immobilisierung vermieden werden. In Einzelfällen kann eine ausgeprägte Schmerzsituation jedoch eine Immobilisation notwendig machen.

Behandlung der Thrombophlebitis

Thrombophlebitiden sind nicht nur während einer Schwangerschaft, sondern auch im Wochenbett zu beobachten. Grundsätzlich können varikös veränderte, aber auch gesunde Venen betroffen sein. Die Behandlung sollte risikoadaptiert unter Beachtung der Ausdehnung und Lokalisation nach individuellen Kriterien erfolgen. Häufig ist eine Lokaltherapie mittels Kühlung und Kompression mit und ohne nichtsteroidale Antiphlogistika ausreichend. Eine Antikoagulation ist erst bei Erreichen des tiefen Venensystems indiziert (Decousus et al. 2003).
Erreicht die Thrombophlebitis das tiefe Venensystem, ist die Indikation zur prophylaktischen oder therapeutischen Heparinisierung gegeben. Die Behandlung sollte über 4 Wochen erfolgen und kann in Einzelfällen ausgedehnt werden. Simultan sollte eine Kompressionsbehandlung bis zur völligen Ausheilung erfolgen.

Ovarialvenenthrombose

Die Ovarialvenenthrombose ist eine seltene, dann jedoch häufig schwerwiegende vollständige oder unvollständige Thrombose der Ovarialvene. Unbehandelt hat die Ovarialvenenthrombose mit 6–12 % eine hohe Letalität (Übersicht bei Winkler und Rath 1999).
Die Erkrankung tritt meist am Beginn des Wochenbettes – mit einer Häufung vom 2.–6. postpartalen Tag – auf. Ovarialvenenthrombosen während der Schwangerschaft sind sehr selten, aber kasuistisch beschrieben (Tzortzatos et al. 2009). Die Inzidenz beträgt 0,05–0,18 % aller Schwangerschaften (Takach et al. 2005). Nach einem Kaiserschnitt steigt die Inzidenz auf bis zu 1–2 %. Neben schwangerschafts- und geburtsassoziierten Ovarialvenenthrombosen können grundsätzlich alle Operationen im Becken und lokalisierte Infektionen und Neoplasien die Erkrankung triggern (Al-Toma et al. 2003; Ortín et al. 2005). Auch eine hereditäre Thrombophilie ist ein bekannter Risikofaktor für eine Ovarialvenenthrombose.
Symptomatik, Diagnostik
Typisches Symptom ist ein meist starker und kolikartiger Schmerz im Bereich des betroffenen Eierstocks. Die Mehrzahl der Publikationen beschreiben, dass in 80–90 % der Fälle die rechte Ovarialvene betroffen ist. Aber auch eine annähernde Seitengleichverteilung von betroffenen Ovarien wurde in retrospektiven Analysen beschrieben (Gakhal et al. 2013). Die Ovarialvenenthrombose ist häufig – jedoch nicht zwingend – mit hohem Fieber assoziiert. In vielen Fällen leiden betroffene Frauen simultan an einer Endomyometritis.
Bei septischem Verlauf ist das Krankheitsbild lebensbedrohlich.
Bereits bei der Verdachtsdiagnose sollte eine diagnostische Sicherung oder ein Ausschluss der Erkrankung erfolgen. Bei jeder Fiebersituation im Wochenbett mit und ohne simultanes Schmerzereignis im Becken muss an die Möglichkeit einer Ovarialvenenthrombose gedacht werden.
Die Ovarialvenenthrombose wird bevorzugt durch Computertomographie (CT), gelegentlich mittels MRT und/oder Dopplersonographie (Ortín et al. 2005; Twickler et al. 1997) diagnostiziert. Zusätzlich kommt es zu einer deutlichen Leukozytose.
Differenzialdiagnostisch kommen u. a. eine akute Appendizitis, eine Pyelonephritis, eine Endomyometritis, ein Ovarialabszess oder eine Ovarialtorsion in Betracht.
Therapie
Bei unbehandelten Ovarialvenenthrombosen beträgt die Inzidenz von konsekutiven Lungenembolien bis zu 33 %.
Die Behandlung der Ovarialvenenthrombose besteht bei unkomplizierten Fällen aus einer intravenösen gerinnungshemmenden Therapie mit Heparin sowie der simultanen Gabe von Antibiotika. Bei schweren Verlaufsformen, bei septischen Ovarialvenenthrombosen oder bei therapieresistenten Symptomen muss die operative Sanierung erfolgen. Das Ausmaß der operativen Therapie hängt vom klinischen Ausmaß der Thrombose ab und kann von der Ligatur der Ovarialvene bis hin zur Adnexektomie und additiver Hysterektomie bei infiziertem Mitbefall des Uterus führen.
Eine Antikoagulation nach Ovarialvenenthrombose wird empfohlen. Dabei gibt es keine Konsensusempfehlung. Im Allgemeinen ist eine 3-bis 6-monatige Antikoagulation einer alleinigen Ovarialvenenthrombose ausreichend (Garcia et al. 2006).
Prognose
Insgesamt ist die Prognose für weitere Schwangerschaften günstig.
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