Die Geburtshilfe
Autoren
Paul Speiser und Nina Pecha

Trophoblasterkrankung

Trophoblasterkrankungen gehören zur Gruppe schwangerschaftsassoziierter Neoplasien, die sich v. a. hinsichtlich ihrer Tendenz zur lokalen Invasion und Metastasierung unterscheiden:
  • benigne, komplette und partielle hydatiforme Mole (Mola hydatidosa); die Unterscheidung wird anhand morphologischer und histopathologischer Kriterien sowie aufgrund des Karyotyps getroffen;
  • destruierende invasive Mole;
  • Plazentabetttumor;
  • Chorionkarzinom (malignes Chorionepitheliom).
Die Behandlung sollte entsprechend den Prognosefaktoren individuell angepasst werden. Bei Patientinnen mit nicht metastasierter Erkrankung oder metastasierter Erkrankung mit geringem prognostischem Risiko erfolgt die Monotherapie mit Methotrexat oder Dactinomycin, ansonsten darüber hinaus besteht die Therapie aus Kürettage oder Hysterektomie.

Zum Einstieg

Trophoblasterkrankungen umfassen die benigne, komplette und partielle hydatiforme Mole. Aus dieser kann eine maligne Trophoblasterkrankung in Form der destruierenden invasiven Mole oder des Chorionkarzinoms entstehen. Das Chorionkarzinom kann auch ohne vorherige Mole primär entstehen. Der meist benigne, aber auch potenziell maligne Plazentabetttumor kann primär entstehen.
Die hydatiforme Mole findet sich in 1 von 1000, das Chorionkarzinom in 2,46 von 100.000 Schwangerschaften. Die Unterscheidung in komplette und partielle Mole wird anhand morphologischer und histopathologischer Kriterien sowie aufgrund des Karyotyps getroffen. Die Therapie erfolgt mittels Kürettage oder Hysterektomie.
Wesentliches Element der Nachkontrolle sind engmaschige Bestimmungen des humanen Choriongonadotropins (HCG), das als klassischer Tumormarker dieser Erkrankungsgruppe gilt. Bei Persistenz, bzw. bei Vorliegen einer primär malignen Trophoblasterkrankung, erfolgt die Therapie in Abhängigkeit vom Staging und von klinischen Prognosefaktoren, wobei für die Einteilung der Patientinnen in Risikogruppen, mehrere Klassifikationssysteme zu Verfügung stehen.
Bei Patientinnen mit nicht metastasierter Erkrankung, oder metastasierter Erkrankung mit geringem prognostischem Risiko, erfolgt die Monotherapie mit Methotrexat oder Dactinomycin. Bei Therapieversagen oder metastasierten Fällen mit hohem Risiko kann die Polychemotherapie, in der Mehrheit der Fälle, eine komplette Remission bewirken.
Die Behandlung sollte entsprechend den Prognosefaktoren individuell angepasst werden, mit dem Ziel, die Erkrankung zu eliminieren und langfristige Behandlungskomplikationen zu reduzieren. Die geringe Inzidenz und die günstige Prognose bei optimaler Behandlung, sprechen stark für eine Zentralisierung des Managements von Trophoblasterkrankungen (Berkowitz und Golstein 2013).

Allgemeine Grundlagen

Terminologie

Trophoblasterkrankungen bilden eine Gruppe schwangerschaftsassoziierter Neoplasien, die sich v. a. in ihrer Tendenz zur lokalen Invasion und Metastasierung unterscheiden. Zu den Trophoblasterkrankungen zählen die komplette sowie die partielle Blasenmole (Mola hydatidosa), die destruierende invasive Mole, der Plazentabetttumor und das Chorionkarzinom (malignes Chorionepitheliom).

Inzidenz und Epidemiologie

Die Inzidenz von Trophoblasterkrankungen zeigt weltweit ein sehr unterschiedliches Bild (Altieri et al. 2003). So beträgt die Häufigkeit auf 100.000 Schwangerschaften in Europa und Nordamerika bis zu ca. 130 (Dänemark), in Asien bis 1300 (Indonesien), in Lateinamerika bis zu 465 (Brasilien), im mittleren Osten bis zu 580 (Türkei). Ein Teil dieser regionalen Unterschiede ist durch Schwierigkeiten in der Erfassung und Diagnostik dieser Erkrankung (Palmer 1994) begründet.
Als anerkannter Risikofaktor gilt fortgeschrittenes Lebensalter der Mutter, mit 5-fach höherem Risiko bei Frauen über 35 Jahren. Aber auch bei jungen Frauen (<20 Jahre) wurde über ein erhöhtes Risiko berichtet (Altman et al. 2008; Vargas et al. 2014). Eine bereits anamnestische Molenschwangerschaft erhöht das Risiko um das 10-fache, bei 2 vorangegangenen Molenschwangerschaften findet sich die Erkrankung erneut bei 1 von 3–6 Schwangerschaften (Berkowitz et al. 2000).
Die Faktoren väterliches Alter, AB0-Blutgruppe, Parität, spontaner Abort in der Vorgeschichte, Menarchenalter, Zyklusunregelmäßigkeit und Fertilitätsprobleme, Verhütung mittels IUP oder oraler Kontrazeptiva, Vitamin-A-Mangel sowie Nikotinkonsum werden als ätiologische Faktoren kontrovers beurteilt.
Die Angaben zur Inzidenz des Chorionkarzinoms reichen von 0,05–0,23:1000 Lebendgeburten. Die Angaben, welche die zeitliche Entwicklung betreffen, sind bisher widersprüchlich: In Japan war ein Rückgang der Erkrankung um 50 %, in den Vereinigten Staaten hingegen, war keine Änderung festzustellen. Als gesicherte Risikofaktoren gelten eine vorangegangene Molenschwangerschaft und das mütterliche Lebensalter (Steigrad 2003).

Hydatiforme Mole

Die Unterscheidung zwischen einer kompletten und einer partiellen Mole erfolgt mittels Morphologie, Histopathologie und Karyotyp.
Komplette hydatiforme Mole,
Embryonales Gewebe, Dottersack, Amnion oder fetale Gefäße fehlen. Es besteht eine generalisierte, traubenartige zystische (i. e. hydatiforme) Degeneration des Stromas der Chorionzotten sowie eine diffuse Hyperplasie des Trophoblasten, die weit in den intervillösen Raum reicht. Diese Hyperplasie ist definitionsgemäß nur dann gegeben, wenn die Trophoblastproliferation des Synzytiotrophoblasten allein, bzw. häufiger zusammen mit dem Zytotrophoblasten die gesamte Zirkumferenz der Zotte umfasst. Differenzialdiagnostisch ist davon die ausgeprägte, polarisierte Trophoblastproliferation bei ungestörten frühen Schwangerschaften abzugrenzen, die sich in der Nähe der Basalplatte findet und höchstens 3 Seiten der Chorionzotten einnimmt.
Zytogenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass 75–85 % der Fälle einer kompletten Mole, einen diploiden Chromosomensatz vom 46,XX-Karyotyp aufweisen. Die verbleibenden Fälle zeigen einen 46,XY-Karyotyp. Dabei ist bemerkenswert, dass das gesamte genetische Material des Zellkerns väterlichen Ursprungs ist, die DNA der Mitochondrien jedoch mütterlicher Genese.
Die meisten kompletten 46,XX-Molen sind homozygot und entstehen wahrscheinlich durch die Befruchtung einer Eizelle mit fehlendem oder inaktivem Zellkern durch eine haploide Samenzelle und nachfolgender Endoreplikation des Chromosomensatzes. Für die Entstehung von heterozygoten 46,XY- und 46,XX-Molen gilt die Befruchtung durch 2 haploide Samenzellen als wahrscheinlichste Ursache. In seltenen Fällen fanden sich komplette Molen mit einem tetraploiden, triploiden, haploiden oder aneuploiden Chromosomensatz.
Partielle hydatiforme Mole,
Embryonales oder fetales Gewebe ist nachweisbar, wobei mitunter nur fetale Gefäße oder Amnion vorhanden sind. Neben den typischen großen, zystischen Villi finden sich kleine, fibrotische Villi. Die fokale Trophoblastproliferation besteht hauptsächlich aus Synzytiotrophoblast und zeigt oftmals eine pittoreske ausgefranste Kontur. Darüber hinaus finden sich „drüsenförmige“ Trophoblasteinschlüsse im Zottenstroma.
Partielle Molen sind üblicherweise (>90 %) triploid und weisen dabei einen 69,XXX-, 69,XXY- oder 69,XYY-Karyotyp auf. Stammt der doppelte Chromosomensatz vom Vater, sind die Feten normal groß und haben eine molare Plazenta (Spencer et al. 2000). Die fetale Nackentransparenz ist bereits im 1. Trimenon erhöht, ebenso das totale HCG und das freie β-HCG. Im Gegensatz dazu führt ein doppelter mütterlicher Chromosomensatz zu einer massiven frühen Wachstumseinschränkung sowie zu niedrigen HCG-Werten, und die Plazenta erscheint im Ultraschall normal. Die Scheitel-Steiß-Länge ist in 2/3 aller Triploidien bereits vor der 15. Schwangerschaftswoche unter der 5. Perzentile.
Theoretisch mögliche ursächliche Mechanismen von Triploidien
  • Befruchtung einer haploiden Eizelle durch
    • haploide Samenzelle (und nachfolgende Replikation des paternalen Chromosomensatzes)
    • diploide Samenzelle, die durch eine Meiosestörung entstanden ist
    • 2 haploide Samenzellen
  • Befruchtung einer diploiden Eizelle durch eine haploide Samenzelle.
Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass dem Entstehen einer partiellen Mole in den meisten Fällen das gleichzeitige Eindringen von 2 haploiden Samenzellen in die Eizelle zugrunde liegt. Für den Fall, dass bei einer derartigen Schwangerschaft ein Fetus angelegt ist, bedingt die Triploidie multiple Malformationen.
Molares Erscheinungsbild der Plazenta mit gleichzeitiger Fetalanlage
  • Zwillingsschwangerschaft mit einer kompletten hydatiformen Mole (Abb. 1). Diese seltene Kombination ist vom Erscheinungsbild im Ultraschall im 1. Trimenon der partiellen hydatiformen Mole sehr ähnlich. Es ist assoziiert mit schwerer Präeklampsie und einem erhöhten Risiko für eine persistierende Trophoblasterkrankung (Vaisbuch et al. 2005).
  • Partielle hydatiforme Mole (Triploidie oben).
  • Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (Sebire et al. 2001).

Diagnose

Klinische Symptome

Komplette und partielle hydatiforme Molen entstehen durch aberrante Fertilisierung mit nachfolgender pathologischer Trophoblastproliferation. Dies schließt das Auftreten von Molenschwangerschaften nach Spotanabort, Schwangerschaftsabbruch, ektopen Schwangerschaften oder Früh- und Spontangeburten, aus.
Typischerweise präsentieren sich Patientinnen mit den Zeichen einer Frühschwangerschaft (Amenorrhö, positives Harn-HCG). Führendes Symptom ist die vaginale Blutung. Diese entsteht durch die Lösung des Trophoblasttumors von der Dezidua. Bei den Angaben in der Literatur, über die Häufigkeit und Bedeutung der Symptome, ist zu berücksichtigen, dass noch vor 2 Jahrzehnten die Diagnosestellung der kompletten Mole im Durchschnitt in der 16–17. SSW erfolgte. Mittlerweile wird die Diagnose durch die Verfügbarkeit des transvaginalen wie des transabdominalen Ultraschalls und die Möglichkeit, das HCG exakt zu bestimmen, bereits in der 12. SSW gestellt. Damit verändert sich jedoch auch das Erscheinungsbild der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose, und es werden Patientinnen mit Molenschwangerschaft, vergrößertem Uterus, vaginalen Blutungen und Unterbauchbeschwerden oft als „missed abortion“ oder ektope Schwangerschaft fehldiagnostiziert (Übersicht).
Klinische Symptome einer kompletten Mole
  • Vaginale Blutung
  • Exzessive Vergrößerung des Uterus
  • Ungewöhnlich große Gelbkörperzysten am Ovar
  • Hyperemesis gravidarum
  • Präeklampsie (vor der 20. SSW)
  • Beckenschmerzen
  • Vaginalabgang von Molenmaterial
Studienbox
In einer – eigenen historischen – Studie an Patientinnen mit kompletter hydatiformer Mole, wurde die Häufigkeit der klinischen Symptome, zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in den Jahren 1988–1993, mit einer historischen Kontrollgruppe der Jahre 1965–1975, verglichen. Es zeigte sich, dass die vaginale Blutung unverändert das Leitsymptom ist, das bei 84 % vs. 97 % zu beobachten war. Es wurde jedoch eine Abnahme der Anämiefrequenz von 54 % auf 5 % festgestellt; darüber hinaus war die vergrößerte Gebärmutter nur noch in 28 % (vs. 51 %), die Präeklampsie in 1,3 % (vs. 27 %) und die Hyperemesis in 8 % (vs. 26 %) der aktuelleren Fälle diagnostizierbar. Die frühere Diagnose der Trophoblasterkrankung (SSW 8 vs. 17) hat jedoch zu keinem Rückgang bei der Entstehung von malignen persistierenden Trophoblasterkrankungen geführt (Soto-Wright et al. 1995).
Differenzialdiagnostisch ist bei einer vaginalen Blutung an eine ektope Gravidität, an eine Frühschwangerschaft mit drohendem Abort, bzw. an eine gestörte Schwangerschaft im Sinne eines Abortus incompletus oder incipiens, zu denken. Bei der in Bezug auf das Gestationsalter enormen Vergrößerung des Uterus sind differenzialdiagnostisch die falsche Berechnung des Gestationsalters, die Mehrlingsgravidität, der Uterus myomatosus, das Polyhydramnion sowie die entzündliche oder maligne Raumforderung des Ovars auszuschließen.
Der unphysiologische Größenzuwachs der Gebärmutter ist neben der Ansammlung von Blutkoagula v. a. durch das Trophoblastwachstum im Cavum uteri bedingt, sodass diese Fälle mit stark erhöhten Serum-HCG-Werten einhergehen. Als Folge dieser hohen HCG-Werte finden sich bei 20–46 % der Patientinnen funktionelle Gelbkörperzysten (>6 cm Durchmesser). Die schwankenden Angaben bezüglich der Häufigkeit der Luteinzysten sind darauf zurückzuführen, dass die Diagnose teils mittels Ultraschall, teils durch Palpation gestellt wurde. Die Palpation ist einerseits durch die Uterusvergrößerung erschwert; andererseits kann sie akute Schmerzen im Unterbauch hervorrufen. In diesem Fall ist an eine transabdominale oder transvaginale Entlastungspunktion bzw. sogar laparoskopische Exploration zu denken. Nach der Behandlung der Mole ist mit einer Rückbildung innerhalb von 2–4 Monaten zu rechnen.
Praxistipp
Bei einer regelrecht verlaufenden Schwangerschaft ist vor der 24. SSW die Präeklampsie äußerst selten. Wird sie im 1. oder 2. Trimenon diagnostiziert, so muss stets an das Vorliegen einer Molenschwangerschaft gedacht werden.
Die Homologie zwischen TSH und dem HCG-Molekül führt zu einer schwachen Stimulation der Schilddrüse durch HCG. Dies führt zu weiteren ernst zu nehmenden, wenn auch selteneren Begleitsymptomen wie Tachykardie, warme Haut und Tremor, welche durch Hyperthyreose (7 %) bedingt sein können. Darüber hinaus können Thoraxschmerzen, Dys- und Tachypnoe im Rahmen eines „Atemnotsyndroms“ (2 %), das einerseits durch Trophoblastembolie, aber auch durch eine molenassoziierte thyreotoxische Krise oder Präeklampsie hervorgerufen werden kann, auftreten (Berkowitz und Goldstein 1996). Diesen Symptomen ist v. a. bei der Vorbereitung und Durchführung der Anästhesie für die Kürettage Beachtung zu schenken.
Im Gegensatz zur kompletten Mole findet sich bei der partiellen Mole häufig eine Fetalanlage, Amnionflüssigkeit und eine positive Herzaktion. Da die HCG-Werte üblicherweise niedriger sind, sind Symptome einer Hyperthyreose seltener. Auch bei Vorliegen einer partiellen Mole imponiert mit 73 % die vaginale Blutung als häufigstes Symptom. Im Übrigen ähnelt das klinische Bild dem der gestörten Frühschwangerschaft, sodass meistens, nach der ursprünglichen klinischen Diagnose „Abort“, die endgültige Diagnose erst durch die histologische Untersuchung gestellt wird.
Im Fall von Zwillingsschwangerschaft kann neben einer Mole ein lebensfähiger Fetus gefunden werden (Abb. 2). Die Verdachtsdiagnose wird unter Zuhilfenahme von Ultraschall gestellt. Für den Fall, dass die Patientin sich entschließt, die Schwangerschaft zu erhalten und ein konservatives Vorgehen zu wählen, muss mit vaginalen Blutungen (76 %) gerechnet werden, die einen sekundären Schwangerschaftsabbruch oder eine Frühgeburt verursachen können. Des Weiteren werden gehäuft Präeklampsie (ca. 25 %), Hyperthyreoidismus (ca. 5 %) und Trophoblastpersistenz (ca. 50 %) beobachtet. In etwa 50–60 % kann mit einer Lebendgeburt gerechnet werden (Wee et al. 2005).
In den letzten Jahren hat sich die Immunhistochemie in der differenzialdiagnostischen Abklärung von Molenschwangerschaften etabliert. Dabei wird der Umstand ausgenützt, dass das p57kip2-Protein nur vom maternalen und nicht vom paternalen Genom exprimiert wird. Entsprechend färbt sich Gewebe von Molenschwangerschaften, das ja nur paternales Genom enthält, nicht an (Merchant et al. 2005). Das ist insbesondere bei der frühen Blasenmole von Bedeutung, da zu diesem Zeitpunkt die diagnostische Blasenbildung noch nicht so deutlich ist. Auch bei der partiellen Blasenmole können Zottenblasen unterschieden werden, die von der Mole oder einer normalen Schwangerschaft stammen (Abb. 3).

Ultraschall und HCG

Das klassische Erscheinungsbild einer kompletten hydatiformen Mole im Ultraschall im 2. Trimenon ist die typische bläschenförmige, auch als Schneegestöber bezeichnete Textur (Abb. 1). Als Ultraschallkriterien für die partielle Mole gelten fokale zystische Bereiche in der Plazenta.
Im 1. Trimenon ist die Diagnose allerdings nicht so eindeutig (Abb. 4 und 5): Abhängig von der Erfahrung des Untersuchers liegt die Detektionsrate bei 60–80 %. Die restlichen Fälle werden als anembryonische Schwangerschaft oder „missed abortion“ beschrieben und nur durch histologische Untersuchung diagnostiziert (Sebire et al. 2001; Joneburg und Marions 2014).
Die HCG-Serumkonzentration ist bei kompletten, aber nicht bei partiellen hydatiformen Molen oft viel höher, als es dem Gestationsalter entsprechen würde. HCG zählt zur Gruppe der dimeren Glykoproteinhormone und besteht aus einer α- und einer β-Untereinheit. Die α-Untereinheit besitzt Ähnlichkeit mit dem FSH, dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem thyreoideastimulierenden Hormon (TSH). Die β-Untereinheit ist ausschließlich für HCG typisch und wird daher in den meisten Testverfahren verwendet. Des Weiteren gibt es eine ganze Reihe von HCG-Varianten, wobei die normal glykosilierte und die hyperglykosilierte Form von Bedeutung ist. Das hyperglykosilierte HCG vom Trophoblasten des 1. Trimenons fördert direkt die Trophoblastinvasion zum Zeitpunkt der Implantation und ist bei allen invasiven Trophoblasterkrankungen erhöht. Das normal glykosilierte HCG wird vom Synzytiotrophoblasten gebildet und ist in normalen Schwangerschaften, bei „placental site trophoblastic tumor“ (PSTT) und hydatiformen Molen erhöht, nicht jedoch bei malignen Veränderungen (Cole 2007).
HCG gilt als klassischer „Tumormarker“ der Trophoblasterkrankungen. Der Radioimmunoassay (RIA) gilt als Standardbestimmungsverfahren.
Bei der Auswahl des RIA-Testkits ist zu gewährleisten, dass es zu keinen nennenswerten Kreuzreaktionen mit dem chemisch verwandten LH kommt und dass der Test den Nachweis auch noch von geringen Konzentrationen (5 mIE/ml) ermöglicht. Für die Therapiekontrolle ist darüber hinaus zu berücksichtigen, dass ein β-HCG-RIA sowohl das dimere Molekül als auch die freie β-Untereinheit samt seiner Varianten erfasst, die bei Trophoblasttumoren in höheren Konzentrationen gefunden werden und daher das Testergebnis daher entsprechend beeinflusst. Zu berücksichtigen ist, dass, bei Anforderung einer Serum-HCG-Bestimmung, dem Labor die Diagnose Trophoblasterkrankung mitgeteilt wird, um das entsprechende Testkit zu verwenden.
Schließlich werden sowohl falsch positive als auch falsch negative Ergebnisse beobachtet, wobei falsch negative Ergebnisse z. B. durch extrem hohe HCG-Werte (>1 Mio. mIE/ml) zustande kommen können. Falsch positive Testergebnisse (in Bezug auf Trophoblasterkrankungen) können durch HCG verursacht werden, das in der Hypophyse (1,2–19 mIE/ml) produziert wird, mit dem Alter ansteigt und v. a. bei peri- und postmenopausalen Frauen Probleme bereiten kann. Aber auch bei jüngeren Frauen, die zur Behandlung von malignen Trophoblasterkrankungen eine Polychemotherapie erhalten und mit einem Gonadotropin-releasing-Hormon zum Schutz der Ovarialfunktion behandelt werden, können physiologisch erhöhte Werte beobachtet werden (Cole et al. 2008).

Therapie und klinischer Verlauf

Vor Durchführung der operativen Therapie erfolgt die klinische Untersuchung auf metastatische Absiedlungen, Anämie, Präeklampsie, Hyperthyreose und Elektrolytstörungen durch Hyperemesis.
Für die operative Therapie der Mole stehen die Kürettage mit oder ohne vorangegangene Prostaglandineinleitung oder die Hysterektomie zur Auswahl.
Die Saugkürettage sollte von einem erfahrenen Operateur durchgeführt werden. Dabei empfiehlt sich folgendes Vorgehen:
  • Die Möglichkeit einer Notfalllaparotomie sollte gegeben sein.
  • Entscheidung über Procedere, in Abhängigkeit vom allgemeinklinischen Zustandsbild: sicherer, großlumiger, peripherer oder zentralvenöser Zugang, Bereitstellung von Blutkonserven, Blutgasanalytik.
  • Oxytozininfusion, bereits unmittelbar vor Beginn der Anästhesie.
  • Vorsichtige Dilatation des Zervikalkanals, wobei sich reichlich Koagula und frisches Blut aus dem Kavum entleeren können.
  • Saugkürettage ohne vorangehende Sondierung des Kavums, wobei besonders auf die Gefahr der Uterusperforation zu achten ist.
  • Penible Nachkürettage mit einer entsprechend großen stumpfen Kürette.
  • Rhesusprophylaxe bei Rh-negativen Patientinnen.
In einer älteren Untersuchung an 74 Patientinnen mit Persistenz der Mole nach erfolgter Kürettage und Notwendigkeit einer Chemotherapie war bei 61,7 % eine Prostaglandineinleitung vorangegangen, aber nur bei 35,2 % von 219 Patientinnen, die keiner weiteren Therapie bedurften. Die Prostaglandineinleitung wurde jedoch häufiger bei einer Uterusgröße ≥15. SSW angewandt, sodass sich nach Berücksichtigung dieses Umstands kein erhöhtes Risiko der Trophoblastpersistenz nach Prostaglandineinleitung feststellen liess (Flam et al. 1991).
Nach Initialbehandlung mit Hysterektomie war nur bei 3,5 % der Patientinnen die Persistenz der Erkrankung zu verzeichnen. Letztlich spielt jedoch für die Entscheidung der Wunsch der Patientin nach Erhaltung der Fertilität eine maßgebliche Rolle. Die Entfernung des Uterus bietet sich v. a. als Therapie bei Frauen über dem 40. bzw. 50. Lebensjahr an, da ein gesteigertes Risiko von 37 % bzw. 56 % einer persistierenden Trophoblasterkrankung in diesen Altersgruppen besteht. Die Ovarien können dabei auch bei Bestehen von Luteinzysten, die bei Bedarf aspiriert werden, erhalten bleiben.
Die Hysterotomie kann als therapeutisches Vorgehen nicht mehr empfohlen werden.
Neben dem fortgeschrittenen Lebensalter gibt es noch weitere Faktoren, die darüber hinaus ein erhöhtes Risiko für die Persistenz der kompletten hydatiformen Mole bedeuten (Übersicht). Zu einer Persistenz kommt es in 18–29 % der Fälle.
Faktoren für ein erhöhtes Risiko der Persistenz einer kompletten hydatiformen Mole
  • Serumkonzentration des HCG >100.000 mIE/ml („high risk“)
  • Uterus weitaus größer als dem aktuellen Gestationsalter bzw. größer als der 16. SSW entsprechend („high risk“)
  • Luteinzysten >6 cm im Durchmesser („high risk“)
  • Höheres Lebensalter der werdenden Mutter
  • Vorangegangene Molenschwangerschaften
  • Auftreten einer neuerlichen vaginalen Blutung oder eines Atemnotsyndroms nach bereits erfolgter Kürettage
  • Serum-HCG >20.000 mIE/ml >4 Wochen nach erfolgter Kürettage
Bei Vorhandensein eines der in der Übersicht erstgenannten 3 High-risk-Faktoren fand sich bei 31 % von 352 Patientinnen - in einer historischen Arbeit - eine lokale Invasion des Uterus, bei Fehlen („low risk“) waren es 3,4 % von 506 Patientinnen. Bei 8,8 % der High-risk-Patientinnen kam es zur Metastasierung vs. 0,6 % in der Low-risk-Gruppe (Goldstein et al. 1981).
Die Angaben bezüglich Persistenz der partiellen Mole streuen in der Literatur von 0–11 %. Für die Persistenz der partiellen Mole sind keine Risikofaktoren bekannt.

Nachkontrolle

Eine Schwangerschaft ist während des 1. Jahres nach erfolgter Primärbehandlung unbedingt zu vermeiden.
Dabei wurde der mögliche Einfluss der oralen Kontrazeption hinsichtlich des gesteigerten Risikos einer Persistenz der Trophoblasterkrankung einerseits und eines verschleppten HCG-Abfalls andererseits lange Zeit kontrovers beurteilt. Bei einem prospektiv randomisierten Vergleich zwischen oralen Kontrazeptiva und Barrieremethoden konnten jedoch diese negativen Auswirkungen nicht bestätigt werden, sodass die Pille, als Verhütungsmittel in der Nachsorge, das Mittel der Wahl darstellt.
Wesentliches Element der Nachsorge ist die wöchentliche HCG-Kontrolle, die fortgeführt wird, bis der Serumwert während 3 Wochen unter der Nachweisgrenze (<5 mIE/ml) bleibt. Danach wird die Kontrolle einmal pro Monat fortgeführt. Hier reichen die Empfehlungen von 6–12 Monaten, wobei eine länger währende Nachkontrolle, v. a. bei kompletten Molen, angezeigt ist. Für eine Persistenz und damit die Notwendigkeit der Behandlung spricht in jedem Fall ein Ansteigen der HCG-Werte, darüber hinaus wird ein mindestens 3 Wochen anhaltendes Plateau als beweisend angesehen.
Studienbox
Die mittlere Dauer bis zum Eintreten von Normalwerten nach Kürettage betrug 74 Tage (komplette Mole 99, partielle Mole 59), die Streuung dabei 28–430 Tage (Yedema et al. 1993). Alle bisher erschienenen Publikationen bezüglich der Notwendigkeit der Nachsorge von Patientinnen mit kompletten und partiellen hydatiformen Molen, die in der Nachbeobachtung spontan unter die Nachweisgrenze von 5 mIE/ml HCG abgefallen sind, kamen zum gleichen Ergebnis. Für Patientinnen mit partiellen Molen konnte in keinem Fall eine persistierende Trophoblasterkrankung im Nachbeobachtungszeitraum aufgezeigt werden (Lavie et al. 2005). Für Patientinnen mit kompletten Molen konnte in nur einem Fall - in der gesamten Weltliteratur nach Normalisierung der HCG-Werte, eine persistierende Trophoblasterkrankung nach 8 Wochen nachgewiesen werden (Kerkmeijer et al. 2007).
Zurzeit gibt es keine geeigneten histologischen Kriterien, die auf ein erhöhtes Persistenzrisiko schließen lassen. Die Verwendung von CA 125 als prognostischer Marker wurde in einer Studie postuliert, bedarf jedoch erst der Bestätigung durch weitere Untersuchungen; Ähnliches gilt für die Parameter DNA-Gehalt und erhöhtes Verhältnis der freien β-HCG-Untereinheit zum Gesamtmolekül.
Cave
Obwohl die Behandlung durch Hysterektomie die Gefahr der lokalen Invasion beseitigt, besteht dennoch die Möglichkeit der Metastasierung, sodass auch diese Patientinnen der Routinenachsorge unterzogen werden müssen.
Eine regelmäßige gynäkologische Untersuchung sollte im Abstand von 2 Wochen bis zur Normalisierung der HCG-Werte erfolgen. Im Anschluss werden in 3-monatlichen Abständen, über ein Jahr lang, gynäkologische Kontrolluntersuchungen unter Beachtung der im Folgenden aufgelisteten klinischen Besonderheiten durchgeführt:
  • verzögerte Uterusrückbildung,
  • Luteinzysten,
  • neu aufgetretene starke oder unregelmäßige vaginale Blutungen,
  • Suche nach Metastasen im unteren Genitaltrakt.
Cave
Bei verschleppter Diagnose kann es zur intraperitonealen Blutung nach Durchwanderung des Myometriums sowie zum Zustandsbild des „septischen Uterus“ aufgrund von superinfizierten lokalen Gewebsnekrosen kommen.

Prophylaktische Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie kommt bei der persistierenden bzw. invasiven Mole, beim Chorionkarzinom und bei Hochrisikofällen der kompletten Mole zur Anwendung. Bei der kompletten hydatiformen Mole wird jedoch der Wert der prophylaktischen Chemotherapie zum Zeitpunkt der Erstoperation kontrovers beurteilt. Ein präventiver Einsatz der Chemotherapie basiert auf folgenden Überlegungen:
  • Trophoblastzellen zeigen eine hohe Sensitivität auf bestimmte Chemotherapeutika.
  • Die nachfolgende Persistenz der Trophoblasterkrankung dürfte biologisch vorbestimmt sein.
  • Die Metastasierung erfolgt hämatogen.
  • Durch einen hohen Wirkstoffspiegel des Chemotherapeutikums zum Zeitpunkt des operativen Eingriffs könnte das Auftreten der lokalen Invasion und/oder der Metastasen verhindert werden.
Dem steht gegenüber, dass die Mehrzahl der Patientinnen unnötigerweise potenten Chemotherapeutika ausgesetzt wird, dass auch durch die Chemotherapieprophylaxe kein sicherer Schutz gegen die Persistenz der Trophoblasterkrankung gegeben ist, dass das Gefühl der unbegründeten Sicherheit zu einer insuffizienten Nachkontrolle verleiten könnte und dass vereinzelt Todesfälle nach der Therapie beschrieben wurden.
Als Therapeutika kamen diesbezüglich Methotrexat (MTX + Leucovorin-Rescue) und Dactinomycin zur Anwendung. Eine allgemeingültige Empfehlung bezüglich Dosierung und Schema besteht jedoch nicht. Kürzlich wurde als mögliche intravenöse Dosierung 50 mg/m2 KOF MTX oder 1,25 mg/m2 KOF Dactinomycin vorgeschlagen. Diese Empfehlung basiert jedoch nicht auf Ergebnissen von kontrollierten Studien, sondern fußt auf der Tatsache, dass sich diese Dosierungen bei wöchentlicher Applikation in Fällen von Trophoblastpersistenz ohne Metastasierung als effektiv und nebenwirkungsarm erwiesen haben.
Studienbox
In der einzigen Studie, die hinsichtlich Chemotherapieprophylaxe prospektiv randomisiert durchgeführt wurde (Kim et al. 1986), zeigte sich nach einmaliger MTX-Gabe eine Persistenz bei 4/39 (10,3 %) vs. 10/32 (31,3 %) in der unbehandelten Kontrollgruppe. Ein derartiger Vorteil durch die Behandlung war jedoch nur bei High-risk-Fällen feststellbar, bei denen einer der oben angeführten Risikofaktoren bestand.
Eine endgültige Empfehlung ist in Anbetracht des Mangels an randomisierten Studien nicht möglich. Aufgrund der vorliegenden Daten sollte daher eine derartige Chemotherapieprophylaxe nur bei Hochrisikopatientinnen und kompletter hydatiformer Mole erwogen werden oder wenn eine entsprechende Nachkontrolle nicht gewährleistet ist. Bedenken hinsichtlich negativer Auswirkungen auf die spätere Fertilität oder erhöhter Inzidenz von anderen Malignomen nach einer derartigen Prophylaxe sind, soweit heute beurteilbar, unbegründet. Persistiert die Trophoblasterkrankung trotz Chemotherapieprophylaxe, so wird für die Folgetherapie ein Wechsel des Chemotherapeutikums empfohlen.

Persistierende maligne Trophoblasterkrankungen

Persistierende Trophoblasterkrankung
Man spricht von einer persistierenden Trophoblasterkrankung,
  • wenn das Serum-HCG, nach ursprünglichem Abfall ein Plateau bildet (Abfall <10 % in 3 Wochen),
  • wenn das Serum-HCG in 2 Wochen um >10 % ansteigt,
  • wenn das Serum-HCG 6 Monate nach einer Kürettage persistiert.
Nach einer Schwangerschaft mit einer partiellen Mole entwickeln ca. 3 % der Patientinnen eine persistierende Trophoblastenerkrankung, die nur äußerst selten eine Metastasierung aufweist. Nach einer Schwangerschaft mit kompletter hydatiformer Mole entwickeln ca. 20 % Patientinnen eine persistierende Trophoblastenerkrankung, und diese weist in ca. 4 % eine Metastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose auf. Nach einer Schwangerschaft zeigt sich bei Persistenz in 70–90 % der Fälle das histologische Bild der kompletten hydatiformen Mole bzw. der invasiven destruier enden hydatiformen Mole, die histologisch der kompletten Mole entspricht, bei der aber zusätzlich eine Invasion des Myometriums und in manchen Fällen bereits eine Metastasierung besteht. In den übrigen 10–30 % der Fälle findet sich ein Chorionkarzinom.
Die klassischen Risikofaktoren für die Entwicklung einer Persistenz und damit einer malignen Trophoblasterkrankung sind Serum-HCG-Werte >100.000 mIE/ml, Gelbkörperzysten >6 cm Durchmesser und ein stark vergrößerter Uterus. Weitere Risikofaktoren sind ein Alter >35 Jahre, eine Molenschwangerschaft in der Anamnese und Hyperplasie oder Atypie in der Histologie der Kürettage.
Cave
Geht der malignen Trophoblasterkrankung keine Molenschwangerschaft, sondern eine Termingeburt, eine Eileiterschwangerschaft oder ein Spontanabort voraus, so handelt es sich immer um ein Chorionkarzinom .
Histologisch finden sich beim Chorionkarzinom anaplastischer Synzytiotrophoblast und Zytotrophoblast ohne regelrechte Zottenstruktur, und es bestehen Zeichen von myometrialer Invasion. Die Hälfte aller Chorionkarzinome entstehen aus kompletten Molen (1:40), 25 % nach Spontanaborten oder ektopen Schwangerschaften (1:15.000) und weitere 25 % nach einer normalen Schwangerschaft (1:16.000).
Das führende Symptom der Persistenz sind irreguläre und abnorme vaginale Blutungen post partum, die auch noch bis zu >1 Jahr nach der Geburt auftreten und sehr stark sein können (Nugent et al. 2006).
Die Metastasierung, die in 4 % der persistierenden Fälle nach operativer Erstbehandlung der Mole auftritt, erfolgt zu 80 % in die Lunge. Dabei imponieren Thoraxschmerzen, Husten und Atemnot als klinische Symptome, die entweder akut einsetzen oder über längere Zeit bereits bestehen. Radiologisch finden sich in der Thoraxaufnahme mitunter asymptomatische Läsionen, ein „schneegestöber ähnliches“ Muster, Pleuraergüsse oder Zeichen der Lungenembolie bzw. pulmonalen Hypertension. Mitunter stehen die pulmonalen Symptome derartig im Vordergrund, dass an eine gynäkologische Grunderkrankung nicht gedacht wird.
In 30 % der metastasierten Fälle finden sich Absiedelungen in der Vagina im Bereich der Fornices oder suburethral, wobei auf die außerordentlich starke Gefäßversorgung hinzuweisen ist, die zu einer starken Blutung nach Biopsieentnahme führen kann. Vaginale Blutungen und purulenter Fluor stehen als Symptome im Vordergrund.
Die Leber und das Zerebrum sind in 10 % der Fälle Sitz von Metastasen, die v. a. bei verspäteter Diagnose festgestellt werden. Die Lebermetastasen sind mitunter Ursache von intraperitonealen Blutungen; die Hirnmetastasen können in Abhängigkeit von der Lokalisation neurologische Symptome hervorrufen.
Eine Sonderform der Trophoblasterkrankung ist der sehr seltene Plazentabetttumor („placental site trophoblastic tumor“; PSTT), der vom intermediären Trophoblasten ausgeht (unten).

Staging und prognostische Faktoren

Durch die Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) wurde ein Stagingsystem erarbeitet, das sich an die Einteilung der anderen gynäkologischen Malignome anlehnt, wobei als Grundlage die anatomische Ausdehnung der Erkrankung herangezogen wird, und das noch nach wie vor immer seine Gültigkeit besitzt (Tab. 1).
Tab. 1
FIGO-Stagingsystem für persistierende maligne Trophoblasterkrankungen
Staging nach FIGO
Befundsituation
I
Erkrankung bleibt ausschließlich auf den Uterus beschränkt
II
Ausbreitung auf andere genitale Strukturen (Vagina, kleines Becken)
III
Pulmonale Absiedelungen mit oder ohne Beteiligung von Uterus, Vagina oder kleinem Becken
IV
Fortgeschrittene Metastasierung in Hirn, Leber, Niere oder Gastrointestinaltrakt
Heute nicht mehr gebräuchlich ist die weitere Unterteilung des jeweiligen Stadiums in A, B, C, in Abhängigkeit folgender Risikofaktoren:
  • HCG >100.000 mIE/ml,
  • Diagnose der Erkrankung >6 Monate nach Beendigung der Schwangerschaft.
Begründet wird dies mit dem Bestreben, ein für den klinischen Gebrauch relevanteres Staging zu ermöglichen. Dazu ist zu sagen, dass mit Hilfe dieses Stagingsystems zwar eine tendenzielle Aussage über die Prognose gemacht werden kann, sich die ausschließliche Verwendung dieses Systems aber nicht als Entscheidungshilfe für das therapeutische Management eignet.
Das heute relevante Scoringsystem entwickelte sich aus einem System, das auf klinischen Faktoren basierend die 3 Kategorien nicht metastasierte Fälle, metastasierte Fälle mit geringem Risiko sowie metastasierte Hochrisikofälle unterschied (Soper et al. 1994). Der Gruppe mit hohem Risiko und damit schlechter Prognose wurden Patientinnen zugeordnet, bei denen mindestens einer der in der Übersicht „Hochrisikopatientinnen“ aufgelisteten Faktoren vorlag.
Hochrisikopatientinnen mit schlechter Prognose
  • Seit der letzten Schwangerschaft sind mehr als 4 Monate vergangen.
  • Aktueller Serum-HCG-Wert übersteigt 40 000 mIE/ml.
  • Hirn- oder Lebermetastasen.
  • Die unmittelbar vorangegangene Schwangerschaft endete in einer Termingeburt.
  • Eine vorangegangene Chemotherapie hat bereits therapeutisch versagt.
Die Weltgesundheitsorganisation hat in Anlehnung an die Erfahrungen der Arbeitsgruppe des Charing Cross Hospital in London eine Klassifikation erstellt, in die weitere prognostische Faktoren eingebracht wurden (WHO Scientific Group 1983). Sie basiert auf dem Prinzip, dass einzelne voneinander unabhängige Faktoren entsprechend ihrer prognostischen Bedeutung zu einem Gesamtscore unterschiedlich beitragen (Tab. 2). Entsprechend dem Gesamtscore (GS), der sich aus der Addition der Einzelscores ergibt, erfolgte die Zuordnung der jeweiligen Patientin zu den 3 Kategorien: niedriges (GS 0–4), mittleres (5–7) und hohes Risiko (GS ≥8).
Tab. 2
Prognoseindex der FIGO (vorgeschlagen im Jahr 2000)
Prognosefaktor
Score
0
1
2
4
Lebensalter (Jahre)
≤39
>39
Vorangegangene Schwangerschaft
Hydatiforme Mole
Abort
Termingeburt
Monate zwischen Schwangerschaft und Therapiebeginn
<4
4–6
7–12
>12
Serum-HCG (mIE/ml)
<1000
<10.000
<100.000
>100.000
Größter Tumordurchmesser
3–5
>5
 
Lokalisation der Metastasen
Lunge
Milz, Niere
Gastrointestinaltrakt
Leber, Gehirn
Anzahl der Metastasen
1–4
5–8
>8
Vorangegangene Chemotherapie
 
Monotherapie
Polychemotherapie
Auswertung
0–4 Punkte
Niedriges Risiko
5–7 Punkte
Mittleres Risiko
≥8 Punkte
Hohes Risiko
Die Zuordnung in eine der in Tab. 2 genannten Risikogruppen und damit die Anwendung der verschiedenen Klassifikationen setzt eine entsprechende diagnostische Abklärung voraus. Üblicherweise werden folgende Untersuchungen durchgeführt:
  • Anamnese und allgemeinklinische Untersuchung,
  • Bestimmung des aktuellen Serum-HCG-Werts,
  • Erfassung von Schilddrüsen-, Leber- und Nierenparametern, Blutbild,
  • Thoraxröntgenaufnahme,
  • Ultraschall und/oder Computertomographie des Ober- und Unterbauchs,
  • Computertomographie des Schädels.
Bei Chorionkarzinom bzw. metastasierten Fällen wird bei unauffälligem Schädel-CT darüber hinaus eine Liquorpunktion empfohlen, da ein Liquor-Serum-Verhältnis des HCG <60 Hinweis auf das Vorliegen von okkulten Schädelmetastasen sein kann.

Wertigkeit der Stagingsysteme und Prognosefaktoren

In einer Reihe von retrospektiven Studien wurde versucht, die bestehenden Scoring- und Stagingsysteme einerseits zu verifizieren und zu vergleichen und andererseits neue zu etablieren, um so eine möglichst gute Aussage über das Ansprechen der einzelnen Patientin auf die Chemotherapie und damit die Chance auf Heilung zu ermöglichen. Bei multivariaten Analysen im Rahmen von älteren retrospektiven Untersuchungen wurden in Abhängigkeit folgende signifikante Risikofaktoren hinsichtlich der Mortalität von Hochrisikopatientinnen festgestellt:
  • Art der vorangegangenen Schwangerschaft,
  • Anzahl der Metastasen,
  • Metastasierung in mehr als ein Organ,
  • Metastasierung in andere Organe als Lunge oder Vagina,
  • Resistenz auf die primäre Chemotherapie,
  • Vorliegen eines Chorionkarzinoms (ein Faktor, der in den gängigen Klassifikationen unberücksichtigt ist),
  • Erkrankungsdauer >4 Monate.
Heute gilt es als Standard, dass Patientinnen mit persistierenden Trophoblasterkrankungen am besten entsprechend einem Risikoscoringsystems behandelt werden (Kendall et al. 2002). Die FIGO hat verschiedene Staging- und Scoringsysteme vereinheitlicht und den heute als Goldstandard zu bezeichnenden Index etabliert, der in Tab. 2 beschrieben ist. Dieser erlaubt eine Zuordnung von Patientinnen in 2 Gruppen: „low risk“ mit einem Score von ≤6, „high risk“ mit einem Score >6 (Kohorn et al. 2000; Kohorn 2012).
Studienbox
Eine retrospektive Studie hat die Ergebnisse von 201 Patientinnen untersucht, die nach dem Charing-Cross-Scoringsystem klassifiziert und entsprechend behandelt worden sind. Retrospektiv wurden alle Patientinnen nach dem FIGO- und dem WHO-Prognoseindex sowie nach dem neu vorgeschlagenen kombinierten FIGO-Prognoseindex klassifiziert. Bezüglich Chemotherapieresistenz und Outcome waren die Ergebnisse in den verschiedenen Gruppen sehr ähnlich. Die wesentliche Aussage dieser Arbeit ist, dass eine Einteilung in nur 2 Gruppen die Zahl der Patientinnen mit niedrigem Risiko und damit weniger aggressiver Behandlung erhöht, damit das Risiko für ein iatrogenes Zweitmalignom (myeloische Leukämie, Kolonkarzinom) gesenkt wird, ohne das Outcome zu verschlechtern. Es wird immer einen Graubereich zwischen der Low-risk- und der High-risk-Gruppe geben, aber selbst bei Versagen der Monotherapie können diese Patientinnen mit einer späteren Polychemotherapie geheilt werden. Die Mortalität beschränkt sich auf die Hochrisikogruppe (Hancock et al. 2000; Goldstein und Berkowitz 2012).
Cave
Es ist wichtig, Patientinnen nicht unnötig aggressiver Chemotherapie und damit dem Risiko späterer Komplikationen auszusetzen.
Um die Befundung von malignen Trophoblasterkrankungen zu vereinheitlichen, sollte eine Verbindung der Klassifikationen vorgenommen werden und dem Tumorstadium der Gesamtscore beigefügt werden (z. B. „II: 4“). Dies ist besonders für Stadium II und III sinnvoll. Patientinnen im Stadium I sind üblicherweise „low-risk“ und mit einer Monotherapie in >90 % ausreichend behandelt. Im Gegensatz dazu weisen Patientinnen des Stadiums IV oft ein Chorionkarzinom auf. Dieses wird üblicherweise nach einem langen Intervall zwischen der vorbestehenden Schwangerschaft, die oft keine Molenschwangerschaft ist, diagnostiziert. Diese Patientinnen sind überwiegend „high-risk“ und benötigen eine Polychemotherapie.

Therapeutisches Vorgehen

Bei der malignen persistierenden Trophoblasterkrankung ohne Metastasierung ist eine Anwendung der genannten Risikofaktoren nicht notwendig, um das weitere therapeutische Vorgehen festzulegen, da durch eine Monotherapie mit Metothrexat (MTX) oder Dactinomycin in nahezu 100 % der Fälle eine Remission erzielt werden kann. Darüber hinaus kommen diese Schemata mit >80 % iger Remissionsrate auch bei Patientinnen mit bereits metastasierter Erkrankung zur Anwendung, bei denen keine weiteren klinischen Risikofaktoren vorliegen bzw. deren WHO-Gesamtscore ≤7 beträgt (Low-risk-Stadium II und III).
Bezüglich Dosierung und Schema bestehen zwischen den einzelnen Arbeitsgruppen z. T. große Unterschiede, sodass ein direkter Vergleich der einzelnen Schemata hinsichtlich Ansprechrate, Toxizität und Kosten nicht möglich ist. Darüber hinaus stehen kaum Ergebnisse aus prospektiv randomisierten Vergleichsstudien zu dieser Fragestellung zu Verfügung.
Dennoch gelten die folgenden Schemata als Standard in der MTX-Monotherapie:
  • 1 mg/kg KG (oder 50 mg MTX Gesamtdosis) i. m., Tag 1, 3, 5, 7 + Folsäure 7,5–15 mg p.o., Tag 2, 4, 6, 8.
Studienbox
In einer Studie des Charing Cross Hospital wurden 485 Patientinnen mit „low-risk“ persistierender Trophoblasterkrankung nach einem vereinfachten Schema behandelt. Sie erhielten eine MTX-Monotherapie, und im Fall von MTX-Resistenz oder -Toxizität wurden sie entweder auf Dactinomycin (HCG <100 mIE/ml) oder EMA-CO-Polychemotherapie (HCG >100 mIE/ml) umgestellt.
Nach abgeschlossener Primärtherapie erlitten 16 Patientinnen (3,3 %) ein Rezidiv, konnten aber durch weitere Therapie erfolgreich behandelt werden, und das Gesamtüberleben betrug schließlich 100 %. In 66,8 % konnte mit MTX allein eine Komplettremission erzielt werden. Eine Umstellung der Therapie erfolgte bei 150 Patientinnen (30,9 %) wegen MTX-Resistenz und bei 11 Patientinnen (2,2 %) wegen MTX-Toxizität (Mukositis). Patientinnen, die auf Dactinomycin umgestellt wurden, hatten zu diesem Zeitpunkt ein mittleres HCG von 40 mIE/ml. 11 (3,4 %) der Patientinnen mit Komplettremission nach MTX-Therapie entwickelten im Schnitt nach 6,3 Monaten ein Rezidiv. 4 (6,0 %) der Patientinnen mit Komplettremission nach MTX- und Dactinomycintherapie entwickelten im Schnitt nach 11,2 Monaten ein Rezidiv (McNeish et al. 2000).
In einer weiteren retrospektiven Studie am Charing Cross Hospital wurden 618 Frauen mit persistierender Trophoblastenerkrankung nach einer Schwangerschaft mit einer kompletten Mole untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass 94 % der Patientinnen in die Kategorie „low risk“ der Erkrankung fielen und eine Monochemotherapie erhielten. Lediglich 3 % dieser Patientinnen entwickelten ein Rezidiv (Sita-Lumsden et al. 2012).
Eine weitere retrospektive Studie untersuchte 13.960 Frauen mit kompletter Mole, die im Zeitraum von 1993–2008 in einem Melderegister des Charing Cross Hospital in London erfasst und nachbeobachtet wurden. Nach einer Kürettage wurde bei 92 % der Patientinnen innerhalb von 6 Monaten eine spontane Normalisierung des HCG-Wertes beobachtet, und 7 % erhielten Chemotherapie. 6 Monate nach der Kürettage waren in weniger als 1 % (n = 76) erhöhte HCG-Werte zu beobachten. Die Studie ging der Frage nach, ob wirklich alle Patientinnen, die 6 Monate nach einer Kürettage noch erhöhte HCG-Werte haben, eine weitere Chemotherapie benötigen, auch wenn die Werte fallend sind. Von diesen 76 Patientinnen erhielten zu diesem Zeitpunkt 13 % weitere Chemotherapie, und 87 % wurden weiterhin nur beobachtet. Von den 13 % Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten, erreichten alle - bis auf 2 Patientinnen - HCG-Werte im Normbereich. Diese 2 Patientinnen waren nach einem Beobachtungszeitraum von 3 und 15 Jahren asymptomatisch. Von den 87 %, die trotz erhöhter HCG-Werte nur beobachtet wurden, erreichten alle - bis auf 1 - Patientin ohne weitere Chemotherapie HCG-Werte im Normbereich. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren war in keiner der beiden Gruppen ein krankheitsbezogener Todesfall zu beobachten. Diese Studie lässt den Schluss zu, dass auch nach 6 Monate nach der Kürettage, bei fallenden HCG-Werten ein abwartendes Procedere gewählt werden kann (Agarwal et al. 2012).
  • 0,4 mg/kg KG MTX i.m., Tag 1–5; Wiederholung alle 12–14 Tage.
Studienbox
In einer älteren Studie an 52 Patientinnen mit metastasierter Erkrankung und WHO-Score ≤6 konnte bei 31 (60 %) eine primäre Remission erzielt werden. In 10 Fällen wurde die Therapie wegen Resistenz, in 11 (21 %) aufgrund von toxischen Nebenwirkungen (Neutropenie, Mukositis) umgestellt. Die Therapiezyklen werden regelmäßig bis zum Fallen der HCG-Werte unter die Nachweisgrenze fortgesetzt. Danach erfolgen 1–3 Sicherheitszyklen (Soper et al. 1994).
  • 50 mg/m2 MTX i.m., Tag 1; Wiederholung wöchentlich.
Studienbox
Eine komplette Remission konnte bei 51 von 63 (81 %) Patientinnen mit nicht metastasierter Erkrankung erzielt werden. Bei 13 kam es zu Leukopenie, bei 3 zu Thrombozytopenie (Homesley et al. 1988). Der Vergleich der Studienergebnisse wird zusätzlich durch die Tatsache erschwert, dass in unterschiedlichem Ausmaß nicht metastasierte und metastasierte Patientinnen im Studienkollektiv vertreten waren.
  • Die MTX-Chemotherapie in den üblichen Dosierungen weist ein günstiges Morbiditätsprofil auf. An 250 Patientinnen mit MXT-Therapie (50 mg MTX i.m., Tag 1, 3, 5, 7, + Folsäure 7,5–15 mg p.o., Tag 2, 4, 6, 8) konnte gezeigt werden, dass mit Grad-III/IV-Toxizitäten im Rahmen des 1. Therapiezyklusses nur in 4 % und in den folgenden Therapiezyklen in 5,2 % zu rechnen ist. Grad-III/IV-Toxizitäten waren mit folgender Häufigkeit zu beobachten: Vaginale Blutung (6 Patientinnen), Myelosuppression (5 Patientinnen), Abdominalschmerzen (3 Patientinnen), Mukositis/Stomatitis (3 Patientinnen), pleuritischer Thoraxschmerz (3 Patientinnen), Hautausschläge (2 Patientinnen), Pleuraerguss (1 Patientin). 11 Patientinnen (4 %) wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Therapie schließlich doch hysterektomiert (Khan et al. 2003).
Folgende Schemata mit Dactinomycin gelten als Standard für die initiale Therapie bzw. sind bei MTX-Versagen angezeigt:
  • 12 μg/kg KG (oder 0,5 mg Gesamtdosis) Dactinomycin i. v., Tag 1–5; Wiederholung alle 12 Tage.
  • 1,25 mg/m2 KOF Dactinomycin i. v., Tag 1; Wiederholung 2-wöchentlich.
Retrospektive Untersuchungen konnten bezüglich der Effektivität die Gleichwertigkeit von MTX und Dactinomycin zeigen. Dactinomycin ist jedoch wesentlich emetogener, und es muss daher eine entsprechende Prophylaxe bei jeder Dactinomycingabe durchgeführt werden. Wenn Dactinomycin zur Behandlung von MTX-Resistenz eingesetzt wird, ist der 5-tägigen Therapie der Vorzug zu geben, da die 2-wöchentliche Gabe in diesem Setting deutlich weniger effektiv ist (Chen et al. 2004).
Außer bei akut therapiebedürftiger vaginaler Blutung wird eine neuerliche Kürettage nicht empfohlen, da sich keine nennenswerte Verbesserung des Behandlungsverlaufs gezeigt hat. Bei abgeschlossener Familienplanung kann jedoch die Hysterektomie bei Beginn der Initialtherapie sowie später, im Rahmen der Second-line-Therapie erwogen werden, da sich als Folge eine geringere Dosis und Verkürzung der Chemotherapie und somit der Hospitalisierungsdauer gezeigt hat.

Therapie von Hochrisikofällen

Ein Versagen der MTX-Monotherapie und der nachfolgenden bzw. initialen Dactinomycinbehandlung liegt vor,
  • wenn Metastasen auftreten bzw. wenn bei bereits metastasierten Fällen neue hinzukommen;
  • wenn sich ein HCG-Plateau (±10 %) einstellt, das länger als 3 Wochen anhält;
  • wenn die HCG-Werte erneut steigen;
  • wenn ein ungenügender Abfall des HCG-Werts festgestellt wird, d. h. definitionsgemäß um eine Zehnerpotenz, wobei die Angaben in Abhängigkeit vom verwendeten Schema von 18 Tagen bis zu 6 Wochen reichen.
In diesem Fall und bei Patientinnen, die bereits ursprünglich als Hochrisikofälle eingestuft wurden, kommen Polychemotherapieschemata zur Anwendung (Deng et al. 2013).
Als Standard gilt mittlerweile das EMA-CO-Schema:
  • Tag 1
    • 100 mg/m2 KOF Etoposid i. v., in 200 ml NaCl-Lösung über 30 min.
    • 100 mg/m2 KOF MTX i. v., Bolus, nachfolgend 200 mg/m2 KOF MTX i. v., Infusion über 12 h.
    • 350 μg/m2 KOF oder 500 μg Dactinomycin i. v., Bolus.
  • Tag 2
    • 100 mg/m2 KOF Etoposid i. v., in 200 ml NaCl-Lösung über 30 min.
    • 350 μg/m2 KOF oder 500 μg Dactinomycin i. v., Bolus.
    • 15 mg Leucovorin i.m. oder p.o., beginnend 24 h nach dem MTX-Bolus, 4-malig im Abstand von 12 h.
  • Tag 8
    • 600 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i.v., Infusion.
    • 1 mg/m2 KOF Vincristin i.v., Bolus.
  • Tag 15
    • Beginn des nächsten Zyklus mit Tag 1.
Die Behandlung wird fortgesetzt, bis 3 aufeinander folgende HCG-Werte in wöchentlichem Abstand unter der Nachweisgrenze liegen. Danach sollten noch mindestens 2 Sicherheitszyklen verabfolgt werden.
Studienbox
Das doch sehr therapieintensive und effektive EMA-CO-Schema hat bei den im Schnitt sehr jungen Frauen ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil. In einer Studie an 272 Patientinnen mit high-risk-maligner Trophoblasterkrankung konnte eine Komplettremission in 78 % erzielt werden. Zusätzliche nachfolgende cisplatinhaltige Chemotherapie konnte schließlich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 86 % erzielen. Folgende Morbiditäten sind zu erwarten: universelle Alopezie, hämatologische Toxizität Grad III/IV (in <2 % der Fälle), milde gastrointestinale Symptome, Erhalt der Fertilität >50 %. Bezüglich der Langzeitmorbidität wurde eine geringfügige Erhöhung des Risikos für Zweitmalignome berichtet, v. a. akute myeloische Leukämie (Brower et al. 1997).
Eine weitere Studie, die eine Zusammenfassung der Ergebnisse von 4 Studien darstellte, ergab, dass bei 76 von 104 Patientinnen (73 %) eine komplette Remission zu erzielen war (Goldstein und Berkowitz 1995).
Bei Resistenz wird am häufigsten eine Variation des EMA-CO-Schemas angewendet, bei dem Cisplatin hinzugefügt wird und Etoposid und Dactinomycin nur an einem Tag verabreicht werden (EMA-EP-Schema).
Als mögliche weitere Regimes bei EMA-CO-Resistenz können folgende Kombinationen erwogen werden:
  • Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin (PVB- oder PEB-Schema),
  • Dactinomycin, Cisplatin, Etoposid,
  • Etoposid, Ifosfamid, MESNA, Cisplatin.
Diese Schemata wurden jedoch bisher erst an einer kleinen Fallzahl angewandt. Vor allem bei vorbehandelten Patientinnen ist mit hoher Toxizität zu rechnen. Generell sollte der Einsatz von rekombinanten hämatopoietischen Wachstumsfaktoren wie z. B. G-CSF schon frühzeitig ins Auge gefasst werden, um die Dosisintensität einhalten zu können, die für das Erreichen einer kompletten Remission wichtig sein dürfte. Sowohl Dosisreduktionen als auch Verschiebungen der Therapie sollten unbedingt vermieden werden.
Bei Vorliegen von Schädelmetastasen bestehen 2 therapeutische Ansätze, für die noch keine Daten aus einem prospektiv randomisierten Vergleich vorliegen:
  • Bestrahlung,
  • Erhöhung der intravenösen MTX-Dosis und zusätzliche intrathekale MTX-Applikation im Rahmen des EMA-CO-Schemas sowie Resektion, soweit operativ zugänglich.
Weitere therapeutische Begleitmaßnahmen umfassen:
  • die Bestrahlung von Lebermetastasen (wird in der Literatur jedoch kontrovers diskutiert wird);
  • die sekundäre Hysterektomie, die zu einer Reduktion der Tumormasse beitragen kann (ihr Wert wird bei disseminierten Erkrankungen jedoch bezweifelt);
  • die Thorakotomie und Resektion von Lungenmetastasen;
  • Maßnahmen bei lokalen Blutungen (z. B. Exzision von Metastasen der Vagina oder des Gastrointestinaltrakts, selektive Arterienembolisationen).
Nach Beendigung der Chemotherapie werden die bis zu diesem Zeitpunkt wöchentlichen HCG-Kontrollen konsequent monatlich über 2 Jahre fortgesetzt, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen.
Praxistipp
Die Patientinnen können sowohl nach einer kompletten Mole als auch nach einer Chemotherapie wegen persistierender maligner Erkrankung mit einem unauffälligen Schwangerschaftsverlauf bei nachfolgenden Schwangerschaften rechnen.
Um dem erhöhten Risiko einer neuerlichen Molenschwangerschaft gerecht zu werden, sollten bei eingetretener Schwangerschaft folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

Plazentabetttumor

Plazentabetttumor
Dabei handelt es sich um einen lokal invasiven Tumor, der ins Myometrium infiltriert und seinen Ursprung im Intermediärtrophoblasten hat, dessen Aufgabe die Verankerung der Plazenta im mütterlichen Gewebe ist.
Der PSTT tritt üblicherweise mit deutlicher Verzögerung (bis zu viele Jahre) nach einer normalen Geburt auf und geht charakteristischerweise mit einem stark vergrößerten Uterus, irregulären Blutungen, selten jedoch auch mit Amenorrhö einher. Der Großteil der PSTT verhält sich eher benigne, und nur ca. 10–15 % sind als maligne einzustufen (Osborne und Dodge 2012).
Im Gegensatz zum Chorionkarzinom geht dem PSTT nur in ca. 10 % eine Blasenmole voraus, es findet sich zum Zeitpunkt der Diagnose bei 10 % der Patientinnen eine metastasierte Erkrankung, und weitere 10 % der PSTT metastasieren im weiteren Prozess der Erkrankung. Bevorzugt metastasiert der PSTT in die Lunge und Vagina. In ca. 10 % findet sich ein reversibles nephrotisches Syndrom, und auch Virilisierungen können beobachtet werden. Die HCG-Serumspiegel sind weit niedriger (80 % <1.000 mIE/ml) als bei den anderen malignen Trophoblasterkrankungen.
Da eine hohe Chemotherapieresistenz besteht, ist hier eine operative Sanierung die Therapie der Wahl (Behtash und Zarchi 2008).
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