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Springer Medizin
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Die Gynäkologie
Info
Verfasst von:
Franz Geisthövel, Birgit Wetzka und Aida Hanjalic-Beck
Publiziert am: 02.07.2022

Androgenisierung: Diagnostik und Therapie – Akne vulgaris, Hirsutismus, female pattern hair loss

Die sachgerechte Diagnostik unter Verwendung des von unserer Arbeitsgruppe entwickelten Algorithmus und einer angemessenen systematischen Nomenklatur der weiblichen funktionellen Androgenisierung (FA) in ihrer Gesamtheit ist Grundlage einer zielgerichteten Therapiestrategie der kutanen (klinischen) Androgenisierung. Diese schließt gruppenspezifische Prinzipien ein und ist gleichzeitig individuell auf die aktuellen, perspektivischen und präventiven Bedürfnisse und Belange der Patientin zugeschnitten, die vom peripuberalen bis in den postmenopausalen Lebensabschnitt reichen. Die Therapieprinzipien bei Akne vulgaris (Seborrhoe mit ein), Hirsutismus und female pattern hair loss (FPHL: ersetzt die bisherige Bezeichnung: Alopecia androgenetica) werden auf der Basis von Richt- und Leitlinien beschrieben und, wenn notwendig, spezifisch bezogen auf die verschiedenen Gruppen der FA. Hinweise zur Lebensführung bei Übergewicht und Adipositas, medikamentöse Aspekte zur Gewichtsabnahme und Insulinresistenz werden dargestellt, da auch mit solchen Maßnahmen der klinischen Androgenisierung begegnet werden kann. Auf Einschränkungen im Hinblick auf die Anwendung in der Schwangerschaft wird besonderen Wert gelegt. Da die FA einen interdisziplinären Denkansatz erforderlich macht, kommt der Gynäkologie eine wichtige Lotsenfunktion zu.

Einleitung

Stellt sich eine Patientin mit klinischen Androgenisierungserscheinungen (Akne vulgaris, Hirsutismus, Female pattern hair loss [FPHL]) beim Frauenarzt vor, sollte die Symptomatik in ihrer Gesamtheit erfasst werden. Ohne Zweifel ist ein solcher Anspruch von komplexer Natur, weil das Spektrum der Ätiologien und Symptome weit gefächert und oft mit der unspezifischen Diagnose „Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)“ versehen ist. Für eine adäquate und umfassende Behandlung der Patientin eignen sich die von unserer Arbeitsgruppe vielfach publizierte Nomenklatur und diagnostische Systematik (z. B. Geisthövel et al. 2010a; Wetzka et al. 2011, 2013; Hanjalic-Beck et al. 2015), die in Abb. 1 im Überblick dargestellt werden. Auf Unterschiede zu den weltweit verwandten Klassifikationen verschiedener Androgenisierungsformen wird im folgenden Text sowie im Anhang (Abschn. 7) bezüglich verschiedener Fragestellungen eingegangen. Zum Verständnis der veränderten Nomenklatur und des von den bisherigen PCOS-Klassifikationssystemen (Azziz et al. 2006; Fauser et al. 2012; Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsered PCOS Consensus Workshop Group 2004; Teede et al. 2018; Zawadzki und Dunaif 1992) abweichenden Algorithmus (Geisthövel et al. 2010a) sei auf die umfassende Kritik an jenen Formen des diagnostischen Vorgehens hingewiesen (Geisthövel und Rabe 2007; Geisthövel und Wetzka 2010) (Abschn. 7).
Die hier eingesetzte Klassifikation ist primär für Androgenisierungserscheinungen der erwachsenen Frau erarbeitet worden, die alle diesbezüglich relevanten Organsysteme miteinbezieht (Abb. 1) (Geisthövel et al. 2010a). Diese Systematik kann aber auch, soweit dies möglich ist, an die postpuberale Übergangsphase und ihre besonderen Bedingungen (Teede et al. 2018) adaptiert werden (Geisthövel et al. 2015a) und gilt bis hinein in die Menopause (Geisthövel 2010, 2012; Geisthövel et al. 2015b). Adipositas und metabolische Veränderungen, welche die hier zu diskutierende Symptomatik erheblich beeinflussen (Geisthövel 1998; Geisthövel und Wetzka 2012; Geisthövel und Geisthövel, 2019), werden in die folgende Betrachtung umfassend berücksichtigt, während reproduktionsmedizinische Fragen in diesem Kapitel ausgespart bleiben. Dynamische Veränderungen, die z. B. dem persönlichen Alterungsprozess der betreffenden Person geschuldet sind, finden ebenfalls Beachtung.
Nur in dieser umfassenden Sicht lassen sich Fehldiagnosen und -behandlungen der kutanen Androgenisierungsformen mit ihrem komplexen pathogenetischen Hintergrund vermeiden. Umso mehr können – basierend auf geeigneten diagnostischen Maßnahmen – grundsätzliche Therapieprinzipien mit einem individuellen Zuschnitt für die jeweilige Patientin in ihrer aktuellen Situation entwickelt werden. Für weitere Hintergrundinformation zu diesem nach wie vor innovativen Klassifikationssystem und der sich daraus zu entwickelnden Therapiewege sei hier nochmals auf Abschn. 7 verwiesen.

Diagnostik, Differenzialdiagnostik, Klassifikation, Charakterisierung

Der Klassifikationsalgorithmus in Abb. 1 fasst die klinisch-kutanen („idiopathischen“), die ovariellen sowie die adrenalen Formen der Androgenisierung und auch diesbezügliche Aspekte der Adipositas und metabolischer Dysfunktionen zusammen, die ihrerseits symptomatisch eine kutane Androgenisierung zur Folge haben können. Diese übergreifende, klinisch relevante Vorgehensweise ist eine der wesentlichen Unterschiede zu dem Procedere der einzig auf das PCOS, also auf eine – wie der Name besagt – ovariell bedingte Androgenisierung mit ihren darauf zugeschnittenen Klassifikationssystemen gerichtet ist. Unsere Stratifizierung folgt nicht nur rein diagnostischen, sondern auch präventiven und auf die Therapie projizierten Zielsetzungen. Dabei gilt die Prämisse, die auch von Azziz et al. präjudiziert wurde, nämlich möglichst alle Parameter von Interesse einheitlich einzusetzen (Azziz et al. 2019).
Zunächst werden differenzialdiagnostisch andere endokrine Erkrankungen mit androgenetischer Symptomatik aus dem mehr pädiatrischen, dermatologischen und internistischen Formenkreis ausgeschlossen, z. B. eine (etwa noch unbehandelte) Schilddrüsenfunktionsstörung oder ein Morbus Cushing; daher werden TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon) und Kortisol initial routinemäßig bestimmt (zur umfangreichen Differenzialdiagnose: Geisthövel et al. 2008) (Abb. 1, Bereich C; s. Übersicht Klassifikation) (s. Übersicht)). Schwere hereditär-genetische Adipositassyndrome werden prima vista und anamnestisch ausgeschlossen (Geisthövel et al. 2008), auch Androgen-Insensitivity-Syndrome werden in dieser Weise berücksichtigt. Auf pharmakologisch-androgenisierende Effekte verschiedener Medikamente (z. B. Anabolika, Gestagene, Antiepileptika) (s. umfangreiche Auflistung: Geisthövel et al. 2008) sollte geachtet werden (Abb. 1, Bereich D).
Abzugrenzen ist weiterhin eine kutane Androgenisierung, die durch androgenproduzierende Tumoren hervorgerufen wird – seien sie ovarieller, adrenaler oder paraneoplastischer Ätiologie (Dörr 2015; Hanjalic-Beck et al. 2015) (Abb. 1, Bereich B). Diese fällt klinisch in aller Regel durch ein aktuelles Eintreten und rasche Progredienz einer generellen Virilisierung, z. B. eines schweren Hirsutismus oder einer ausgeprägten FPHL sowie von Muskelzuwachs, Tiefertreten der Stimme und Mammaatrophie, auf. Die C19-Sexualsteroide sind je nach Lokalisationsort des Tumors massiv erhöht. Mit der Bestimmung von Testosteron und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) wird das Androgenprofil dieser Tumoren ausreichend erfasst (Abschn. 7, 2 und 3). Im Falle massiv erhöhter Androgenwerte sollte wie allgemein üblich bei Tumorsuche vorgegangen und auf verschiedene diagnostische Besonderheiten geachtet werden (Dörr 2015; Hanjalic-Beck et al. 2015).
Primäre, klassifizierende Variablen (Parameter) des Klassifikationsalgorithmus der funktionellen Androgenisierung der Frau und der Adoleszentin
Primäre, klassifizierende Variablen:
  • Body-Mass-Index/Gewichtsperzentile (Adoleszentenstadium)
  • Kutane Androgenisierung:
    • Akne vulgaris (Seborrhoe)
    • Hirsutismus
    • Female pattern hair loss: + kleines Blutbild, + Eisenstoffwechsel
  • Enlarged Polyfollicular Ovary (EPFO) (Abschn. 7, Punkt 6)
  • LH/Follikelstimulierendes Hormon-Quotient (LH/FSH)
  • Testosteron (T) (Abschn. 7, Punkt 2 und Punkt 3)
  • Anti-Müller-Hormon (AMH) (Abschn. 7, Punkt 4)
  • Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) (Abschn. 7, Punkt 2 und Punkt 3)
  • ACTH-Test:
    • 17-OH-Progesteron: 0-Wert/Δ60-min–0-Wert/60-min-Wert
  • Dexamethason-Suppressionstest:
    • Testosteron, DHEAS, Cortisol (als Marker; Abschn. 4.2.2 FAS II)
  • Oraler Glukosetoleranztest:
  • CYP21A2-Mutations-, Deletionsanalyse; in hier nicht weiter erörterten Einzelfällen: CYP11B1- oder/und HSD3B2-Analyse
Sekundäre, charakterisierende, additive Variablen:
  • Zyklusform (besonders: Oligomenorrhoe, Amenorrhoe) (Abschn. 7, Punkt 2 und Punkt 3)
  • Ungewollte Kinderlosigkeit
  • Abdominale Zirkumferenz, Waist-to-Hip-Ratio
  • Blutdruck
  • Lipidelektrophorese: Cholesterin, TG, HDL, LDL, LDL/HDL, VLDL
  • Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), Kortisol
  • Ab Body-Mass-Index ≥30 kg/m2: hs-CRP, ALT, γ-GT
(ACTH: adrenokortikotropes Hormon; Δ60 min - 0: Differenz zwischen stimuliertem Wert nach 60 min und Nullwert; Glukose-/Insulin-0-Wert Nüchternbasiswert; Glukose-/Insulin-60/120-min-Wert nach Glukosebelastung TG: Triglycerid; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; VLDL: very low density lipoprotein; hs-CRP: hochsensitives C-reaktives Protein; ALT: Alanin-Aminotransferase; γ-GT: Gamma-Glutamyl-Transferase)
Anmerkung: Primäre Parameter gelten dort, wo sie in Tab. 1 als flexibel (f) eingestuft werden, ebenfalls als sekundäre, charakterisierende Parameter.
Tab. 1
Primäre, klassifizierende Variablen (Parameter) des Klassifikationsalgorithmus der funktionellen Androgenisierung (FA) der Frau und der Adoleszentin: Normwert, Organzuordnung und Gruppenalgorithmus
Primäre Variable
Normalwert
Organ
Gruppe
FCA
FAS I
FAS II
FAS III
FAS IV
Unklassifizierbar
Body-Mass-Index (BMI) (kg/m2)a
<25
Fettgewebe
f
<
f
≥a
≥
f
Kutane Androgenisierung
Gradeinteilung
Haut
+
f
f
f
+
f
EPFO
–b
Ovar
–
+
–
+
–
f
LH (mU/ml)
≤8,5
Hypophyse
≤
>
≤
>
f
f
LH/FSH-Quotient
≤1,3
Hypophyse
≤
>
≤
>
f
f
Testosteron (nmol/l)
≤2,1
Ovar/NNR
≤
>
>c
>
≤
f
AMH (ng/ml)
≤8
Ovar
<
≥
<
≥
<
f
FAI (T/SHBG × 100)
≤2,5
Ovar/NNR/Leber
≤
f
f
>
>
f
DHEAS (μmol/l)
≤11
NNR
≤
≤
>c
≤
≤
f
17-OHP 0/Δ60-0/60 (ng/ml)
Dexamethasontest (Abschn. 4.2.2 FAS II)
<2/<2,8/<10
NNR
<
<
≥
<
<
f
oGTT Insulin 0/60e (mU/l)
<15/<100
Pankreas
f
<
f
≥d
≥f
f
oGTT Glukose 0/60 (120)e (mg/dl)
<100/<140/<200
Metabolismus
f
<
f
≥d
≥f
f
CYP21A2
+f
NNR
f
f
+
f
f
f
Die Angaben beziehen sich auf die klassischen „a“-Untergruppen. Die fett gedruckten Zeichen repräsentieren die Mindeststandards jeder Gruppe.
FCA: funktionelle kutane Androgenisierung; FAS: funktionell androgenisierendes Syndrom, Unklassifizierbar Störformen der FA, für die ein pathogenetisches Konzept nicht zur Verfügung steht; f: flexibler, nicht fest definierter Wert; <, ≤, > oder ≥: in Bezug auf den Normalwert; +/-/>/≥: in fetter Schrift: Mindeststandard-Variablen jeder Gruppe inklusive der Untergruppen a und b; EPFO: Enlarged Polyfollicular Ovary; LH: luteinisierendes Hormon; FSH: follikelstimulierendes Hormon; NNR: Nebennierenrinde; AMH: Anti-Müller-Hormon; FAI: free androgen index; SHBG: sex hormone-binding globulin; DHEAS: Dehydroepiandrosteronsulfat; 17-OHP: 17-Hyroxyprogesteron; 0/Δ60-0/60: Nullwert/Differenz zwischen dem durch ACTH-stimulierten Wert (Corticotropin: Tetracosactid: Synacthen® 250 μg Injektionslösung i. v.) nach 60 min und dem Nullwert/durch ACTH stimulierte Werte nach 60 min; oGTT: oraler Glukosetoleranztest; 0: Nullwert; 60 bzw.120: 60 bzw.120 min nach oraler Glukosebelastung (75 g Dextrose in 300 ml); +: positives Testergebnis; −: negatives Testergebnis.
aGewichtsperzentile im Adoleszentenalter.
bBis ca. zum 18. Lebensjahr kann ein EPFO auch physiologisch sein.
cEntweder Testosteron und/oder DHEAS müssen erhöht sein.
dBody-Mass-Index (BMI) und/oder mindestens ein Wert des oGTT müssen erhöht sein.
eDer 60 min-Insulinwert gibt am besten eine Hyperinsulinämie (≥100 mU/l) (Geisthövel et al. 2010a; Wetzka et al. 2013; Geisthövel und Geisthövel 2019) an, der 0-Glukosewert gibt die „Impaired fasting glucose, IFG“ („gestörte Nüchternglukose“) (100–125 mg/dl) bzw. einen Diabetes mellitus (≥126 mg/dl) und der 120 min-Glukosewert gibt die „Impaired Glucose Tolerance, IGT“ („gestörte Glukosetoleranz“) (140–199 mg/dl) und einen Diabetes mellitus (≥200 mg/dl) (American Diabetes Association Professional Practice Committee 2022) an; eine IFG und eine IGT geben einen „Prädiabetes“ an; eine 60-min-Hyperinsulinämie ist häufig das erste Zeichen eines beginnenden Prädiabetes. Die Indikation zum Glukose-120-min-Wert kann sich bei dem relativ jungen Patientenkollektiv an die Kriterienliste halten, wie sie für adipöse Jugendliche erstellt worden ist (Neu et al. 2021).
fMindestens ein Wert des oGTT muss erhöht sein.
Die vorliegende Übersicht beschränkt sich auf die Darstellung der funktionellen Androgenisierung (FA) (Abb. 1, s. Übersicht Klassifikation, Tab. 1). Das Variablencluster zur Klassifikation und das Set der additiven charakterisierenden Variablen, die beide zusammen zur Gesamtdiagnose führen, können Geisthövel et al. entnommen werden (Geisthövel et al. 2015a). Der Überbegriff „FA“ verlangt, dass in jedem Fall irgendeine Form der Androgenisierung (klinisch-kutan und/oder biochemisch) vorliegen muss (Abschn. 7, Punkt 2 und 3). Jede Gruppe verfügt über einen Mindeststandard an Klassifikationsvariablen (Tab. 1).
Parallel zum systematischen Ausschluss anderer Ursachen der Androgenisierung werden die stufenweise durchgeführte Klassifikation und Gesamtdiagnostik der funktionellen Androgenisierung (FA) erstellt (Abb. 1, Bereich A).

Diagnosestufe I

Variablen wie „Oligo-/Anovulation“ und „klinischer Hyperandrogenismus“, welche wesentliche Säulen der bisherigen Klassifikationen (Fauser et al. 2012; Goodman et al. 2015) darstellen, entsprechen mehr den Screening-Symptomen der Diagnosestufe I des hier präsentierten Klassifikationsalgorithmus (Geisthövel et al. 2010a; Geisthövel und Wetzka 2010). Als Basisparameter dienen auch: „biochemischer Hyperandrogenismus“, der sonografische Nachweis eines „Enlarged Polyfollicular Ovary (EPFO)“ (Abschn. 7, Punkt 6), Adipositas, und/oder unerfüllter Kinderwunsch. Liegt als Mindestbedingung ein „klinischer“ Hyperandrogenismus (Akne vulgaris, Hirsutismus und/oder FPHL) und/oder ein „biochemischer Hyperandrogenismus“ (Erhöhung von Testosteron, DHEAS und/oder free androgen index, FAI) vor, folgt zur sicheren Bestätigung bzw. zur weiteren Verifizierung und Klassifikation einer FA die Diagnosestufe II–III (Abschn. 7, Punkt 7).

Diagnosestufe II

Auf dieser Ebene erfolgen die Bestätigung, Verifizierung bzw. Einteilung (Klassifikation) der FA in 5 unterschiedliche Gruppen (die Gruppe 6 „U“ gibt die Patientengruppe an, die unklassifizierbar ist). Dabei wird der Parameter „Oligo-/Anovulation“ („Oligo-/Amenorrhoe“, bzw. „menstrual dysfunction“, „ovulatory dysfunction“, „irregular menstrual cycles“ etc.) (Fauser et al. 2012; Goodman et al. 2015) nicht berücksichtigt (Geisthövel und Rabe 2007) (Abschn. 7, Punkt 5). Diese Begrifflichkeiten des Menstruationszyklus sind alles in allem unspezifisch, da sie zusammen nahezu die gesamte Spannbreite von Zyklusstörungen abdecken, wie sie mit der WHO-Definition der Guppen I, II und III (WHO-Klassifikation Amenorrhoe 1970) und der STRAW-Definition –5 bis –1 definiert sjnd (Soules et al. 2001). Dieser Umstand ist einer der wesentlichen Gründe, die zu einer erheblichen Überdiagnostik des „PCOS“ führen, da in den entsprechenden Klassifikationen diesem so unspezifischen Parameter eine 50 %ige Diagnosepower zukommt. Daher ist in einer Metaanalyse die Prävalenz des PCOS auch stark abhängig vom gewählten Klassifikationssystem (NIH: 6 %, Rotterdam 9 %, AE-PCOS-Society 10 %); bemerkenswert dabei ist, dass die „weichen“ Parameter „Hirsutismus“ und „Oligo-Anovulation“ 28 % der Diagnose eines „PCOS“ ausmachen (Bozdag et al. 2016).
Unter standardisierten Bedingungen werden bei der vorliegenden FA-Klassifikation hauptsächlich messbare anthropometrische, endokrine, sonografische und metabolische sowie im Einzelfall molekulargenetische Variablen eingesetzt (Geisthövel et al. 2010a).
Wo verfügbar, werden die für die adulte Lebensphase erfassten Untersuchungswerte auf die als relativ instabile Übergangsphase gesehene Adoleszentenphase adaptiert (Geisthövel et al. 2015a). Dies gilt für den Menstruationszyklus, die BMI-Perzentile, für endokrine und metabolische Parameter sowie den ovariellen Ultraschallbefund. Insgesamt werden Funktionen der Haut, der Hypophyse, des Ovars, der Nebennierenrinde, der Leber, des Pankreas und des Fettgewebes untersucht. Jede der 5 Gruppen verfügt über ein unterschiedliches Set an obligatorischen Klassifikationsparameter (Mindeststandards). Mit den weiteren Klassifikationsparametern erfolgt die Absicherung der Gruppeneinteilung und die weitere Unterscheidung in klassische („classic“, „typical“, „pure“, „full blown“) – „a“ – und nichtklassische („non-classic“, „atypical“) – „b“ – Untergruppen (Geisthövel et al. 2010a; Geisthövel und Wetzka 2010) (Abb. 1, Bereich A).
Die „a“-Untergruppen bestätigen die wesentlichen pathogenetischen Vorgaben, wie sie für die entsprechende Gruppe aus der Literatur in einer logischen Sequenz ableitbar sind (Geisthövel et al. 2015a), womit alle Klassifikationsparameter die jeweils vorgegebenen Definitionen erfüllen, während bei den „b“-Untergruppen lediglich die gruppenspezifischen Mindeststandards vorliegen müssen. Naturgemäß ist die Diversität der klassischen Untergruppen „a“ eng und eindeutig begrenzt, während die mögliche Anzahl der Untergruppen „b“ weit gestreut ist. Darum sollte bei der jeweiligen Diagnosestellung erörtert werden, warum die betreffende Untergruppe „b“ gewählt worden ist, um die Entscheidung für eine individuelle „b“-Konstellation reproduzierbar nachvollziehen zu können.
Dieser offene Algorithmus spiegelt die ungeheure Varianz der weiblichen Androgenisierung wider. Auch kann es sich um Mischkonstellationen handeln mit Betonung der Eigenschaften zu der jeweils eingeteilten Gruppe, z. B. klassisch FAS I mit DHEAS-Erhöhung (ovariell > adrenal: FAS Ib). Die Klassifikationsparameter bestimmen also die Mindeststandards und die Festlegung der Untergruppen. Somit kann einerseits eine gut definierte Gruppeneinteilung auf der Basis wissenschaftlich etablierter Erkenntnisse vorgenommen und andererseits die individuelle Variabilität berücksichtigt werden, ohne dass der Überblick infolge Auflistung einer unübersichtlichen Anzahl an denkbar möglichen Untergruppen verlorengeht (Abschn. 7, Punkt 7).
Auf die Unterteilung in die beiden Untergruppen ist in Tab. 1 verzichtet worden, es sind lediglich die Kriterien der klassischen „a“-Untergruppen aufgeführt; die Kriterien der „b“-Untergruppen wurden früher ausführlich beschrieben (Geisthövel et al. 2010a) und die jeweiligen Mindeststandards sind in Tab. 1 aufgeführt und werden in Abschn. 4 im Einzelnen besprochen.

Diagnosestufe III

Vgl. hierzu Abschn. 4.2: „FAS II“.

Hierarchie der verwendeten Parameter; ergänzende Untersuchungen, Gesamtdiagnostik

Neben den primären, klassifizierenden Variablen (Übersicht, Tab. 1) und hier besonders den Mindeststandard-Variablen jeder Gruppe werden die ebenso wichtigen sekundären, additiven, charakterisierenden Variablen (Tab. 1), wie z. B. Zyklusform und Kinderwunsch sowie Blutdruck, abdominale Zirkumferenz und Lipide (für die Diagnostik des metabolischen Syndroms) zur Erstellung der Gesamtdiagnostik eingesetzt. Weiterhin sollten bei schwerer Adipositas das hs-CRP (Inflammation) sowie eine Leberdiagnostik (ALT, γ-GT) [„non-alcoholic fat liver disease“ (NAFLD)] (Geisthövel und Geisthövel 2019) und bei FPHL ergänzend das kleine Blutbild, der Hämoglobinwert und der Eisenstoffwechsel (Eisenmangelanämie) untersucht werden. Die Klassifikation (Gruppenzugehörigkeit) der primären Variablen und die Hinzunahme der sekundären Parameter (Charakterisierung, Individualität) ergeben dann die Gesamtdiagnostik (Abb. 1) (Geisthövel und Wetzka 2010).

Knapper Vergleich zwischen den Klassifikationssystemen

Vgl. hierzu auch Abschn. 7, Punkt 7.
Die korrekte Anwendung dieses Algorithmus ist ohne eine intensive Auseinandersetzung mit ihm nicht ohne weiteres möglich. Dies liegt allerdings nicht an der Methode als solcher, sondern an der enormen Komplexität der weit gefächerten, evolutionär bedingten Symptomatologie einer „weiblichen Androgenisierung“ und ihrer assoziierten Dysfunktionen.
Entweder stellt man sich dieser Herausforderung zur exakten Systematik, oder man simplifiziert und verliert sich im Ungefähren. Auch sollten überkommene Begriffe durch andere abgelöst werden, die dem wissenschaftlichen Stand besser entsprechen.
Bei all diesen Fragestellungen kann die logisch aufgebaute, durchaus aufwendige und allseits verpflichtende, sich ständig im Fluss befindliche Klassifikationssystematik in der Onkologie jener für endokrinologische Fragestellungen ein Vorbild sein.
Der hier zu besprechenden Thematik zufolge wird nun im Detail auf die drei wesentlichen Formen der kutanen (klinischen) Androgenisierung eingegangen. Diese kommt in allen 5 Gruppen (Abb. 1) in unterschiedlicher Ausprägung und Konstellation – mono- bis tri-symptomatisch – vor. Die kutane, klinische Androgenisierung fungiert nur in der Gruppe FCA (funktionelle kutane Androgenisierung) als klassifizierende, in den restlichen Gruppen als charakterisierende Variable (Tab. 1). Dieser Stratifizierungsmodus ist eine der zahlreichen beträchtlichen Unterschiede zu jenem der „PCOS“-Klassifikationen. Alle einzelnen FA-Gruppen werden anschließend beschrieben. An dieser Stelle zu erwähnen ist, dass durch die selektive Festlegung der „PCOS“-Klassifikationen auf das Symptom „Hirsutismus“ in dem „PCOS“-Parameter „Klinischer Hyperandrogenismus“ die Symptome „Akne vulgaris“ und „FPHL“ dort an Bedeutung verlieren. Dieses Manko wird durch die FA-Klassifikation wieder aufgehoben (Abschn. 7, Punkt 2), welche alle drei androgenisierenden Symptome gleichermaßen berücksichtigt.

Pathogenese, Definition, Schweregrad der kutanen (klinischen) Androgenisierung

Die drei klinischen Unterformen der kutanen Androgenisierung können einzeln oder zusammen auftreten. In vielen Fällen ist damit ein erheblicher Leidensdruck verbunden (Geisthövel et al. 2008; Geisthövel 2011).

Akne vulgaris (inkl. Seborrhoe)

Der Haarfollikel mit seinen Keratozyten und die Talgdrüsen mit ihren Sebozyten bilden zusammen die pilosebaköse Einheit (Pilo = Haar; Glandula sebaceae = Talgdrüse, Abb. 2). Die Akne vulgaris wird durch eine epitheliale Hypersekretion der Sebozyten der Talgdrüse initiiert, die zur Seborrhoe (wird im Text unter Akne vulgaris subsumiert) führt. Ausmaß und Zusammensetzung der Seborrhoe werden unter anderem durch Testosteron und 5α-Dihydrotestosteron moduliert. Das Talgdrüsensekret induziert eine duktale Hyperkornifikation der Keratinozyten, die in einer Hyperkeratose der Ausführungsgänge der Talgdrüsen resultiert. Beide Prozesse zusammen lassen ein Mikrokomedon (comedere = essen) entstehen.
Die nichtinflammatorischen Ausdrucksformen der Akne vulgaris sind die geschlossenen, leicht angehobenen „Whiteheads“, aus denen die offenen, schwärzlichen „Blackheads“ („Mitesser“) entstehen, indem die Oberfläche aufbricht und das darunter liegende Melaninpigment sich durch den einsetzenden Oxidationsprozess dunkel verfärbt und sichtbar wird.
Der inflammatorische Prozess beginnt im „Whitehead“ infolge einer bakteriellen Kolonisierung mit Propionibacterium acnes, seltener auch mit Staphylococcus aureus. Diese Bakterien bilden Lipasen, durch deren Aktivierung toxische, proinflammatorische Lipide freigesetzt werden und somit der Entzündungsprozess in Gang kommt. Wandern dann Makrophagen und Granulozyten ein, entsteht eine erhabene Rötung (Papula), die als Pustula („Eiter“) rupturieren kann (Abb. 3).
Die beiden Formen der nichtinflammatorischen Komedonen (Akne comedonica) kommen bevorzugt in der „T“-Zone (Stirn und zentrofazial: Nasenrücken, Nasenflügel) vor, während Papulae und Pustulae, also die inflammatorischen Formen, sich im gesamten Bereich der Gesichtshaut, besonders an den Wangen entwickeln können (Abb. 3). Weitere Prädilektionsstellen sind das Dekolleté-Areal sowie Schulter-, Oberarm- und Rückenregion. Papulöse und pustulöse Läsionen können konfluierend flächenhaft ineinander übergehen (Akne conglobata). Irreversible Vernarbungen stellen das Endstadium dar.
In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise, dass zusätzlich zu dem oben beschriebenen Pathomechanismus zahlreiche Faktoren wie genetische Prozesse, Ernährung, Hautlipide oder regulierende Neuropeptide am multifaktoriellen Prozess der Akneentstehung beteiligt sind (Kurokawa et al. 2009). Diese modernen Aspekte der Aknepathogenese wurden in einer Übersichtsarbeit dargestellt (Gollnick und Zouboulis 2014).
Die Akne vulgaris wird nach der europäischen S3-Leitlinie (Nast et al. 2012) in 4 Schweregrade eingeteilt (Abb. 3) (Abschn. 7, Punkt 2):
  • Grad I: komedonale Akne: nichtinflammatorische Form,
  • Grad II: milde bis moderate, papulopustulöse Akne,
  • Grad III: schwere papulopustulöse Akne, moderate noduläre Akne,
  • Grad IV: schwere noduläre Akne, Akne conglobata.
Die Schweregrade II–IV beinhalten dabei die inflammatorischen Formen.
Kritisch ist einzuwenden, dass die topische Ausbreitung (Gesicht/prästernal/Schulter/Rücken) und die Anzahl der Läsionen pro Hautfläche bei dieser Schweregradeinteilung unberücksichtigt bleiben, obgleich solche Aspekte für die Therapiestrategie bedeutsam erscheinen, z. B. bei der Entscheidung für eine topische oder/und systemische Therapieform.

Hirsutismus

Als Hirsutismus (hirsutus = struppig) wird ein verstärkter Haarwuchs an sogenannten männlichen Prädilektionsstellen definiert. Der Haarzyklus wird im Wesentlichen durch C19-Sexualsteroide gesteuert; molekulargenetische Aspekte der Pathogenese sind ausführlich beschrieben worden (Geisthövel 2001; Escobar-Morreale et al. 2012). Zum einen ist der Haarzyklus durch Zunahme der aktiven Wachstumsphase (Anagenphase) verlängert, wodurch weniger Haare ausfallen (vgl. Gegensatz zur Alopezie, s. unten). Als zweiter wesentlicher Faktor können sich durch die Androgenwirkung die hellen, feinen, weichen Vellushaare in stark pigmentierte (dunkle) und kräftige Terminalhaare umwandeln; insgesamt vergrößert sich der Haarschaft. Die Prädilektionsstellen sind das Gesicht mit Oberlippe, Kinn und Wangen, der prästernale und perimammilläre Bereich, die Linea alba, das Genital- und Oberschenkelareal sowie die Nacken- und Schulterpartie und auch die Sakral- und Glutealregion.
Im Gegensatz zum Hirsutismus stellt die Hypertrichose eine allgemeine oder lokale Vermehrung von Vellus-typischen Haaren (Teede et al. 2018) dar und/oder das Haar wächst verstärkt an androgenunabhängigen Körperpartien, d. h. es tritt eine Mehrbehaarung mit nichtsexualem Verteilungsmuster auf, z. B. am Fingerrücken, Unterarm und Unterschenkel. Die Hypertrichose kann isoliert oder als Begleiterscheinung bei systemischen Erkrankungen vorkommen, z. B. bei der Anorexia nervosa.
Um den subjektiven Leidensdruck der Patientin zu objektivieren und auch das Ansprechen der Therapie beurteilen zu können, empfiehlt es sich, das Ausmaß des Hirsutismus reproduzierbar zu evaluieren und zu dokumentieren. Entsprechend der Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrom (AE-PCOS) Society (Escobar-Morreale et al. 2012) wird ein modifizierter Ferriman-Gallwey Score (mFGS) (s. Schema unter https://www.nature.com/articles/ncpendmet0789/figures/2) ermittelt (Abb. 4) (Ferriman und Gallwey 1961), mit dem die Verteilung von Terminalhaaren (pigmentiert, >5 mm Länge) anhand einer Skala von 0–4 an neun typischen Körperregionen erfasst wird. Ab einem Score im Mittel von ≥4 Punkten (bei Asiatinnen ab ≥2) wird von Hirsutismus gesprochen (Teede et al. 2018). Die Ausprägung des Hirsutismus wird in 3 Schweregrade eingeteilt, wobei 4–15 Punkte die milde (Grad I), 16–25 Punkte die moderate (Grad II) und 26–36 Punkte die schwere Form (Grad III) definieren.

Female pattern hair loss (Alopecia androgenetica)

Der Female pattern hair loss (FPHL) ergibt sich aus zwei wesentlichen pathogenetischen Faktoren:
  • Der Haarzyklus ist durch eine kürzere Anagenphase insgesamt verkürzt.
  • Der einzelne Haarfollikel und damit der Haarschaft sind miniaturisiert.
Im betroffenen Hautareal nimmt der Bestand heller, kurzer und feiner Haare relativ zu, sodass nicht eigentlich haarfreie Zonen wie bei der Alopecia areata entstehen, sondern das Haupthaar weniger dicht und damit verdünnt erscheint (zur Pathogenese s. weiter unten). Drei Muster lassen sich unterscheiden:
  • mittige, zentrifugale Lokalisation mit frontalem linienförmigem Haarbestand (Ludwig-pattern),
  • frontale, nach retrograd mittig zugespitzte Akzentuierung (Christbaumphänomen) (Olsen-pattern) und
  • bitemporale Ausdünnung (Hamilton-pattern) (Carmina et al. 2019; Vujovic und Del Marmol 2014).
Die Gradeinteilung wird nach einem modifizierten Sinclair-Scale vorgenommen (Haupthaar, „Christbaumphänomen“, biparietal; jeweils I.–III. Grades) (Geisthövel 2012). Hauptursachen scheinen polygenetische, systemisch bzw. intrakutan androgenetische, parakrine und/oder inflammatorische Faktoren zu sein (Carmina 2019). Ob in der Adoleszenz („early onset“) die FPHL mehr durch eine ovarielle Hyperandrogenämie (s. unten) verursacht ist (Carmina et al. 2019) oder andere dermatologische oder systemische Gründe verantwortlich sind, ist unklar. Der Einfluss der Reduktase, des Androgenrezptors und der Aromatase wird diskutiert (Vujovic und Del Marmol 2014). Beim „PCOS“ wird eine Prävalenz von 20–30 % vermutet.
In der Menopause („late onset“) scheint eher ein altersbedingt parakrin-atrophisierender, denn ein endokriner Prozess vorzuliegen. Die Meinung, dass ein durchgemachtes „PCOS“ zu absolut oder relativ erhöhten C19-Sexualsteroid-Spiegeln in der Menopause als Ursache eines FPHL führt, ist nicht belegt. Die Prävalenz nimmt altersabhängig zu, mit geringerer Deutlichkeit bei asiatischer versus kaukasischer ethnischer Zugehörigkeit (Carmina et al. 2019).

Gruppen der funktionellen Androgenisierung: Kurzbeschreibung

Die Liste der primären Variablen der klassischen, voll ausgebildeten „a“-Untergruppen ist der Übersicht zur Klassifizierung und die entsprechenden Normwerte sind Tab. 1 zu entnehmen (Geisthövel et al. 2010a, 2015a). Die Mindeststandards in den „b“-Untergruppen werden jeweils besprochen.

Funktionelle kutane (klinische, idiopathische) Androgenisierung

Zur funktionellen kutanen Androgenisierung (FCA) zählt v. a. die Gruppe der „idiopathischen“ Formen der klinischen Androgenisierung (Lobo et al. 1981; Azziz et al. 2000; Escobar-Morreale et al. 2012) unter Einschluss z. B. der adoleszenten Akne vulgaris (Geisthövel et al. 2015a) und des perimenopausalen FPHL bei sonst gesunden Personen (Geisthövel 2010) (Abb. 1). Neben dem intrakutanen C19-Sexualsteroid-Metabolismus mit gesteigerter Bildung von Dihydrotestosteron und erhöhter Androgenrezeptor-Aktivität (Expression, Sensitivität) spielen zahlreiche andere intrakutane Wachstums- und Differenzierungsfaktoren eine Rolle (Geisthövel 2001; Escobar-Morreale et al. 2012; Carmina et al. 2019) (Abschn. 5.3: Akne vulgaris und Hirsutismus).
Definition
Definition für die klassische Untergruppe „a“: Bei der FCAa steht pathogenetisch die kutane Androgenisierung („klinischer Hyperandrogenismus“) im Vordergrund. Wesentliche extrakutane Faktoren, welche für die kutane Symptomatik verantwortlich sein könnten, sind klinisch nicht eindeutig nachzuweisen oder abzuklären. Sie ist daher als eine idiopathische, klinische Androgenisierung einzustufen. Am Beispiel des Hirsutismus (Teede et al. 2018) zeigt sich, dass häufig diese Form bei sonst gesunden Frauen anzutreffen ist, die der hispanischen bzw. mediterranen Region und dem Nahen Osten, sowie dem Mittleren Osten und Südasien entstammen, also ein ethnisch bedingt eigentlich eher „physiologischer“ Phänotyp, der dennoch von zahlreichen betroffenen Personen als störend mit hohem Leidensdruck eingestuft wird. Weniger häufig wird Hirsutismus in Ostasien angetroffen. Gerade beim Hirsutismus ist daher eine enorme ethnische Variation mit unterschiedlicher Abgrenzung zur klinisch-biochemischen Ätiologie (z. B. zwischen Frauen von mediterranen versus jenen asiatischer Ethnien) zu berücksichtigen.
In der Untergruppe „a“ sind alle primären Variablen mit Ausnahme der kutanen Androgenisierung im Normbereich; der Body Mass Index (BMI) hat hier keine klassifizierende Eigenschaft (vgl. FAS I und III, s. unten).
Bei der Untergruppe „b“ darf nur der LH/FSH-Quotient nach oben abweichen, und ein „Enlarged polyfollicular ovary“ (EPO) ist zugelassen (Abschn. 7, Punkt 8). Diese Konstellation trifft v. a. für Adoleszentinnen und junge Frauen zu, bei denen das Ovar noch eine physiologisch hohe Zahl von Follikeln (Teede et al. 2018) mit jeweils normaler Testosteronproduktion aufweist.

Funktionell androgenisierendes Syndrom

Funktionell androgenisierendes Syndrom I

Die Pathogenese der Gruppe des Funktionell androgenisierenden Syndroms I (FAS I) (Geisthövel et al. 2010a) wurde detailliert dargestellt (Geisthövel et al. 2008, 2015a) und ist durch die im Folgenden beschriebene Konstellation definiert.
Definition
Definition für die klassische FAS I Untergruppe „a“ (Abb. 1, Tab. 1, Abb. 5, Sektion A): Bei FAS Ia verursachen vergrößerte polyfollikuläre Ovarien (enlarged polyfollicular ovary: EPFO) mit ≥30 mm maximalem Durchmesser und ≥8 Follikel/maximalem Ovarquerschnitt (Abb. 6) (Wetzka et al. 2005) eine erhöhte ovarielle Testosteronproduktion und konsekutiv eine Hypertestosteronämie. Dadurch kommt es an der Haut zur klinischen Androgenisierung, bei welcher der Hirsutismus im Vordergrund steht, und vermutlich sekundär via hypothalamisch-hypophysärer Dysregulation zu einer exaggerierten Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) (Eagleson et al. 2000). Der chronisch erhöhte LH-Tonus lässt eine quantitativ ausreichende Akkumulation von LH-Molekülen im hypophysären Depot des Gonadotropen, welche für die follikuläre Selektion und für den massiven präovulatorischen LH-peak notwendig wäre, vermissen. Hierdurch werden konsekutiv auf ovarieller Ebene die Selektion zum dominanten Follikel und seine Maturation mit anschließender Ovulation blockiert, wodurch eine Oligo-/Amenorrhoe meist auch mit Oligo- und Anovulation und Infertilität resultiert (Geisthövel et al. 2010a). EPFOs sind mit erhöhten Serumspiegeln von Anti-Müller-Hormon assoziiert (Wetzka et al. 2011) (Abschn. 7, Punkt 4). Die Patientinnen sind schlank und haben keine bedeutsamen metabolischen Dysfunktionen. Wesentlich Langzeitrisiken bestehen nicht. In der Adoleszenz jedoch sind alle wesentlichen Variablen (EPFO, LH/FSH-Quotient, Oligo-/Amenorrhoe) kritisch zu bewerten (Fauser et al. 2012; Goodman et al. 2015; Teede et al. 2018), wie dies schon bei der Beschreibung der Gruppe FCAb angedeutet worden ist (s. oben).
Differenzialdiagnostische muss sonografisch-morphologisch noch an die Hyperthecosis gedacht werden. Dabei zeigen sich deutlich vergrößerte Ovarien (>30 mm maximaler Durchmesser) ohne ausgeprägte follikuläre Komponente mit iso-hyperdensem Echomuster. Funktionell besteht biochemisch und klinisch meist eine ausgeprägte FAS-III-Konstellation (s. unten). Andere funktionelle, ovariell-hyperandrogenämische Formenbilder sind nicht bekannt, sodass mit dem hier aufgeführten diagnostischen Werkzeug eine exakte und umfassende Differenzialdiagnose gestellt werden kann.
Als Mindeststandard bei der FAS I Untergruppe „b“ sind eine Hypertestosteronämie und das Vorliegen eines EPFO verlangt. Ein erhöhter BMI (bzw. erhöhte Gewichtsperzentile in der Adoleszenz) und ein pathologischer oraler Glukosetoleranztest (oGTT) (Wetzka et al. 2013) sind für die Gruppe FAS I inkl. beider Untregruppen per definitionem ausgeschlossen. Damit sind alle FAS-I-Patientinnen auch jene der „PCOS“-Untergruppe mit den beiden Komponenten „biochemischer Hyperandrogenismus“ + „PCO“ der herkömmlichen Klassifikationssysteme erfasst; andere Untergruppen dieser Systeme sind an anderer Stelle unseres Algorithmus subsumiert, wie z. B. „Oligo-/Anovulation + klinischer Hyperandrogenismus“ in der nichtovariellen Gruppe FCA (Abschn. 7, Punkt 2 und 7). Die „b“-Untergruppe umfasst nichtklassische Formationen, wie z. B. einen FAS-I-Status mit normalem LH/FSH-Quotient oder ovariell-adrenale Mischformen, z. B. eine FAS-I-Konstellation mit DHEAS-Erhöhung. Mit anderen Worten: Nicht eindeutig ovarielle Untergruppen sind definitiv aus der Gruppe FAS I ausgeschlossen, womit FAS I eine exklusive Fokussierung auf die ovarielle Form der FA erfährt. Dieses strenge Definitionsmuster können die „PCOS“-Klassifikationen nicht annähernd so exakt leisten, die somit relativ häufig zu Über- und Fehldiagnostik führen können (Geisthövel und Rabe 2007).
Praxistipp
Die Praxis zeigt, dass FAS-I-Patientinnen in aller Regel sehr wissbegierig und an einer umfassenden Aufklärung sehr interessiert sind. Gerade auch deshalb lohnt es sich, den Paradigmenwechsel hin zu einer günstigen Prognosestellung des FAS I (Geisthövel et al. 2008, 2015a; Fauser et al. 2012) der Patientin ausführlich darzulegen (Abschn. 7, Punkt 2 und 9): Zum einen ist die Frau wegen des polyfollikulären Status mit einer hervorragenden ovariellen Funktionsreserve ausgestattet, sodass sie auch nicht früh in die Menopause kommt (Teede et al. 2018), zum anderen stellt sich im Rahmen des physiologischen, altersbedingten Follikelverlusts (Geisthövel et al. 2015b) ein partieller Selbstheilungsprozess ein (Abschn. 7, Punkt 9). Die berechtigte Positivierung der vorliegenden Pathologie führt zu erheblichen anxiolytischen Effekten und wird dankbar von den Patientinnen aufgenommen.

Funktionell androgenisierendes Syndrom II

Die Gruppe FAS II umfasst die Androgenisierung adrenaler Genese.
Definition
Definition für die klassische Untergruppe „a“ (Abb. 1, Tab. 1): FAS IIa ist eine milde, bis zur Pubertät asymptomatisch verlaufende und erst peri- oder postpuberal in Erscheinung tretende Form einer adrenal bedingten Androgenisierung. Diese tritt entweder idiopathisch (Abschn. 7, Punkt 11) auf oder ist – bei positivem molekulargenetischem Befund – als relativ spät in Erscheinung tretende, mild ausgeprägte Form eines late-onset adrenogenitalen Syndroms (loAGS) (Dörr 2015; Kortoğlu und Hatipoğlu 2017; Carvalo et al. 2021) aufzufassen (Geisthövel et al. 2008, 2010a). Bei dieser autosomal-rezessiven vererbten Störung, von der mittlerweile mehr als 300 pathogenetische Varianten bekannt sind (Carvalo et al. 2021), führt v. a. die häufigste, heterozygote V218L-Punktmutation in Exon 7 des Chromosoms 6 zu einer milden Genotyp-Phänotyp-Translation (Haider et al. 2013) mit einer eher leicht ausgeprägten Einschränkung (30–50 %) der CYP21A2-Enzymaktivität (Hannah-Shmouni et al. 2017). Für die hereditäre Form gilt, dass diese im Prinzip lebenslänglich besteht (vgl. „FAS I“ und „FAS III“), sich allerdings mit zunehmendem Alter möglicherweise infolge einer verminderten Bereitstellung von Präkursoren aus den Zonae glomerulosa und fascicululata für die C19-Stexualsteroidsynthese in der Zona reticularis abschwächt oder sich sogar verlieren kann.
Bei dieser leicht ausgeprägten Form bleibt wegen nur geringer endokriner, hypophysär-adrenaler Deviationen eine adrenale Hyperplasie aus, als genitale Komponente ist höchstens – wenn überhaupt – eine angedeutete Klitorishyperplasie (Prader I der extragenitalen Virilisierung) (Fahlbusch et al. 2015) nachzuweisen, und es ist auch nicht zur Pseudopubertas praecox bzw. prämaturen Adrenarche und zur Wachstumsstörung (Beschleunigung des Längenwachstums mit Akzeleration des Knochenalters und daraus resultierender verminderter Endgröße) gekommen (Kortoğlu und Hatipoğlu 2017). Der klinische Phänotyp ist durch eine klinische Androgenisierung und Zyklusstörungen mit später einhergehender ungewollter Kinderlosigkeit gekennzeichnet. Daher erscheint der Begriff „loAGS“ (Dörr 2015) (ähnlich auch der synonyme anglo-amerikanische Begriff „NCCAH“), der für die infantile Form aus pädiatrischer Sicht natürlich Sinn macht, für diesen leicht ausgeprägten, spät (peri-postpuberal, erst im Erwachsenenalter) einsetzenden Phänotyp der genetisch bedingten adrenalen Androgenisierung aus mehr gynäkologisch-klinischer Sicht deutlich überzogen zu sein (ausführlich dargestellt: Geisthövel et al. 2008). Somit wird auch hier für einen partiellen Paradigmenwechsel der Nomenklatur plädiert, der folgende Einteilung nach Schweregrad bzw. Altersstufen vorschlägt:
  • AGS (anglo-amerikanisch: congenital adrenal hyperplasia; CAH): ab Geburt
  • late onset AGS (anglo-amerikanisch: nonclassic congenital adrenal hyperplasia; NCCAH): früheres Kindesalter (Kortoğlu und Hatipoğlu 2017)
  • FAS II (adoleszente bzw. adulte, milde Form der adrenalen FA): peri-, postpuberal oder erst im Erwachsenenalter klinischer Beginn (Fanta et al. 2009; Hannah-Shmouni et al. 2017)
  • Carrierstatus (kryptisch, asymptomatisch; heterozygot, familiäre Exploration; Zufallsbefund): anderweitig gesund (Hannah-Shmouni et al. 2017)
Auf die komplexen Details der Geno-Phänotyp-Korrelation, auf andere seltenere adrenale Enzymdefekte und auch auf spezifische reproduktionsmedizinische Fragen sowie Problemstellungen intra graviditate für FAS II (z. B. „experimentelle“ Dexamethasontherapie) kann hier nicht näher eingegangen werden.
Aus diesem Grund wird diese leicht ausgeprägte, peri-postpuberal eintretende adrenale Hyperandrogenämie in die Nomenklatur „FAS“ mit aufgenommen und hierfür überzogene, die betroffene Patientin enorm ängstigende Begriffe, wie „Late-onset-AGS“ („NCCAH“), verlassen.
Um die Diagnose des FAS II vollständig bewerten zu können, sollten bei Vorliegen der FAS-II-Symptomatik zusätzlich ein ACTH-Test (Bestimmung des 17-Hydroxyprogesteron als der entscheidende Plasmamarker bei einem genetisch bedingten FAS II) (Moran et al. 2000) (Tab. 1) und bei entsprechender Pathologie noch eine molekulargenetische Untersuchung (CYP21A2; Diagnosestufe III) durchgeführt werden (Geisthövel et al. 2008; Wetzka und Geisthövel 2012).
Diese Methoden helfen zu entscheiden, ob es für eine genetisch-hereditäre Ätiologie einen Anhalt gibt, oder ob eher eine idiopathische adrenale Hyperandrogenämie vorliegt, die offensichtlich von einer verstärkten Aktivität der Zona reticularis ausgeht. Auf der Diagnosestufe II–III ist zudem noch ein Dexamethason-Suppressionstest sinnvoll (Dexamethason 0,5 mg Tabletten, 4 Tabletten um 22:00 Uhr an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, am 5. Tag zwischen 08:00 und 09:00 Blutentnahme mit Bestimmung von Testosteron, DHEAS und Cortisol) (Geisthövel et al. 2008; Wetzka und Geisthövel 2012):
  • Eine Suppression von Testosteron >50 % des Ausgangswerts unterstützt die Diagnose FAS II, also die adrenale Herkunft der Hypertestosteronämie,
  • bei einer Suppression von Testosteron <50 % ergäbe sich der Hinweis für eine ovarielle Genese; hierfür spräche auch eine Suppression des DHEAS <0,5 μmol/l (ein Cortisolwert <3 μg/dl würde als Marker die korrekte Durchführung des Tests bestätigen).
Diese Zusatzdiagnostik ist in erster Linie für die Erfassung der idiopathischen Form von FAS II sinnvoll.
Mindeststandards für FAS II, die auch für die „b“-Untergruppen gelten, sind eine Erhöhung des DHEAS und/oder des Testosterons und der Ausschluss eines EPFO (Abschn. 7, Punkt 11). In der Folge kann es bei Gabe eines oralen Kontrazeptivums, dessen systemisches Wirkprinzip auf einer hypophysär-ovariellen Suppression ohne wesentliche Beeinflussung der hypophysär-adrenalen Achse beruht, beim FAS II nur zu einer geringen Reduzierung einer adrenalen Hyperandrogenämie (Testosteron und/oder DHEAS; eigene, nicht publizierte Beobachtungen) kommen.
Gerade in den ovariell-adrenalen Mischformen der Untergruppen FAS Ib und IIIb (s. unten) kann auch ein milder CYP21A2-Heterozygotenstatus vorliegen (Geisthövel et al. 2008). Daher kann auch in den Mischgruppen von FAS Ib und IIIb (und bei entsprechender familiärer Anamnese in grundsätzlich allen FA-Gruppen) eine molekulargenetische Untersuchung indiziert sein, die wir in den nicht-adrenalen Gruppen FCA sowie FAS I, III und IV (s. unten) allerdings nicht routinemäßig durchführen. In allen Fällen von positiven Befunden muss eine ausführliche Aufklärung erfolgen (Geisthövel et al. 2008) (Abschn. 7, Punkt 11). Andererseits ist bekannt, dass mit einer NCCAH auch Übergewicht/Adipositas (s. unten) und Insulinresistenz (s. unten) assoziiert sein können (Macut et al. 2019), ein Umstand, der zur Gruppierung FAS IIb führen kann. Bei Mischgruppen erfolgt die Gruppeneinteilung jeweils nach der klinischen Gewichtung der Dysfunktionen.

Funktionell androgenisierendes Syndrom III

Wegen der erheblichen Prävalenz und der besonderen therapeutischen Bedeutung dieser Gruppe ist sie – neben FAS I – als zweite ovarielle Gruppe eigenständig aufgeführt. Die dreiarmige Pathogenese, der longitudinale Verlauf und ihre Langzeitrisiken in Verbindung mit dem Lebensstil sind von unserer Arbeitsgruppe schon früh (Geisthövel 1998; Geisthövel et al. 2008) und erstmals umfangreich und detailliert (Geisthövel et al. 2015a; Geisthövel und Geisthövel 2019) beschrieben worden, und dieses Langzeitkonzept wurde in ähnlicher Weise auch im Amsterdam PCOS Consensus (Fauser et al. 2012) vertreten (Abschn. 7, Punkt 12).
Definition
Definition für die klassische Untergruppe „a“ (Abb. 1, Tab. 1, Abb. 5, Sektion A + B): Die ovariell-hypophysäre Pathogenese des FAS IIIa ist praktisch identisch mit dem Konzept, wie es unter FAS I beschrieben worden ist (Sektion A in Abb. 5). Dazu kommen aber Übergewicht/Adipositas und ein gestörter Insulin-Glukose-Stoffwechsel (Sektion B in Abb. 5), die zu erheblichen – mehr internistisch als gynäkologisch bestimmten – Langzeitrisiken führen können. Insgesamt liegt ein Multi-Organ-Prozess vor. Auch hier ist natürlich infolge der ovariellen Hyperandrogenämie die Haut (hauptsächlich mit Hirsutismus) mit einbezogen. Häufig besteht die Status eines sogenannten Prädiabetes mit dem Risiko einer Konversion zum Typ-2-Diabetes. In jüngerer Zeit hat sich auch der Begriff „adult-onset“ Diabetes durchgesetzt, der in 5 Untergruppen aufgeteilt wird (Veelen et al. 2021). Wahrscheinlich dürfte für das hier vorliegende Kollektiv vielfach eine prädiabetische Stoffwechsellage der vierten Untergruppe, „mild obesity related diabetes (MOD)“, in selteneren Fällen der dritten Untergruppe „severe insulin-resistant diabetes (SIRD)“ vorliegen. Eine prädiabetische Konstellation besteht, wenn im oralen Glukosetoleranztest (oGTT) eine „impaired fasting glucose (IFG)“, eine „impaired glucose tolerance (IGT)“ oder eine Kombination von beidem nachgewiesen werden (American Diabetes Association Professional Practice Committee 2022) (Tab. 1, inkl. Legende). Gerade auch die isolierte Hyperinsulinämie (OGT: 60 min-Wert: s. unten) kann als das früheste Zeichen eines Prädiabetes eingestuft werden, wobei zu beachten ist, dass auch beim manifesten Typ-2-Diabetes-mellitus noch eine Hyperinsulinämie bestehen kann, und erst mit zunehmender pankreatischer Erschöpfung im Laufe des chronischen Krankheitsprozess die zirkulatorischen Insulinspiegel absinken. Zu erwähnen ist noch, dass der free androgen index (FAI)-Wert bei FAS III durch drei mögliche Faktoren (Testosteron-, Insulin- und BMI-Anstieg) via Senkung der hepatischen SHBG-Sekretion deutlich erhöht wird (vgl. auch 4.2.4. FAS IV).
Als Mindeststandards bei der Untergruppe „b“ gelten eine Hypertestosteronämie und das Vorliegen eines EPFO sowie ein erhöhter BMI (bzw. eine erhöhte Gewichtperzentile bei Adoleszentinnen) (Wabitsch und Moß 2012) und/oder Pathologien im oGTT (Wetzka et al. 2013). Der Abgleich zu den herkömmlichen Klassifikationssystemen kann genauso wie unter FAS I vorgenommen werden: Alle Patientinnen von FAS III werden unter der dort festgelegten Definition „PCOS“ erfasst.
Die Diagnostik mittels oGTT (Wetzka et al. 2013), wie sie von unserer Arbeitsgruppe schon seit langer Zeit als Routinemaßnahme gefordert worden ist, wird hier nochmals weiter differenziert: Insulin-60 min-Wert, womit eine postprandiale Hyperinsulinämie erfasst wird, die häufig die erste Stufe einer Entwicklung zum Typ-2-Diabetes mellitus darstellt (Wetzka et al. 2013); Glukose-0-120 min-Wert, womit (neben der Diabetesdiagnostik) auch ein IFG und eine IGT ermittelt werden. Die Indikation zum Glukose-120 min-Wert kann sich an die Kriterienliste halten, wie sie für adipöse Kinder und Jugendliche erstellt worden ist (Neu et al. 2021; Rathmann 2021) (s. unten). Somit finden in diesem insgesamt jüngeren Kollektiv die Erfassung des Prädiabetes und damit der präventive Gedanke besondere Bedeutung.
Die standardisierte Hinzuziehung der sekundären (charakterisierenden) Variablen, wie abdominale Zirkumferenz, Blutdruckkontrolle und Lipidelektrophorese (Geisthövel et al. 2008, 2010a), zur Abklärung eines Metabolischen Syndroms (äquivalent der 2. Gruppe des PCOS beim Rotterdam-PCOS Consensus 2004; Abb. 1) entspricht den Vorstellungen des diesbezüglichen „Consensus Statement der AE-PCOS Society“ (Wild et al. 2010). Relativ breit wird jetzt auch von der International Evidence-based-Guideline for PCOS (IGP) die Indikation für die Durchführung eines oGTT gesehen (Teede et al. 2018). Darüber hinaus fordern die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und andere bedeutende deutsche Gesellschaften in ihrer letzten Stellungnahme, dass bei allen „PCOS-Frauen“ die Bestimmung von Insulin per oGTT erfolgen solle (Wallwiener et al. 2015) (Abschn. 7, Punkt 12). Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass postpuberal eine transiente physiologische Hyperinsulinämie auftreten kann (Goodman et al. 2015), sodass in dieser Entwicklungsphase der diagnostische Wert einer solchen Untersuchung kritisch zu bewerten ist bzw. zu einem späteren Zeitpunkt kontrolliert werden sollte. Erneut ist kürzlich von der Deutschen Diabetes Gesellschaft ein Diabetes-Screening mittels oGTT nach einer umfangreichen Kriterienliste bei übergewichtigen Jugendlichen (BMI >90. Perzentile) gefordert worden (Neu et al. 2021; Rathmann 2021), in der neben der BMI-Perzentile auch weitere Kriterien aufgeführt werden, die typisch für FAS III und FAS IV (s. dort) sind.
Erfolgt keine grundsätzliche Korrektur durch die Patientin selbst, z. B. im Sinne einer Änderung des Lebensstils (s. unten), kann sich ein lebenslang währendes Syndrom (Geisthövel 1998; Fauser et al. 2012; Geisthövel und Geisthövel 2019) herausbilden (s. oben) (vgl. „FAS I“ und „FAS II“).
Details zum Metabolischen Syndrom im Rahmen des FAS III (Geisthövel und Geisthövel 2019) und FAS IV (s. unten) werden an dieser Stelle nicht weiter abgehandelt.
Ebenso werden Fragen des Gestationsdiabetes, für den besonders diese beiden Gruppen ein Risiko darstellen, hier nicht weiter erörtert. Hierzu gehört auch die Bedeutung der Weitergabe von FAS III-äquivalenten Störformen trans-generationem bei weiblichen Nachkommen durch intrauterine metabolische Dysfunktionen bzw. epigenetische Prozesse, auf die hier nicht weiter eingegangen wird.

Funktionell androgenisierendes Syndrom IV

Die ursprüngliche Gruppe FAS IV (Geisthövel et al. 2010a) diente der Klassifizierung jener FA-Patientinnen, die in keine der beschriebenen Gruppen (FCA, FAS I–III) ätiologisch einzugliedern sind, auch nicht in die jeweils schwächer definierten „b“-Untergruppen. Bei genauer Betrachtung hat sich mit der Zeit doch eine eigenständige Gruppierung (Geisthövel et al. 2010b; Geisthövel et al. 2017; Wetzka et al. 2019) herauskristallisiert. Umgekehrt hat sich damit nochmals bestätigt, dass es darüber hinaus auch eine tatsächlich unklassifizierbare Gruppe an FA-Patientinnen gibt (s. unten, Abb. 1).
Definition
In der Gruppe FAS IV werden androgenisierte Patientinnen subsumiert, die einen erhöhten FAI (Freier-Androgen-Index)bei normalen zirkulierenden Androgenwerten und keinen Hinweis auf ein EPFO aufweisen (Abb. 1, Tab. 1, Abb. 5, Sektion B). In aller Regel ist der erhöhte FAI-Wert durch ein erniedrigtes „sex hormone-binding globulin“ (SHBG) hervorgerufen, eine Konstellation, die ihrerseits im Rahmen von Adipositas und/oder Hyperinsulinämie (FAS IVa) ausgelöst wird, ähnlich wie dies unter Sektion B schon bei FAS III erörtert worden ist, oder die auch idiopathisch vorliegen kann (FAS IVb). Die inverse Beziehung von Insulin und SHBG in der Zirkulation ist schon seit Langem beschrieben worden (Übersicht: Geisthövel et al. 2010a) (Abschn. 7, Punkt 13). Der chronisch erhöhte FAI-Wert kann Ursache einer kutanen Androgenisierung sein, die alleiniger Grund eines Arztbesuchs sein kann. Insgesamt kann vornehmlich eine hepatogen/pankreatisch-kutane Störung angenommen werden, die sich bis in die Postmenopause hineinziehen kann.
Auf der Basis aller üblichen Klassifikationssysteme würde diese Patientinnengruppe als ein „PCOS“ (Oligo-/Anovulation, klinischer Hyperandrogenismus) klassifiziert werden, obgleich diese Störung mitnichten irgendeine pathogenetische Interaktion mit dem Ovar aufweist (Wetzka et al. 2019). In der Literatur findet sich hierzu der wenig überzeugende, da paradoxe Begriff „Non-PCO-PCOS“ („oligomenorrhea, hyperandrogenism, normal ovaries“) (Clark et al. 2014). Interessanterweise trifft man in dieser Gruppe auch auf jüngere Patientinnen, die eher kleine, oligofollikuläre Ovarien zeigen, bei denen bereits das FSH im Ansteigen begriffen sein kann, also ein niedriger LH/FSH-Quotient wie beim „Premature Ovarian Failure“ besteht. Durch die Gruppe FAS IV wird v. a. die Gruppe FAS III von fehlerhaften „PCOS“-Diagnosen befreit, wie sie bedauerlicherweise auch bei Anwendung der International Evidence-based-Guideline for PCOS möglich sind (Teede et al. 2018).
Auf die erhebliche Bedeutung der separaten Gruppierung von FAS III und IV auch für reproduktionsmedizinische Fragestellungen kann hier nicht weiter eingegangen werden.
Beim FAS IV führen die oberflächlichen Klassifikationskriterien eindeutig zu Über- und Fehldiagnosen und zu Missverständnissen, zumal wenn auch noch der „misname“ „PCOS“ mit dem in seiner Unsinnigkeit gesteigerten Begriff „Non-PCO-PCOS“ in einen Topf geworfen wird.
Liegt bei einer adipösen Patientin eine Acanthosis nigricans (nucheal, axillär, labial, genital) vor, ist von einer ausgeprägten, wahrscheinlich schon lange andauernden, eventuell noch reversiblen Hyperinsulinämie auszugehen (Geisthövel 2017; Geisthövel und Geisthövel 2019) (Abschn. 7, Punkt 14). Dann muss von einem hohen Risiko einer baldig stattfindenden irreversiblen Konversion zum Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) mit metabolischem Syndrom (Geisthövel 1998) und der Entwicklung einer „non-alcoholic fat liver desease“ (NAFLD) ausgegangen werden, die als Komorbidität des Typ-2-Diabetes mellitus gilt (Bojunga und Beckerbauer 2021). Hierbei kann es sich um ein Hochrisikokollektiv für die Diabetes-Subgruppe „SIRD“ handeln, deren Betroffene eine intensive Lebensstilintervention benötigen (Wagner und Fritsche 2020). Diese Vermutung wird verstärkt, wenn das zirkulierende SHBG besonders niedrig ist und wenn eine großflächige frontale Alopezie (vermutlich intrakutaner Effekt des Insulins) anzutreffen ist (eigene, unveröffentlichte Beobachtungen). Hiermit kann die Acanthosis nigricans als zusätzlicher dermatologischer Zielort des Formenkreises dieser Störungen eingeschätzt werden. Hier darf die Indikation für einen oGTT mit Bestimmung von Glukose (0–60 min) und Insulin (0–60 min) in keinem Fall übersehen werden. Außerdem empfehlen sich die Diagnostik zum metabolischen Syndrom (BMI, abdominale Zirkumferenz, Blutdruckmessung, Lipidelektrophorese) sowie die Bestimmung des hs-CRP (→inflammatorischer Prozess) und der Leberchemie (ALT, γ-GT: →NAFLD).
Diese Patientinnen sind je nach den zusätzlichen Befunden hauptsächlich in die Gruppe FAS III oder IV einzuordnen (Abschn. 7, Punkt 14). Wahrscheinlich ist diese schwere Form der FA identisch mit dem sog. „HAIR-AN-Syndrom“, also der Kombination von Hyperandrogenismus (HA), Insulinresistenz (IR) und Acanthosis nirgricans (AN) (Barbieri und Kenneth 1983). Auch bei der Hyperthecosis findet man diese schwere Form der FA mit hohen C19-Sexulasteroiden, schwerer Insulinresistenz und Trend zur Virilisierung; diese Form würde definitionsgemäß ebenfalls in die FA-Gruppe FAS III gehören.
An dieser Stelle sollte erwähnt werden, dass definitionsgemäß auch in den FA-Gruppen „FCA“ und „FAS II“ (per definitionem nicht in FAS I) Übergewicht bzw. Adipositas auftreten können, solange das entsprechende Variablencluster für die jeweilige Gruppe passt. Mit anderen Worten: Eine adipöse Frau kann selbstverständlich eine FCA oder ein FAS II aufweisen. So wäre bei einem klassischen FAS-II-Cluster (s. oben: kein EPFO, T-/DHEAS-Erhöhung, 17-OH-Progesteron-Anstieg im ACTH-Test, CYP21a-Mutation) und Adipositas mit metabolischen Veränderungen eine solche Patientin in die FA-Untergruppe FAS IIb zu gruppieren. Sollte z. B. eine Hyperinsulinämie mit Anstieg des FAI bestehen, wäre je nach der jeweiligen klinisch-therapeutischen Gewichtung die entsprechende Patientin in die Gruppe FAS IIb oder FAS IV einzuordnen. Diese Beispiele zeigen das stratifizierbare Potenzial der Systematik bezüglich definierbarer Gruppierung und personalisierter Individualität bzw. entsprechender präventiver und therapeutischer Maßnahmen.
Gruppe „Unklassifizierbar“
Unter die Gruppe „Unklassifizierbar“ (U) (Abb. 1, Tab. 1) werden androgenisierte Patientinnen subsumiert, für deren Symptomatik ein gängiges pathogenetisches Konzept nicht existiert und die deswegen selbst in die atypischen „b“-Untergruppen nicht eingeordnet werden können. Das ehrliche Bekenntnis zur möglichen Unerklärbarkeit und daher zur diagnostischen Limitierung einer FA ist der evolutionär bedingten Komplexität der Gender-Expression zuzuschreiben.

Therapie

Zum einen muss die kutane Symptomatik als solche, zum anderen muss auch die klassifizierte Gruppe betrachtet werden, um letztlich eine individuell auf die Patientin zugeschnittene Therapiestrategie entwickeln zu können.
Die Indikation und der Umfang der Therapiestrategie bei der klinische Androgenisierung richten sich sowohl nach der jeweiligen Stadieneinteilung und der Eingruppierung als auch nach dem individuellen Leidensdruck (Geisthövel et al. 2008; Geisthövel 2011).

Ernährungsphysiologische und bewegungsfördernde Maßnahmen

Solche Maßnahmen sind für die Gruppen FAS III und IV, aber auch für die adipösen „b“-Untergruppen der Gruppen FCA und FAS II als Erstlinientherapien einzustufen, insbesondere, wenn neben der Adipositas noch eine Hyperinsulinämie (Insulinresistenz), eine Glukoseintoleranz, ein gestörter Nüchternglukosewert oder gar ein Typ-2-Diabetes mellitus bestehen (Geisthövel et al. 2008, 2015a; Geisthövel und Wetzka 2012; Moran et al. 2011). Dies gilt auch, wenn systemisch inflammatorische Prozesse und/oder eine Leberbeteiligung (s. unten) nachzuweisen sind. Hier spielt der FAI-Wert (Freier-Androgen-Index) eine besondere Rolle, der oft durch eine SHBG-Senkung infolge von Adipositas und/oder Hyperinsulinämie erhöht ist. Auch muss bei langandauernder schwerer Hyperinsulinämie die Acanthosis nigricans (s. oben und unten) beachtet werden. Gerade weil das hier besprochene Patientinnenkollektiv v. a. jüngere Frauen betrifft, sollte der präventive Gedanke besondere Gewichtung erhalten unter dem Aspekt, dass das Risiko für Komorbiditäten des Typ-2-Diabetes mellitus umso höher ausfällt, je früher dieser Diabetes auftritt (Hamann 2020).
Im Sinne von SMART („specific, measurable, achievable, realistic and timely“) (Teede et al. 2018) sollten vernünftige Zielsetzungen gegeben werden. In Abhängigkeit vom BMI (bei Frauen) bzw. von den Körpergewichtsperzentilen (bei Adoleszentinnen) ist eine Kalorienbeschränkung im Mittel auf <1500 kcal erforderlich. Eine isolierte Reduzierung einzelner Nahrungskomponenten im Sinne von „low carb“ oder „low fat“ sollte vermieden und stattdessen eine kalorienreduzierte Mischkost, der sogenannte „mediterrane“ Ernährungsstil vorgezogen werden. Frische, unverpackte, regionale Kost sollte Vorrang vor verpackten, vorgefertigten oder konservierten Produkten und Imitaten haben. Der Kohlenhydratanteil sollte vorwiegend in „komplexer“ Form – z. B. in Frischobst (2-mal eine Handvoll/Tag), Nüssen, Vollkornreis bzw. -nudeln, Kartoffeln und Vollkornprodukten – vorkommen; die „einfachen Zucker“ z. B. in Marmelade, Gelees, Sirup, Honig, Bonbons, Schokolade, Schokoriegel, Pralinen, Nougat, Eis, Keksen, Backwaren, Kuchen, Brötchen, Croissants, Weißbrot, Laugengebäck, Brot aus feingemahlenem Mehl, Snacks, Chips, Ketchups und Fruktosezusätzen sollten hingegen reduziert bzw. besser möglichst weggelassen werden.
Zur Prävention eines Typ-2-Diabetes sollte nicht mehr als 25 g reiner Zucker/Tag aufgenommen worden. Der Fettanteil sollte <30–35 % der Nahrung/Tag bzw. <0,5–1 g/Körpergewicht/Tag – d. h. 30–60 g/Tag – und der Anteil gesättigter Fette <10 % der Gesamtenergie ausmachen. Der Anteil der Ballaststoffe solle >15 g/1000 kcal betragen. Die Zufuhr reinen Alkohols sollte bei Frauen <10 g/Tag liegen (Hauner 2021). Informationen zur Lebensstilumstellung finden sich auch im Diabetespräventionsportal http://www.diabinfo-vorbeugen.de (Glaser et al. 2020).
Die ungesättigten, pflanzlichen Fettsäuren, z. B. in Lein-, Sonnenblumen- und Olivenöl sowie in Nüssen, Mandeln, Körnern, Oliven, Fisch und „weißem“ Fleisch (Geflügelfleisch), sollten den gesättigten, mehr tierischen Fettsäuren vorgezogen werden, die prozentual stärker z. B. in „weißen“ gehärteten Fetten, Mayonnaisen, „rotem“ Fleisch (Schweine-, Rinderfleisch), Wurst, Schinken, Speck, Würstchen, Bratensoßen, Paniertem, Gesottenem und Frittiertem vorkommen (Empfehlung: <300–600 g Fleisch/Wurst/Woche). Unter den Fetten sollte der Anteil der gesättigten Fettsäuren <10 % sein. Unterstützt wird die günstigere Ernährungsart durch die ausreichende Zufuhr von Ballaststoffen (mindestens 30 g/Tag) in Frischobst mit einem eher geringeren Zuckeranteil (z. B. Beeren, Wassermelone, Orange, Kiwi), Rohkost (Möhren, Blumenkohl), Nüssen, Körnern, Gemüsen (besonders Hülsenfrüchten; mindestens drei Handvoll-Portionen/Tag) und Salaten. Die Kost sollte vitaminreich (Obst, Direkt[obst]säfte, Gemüse, Salate) und kalziumreich (z. B. Milchprodukte wie [Hart]Käse, Joghurt, Quark, Milch) sein und reich an Antioxidanzien (z. B. grüner Tee, Kaffee, Zartbitterschokolade, Frischobst).
Weiterhin sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr von mehr als 1,5 l/Tag in Form von z. B. Leitungswasser, kallziumreichem, natriumarmem Mineralwasser, mit Wasser verdünnten Obst(direkt)säften, grünem Tee/Kräutertee und Milch geachtet werden, wobei Getränke mit hohem Zuckeranteil, z. B. Cola, Fanta sowie Obstsäfte mit Zuckerzusatz (oft in Konzentraten und Nektaren) sowie alkoholische Getränke (nicht mehr als 2 Drinks/Tag) eingeschränkt werden sollten.
Behilflich für die Auswahl von Nahrungsmitteln und Getränken ist eine in verschiedenen europäischen Ländern, auch in Deutschland, eingeführte Nährwertkennzeichnung („Nutri-Score“), die bereits von einigen Lebensmittelkonzernen angewendet wird.
Alle diese detaillierten ernährungsphysiologischen Empfehlungen stehen im Einklang mit jenen, die von der AE-PCOS Society (Moran et al. 2011) – allerdings deutlich weniger detailliert – gegeben worden sind. Die International Evidence-based-Guideline for PCOS (Teede et al. 2018) empfiehlt eine Energiereduktion zum bisherigen Ernährungsstil von 30 %. Mahlzeiten sollten auf 3-mal/Tag und auf einen Zeitraum bis zu 10 h/Tag begrenzt werden (Scherbaum 2020).
Ob neben der Beachtung der Zusammensetzung und der Kalorienmenge der zugeführten Nahrung ein zeitabhängiger Nahrungsaufnahmemodus („intermittierendes Fasten“; „time restrictive feeding“) präventive Effekte zeigt, ist für das hier besprochene Kollektiv nicht untersucht worden.
In jedem Falle sollten ernährungsphysiologische Maßnahmen mit sportlichen Aktivitäten zur Erhöhung des Kalorienverbrauchs und Verbesserung metabolischer Abläufe verbunden sein (Teede et al. 2018). Schon mit simplen, alltäglich sich wiederfindenden körperlichen Aktivitäten und Übungen (Geisthövel und Wetzka 2012) lassen sich eine Verbesserung des Gesamtmetabolismus und damit unterstützende Effekte zur Gewichtsabnahme erzielen (Diel et al. 2015). Dieser kontinuierliche Verbrauch – unabhängig vom Grundumsatz und nicht mit eigentlich sportlichen Übungen verbunden – wird als „nonexcercise activity thermogenesis“ (NEAT) bezeichnet und kann von nahezu jedem genutzt werden (Villablanca et al. 2015). Die Zeitspanne sitzender Tätigkeiten sollte verkürzt werden.
Praxistipp
Ein moderates Ausdauertraining sollte sich mindestens über eine Zeit von 150 min/Woche, d. h. jeden Tag mindestens 20–25 min erstrecken; ein zusätzliches Krafttraining sollte an mindestens 2 Tagen/Woche erfolgen (Brinkmann 2021).
Hierbei mögen Apps, welche die tägliche Schrittzahl, den Kalorienverbrauch oder den Kaloriengehalt von Produkten messen und angeben oder auch eine rezeptpflichtige digitale Gesundheitsanwendung unterstützend wirken.
Die ausführliche Exploration des Lebensstils (Geisthövel et al. 2015a) ist Grundlage individueller Empfehlungen. Das Ziel ernährungsphysiologischer und sportiver Maßnahmen ist eine moderate Gewichtsreduktion von 5–10 % (Teede et al. 2018). Präventive Effekte, z. B. gegen die Konversion einer gestörten Glukosetoleranz zum Typ-2-Diabetes, sind gesichert (Alberti et al. 2007; Dannecker et al. 2020).
Erfolge einer Gewichtsabnahme kann man leicht biochemisch nachweisen und der Patientin auch präsentieren: Der sensitivste Parameter ist der 60-min-Insulinwert im oGTT, der als erster deutlich abfällt (eigene Beobachtungen). Diese positive Antwort ist sehr gut zu überprüfen, z. B. bei schlanken FAS-IIIb-Patientinnen (definitionsgemäß müssen diese hyperinsulinämisch sein). Bei diesen Frauen fällt diagnostisch eine Senkung des SHBG-Werts (Anhebung des FAI-Werts) auf. Bei der Lebensstilexploration (Geisthövel et al. 2015a) ergibt sich, dass ein Großteil der eigentlich normokalorischen Ernährung aus freien Kohlenhydraten, d. h. aus Makronutrients mit hohem glykämischen Index (z. B. Schokolade, Schokoriegel, zuckerhaltige Getränke) besteht, wodurch sich eine kompensatorische Überfunktion des Pankreas einstellt (Geisthövel 1998; Abschn. 7, Punkt 15).
Praxistipp
Eine entsprechende Ernährungsumstellung auf gesunde Mischkost kann somit nicht nur gut kontrolliert werden, sondern führt auch häufig bald zu Erfolgen (Insulinsenkung).
In der Konsequenz ist bei Senkung des FAI-Werts (durch Anstieg des SHBG) auch mit einer Verbesserung der kutanen Androgenisierung mittelfristig zu rechnen. Selbst eine Acanthosis nigricans bei FAS-III- und FAS-IV-Patientinnen kann im Rahmen einer deutlichen Senkung der Insulinwerte à la longue verbessert werden (Abschn. 7, Punkt 15). Bei Normalisierung des Insulinwerts wechseln schlanke FAS-IIIb-Patientinnen automatisch in den FAS-Ia-Status über – als eines von weiteren möglichen Beispielen, welche die Flexibilität und Dynamik des gesamten Nomenklatur- und Klassifikationssystems deutlich macht.
Weiterhin wird das Einstellen des Rauchens empfohlen (Escobar-Morreale et al. 2012).

Medikamentöse Therapieprinzipien der Insulinresistenz

Metformin

Die AE-PCOS-Society (Escobar-Morreale et al. 2012) spricht sich aufgrund der wissenschaftlichen Datenlage gegen einen Einsatz von Metformin bei der Behandlung des Hirsutismus aus; für Akne vulgaris und FPHL ist die Datenlage noch schwächer. Allerdings sind in den allermeisten Studien die Indikationen für eine Metformin-Therapie nicht nach den hier vorgeschlagenen strikten Kriterien (z. B. in den Gruppen FAS III und IV) selektioniert worden. Eine Cochrane-Analyse (Tang et al. 2010) ergab, dass bei „PCOS“-Patientinnen durch eine Metformin-Therapie das Gewicht, der Blutdruck und die Testosteronkonzentration gesenkt, der HDL-Wert erhöht und die Insulinsensitivität verbessert werden konnten. In jedem Fall sollte eine Metformin-Therapie in Kombination mit den oben genannten Maßnahmen (Abschn. 5.1) erfolgen; hier könnte allein durch die leichte Gewichtsreduktion ein positiver psychotroper Trigger für die eigenen Aktivitäten zur Gewichtsabnahme gesetzt werden.
Seit jeher wird von unserer Arbeitsgruppe eine Indikation für den Einsatz von Metformin nur bei dem Nachweis einer Hyperinsulinämie (Insulinresistenz) und möglichst als Zusatz einer Lifestyle-Optimierung gesehen, womit der Nutzen einer Insulinbestimmung unterstrichen wird. Diese Sicht wird auch in der Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) unterstützt (Wallwiener et al. 2015). Die International Evidence-based-Guideline for PCOS (IGP) empfiehlt den Einsatz von Metformin als Zusatz einer Lifestyle-Optimierung bei „PCOS“-Patientinnen mit einem BMI ≥25 kg/m2 (Teede et al. 2018); damit wird von der IGP die Indikation nur gewichtsbezogen gestellt und nicht auf der Basis nachgewiesener metabolischer Dysfunktionen, wie dies wie gesagt von unserer Arbeitsgruppe gefordert wird.
Leitlinien-Empfehlung der DGGG zur Metformin-Therapie (2015)
Voraussetzung: Nachweis einer Hyperinsulinämie
Folgende BMI-adaptierte Tagesdosierung wird empfohlen:
  • <25 kg/m2: 2-mal 500 mg
  • 25–30 kg/m2: 2-mal 850 mg
  • >30 kg/m2: 2-mal 1000 mg
Zu beachten ist auch, dass eine Anhebung der Insulinsensitivität mit einer Reduzierung der Insulinspiegel und daher mit einem Anstieg des SHBG (Abfall des FAI) und in der Folge – wie oben schon dargelegt – mit einer Verbesserung der kutanen Androgenisierung einhergehen kann. Weiterhin sind auch präventive Effekte zu beachten, nämlich die Verhinderung einer Konversion zum Typ-2-Diabetes unter einer Metformin-Langzeittherapie (Alberti et al. 2007). Das Nebenwirkungsspektrum von Metformin ist relativ gering; immer wieder wird allerdings über Verdauungsprobleme (Meteorismus, Diarrhoe) berichtet. Deshalb sollte bei Therapiebeginn einschleichend auf die maximale Tagesdosis gesteigert werden, beginnend mit einer täglichen Startdosis von 500 mg, die dann innerhalb von 14 Tagen erhöht werden kann (Teede et al. 2018). Selbst bei leicht ausgeprägter Transaminasenerhöhung, z. B. im Rahmen einer NAFLD (vgl. unter „FAS IV“, „Praxistipp“), scheinen keine Bedenken gegen eine Metformin-Therapie vorzuliegen, entsprechende Kontrollen der Leberfunktion sind aber erforderlich.
Empfehlung der International Diabetes Federation
Die International Diabetes Federation (IDF) empfiehlt eine präventive Behandlung mit Metformin unter folgenden Bedingungen (Alberti et al. 2007):
  • Kein ausreichender Erfolg bei „lifestyle intervention“ oder bei nachgewiesener gestörter Glukosetoleranz im oGTT
  • Alter <60 Jahre
  • BMI >27–30 kg/m2 (abhängig von der Ethnie)
Ähnlich wird von der IDF auch die Behandlung mit Acarbose bewertet, die bereits bei androgenisierten Patientinnen in einer Pilotstudie (Geisthövel et al. 1996) eingesetzt worden ist.
Die Frage, ob z. B. bei ausgeprägter FAS-III-Symptomatik eine Metformin-Langzeittherapie auch bei Adoleszentinnen indiziert ist, kann im Einzelfall durchaus positiv beantwortet werden; ähnlich sieht dies auch die International Evidence-based-Guideline for PCOS (Teede et al. 2018). Bei der Behandlung mit Metformin (und allen anderen Behandlungsmodi) muss – nach detaillierter Aufklärung – der „off-label use“ beachtet werden.
Das von verschiedenen amerikanischen Gesellschaften getroffene Statement (Goodman et al. 2015), dass Metformin beim „PCOS“ von Mädchen und Adoleszentinnen als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollte, scheint den Autoren des vorliegenden Artikels nicht angemessen ausbalanciert zu sein.

GLP-1-Rezeptorantagonisten

Seit 2009 ist von der European Medicine Agency (EMA) Liraglutid (Victoza) zugelassen. Dabei handelt es sich strukturell um ein Analogon und funktionell um einen Rezeptorantagonisten des Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1), insgesamt um ein Inkretinhormon, das die Insulinsekretion stimuliert und 1-mal/Tag s.c. injiziert werden muss. Dieser Wirkstoff ist als Zusatz bei unzureichender Wirkung von First-line-Medikationen, z. B. des Metformins, im Rahmen des Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen (sog. „Add-on“ therapy). Auf gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhoe, Verstopfung, Bildung von Gallensteinen) muss geachtet werden.
Weiterhin ist Liraglutid für eine Gewichtsreduktion bei Nicht-Diabetespatienten zugelassen. Insgesamt wird darauf hingewiesen, dass für ein nachhaltiges Follow-up eine lebenslange Einnahme erfolgen muss, die zudem teuer ist (Scherbaum 2021). Dennoch sei nochmals hervorgehoben, dass gerade für FAS III- und FAS IV-Patientinnen, die sich ja häufig in der reversiblen Konstellation eines Prädiabetes befinden, eine Indikation für einen solchen Behandlungsmodus durchaus besteht.
Eine kombinierte Behandlung von adipösen „PCOS“-Patientinnen führte in einer Add-on-Therapieform (Liraglutid + Metformin) in ca. 60 % der Fälle zu einer Gewichtsabnahme um ≥5 % sowie zu einer signifikanten Abnahme der abdominalen Zirkumferenz, der Glukose und des Androstendion mit einem Anstieg des SHBG (Jensterle et al. 2015). Derzeit laufen allerdings Studien der EMA bezüglich Risiken für Pankreatitis und präkanzeröser Veränderungen des Pankreas.
Für eine nichtdiabetische „PCOS“-Patientin kann Liraglutid nur in Form eines „off-label use“ eingesetzt werden.
Semaglutid, auch ein GLP-1-Rezeptorantagonist (1-mal/Woche s.c.), scheint noch effektiver als Liragluid in der medikamentösen Behandlung der Adipositas zu sein (Hamann 2021). Das Nebenwirkungsspektrum ist jedoch ähnlich, auch die Notwendigkeit einer lebenslangen Therapie. Eine Kostenerstattung gibt es noch nicht. An einer oralen Applikationsart wird geforscht.

Myo-Inositol

Eine weitere Alternative stellt das Myo-Inositol dar, das am häufigsten vorkommende Isomer des Inositols, welches an verschiedenen zellulären Signalprozessen beim Stoffwechsel, Zellwachstum, bei Knochen- und Nervenentwicklung sowie in der Reproduktion beteiligt ist (Croze und Soulage 2013). Myo-Inositol wird zum großen Teil endogen in der Niere aus Glukose synthetisiert, ein kleinerer Teil wird über die Nahrung aufgenommen. Abweichungen im Inositol-Stoffwechsel bzw. ein Mangel dieser Substanz werden bei Insulinresistenz und bei diabetischen Komplikationen häufig beobachtet (Asplin et al. 1993). Myo-Inositol kann als Insulin-Sensitizer wirken, in einigen Studien zeigte sich ein positiver Effekt auf die Insulinresistenz und auf die Ovulationsrate bzw. die Hyperandrogenämie bei täglicher Einnahme dieses Nahrungsergänzungsmittels (Unfer et al. 2012; Genazzani et al. 2008). Der Einsatz von Inositol ist für die vorliegenden Fragestellungen allerdings noch als experimentelle Therapieform (Teede et al. 2018) anzusehen.

Andere Maßnahmen

Bezüglich der Indikation zum Einsatz von Statinen bei Dyslipidämie im Rahmen des Metabolischen Syndroms zur Prävention kardiovaskulärer Risiken wird auf die einschlägige Literatur verwiesen (Lehrke 2020). Auf bariatrische operative Verfahren wird hier ebenfalls nicht eingegangen.

Dermatologische Therapieprinzipien

Akne vulgaris

Therapiestrategien mit Dermatologika
Vier relevante pharmakologische Substanzgruppen mit verschiedenen Wirkmustern und unterschiedlicher Wirkstärke stehen zur Verfügung (Tab. 2). Grundsätzlich sind Dermatologika in allen 5 FA-Gruppen einsetzbar, eine dominante Indikation hierfür besteht aber in der Gruppe FCA.
Tab. 2
Akne vulgaris. Substanzgruppen und ihre Effekte. (Mod. nach Nast et al. 2012)
Substanzgruppe
Wirkungsmuster/Wirkstärke
Komedolytisch
Antibakteriell
Antiinflammatorisch
Retinoid
Isotretinoin (IT)
+++
++
–
Adapalen
+++
–
++
Benzoylperoxid (BPO)
++
++
+
Azelainsäure
++
++
+
Antibiotikum
Minocyclin
+
+++
++
Kombination
Benzoylperoxid + Clindamycin
++
+++
++
+ einfache Wirkstärke, – keine entsprechende Wirkung
Der Stellenwert der Dermatologika wird durch die „European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne“ (Nast et al. 2012) und durch die S2k-Leitlinie Behandlung der Akne der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG et al. 2011) ausführlich erläutert (Tab. 3).
Tab. 3
Akne vulgaris. Therapieform und Empfehlungslevel in Abhängigkeit vom Schweregrad. (Nach: Deutsche Dermatologische Gesellsschaft et al. 2011; Nast et al. 2012)
Grad der Akne
Akneform
Therapieform
Empfehlungsstärke
I
Komedonale Akne
T: Isotretinoin (Isotrex® Gel)
Mittel
T: Benzoylperoxid (Aknefug® Oxid Mild 3 %)
Niedrig
T: Azelainsäure (Skinoren 15 %iges Gel)
Niedrig
Einsetzbar in Sommerzeit und Schwangerschaft
II
Leicht ausgeprägte bis moderate papulopustuläre Akne
T: Benzoylperoxid + Clindamycin (DUAC® Akne Gel)
Hoch
III
Schwere papulöse Akne, moderate noduläre Akne
O: Isotretinoin 0.3–0,5 mg/kg (Aknenormin®)
Hoch
O: Minocyclin (Minakne®) +
T: Azelainsäure oder Adapalen (Differin® 0,1% iges Gel)
Mittel
IV
Schwere noduläre Akne, Akne conglobata
O: Isotretinoin: ≥0,5 mg/kg
Hoch
O: Minocyclin +
T: Azelainsäure
Mittel
O: oral, T: topisch
Für die Akne vuIgaris Grad I werden vor allen Dingen topische Therapiemodi eingesetzt, in erster Stelle das Vitamin-A-Säurederivat Isotretinoin, gefolgt von dem Desquamativum Benzoylperoxid (BPO) und der Azelainsäure, einer Dicarbonsäure. Der Empfehlungslevel bewegt sich in den Bereichen „mittel“ und „niedrig“. Aber gerade Azelainsäure weist für die Gynäkologie zwei Vorteile auf:
  • Zum einen ist die Substanz nicht UV-Licht-sensitiv, sodass diese Creme auch für sonnenexponierte Hautpartien in sonnenreichen Monaten verwendet werden kann.
  • Zum anderen geht von der Substanz geht keine teratogene Wirkung aus, sodass sie während der gesamten Schwangerschaft (und auch in der Stillzeit) unbedenklich eingesetzt werden kann.
Wie Tab. 3 zeigt, hat die topische Behandlung mit Isotretinoin Vorrang.
Bei der Akne vulgaris Grad II steht mit hohem Empfehlungslevel die Kombination von BPO und Clindamycin an erster Stelle; beide Substanzen unterstützen sich gegenseitig (desquamativ – bakterizid), aber v. a. vermindert das anwesende BPO die meist eintretende Resistenz des Antibiotikums Clindamycin bei Monotherapie, die daher vermieden werden sollte.
Im Falle einer Akne vulgaris Grad III steht die niedrigdosierte orale Behandlung mit Vitamin-A-Säure (0,3–0,5 mg/kg KG/Tag) im Vordergrund, und nur bei Unverträglichkeit würde die orale Behandlung mit Minocyclin in Kombination mit einer topischen Behandlung mit Azelainsäure oder Adapalen eingesetzt werden.
Liegt eine Akne vulgaris Grad IV vor, kämen eine hochdosierte orale Isotretinoin-Therapie (≥0,5 mg/kg KG/Tag) und nur bei Unverträglichkeit die unter Akne vulgaris Grad III schon angegebene alternative Therapieoption infrage.
Insgesamt zeigt sich, dass von den dermatologischen Gesellschaften der – sowohl topische wie auch orale – Einsatz von Retinoiden als das führende Therapieprinzip eingestuft wird. Vor allem bei den Schweregraden III und IV sollte eine dermatologisch-fachärztliche Mitbetreuung erfolgen.
Unerwünschte Nebenwirkungen der Dermatologika; Schwangerschaft, Stillzeit
Die Nebenwirkungen einer topischen Behandlung mit Retinoiden sind besonders beim Isotretinoin ausgeprägt (Castro und Ferreira 2008) (Tab. 4).
Tab. 4
Akne vulgaris. Unerwünschte Nebenwirkungen topischer Dermatologika. (Nach Zouboulis 2003; Castro und Ferreira 2008)
Substanz
Erythem
Schälen
Brennen
Resistenz
Anderes
Isotretinoin
+++
+++
++
–
–
Adapalen
++
++
+
–
–
Benzoylperoxid
++
++
+
–
Bleicheffekte: Haar, Kleidung
Azelainsäure
+
+
++
–
–
Topisches Antibiotikum (Clindamycin)
(+)
(+)
(+)
+++
–
Praxistipp
Bei der topischen Anwendung von Isotretinoin kann es innerhalb der ersten 2 Wochen zu Hautirritationen kommen. Dabei sollte Folgendes beachtet werden: Initial niedrige Dosierung 1-mal/Tag, Kontinuität bewahren, entsprechende Aufklärung, dass nach ca. 4 Wochen dieser Nebeneffekt in aller Regel verschwindet (Wolff 2015).
Bei zu starker Hautreaktion kann auch auf die topische Behandlung mit Adapalen umgestiegen werden, die geringere Nebenwirkungen aufweist. Beim BPO muss besonders auf Bleicheffekte im Kopfhaarbereich und an der Kleidung geachtet werden. Azelainsäure wird insgesamt recht gut vertragen, und bei den Antibiotika (auch bei den systemischen) steht – wie schon dargestellt – die Resistenzentwicklung im Vordergrund. Für Tetrazykline (Clindamycin, Minocyclin, Doxycyclin) bestehen laut „Roter Liste“ für Schwangerschaft und Stillzeit eine strenge Indikationsstellung bzw. erhebliche Kontraindikationen, da es beim ungeborenen Kind und beim Säugling zu einer Verfärbung der Zähne, zu Zahnschmelzschädigungen und zur Verzögerung des Knochenwachstums kommen kann.
Schwere teratogene Effekte gehen von den Retinoiden aus: Bei 30 % von Kindern, deren Mütter während der ersten Schwangerschaftshälfte Isotretinoin eingenommen haben, kommt es zu kraniofazialen, kardialen und zu im ZNS lokalisierten Defekten sowie zur Störung der Thymusfunktion, im späteren Verlauf der Schwangerschaft können Entwicklungsverzögerungen hinzukommen (Autret et al. 1997). Obwohl nach topischer Behandlung mit Tretinoinen fetale Defekt nicht nachgewiesen werden konnten (Loureiro et al. 2005), ist aus Sicherheitsgründen auch dieser Behandlungsmodus in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Daher ist die orale Gabe von Tetrazyklinen und Retinoiden in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert. Während der reproduktiven Phase dürfen daher diese Substanzgruppen oral nur appliziert werden, wenn keine Schwangerschaft eintreten kann.
Im Hinblick auf die meisten topischen Dermatologika lässt sich sagen, dass sie in Schwangerschaft nicht verabreicht und daher mit frühem Nachweis der Schwangerschaft abgesetzt werden sollten; eine Ausnahme ist – wie schon dargestellt – die Azelainsäure; die topische Behandlung mit BPO ist in den ersten 2 Trimestern ebenfalls ohne Einschränkungen möglich (Tab. 5).
Tab. 5
Akne vulgaris: Dermatologika in Schwangerschaft und Stillzeit. Abgleich mit Hinweisen der „Roten Liste 2017“
Substanz
Applikationsform
Schwangerschaft
Stillzeit
Isotretinoin
Topisch
Strenge Indikation
La 1
Systemisch
KI
KI
Adapalen
Topisch
Gr 5
La 1
Benzoylperoxid (BPO)
Topisch
Keine systemische Wirkung
KI: 3. Trimenon
keine systemische Wirkung
Azelainsäure
Topisch
Keine Einschränkung
Keine Einschränkung
Antibiotikum:
Clindamycin + BPO
Topisch
Gr 5
La 1
Minocyclin
Systemisch
KI
KI
KI: Kontraindikation; Gr 5: Graviditäts-Chiffre 5 in der „Roten Liste“; La 1: Laktations-Chiffre 1 in der „Roten Liste“
Indikationen für Dermatologika
Bei der FCA, d. h. bei der dominant kutanen Ätiologie der Androgenisierung, ist die Indikation für den Einsatz der Dermatologika breit zu stellen. Dies gilt besonders dann, wenn keine Kontrazeption notwendig ist oder eine systemische Hormontherapie nicht gewünscht bzw. kontraindiziert wäre. Alle Schweregrade können behandelt werden. Individuell können ganz verschiedene Kombinationsoptionen eingesetzt werden. Auch bei den Gruppen FAS I–IV kommen Dermatologika zum Einsatz.

Hirsutismus

Eine einfache topische Behandlungsform ist die Wachsepilation, die im Vergleich zum Rasieren günstiger abschneidet, da dabei ein stumpfer Haarstumpf verbleibt – beim Rasieren entsteht hingegen ein scharfer Haarstumpf, der ein unangenehmeres Hautgefühl hinterlässt. Beide Anwendungen verstärken das Haarwachstum nicht. Von Blume-Peytavi et al., von Escobar-Morreale et al. und von Wolff wurde jeweils eine gute Übersicht zu den topischen Therapiemöglichkeiten publiziert (Blume-Peytavi et al. 2009; Escobar-Morreale et al. 2012; Wolff 2015).
Ein evidenzbasiertes Therapie-Update (Somani und Turvy 2014) (Tab. 6) zeigt, dass eine kosmetische Entfernung, eine Elektrolyse und die Laserbehandlung nur eingeschränkt empfohlen werden können, allerdings können bei der Lasertherapie (Alexandrite- und Dioden-Laser) durchaus permanente Effekte erzielt werden. Anders als bei hellem Haarbestand kann nur bei dunklen Haaren (mit möglichst dunklerem Hautteint) aufgrund der Absorption der selektierten Wellenlänge des Melaninpigments im Haarfollikel, wodurch dieser zerstört wird, ein Nutzen aus der Lasertherapie gezogen werden.
Tab. 6
Hirsutismus: Evidenzbasiertes Therapie-Update. (Nach Somani und Turvy 2014)
Therapieform
Anmerkungen
Evidenz
Empfehlungsstärke
Kosmetische Haarentfernung
Vorübergehender Effekt
Kombination mit anderen Therapien
Insuffizient
Schwach
Elektrolyse
Lokale Areale
Monotherapie, besser: adjuvant
Permanenter Effekt möglich
Mäßig
Schwach
Laser (Diodenlaser, Alexandrit)
Lokale Areale
Monotherapie, auch adjuvant
Dunkler (Melanin) > blonder Haartyp
Permanenter Effekt möglich
Meist ≥4 Sitzungen
Aufwendig, teuer
Re-growth möglich
Paradoxe laserinduzierte Hypertrichose
Mäßig
Schwach
Zur topischen Behandlung hat sich der Ornithindecarboxylase-Inhibitor Eflornithin (Vaniqa® 11,5 %ige Creme) bewährt, ursprünglich ein Mittel gegen die trypanosomale Schlafkrankheit. In einer Studie von Wolf et al. zeigte sich, dass es unter der Behandlung von Eflornithin zu einer 26 %igen Reduktion der Haarlänge versus 5 %iger Reduktion in der Kontrollgruppe gekommen war (Wolf et al. 2007).
In dem oben genannten evidenzbasierten Therapie-Update (Somani und Turvy 2014) wird die topische Behandlung mit Eflornithin als Mittel der ersten Wahl für Hirsutismus dargestellt; die AE-PCOS-Society (Escobar-Morreale et al. 2012) empfiehlt diese Behandlung bei der milden Form bzw. in Kombination mit anderen Therapieformen. Die Zulassung in der „Roten Liste“ betrifft aber nur die Gesichtsregion, bei großflächiger Auftragung können systemische Nebenwirkungen auftreten.
Die Evidenzstärke für kombinierte orale Kontrazeptiva (Abschn. 5.4) und für das direkte Antiandrogen, Spironolakton, ist nur eingeschränkt, allerdings wird die therapeutische Wirkung augmentiert, wenn Ethinylöstradiol (EE)/Cyproteronacetat und Spironolakton (Abschn. 5.4) kombiniert werden. Bei schwerem Hirsutismus ist eine breit angelegte Kombinationsbehandlung aus Laser, Eflornithin, EE/Dienogest (DNG) und Spironolacton (oder Finasterid) zu empfehlen.

Female pattern hair loss (FPHL) (Alopecia androgenetica)

Entsprechend der S3-Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zur Female pattern hair loss (FPHL) stellt Minoxidil (Regaine-Frauen) das Mittel der ersten Wahl dar (Tab. 7) (Blumeyer et al. 2011). Die Meinung des Amsterdam PCOS Consensus (Fauser et al. 2012), dass eine effektive Therapiemöglichkeit angeblich nicht zur Verfügung stünde, kann – bei allen Schwierigkeiten, die bei der Alopeziebehandlung bestehen – daher so nicht geteilt werden. Einzig die Praktikabilität wird als relativ ungünstig bewertet (Blumeyer et al. 2011; Geisthövel 2012). Wenn auch die Praktikabilität bei Einnahme von Sexualsteroiden deutlich vorteilhafter ist, wird deren Wirksamkeit (am Beispiel EE/CPA, Diane® 35) erheblich niedriger eingestuft; kaum zu wirken scheint diese Substanzgruppe bei kutan androgenisierten, normoandrogenämischen Patientinnen, also bei Frauen, die definitionsgemäß der Gruppe FCA zu zuordnen sind (Abschn. 0).
Tab. 7
Female Pattern Hair Loss: Therapeutische Prinzipien. S3-Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zur Hormontherapie. (Aus: Blumeyer et al. 2011)
Therapie
Empfehlungsstärke
Prävention
Verbesserung
Sicherheit
Praktikabilität
Patient
Arzt
Minoxidil
1
+++
++
++++
+
+++
Hormonea
Hyperandrogenämie (entsprechend z. B. FAS I)
3
+
+
+
+++
++
Normoandrogenämie (entsprechend FCA)b
3
±
±
+
+++
++
+, ++, +++, ++++, ± Geringer, moderater, guter, sehr guter, kein Effekt.
a Hier wurde Ethinylöstradiol/Cyproteronacetat (z. B. Diane® 35) getestet.
b S. hierzu S3-Leitlinie zur Hormontherapie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (Teil: Haut und Haare: Geisthövel 2012)
Hinweise für die topische Behandlung mit Minoxidil sind ausführlich beschrieben worden (Geisthövel 2012). Die topische Anwendung von Minoxidil bei der FPHL der peri- und postmenopausalen Frauen kann systemisch kombiniert werden mit der oralen Applikation von Spironolakton (Abschn. 0, „Nichtsexualsteroidale Antiandrogene“). Diese Kombinationstherapie wird auch von der AE-PCOS-Society vorgeschlagen (Carmina et al. 2019). Klare Alternativen stehen sonst nicht zur Verfügung (Abschn. 0).

Antiandrogene

Allgemeines

Zur Frage des Einsatzes von Antiandrogenen im Rahmen der FA ergibt sich ein umfassender Fragenkatalog.

Sexualsteroide in der Kombination Östrogene und Gestagene mit antiandrogener Wirkung; Hydrocortison-Replacement-Therapy

Im Folgenden soll auf das Spektrum der systemisch-endokrin wirkenden Antiandrogene (AA) eingegangen werden. An erster Stelle stehen die Sexualsteroide. Die darin enthaltenen antiandrogenen Gestagene Cyproteronacetat (CPA), Chlormadinonacetat (CMA), Dienogest (DNG) und Drospirenon (DROS) werden in Kombination entweder mit „bioidentischen“ Östrogenen Östradiolvalerat (E2V), Östradiolhemihydrat und Estetrol (Creinin et al. 2021) oder mit dem „synthetischen“ Östrogen Ethinylöstradiol (EE) angeboten. Die pharmakologische Breite der Sexualsteroide ist in Tab. 8 dargestellt. Mittlerweile kann auf einen guten wissenschaftlichen Fundus zur Effektivität kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) mit antiandrogener Gestagenkomponente verwiesen werden.
Tab. 8
Systemisch wirkende endokrine Antiandrogene: Pharmakologisches Spektrum
Wirkungsweise
Sexualsteroide
Nichtsteroide
bE<EE
AA: CPA, CMA, DNG, DROS
Spironolakton
Finasterid
Antigonadotrop
→ LH ↓
→ Ovarielles Testosteron ↓
+ < +++
 
+ (LH↓)
 
SHBG ↑, FAI ↓
keine Wirkung < +++
   
Abbruchblutung; essentiell, wenn der Uterus vorhanden ist
 
+
  
Kutaner Androgen-Rezeptor-Inhibitor
 
+
+
 
Typ-I-5α-Reduktase-Inhibitor
 
+
+
+
AA: Antiandrogen; CMA: Chlormadinonacetat; CPA: Cyproteronacetat; DNG: Dienogest; DROS: Drospirenon; EE: Ethinylöstradiol; FAI: „free androgen index“; bE: bioidentisches Östrogen (Hormontherapie); LH: luteinisierendes Hormon; SHBG: „sex hormone-binding globulin“; ↓Senkung durch die Hormongabe; ↑Anhebung durch die Hormongabe; + gute Wirkstärke; < schwächerer östrogener Effekt des links stehenden Sexualsteroids
In der Behandlung der Akne vulgaris ist die Kombination EE (35 μg)/CPA (2 mg) (z. B. Diane®) (Tab. 9) sowohl gegenüber einem Placebo als auch gegenüber der Kombination EE/Levonorgestrel (LNG) auf hohem Evidenzlevel signifikant überlegen. Andererseits ergeben sich keine wesentlichen Effektivitätsunterschiede zwischen den kombinierten oralen Kontrazeptiva in der Kombination EE/CPA, EE/DNG und EE/DROS (Fauser et al. 2012). Eine Auflistung von Präparaten mit C18-Sexualsteroiden und Antiandrogenen ist in Tab. 10 wiedergegeben.
Tab. 9
Effekt verschiedener kombinierter oraler Kontrazeptiva bei der Therapie der Akne vulgaris (Nach Zouloubis 2003)
Vergleich
Empfehlungsstärke
CPA (2 mg)/EE (35 μg)
> Placebo
1b
> LNG (150 μg)/EE (35 μg)
1b
> LNG (150 μg)/EE (50 μg)
2b
> Desogestrel (150 μg)/EE (35 μg)
2b
= Dienogest (3 mg)/EE (30 μg)
1–2b
= Drospirenon (3 mg)/EE (30 μg)
1b
CPA: Cyproteronacetat; EE: Ethinylöstradiol; LNG: Levonorgestrel; > stärkerer antiandrogener Effekt von CPA; = gleicher Effekt von CPA
Tab. 10
Antiandrogene Präparate (Beispiele aus „Rote Liste 2021“)
Antiandrogen
Ethinylöstradiol
Östradiolvalerat
Östradiol-Hemihydrat
Estetrol
Präparate (Beispiele)
CPA 10 mg
CPA 50 mg
–
–
–
–
Androcur®-10
Androcur®
CPA 2 mg
0,035 mg
–
–
–
Diane®35, Cyproderm® etc.
CPA 1 mg
–
2 mg
–
–
Climen®
CMA 2 mg
–
–
–
–
Chlormadinon 2 mg fem®
CMA 2 mg
0,03 mg
–
–
–
Belara®, Chariva® etc.
DNG 2 mg
–
–
–
–
Visanne®, Diemono® etc.
DNG 2 mg
0,03 mg
–
–
–
Maxim®, Dienovel® etc.
DNG 2 mg
–
1 oder 2 mg
–
–
Lafamme® 1 oder 2/2 mg etc.
DNG 2–3 mg
–
1–3 mg
–
–
Qlaira®
DROS 4 mg
–
–
–
–
Slinda®
DROS 3 mg
0,02 mg
–
–
–
aida®, Daylette® etc.
DROS 3 mg
0,03 mg
–
–
–
Petibelle®, Maitalon 30®etc.
DROS 3 mg
–
–
–
14,2 mg
Drovelis®
DROS 2 mg
–
–
1 mg
–
Angeliq®, Klimedix® etc.
CPA: Cyproteronacetat; CMA: Chlormadinonacetat; DNG: Dienogest; DROS: Drospirenon
Die Indikationen für den Einsatz von kombinierten oralen Kontrazeptiva in der Kombination von EE/AA sind vielfältig (Geisthövel et al. 2008; Katsambas und Dessinioti 2010). Auch hier lässt sich sagen, dass Indikationen für den Einsatz von Sexualsteroiden in allen FA-Gruppen gegeben sein können, meist in der Konstellation von Zusatzindikationen, wie die folgende Übersicht zeigt. Hierbei sind aber die Kontraindikationen gerade für die FA-Gruppen FAS III und IV zu beachten. Die Effektivität der kombinierten oralen Kontrazeptiva kann bei FAS II schwächer ausfallen (Tab. 8).
Indikationen für den Einsatz kombinierter oraler Kontrazeptiva mit der Kombination Ethinylöstradiol/Antiandrogene
  • Orale Kontrazeption gewünscht (Kombinierte orale Kontrazeptiva/Antiandrogene)
  • Ovarielle Hypertestosteronämie: FAS I oder III
  • Seborrhoe (fettige Komponente)
  • Außer oralem Isotretinoin helfen nur kombinierte orale Kontrazeptiva! (Erstlinientherapie)
  • Perimenstruelle Akne (Erstlinientherapie) (FCA)
  • Topische Therapie zeigt keinen ausreichenden Erfolg (Zweitlinientherapie)
  • Hirsutismus
  • Eflornithin (/Spironolakton) nicht ausreichend (Zweitlinientherapie)
  • Female pattern hair loss
  • Minoxidil (/Spironolakton) nicht ausreichend oder nicht gewünscht (Praktikabilität!) (second line therapy)
  • Großflächige, daher für eine topische dermatologische Anwendung ungeeignete Symptomatik, Unverträglichkeit gegen orale Isotretinoin
  • Mehrere kutan-androgenisierende Symptome, die verschiedene dermatologische Therapieprinzipien notwendig machen würden, parallel auftretend
  • Störende Zyklusanomalien gleichzeitig zur Androgenisierung
  • Dysmenorrhoe gleichzeitig zur Androgenisierung
Das unterschiedliche Thromboembolierisiko verschiedener kombinierter oraler Kontrazeptiva ist – insbesondere für Adoleszentinnen – ausführlich beschrieben worden (Geisthövel et al. 2015a). Dieses Risiko nimmt mit der EE-Dosis (20 μg > 30 μg) zu und ist bei kombinierten oralen Kontrazeptiva mit CPA und DROS signifikant höher als bei solchen mit LNG (Van Hylckama et al. 2009). Für kombinierte orale Kontrazeptiva mit CMA stehen derzeit lediglich Ergebnisse von Beobachtungsstudien zur Verfügung, die kein deutlich erhöhtes thromboembolisches Risiko aufweisen, allerdings stehen die Ergebnisse von Unbedenklichkeitsstudien für EE/CMA noch aus. Die aktuelle Auswertung der INAS-SCORE-Studie zeigte kein erhöhtes (aber auch kein erniedrigtes) Thromboserisiko bei den Anwenderinnen von Östradiolvalerat/DNG (Qlaira®) im Vergleich zu allen anderen kombinierten oralen Kontrazeptiva (Bardenheuer et al. 2015); Qlaira® ist allerdings nur im Rahmen der Kontrazeption zugelassen. Eine weitere Studie zeigte im direkten Vergleich, dass ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit DNG ein ähnliches oder sogar leicht geringeres kardiovaskuläres Risiko im Vergleich zu einem solchen mit LNG aufwies (Dinger et al. 2016). Insofern kann ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit 0,03 mg EE/2 mg DNG – hier mit dem entsprechenden Vermerk („mittelschwere Akne …“; s. „Rote Liste“) und der Einwilligung der Patientin – auf Kassenrezept verordnet werden.
Eine neue Entwicklung ist ein monophasisches kombiniertes orales Kontrazeptivum mit dem bioidentischen Östrogen Estetrol (E4, 15 mg) in der Kombination mit DROS (3 mg) (Drovelis® 3 mg/14,2 mg). Estetrol zeigt kaum gewebespezifische Wirkung in der Leber mit minimalem Einfluss auf die Gerinnungsfaktoren oder SHBG-Bildung (Römer und Neulen 2021). In der Phase 3-Studie mit E4/DROS konnte so kein thromboembolisches Ereignis beobachtet werden (Creinin et al. 2021). Hier könnte sich eine besondere Indikation für Frauen mit den FA-Gruppen FAS III und IV ergeben. Der fehlende Anstieg von SHBG im Gegensatz zum EE-Effekt könnte allerdings bei diesen beiden Gruppen mit einer leicht eingeschränkten antiandrogenen Effizienz einhergehen.
Indikationsspektrum für kombinierte orale Kontrazeptiva mit Antiandrogenen
  • Kontrazeptionswunsch bei allen FA-Gruppen unter Beachtung der Kontraindikationen in den Gruppen FAS III und IV.
  • Kutane (klinische) Androgenisierung aller FA-Gruppen, insbesondere dann, wenn eine dermatologische Behandlung nicht zum ausreichenden Erfolg führt; erwünschte endokrine Effekte sind dabei:
    • Suppression des ovariellen Testosterons: bei FAS I und III; dieser Therapieanteil fällt bei FAS II weg.
    • Anhebung des SHBG mit Senkung des FAI: dies fällt besonders ins Gewicht bei FAS III und IV.
    • Blockierung des Androgenrezeptors: bei allen Gruppen.
Präventive Effekte auf die Ovarmorphologie beim EPFO („PCO“) können durch kombinierte orale Kontrazeptiva nicht erzielt werden. FAS-I-Patientinnen benötigen daher keine Medikamente aus dieser Gruppe, wenn sie diese nicht wünschen. Bei FAS-II-Patientinnen kann die Androgensuppression und daher der Erfolg eines Einsatzes von kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Behandlung einer kutanen Androgenisierung ungenügend ausfallen. Konsequenterweise würde man annehmen, dass eine hydrocortison-replacement-therapy (HCRT) zur Senkung der adrenal bedingten Hyperandrogenämie im Falle einer FAS-II-Konstellation alternativ indiziert wäre. Da bei einer kutanen Androgenisierung eine Dauertherapie angestrebt werden müsste, würden das Nebenwirkungsprofil und damit das Nutzen-Risiko-Verhältnis relativ ungünstig ausfallen. Insofern bleibt die Indikation für eine HCRT speziellen Fragestellungen vorbehalten.
Eine Hydrocortison-Replacement-Therapie (HCRT) ist nur bei prämaturer Pubarche, präpuberalen Akzeleration des Wachtsums und des Knochenalters, sowie bei einem Hypokortizismus im ACTH-Test gegeben (Kortoğlu und Hatipoğlu 2017; Carmina et al. 2017), also beim loAGS (NCCAH) indiziert. Nur in Ausnahmefällen ist bei FAS II (also bei postpuberaler Erstmanifestation) und kutaner Androgenisierung eine Langzeit-HCRT indiziert (Carmina et al. 2017). Erstlinientherapien sind dermatologische Behandlungsprinzipien, gefolgt von kombinierten oralen Kontrazeptiva oder Antiandrogenen je nach der individuellen Fragestellung (Carmina et al. 2017). Bei reproduktionsmedizinischen Fragestellungen kann allerdings auch bei FAS II eine HCRT indiziert sein (Carmina et al. 2017); hierauf kann an dieser Stelle nicht näher eingegangen werden.
Eine Indikation für die HCRT gibt es vornehmlich nur bei FAS II mit ungewollter Kinderlosigkeit. Durch die hierbei erreichte Senkung der adrenalen C19-Sexualsteroide kann es zur Rekonstitutionalisierung einer Zyklusstörung kommen, wonach bei Erfolg spätestens in der 6. Schwangerschaftswoche die HCRT wieder abgesetzt wird. Insofern erfolgt hier eine solches Therapieverfahren nur über einen begrenzten Zeitraum, ohne daß schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. Osteopenie u. ä.) zu erwarten wären.
Hinweise für die Kontrazeption bei Problemstellungen wie Adipositas, Hypertonie, Nikotinkonsum, Hyperinsulinämie, gestörter Glukosetoleranz, Typ-2-Diabetes und Dyslipidämien – also bei Patientinnen vornehmlich der Gruppen III und IV – sind ausführlich beschrieben worden (Geisthövel et al. 2015a). Zusätzlich ist kürzlich der aktuelle Status der Kontrazeption bei Übergewicht und Adipositas im Detail abgehandelt worden (El-Hadad et al. 2021) Die FA-Klassifikation im Rahmen der Gesamtdiagnostik gibt die individuelle Vorgehensweise vor.
Hier sei zusätzlich hervorgehoben, dass entsprechend der S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) zur Hormontherapie der Einsatz von Östradiolvalerat (E2V)/CPA (Climen®) oder E2V/DNG (Climodien®, Lafamme®) zur Behandlung einer kutanen Androgenisierung nur indiziert ist, wenn gleichzeitig klassische klimakterische Symptome bestehen.
Es gibt keine randomisierte kontrollierte Studie, die den Effekt von Antiandrogenen in der Kombination mit den sogenannten „bioidentischen“ Östrogenen bei kutaner Androgenisierung – weder für die prä- noch für die postmenopausale Frau – untersucht hätte (Geisthövel 2010; vgl. auch Tab. 7).

Sexualsteroide in der Kontrazeption mit gestagenhaltigen Monopräparaten („reine Gestagenpillen“)

Gerade bei Frauen aus den FA-Gruppen FAS III und IV muss wegen Übergewicht oder Adipositas von einem 2- bis 4-fach erhöhten Thromboserisiko ausgegangen werden. Insofern besteht von vorneherein gegenüber den klassischen kombinierten oralen Kontrazeptiva eine gewisse Kontraindikation, die als absolut im Alter >35 Jahre, bei einem Blutdruck >160/100 mmHg, bei Migräne mit Aura und bei eigener bzw. familiärer Thromboseanamnese einzuschätzen ist (El-Hadad et al. 2021). In einer solchen Konstellation bieten sich im Rahmen der Kontrazeption gestagenhaltige Monopräparate („Minipille“, „progestin-only-pills“) an; denn diese zeigen auch bei übergewichtigen oder adipösen Frauen keine Erhöhung thromboembolischer oder kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zur normalgewichtigen Kontrolle auf (Geisthövel et al. 2015a; El-Hadad et al. 2021). Offensichtlich besteht eine positive Assoziation zwischen der totalen Östrogenität und dem thromboembolischen Risiko eines Präparates; oder in anderen Worten: je gestagener und antiandrogener ein Präparat ist, umso geringer ist das genannte Risiko (Morimont et al. 2021). Der kontrazeptive Effekt basiert auf der gonadotropinsuppressiven Ovulationshemmung und auf der verminderten Samenmotilität infolge der erhöhten Viskosität des Zervixmukus. Eine evidenzbasierte Gewichtszunahme unter dieser Applikationsart ist nicht gesichert.
Auf dem deutschen Markt sind Desogestrel 75 μg und Levonorgestrel 30 μg und seit 2021 auch Drospirenon 4 mg zugelassen. Das neue Präparat mit Drosperinon wird als erstes Gestagenmonopräparat zyklisch 24/4 angewendet und scheint nach bisheriger Datenlage gerade bei Risikofaktoren wie Adipositas sicher und gut einsetzbar zu sein (Birkhäuser et al. 2021). Die pausenlose Einnahme kann auch bei verschiedenen Zyklusbeschwerden genutzt werden. Bei androgenisierten Patientinnen, wie dies bei FAS III und IV der Fall ist, wäre die Mono-Gabe von CMA (Chlormadinon 2 mg fem Jenapharm®) im Sinne eines „off-label-use“ möglich, dies auch z. B. in Kombination mit einer Cu-Spirale.

Nichtsexualsteroidale Antiandrogene (am Beispiel des Spironolakton)

Das pharmakologische Spektrum der nichtsteroidalen systemischen Antiandrogene ist gegenüber jenem der Sexualsteroide weitaus eingeschränkter (Tab. 8). An dieser Stelle soll nur auf Spironolakton eingegangen werden (Geisthövel et al. 2012; Goodman et al. 2015). Diese Substanz ist der am meisten eingesetzte Androgenblocker in den USA (Goodman et al. 2015). Es handelt sich dabei um einen Aldosteronantagonisten und damit in erster Linie um ein Diuretikum, das in der Hypertoniebehandlung immer dann additiv eingesetzt wird, wenn Antihypertensiva der ersten und zweiten Wahl keine ausreichenden Resultate aufzeigen (Rogers und Avram 2008). Weiterhin wirkt es direkt antiandrogen in der Haut, indem es mit dem Dihydrotestosteron (DHT) um den intrazellulären Androgenrezeptor des Haarfollikels im Sinne eines Rezeptorblockes konkurriert; zudem wird auch die 5α-Reduktase (Testosteron → DHT) blockiert. Obwohl es endokrin kaum systemische Wirkung zeigt (z. B. bleibt das zirkulatorische Testosteron unbeeinflusst und Spironolakton wirkt nicht antiovulatorisch), wird der Ferriman-Gallwey-Index unter Therapie signifikant gesenkt (Brown et al. 2009). Allerdings kann eine leichte progestagene und LH-senkende Wirkung zu Spottings und Brustspannen führen.
Praxistipp
Die Dosierung von Spironolakton sollte aufsteigend verabreicht werden – insbesondere bei jungen schlanken Patientinnen, die zur Hypotonie neigen – und die Tagesdosis sollte 50–100 mg nicht übersteigen; 2-mal 25 mg/Tag sind im Allgemeinen als Erhaltungsdosis ausreichend.
Als Aldosteronantagonist (Antimineralokortikoid) entfaltet Spironolakton an den Nierentubuli „kaliumsparende“ Wirkung, sodass insbesondere bei Niereninsuffizienz eine Hyperkaliämie eintreten kann. Bei Kopfschmerzen und Schwindel empfiehlt sich die Zufuhr von Salz in warmem Wasser (Goodman et al. 2015). Erstaunlicherweise hat sich in einer Cochrane-Analyse gezeigt, dass die Effektivität von Spironolakton (bzw. Finasterid) – trotz des unterschiedlichen pharmakologischen Wirkspektrums – gegenüber EE/CPA ähnlich ausgeprägt ist (Van der Spuy et al. 2009).
Indikationen im Rahmen der kutanen Androgenisierung sind ausschließlich bei solchen Patientinnen gegeben, die leber- und nierengesund sowie normokaliämisch sind. Besteht neben der FCA gleichzeitig eine Hypertonie (z. B. bei postmenopausalen Frauen), sollte diese Substanz nur in Absprache mit dem Haus- oder Facharzt rezeptiert werden; jedoch wird die diuretische Komponente in dieser Konstellation meist durchaus willkommen geheißen. Der gleichzeitige Konsum kaliumhaltiger Nahrungsmittel, wie Avocado, Bananen, Spinat und Süßkartoffeln, sollte vermieden werden. Weltweit ist Spironolakton für die antiandrogene Indikation allerdings nicht zugelassen, insofern muss das Präparat auch in Deutschland im Sinne eines „off-label use“ rezeptiert werden.
Zu beachten ist allerdings, dass dieses Präparat in der Schwangerschaft wegen feminisierender Effekte am männlichen Föten absolut kontraindiziert ist.
Der Einsatz von Spironolakton ist daher besonders bei der FCA in der Postmenopause (STRAW +1, +2) geeignet. Während der reproduktiven Phase (STRAW –5 bis O) gilt dies nur unter folgenden Vorbehalten:
  • Virgostatus,
  • momentan keine Partnerschaft,
  • in Kombination mit (antiandrogenen) kombinierten oralen Kontrazeptiva (Goodman et al. 2015) und unzureichendem Erfolg (Escobar-Morreale et al. 2012),
  • bei liegender Intrauterinspirale sowie
  • im Zustand nach Tubenligatur bds., nach Hysterektomie oder z. B. nach Ductus-deferens-Ligatur des Partners.
Unterschiede in der Effektivität zwischen den verschiedenen Antiandrogenen werden nicht gefunden (Fauser et al. 2012).
Als eine Alternative könnte auch der Einsatz von Drospirenon (vgl. auch oben), das als Spironolaktonanalogon ebenfalls antimineralokortikoide Eigenschaften aufweist, zur Sprache kommen. 3 mg Drospirenon entsprechen 25 mg Spironolakton. Zu bedenken ist, dass Drospirenon nur als Kontrazeptivum zugelassen ist.

Zusammenfassung

Die sachgerechte Diagnostik unter Verwendung des von unserer Arbeitsgruppe entwickelten Klassifikationsalgorithmus und einer angemessenen systematischen Nomenklatur der weiblichen FA in ihrer Gesamtheit ist Grundlage einer zielgerichteten Therapiestrategie. Diese schließt gruppenspezifische Prinzipien ein und ist gleichzeitig individuell auf die aktuellen, perspektivischen und präventiven Bedürfnisse und Belange der Patientin zugeschnitten, die vom peripuberalen bis in den postmenopausalen Lebensabschnitt reichen. Differenzialdiagnostische Kriterien sollten Beachtung finden. Hinweise zur Lebensführung bei Übergewicht und Adipositas, medikamentöse Aspekte zur Gewichtsabnahme und Insulinresistenz werden dargestellt, zumal diese sich bei konsequenter Durchführung auch auf die kutanen Störformen indirekt günstig auswirken können. Die direkten Therapieprinzipien bei Akne vulgaris, Hirsutismus und FPHL werden auf der Basis von Richt- und Leitlinien, wenn jeweils vorhanden, beschrieben und wenn notwendig spezifisch bezogen auf die verschiedenen Gruppen der FA. Insgesamt müssen die therapeutischen Zielsetzungen in den jeweiligen FA-Gruppen klargestellt als auch die Indikationen und Kontraindikationen sowie die auf Evidenz basierten medizinischen Kriterien der Therapieoptionen miteinander abgewogen werden. Auf Einschränkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft wird besonders Wert gelegt.

Anhang

Kritischer Vergleich zwischen dem in diesem Beitrag benutzten Algorithmus und den konventionellen Klassifikationssystemen

Punkt 1: Ad Abschn. 1: Absicht zur Umbenennung des Syndroms und zur grundsätzlichen Umarbeitung der Klassifikation
Die Inhalte unserer grundlegenden Kritik wurden in dem „Evidence-based Methogology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome“ des National Institute of Health (2012) in vielerlei Hinsicht bestätigt. So wollte man z. B. eine Änderung der Bezeichnung („misname“) „PCOS“ vornehmen, der erhoffte Durchbruch kam aber leider wegen Uneinigkeit unter den teilnehmenden Experten nicht zustande.
Der von Azziz et al. vorgeschlagene diagnostische Algorithmus (Azziz et al. 2019), der u. a. den Zweck erfüllen soll, möglichst C19-Sexualsteroid-Bestimmungen zu vermeiden, erscheint den Autoren umständlich, PCOS-fokussiert, die Adoleszenz nicht berücksichtigend, wichtige metabolische Komponente völlig aussparend, insgesamt nicht ausreichend geeignet zu sein.
Punkt 2: Ad Abschn. 2: klinischer und biochemischer Hyperandrogenimus im Allgemeinen
Der Amsterdam Consensus (Fauser et al. 2012) weist darauf hin, dass als Diagnoseparameter die Ovarsonografie („ovarian volume“) und die Hyperandrogenämie, die als biochemischer Hyperandrogenismus (bHA) definiert ist, wichtiger als der klinische Hyperandrogenismus (kHA) einzustufen sind. Auch das AACE/ACE-Statement (Goodman et al. 2015) hält den biochemischen Part des HA für „extremely important“. In der International Evidence-based-Guideline for PCOS (IGP) (Teede et al. 2018) wird der bHA wichtiger als der kHA eingestuft. Auf jeden Fall dürfen diese beiden sehr unterschiedlichen Parameterfunktionen, kHA und bHA, nicht unter der einen Rubrik, „Hyperandrogenismus“ wie bei Azziz et al. geführt (Azziz et al. 2019), sondern nur eigenständig eingesetzt werden. Diese Statements entsprechen der Einschätzung der vorliegenden FA-Klassifikation. Der kHA, also die kutane Androgenisierung hat eine exklusive Klassifikationsfunktion nur bei der FA-Gruppe „FCA“, in den übrigen Gruppierungen rangiert der kHA als charakterisierender Parameter. Bei den FAS-Gruppen muss in jedem Fall eine direkte (Testosteron/DHEAS) oder indirekte (FAI) HA, also ein bHA als Klassifikationsfunktion vorliegen. Dieser kann daher systemisch in jeder FAS-Gruppe zu einem kHA führen, dem daher in den FAS-Gruppen kein klassifizierender Eigenwert, aber durchaus ein wichtiger, charakterisierender Individualwert zukommt. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass eine internationale Standardisierung z. B. des in den „PCOS“-Klassifikationen so herausragenden Parameters Hirsutismus, welcher sich ethnisch erheblich unterscheidet, fehlt (Bozdag et al. 2016).
Insgesamt muss also in jeder FA-Gruppe eine der beiden Grundformen des HA, kHA (FCA) oder bHA (FAS I–IV), nachweisbar sein; diese Bedingung gilt sogar für die FA-Gruppe „U“. In diesem Zusammenhang ist es vollkommen unverständlich, dass in den konventionellen Klassifikationssystemen bei der „PCOS“-Untergruppe J (Oligo-/Anovulation – PCOM) eine Androgenisierung vollkommen vernachlässigbar ist. Ganz ähnlich unspezifisch kann laut IPG (Teede et al. 2018) die Präsenz von irregulärem Menstruationszyklus und HA (nicht weiter spezifiziert) für die Diagnose „PCOS“ als ausreichend gelten (vgl. auch unter 5).
Der Hinweis der IGP (Teede et al. 2018), dass es keine universal akzeptierte Akne-Bewertung gäbe, trifft zumindest für den europäischen Raum, welcher über eine europäische S3-Leitlinie verfügt (Nast et al. 2012), nicht zu.
Aus der Tatsache, dass in der FA-Klassifikation die gesamte Breite der FA behandelt wird, ergibt sich, dass die 3 (4) wesentlichen Symptome des kHA, nämlich Akne vulgaris (Seborrhoe), Hirsutismus und FPHL gleichermaßen, und nicht ausschließlich fokussiert auf den Hirsutismus wie in der PCOS-Klassifikation, eingestuft werden. Sicherlich hat der Hirsutismus für die ovariellen FA-Formen wie FAS I und III große Bedeutung, aber gerade für Pubertät (STRAW –5) bzw. Peri-Postmenopause (STRAW −1 bis +2) sind Akne vulgaris bzw. FPHL ihrerseits differentialdiagnostisch von besonderer Wichtigkeit (z. B. FCA) (Soules et al. 2001).
Punkt 3: Ad Abschn. 2: Biochemischer Hyperandrogenismus im Speziellen
Eine funktionelle oder tumoröse, monoendokrine Produktion und Sekretion von Androstendion als einzig im Serum pathologisch erhöhtem C19-Sexualsteroid – ovariell, adrenal oder paraneoplastisch bedingt – ist den Autoren weder klinisch noch aus der Literatur bekannt, weswegen auf die Bestimmung von Androstendion von den Autoren verzichtet wird. Unsere Einschätzung des geringen Stellenwerts von Androstendion ist bestätigt worden (Goodman et al. 2015). In der PCOS-Definition von bHA schleichen sich auch in der jüngsten „PCOS“-Klassifikation IGP einige Ungenauigkeiten ein (Teede et al. 2018). Da es in unserem Algorithmus auf eine übergreifende Abklärung der FA geht, halten wir – in einem gut kontrollierten System – neben der Analyse des FAI auch an jener des „total testosterone“ fest. Die Meinung, dass eine DHEAS-Bestimmung, die zum C19-Sexualsteroid-Set unter „bHA“ subsumiert wird, bei normalem Wert von „total or free testosterone“ zur „PCOS“-Diagnose (mit allerdings geringer Aussagekraft) herangezogen werden könne, übersieht, dass ein erhöhtes DHEAS vornehmlich adrenaler Herkunft (FAS II) ist. Im AACE/ACE Disease State Clinical Review wird die Bedeutung von DHEAS zur Erfassung der ovariell bedingten Hyperandrogämie beim PCOS ebenfalls relativiert (Goodman et al. 2015), zumal Langzeitstudien, selbst in ovarektomierten, ansonsten gesunden perimenopausalen Frauen klar gezeigt haben, dass das zirkulierende DHEAS nahezu ausschließlich adrenalen Ursprungs ist (Lasley et al. 2011).
Punkt 4: Ad Abschn. 2: AMH
Der Einsatz von AMH wird im Amsterdam PCOS Consensus letztlich offengelassen (Fauser et al. 2012). Auch hier gilt für uns, dass AMH ein solider differenzialdiagnostischer Parameter ist (Wetzka et al. 2011). Gerade auch in der Adoleszenz zeigt die Bestimmung von AMH zumindest einen Trend im Sinne einer Surrogatparameterfunktion an, den es zu kontrollieren gilt, v. a. dann, wenn eine Vaginalsonografie wegen Virgostatus nicht möglich ist (Dewailly et al. 2011). Diese Einschätzung wird auch im AACE/ACE Disease State Clinical Review (Goodman et al. 2015) so vorgenommen. Jüngere Untersuchungen weisen daraufhin, dass AMH, das in den Granulosazellen der klein-antralen Follikel produziert und von ihnen sezerniert wird, auch eine zentrale hypothalamo-hypophysäre Funktion aufweist. Möglicherweise könnte AMH als ovarieller Mosaikstein mit verantwortlich für den typischen exaggerierten LH-Tonus (Eagleson et al. 2000) und den somit dysfunktionellen zentral-ovariellen Regelkreis bei FAS Ia/FAS IIIa („PCOS“) sein (Barbotin et al. 2019) (vgl. Abb. 5: bezüglich: „Ovarieller Faktor“).
Punkt 5: Ad Abschn. 2: Oligo-Anovulation; Oligo-Amenorrhoe
Interessant ist, dass der Amsterdam Consensus (Fauser et al. 2012), eine überarbeitete Fassung des Rotterdam Consensus (2004), ohne Begründung statt Oligo-/Anovulation nur noch von „Oligo-/Amenorrhoe“ spricht – eine kleine sprachliche Verbesserung mit erheblicher Bedeutung. Möglicherweise wurde unsere Kritik zu diesem Parameter zumindest teilweise vom Amsterdam Consensus beherzigt (Geisthövel und Rabe 2007). Leider wird die IGP in der Bewertung von Zyklusanomalien wieder sehr viel ungenauer (Teede et al. 2018). Denn sie erlaubt z. B. die Präsenz von „irregular cycles“ mit <21 Tagen, also eine für ein PCOS unspezifische Polymenorrhoe, nur weil diese mit Oligo-/Anovulation assoziiert sein mag, als ein Hauptsymptom von zwei möglichen für die Diagnose „PCOS“, wie dies auch bei Azziz et al. zu finden ist (Azziz et al. 2019). Eine derart unpräzise Anwendung von Parametern dürfte genau das den Weg bereiten, was es zu verhindern gälte, nämlich die Vermeidung von Überdiagnosen. Im Grunde werden einerseits nahezu alle Formen von Zyklusstörungen als Parameter zugelassen; andererseits fällt die Amenorrhoe als fehlender Zyklus ganz unter den Tisch. Die IGP schlägt 4 „PCOS“-Gruppen (vgl. Pkt. 7) vor (Teede et al. 2018); als wichtige Variable wird in 3 dieser Gruppen ein weiteres Synonym, „ovulatory dysfunction“, als Einteilungsparameter gewählt. Hier zeigt sich der überstarke Bezug dieser Klassifikation zur Reproduktionsmedizin, welcher gerade auch für die vorliegende Fragestellung als nicht geeignet erscheint.
Im Übrigen sieht unsere Arbeitsgruppe selbst für fortpflanzungsmedizinische Fragen eine Überbewertung von Zyklusdysfunktionen als Einteilungsparameter gerade unter therapeutischen Gesichtspunkten (z. B. für In-vitro-Fertilisationstherapiezyklen) als nicht weiterführend an.
Festzuhalten bleibt, dass die Variablen „Oligo-Anovulation“, „chronic anovulation“, „oligo-amenorrhea, „ovarian/ovulatory/menstral dysfunction“ und „irregular menstrual cycle“ einen jeweils unspezifischen Parameter darstellen. Denn eine große Spannbreite von der hypogonadotrope Amenorrhoe WHO I über die normogonadotrope Corpus-luteum-Insuffizienz WHO II, bis zur hypergonadotropen Ovarialinsuffizienz WHO III, in der häufig Cyclus irregularis, Oligomenorrhoe, Oligoanovulation oder Spottings vorherrschen, sind möglich (WHO-Klassifikation Amenorrhoe 1970; Soules et al. 2001). Ausgeschlossen sind nur die Ovarialinsuffizienzen WHO IV und V (Hyperprolaktinämie) sowie VI (mechanische Ursache) und VII (Hypophysen-Tumor) und die STRAW 0 bis +2 (menopausaler Übergang/Menopause/Postmenopause). Da bei unserer FA-Klassifikation zudem nur objektiv messbare Parameter eingesetzt werden, ist der Parameter Zyklusstörung (inkl. der oben genannten Bezeichnungen) bei allen FA-Gruppen keine Klassifikationsvariable.
Unter Einbeziehung der WHO-Klassifikation der Ovarialinsuffizienz (1972) und der longitudinalen STRAW-Einteilung der physiologischen Ovarialfunktion zeigt sich (Soules et al. 2001), dass in den Gruppen FAS I und III ausschließlich normo- und seltener hypogonadotrope ovarielle Funktionsstörungen auftreten, während in allen anderen FA-Gruppen auch hypergonadotrope Störformen vorliegen können. Demzufolge können die Gruppen FCA, FAS II und FAS IV sowohl in der Postmenopause vorgefunden werden als auch zusammen mit einem Primary ovarian failure kombiniert sein (vgl. unten: FAS II), während die FA-Gruppen FAS I und III ausschließlich in der reproduktiven Lebensphase bestehen und nicht mit einem „Primary ovarian failure“ assoziiert sein können.
Punkt 6: Ad Abschn. 2: Ultraschall: PCO, PCOM, PFO, EPFO
Der Begriff „EPFO“ drückt die von unserer Arbeitsgruppe immer wieder hervorgehobene Tatsache aus, dass die hier vorliegende Ovarmorphologie einen polyfollikulären und keinen polyzystischen Status widerspiegelt und eine Varianz der morphologischen Ausdrucksformen eines Ovars darstellt (Geisthövel und Rabe 2007, Geisthövel et al. 2008, 2010a; Wetzka et al. 2011) (Abb. 6). Bestätigt wird unsere Kritik (Geisthövel und Rabe 2007) an der „PCO“-Definition des Rotterdam-Konsensus (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsered PCOS Consensus Workshop Group 2004) durch die Studien von Dewailly et al. (2011), die Folgendes feststellten: „the former threshold of >12 for follicles per ovary is no longer valid“. Auch der Amsterdam-Konsensus geht unter „Menopause, General Health“ – allerdings ohne Erklärung (Anm: altersabhängiger Verlust der Follikel) und mehr oder weniger unfreiwillig – auf die Tatsache eines follikulären Status ein (vgl. auch Pkt. 8) (Fauser et al. 2012). In der oben genannten Aussage der Arbeitsgruppe von Dewailly wird zusätzlich auch unsere Kritik an der sonografischen Überdiagnostik des Rotterdam Consensus (Geisthövel und Rabe 2007) bestätigt. Das AACE/ACE-Statement (Goodman et al. 2015) entspricht dieser Kritik und gibt einen Schwellenwert von 25 antralen Follikeln/Ovar (Dewailly et al. 2014) an; die IGP (Teede et al. 2018) definiert den Schwellenwert mit >20 Follikel/Ovar und/oder einem Ovarvolumen von >10 ml. All dies kommt unserer seit Langem angewandten Definition eines polyfollikulären Status von >8 Follikel/maximalem Ovardurchmesser und einem maximalen Ovardurchmesser von >30 mm (Geisthövel et al. 2008) entgegen. In der IGP wird auch klar zwischen „Follikeln“ und pathologischen Ovarzysten unterschieden. Daher sind die Begriffe „PC (polycystic) OS“ bzw. PCOM (polycystic ovarian morphology) falsch – wie von unserer Arbeitsgruppe bereits vielfach seit mehr als zwei Jahrzehnten betont wird! Nicht nachwollziehbar ist deswegen, dass auch der nunmehr allseits gebräuchliche Parameter „Antral follicle count“ nicht zu einer Änderung der Begriffe „PCOS“ und „PCOM“ geführt hat.
In der IGP wird der Einsatz einer vaginal-sonografischen Untersuchung erst im Abstand von >8 Jahren nach der Menarche zur Vermeidung einer Überdiagnose vorgeschlagen (Teede et al. 2018). Wir meinen, dass eine solche Untersuchung, falls möglich, schon früher, auch differenzialdiagnostisch mit einer vorsichtigen Abschätzung eingesetzt werden kann. Eine zentrale Hyperfibrose von >1/3 des Gesamtorgans/maximalem Querschnitt (Geisthövel et al. 2010a), ein Parameter, der in den Klassifikationen überhaupt nicht berücksichtigt wird, spricht auch schon im jungen Alter eher für das Vorliegen eines EPFO in FAS I oder III als eines physiologisch hohen Follikelsatzes einer gesunden Adoleszentin.
Punkt 7: Ad Abschn. 2: Knapper Vergleich zwischen den Klassifikationssystemen
Allein die ovarielle Form der Androgenisierung, das „PCOS“, wird beim AE-PCOS (Azziz et al. 2006) in 9 Untergruppen aufgeteilt, und man kommt, wenn man sich systematisch die Gruppeneinteilungen des Rotterdam Consensus (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsered PCOS Consensus Workshop Group 2004) und des Amsterdam Consensus (Fauser et al. 2012) vergegenwärtigt, auf mindestens 10 PCOS-Phänotypen (Copp et al. 2017). Hierbei werden die Parameterstandards „Hyperandrogenemia“, „Hirsutism“, „Oligo-anovulation“ und „Polycystic ovaries“ jeweils kombiniert.
Vollkommen unberücksichtigt bleibt in dieser Einteilung der im Rotterdam-Consensus miterwähnte Haupt-„PCOS“-Phänotyp, der durch Adipositas und Metabolischem Syndrom charakterisiert ist (also die FA-Gruppen FAS III und IV). Überträgt man die dort gewählte Stratifizierungsstruktur auf die weibliche Androgenisierung als Ganzes – woran sich im Übrigen kaum jemand außer uns weder wissenschaftlich noch klinisch „heranwagt“ –, ginge der Überblick gänzlich verloren. Eine Unzahl an Haupt- und Untergruppen ließe sich bilden; denn es wäre ja gemäß dieser Systematik erst recht inkonsequent, die oben genannten Parameter nicht auch für FA-Formen anderer Ätiologien einzusetzen. Klar ist auch, dass ein Parameter wie Oligo/-Anovulation einen viel zu hohen diagnostischen Stellenwert in diesen Klassifikationssystemen erhält.
Bei der hier vorliegenden FA-Klassifikation werden die Hauptgruppen der klassischen und nichtklassische Formationen in den jeweilige a- bzw. b-Untergruppen subsumiert. Durch die klare und reproduzierbare Standardisierung der hier dargestellten Stratifizierung wird eine Über- oder Unterdiagnostik (Geisthövel und Rabe 2007) der jeweiligen Gruppen vermieden, vor der auch nun der Amsterdam Consensus (Fauser et al. 2012) und z. B. eine andere Arbeitsgruppe (Copp et al. 2017) warnen, sodass im Umkehrschluss eine zuverlässige Gruppenzugehörigkeit resultiert.
Punkt 8: Ad Abschn. 4.1: Untergruppe FCAb
Mit der Untergruppe FCAb wird u. a. einer kleinen Sondergruppe von meist hirsuten Patientinnen Rechnung getragen (Erfahrung der Autoren; nicht publiziert), die in aller Regel schlank sind, ein auffallend adrettes Outfit mit hohem persönlichen und beruflichem Verantwortungsgefühl, eine normogonadotrope, normoandrogenämische Amenorrhoe mit angehobenem LH/FSH-Quotient und EPOs aufweisen; offensichtlich ist diese Gruppe identisch mit der „PCOS“-Gruppe D, die von der Arbeitsgruppe um E. Carmina (Guastella et al. 2010) beschrieben worden ist. Warum die EPFOs keine zirkulatorische Testosteronerhöhung mit sich bringen, ist unklar. Wahrscheinlich liegt bei dieser Sondergruppe eine kombinierte, kutane und primär hypothalamo-hypophysäre Störung vor, anders als bei den klassischen ovariellen Gruppen FAS I und III, in denen der chronisch erhöhte LH-Tonus ovarieller Genese, also sekundär ist; aus diesen Gründen wird diese Patientengruppe unter FCA und nicht unter FAS I subsumiert.
Punkt 9: Ad Abschn. 4.2: Partieller Selbstheilungsprozess bei FAS I und III
Auch der Amsterdam Consensus (Fauser et al. 2012) hat nun ein Augenmerk (unter „Menopause, General Health“) auf dieses von uns schon seit Längerem beobachtete und publizierte Phänomen gerichtet, das wir als partiellen „Selbstheilungsprozess“ einordnen (Geisthövel et al. 2008, 2015a), allerdings mit dem Unterschied, dass in dem Konsensus keine Erklärung, aber von uns eine solche geliefert wird (vgl. auch Pkt. 4). Zudem hat nun die IGP mit der Überschrift „Menopause life stage“ Unklarheiten in der Bewertung des longitudinalen Verlauf eines PCOS eingeräumt und auf die Möglichkeit einer altersabhängigen Beendigung während des menopausalen Übergangs hingewiesen (Teede et al. 2018): (intermittierende) Normalisierung des Menstruationszyklus, Rückgang des Antral follicle count und des Ovarvolumens, Abfall der Androgenwerte – alles Parameter, deren Alterationen mit der polyfollikulären Ausgangslage des Ovars zu tun haben (Wetzka et al. 2019). Man sollte hierbei die beiden morphologischen Komponenten (Follikelapparat, Hilus) voneinander unterscheiden. Beide zusammen können für die Vergrößerung des Ovars bei FAS I und III ab der Pubertät verantwortlich sein, während nach dem Wegfall des follikulären Anteils in der Postmenopause (STRAW +2) lediglich die Hyperfibrisierung des Hilus als Residuum übrigbleibt. Dahingegen verbleiben der nun irreversible Hirsutismus und die ovarunabhängigen metabolischen Störungen (Geisthövel 1998; Fauser et al. 2012) als Residuen bestehen.
Punkt 10: Ad Abschn. 4.2: FAS II: Idiopathische Form
Die von Guastella et al. beschriebene „Type II classic PCOS“ (Anovulation, Hyperandrogenismus) scheint mit der idiopathischen Gruppe FAS II (Testosteron und/oder DHEAS erhöht, kein EPO; molekulargenetisch unauffällig) übereinzustimmen (Guastella et al. 2010), – nur mit dem Unterschied, dass bei diesen Autoren eine ovarielle, von unserer Arbeitsgruppe eine adrenale Genese angenommen wird. Höchstwahrscheinlich ist die Gruppe „Idiopathischer Hyperandrogenismus“ (Escobar-Morreale et al. 2012) mit dieser Gruppe des FAS II ebenfalls identisch. Nach unserem Kenntnisstand ist bislang in der Literatur keine konsequent erhobene Beweisführung für eine Hypertestosteronämie ovarieller Genese bei sonomorphologisch normalem Ovarbefund – von mit dieser Methode unentdeckbaren Androgen produzierenden Tumoren abgesehen – publiziert worden; aus vielerlei Gründen ist ein solcher Beweisgang auch in Zukunft nicht zu erwarten. Unseres Wissens gibt es keine andere Arbeitsgruppe, die auf das Vorkommen einer leicht ausgeprägten, adrenal bedingten, „idiopathischen“ Androgenisierung hinweist. Ohne Sinn wird z. B. auch bei einem Heterozygotenstatus der milden V281L-Mutation fast schon automatisch von einem „Late-onset AGS“ bzw. von „Non classical congenital adrenal hyperplasia“ gesprochen.
Punkt 11: Ad Abschn. 4.2: FAS II: Spezielle Fragestellungen
Die in dieser Gruppe vorliegenden Symptome klinische Androgenisierung und Zyklusstörung sind Grund dafür, dass diese adrenale Form fälschlicherweise als „PCOS“ klassifiziert wird. In diesem Zusammenhang muss der These klar widersprochen werden, dass bei einem AGS „automatisch“ durch adrenal-hypophysär-ovarielle „Induktion“ eine „PCO“ entstünde, wie dies auch wieder im AACE/ACE-Statement suggeriert wird (Goodman et al. 2015). Zwar kann man ovariell-adrenale Mischgruppen (FAS Ib oder FAS IIb, je nachdem, welcher Anteil überwiegt bzw. klinisch dominant ist) nachweisen. Gleichzeitig eindeutig belegbar gibt es aber die klassischen FAS-IIa-Patientinnen mit einer CP21A2-Mutation und/oder -Deletion bzw. „Late onset“ AGS- oder kongenitale AGS-Patientinnen, bei denen ein EPFO („PCO“) definitiv nicht vorliegt. Schon allein die Tatsache, dass neben einer adrenalen Enzymschwäche auch Ovarpathologien vorliegen können, die z. B. ein „primary ovarian failure“ (Ovarialinsuffizienz WHO III) (WHO-Klassifikation Amenorrhoe 1970) bei ein- und derselben Patientin zeigen, beweist diese Ansicht. So gibt es Berichte über ein 6-jähriges Mädchen (Inácio et al. 2021) bzw. eine 54-jährige Frau (Ságová et al. 2017) jeweils mit der Kombination eines Turnersyndroms und einer CAH. Im Gegensatz zu FAS I, das wie dargestellt durch den physiologischen Follikelverlust einen partiellen Selbstheilungsprozess während des menopausalen Übergangs eingeht (vgl. Punkt 8), muss bei einer genetisch bedingten adrenalen Enzymstörung wie bei FAS II von einer zumindest bis in die Postmenopause hineinreichenden adrenalen Dysfunktion ausgegangen werden, die sich in einer langanhaltenden kutanen Androgenisierung äußern kann. Dies gilt umso mehr, als eine Longitudinalstudie eine transiente, perimenopausale, physiologische Anhebung der zirkulierenden DHEAS-Spiegel bei kaukasischen Frauen beschrieben hat (Lasley et al. 2002), wonach es allerdings zu einem altersbedingt deutlichen, kontinuierlichen Abfall kommt (Laughlin und Connor 2000). So kann man von einem Zurückgehen evtl. sogar von einem Verschwinden des FAS II mit zunehmendem Alter ausgehen.
Punkt 12: Ad Abschn. 4.2:
Erneut ergibt sich, dass die von unserer Arbeitsgruppe erarbeitete Diagnosestratifizierung der FA Schritt um Schritt Bestätigung findet.
Punkt 13: Ad Abschn. 4.2: SHBG
Serum-SHBG wird als Surrogatparameter der Insulinresistenz und daher seine Bestimmung nun auch von der AE-PCOS-Society als zweckdienlich per se eingestuft (Escobar-Morreale et al. 2012); dies entspricht der vorliegenden Klassifikation, die SHBG als primären Parameter ausweist (s. Übersicht in Abschn. 2).
Punkt 14: Ad Abschn. 4.2: HAIR-AN-Syndrom/FAS III/FAS IV
FAS-III- oder -IV-Patientinnen mit Adipositas und schwerer Hyperinsulinämie, hohem FAI-Wert und Acanthosis nigricans (AN) sowie schwerer FPHL sind im Schrifttum unter dem Begriff: „hyperandrogenism-acanthosis-nigricans syndrome“ (HAIR-AN) (Barbieri und Kenneth 1983) zu finden. Anzunehmen ist, dass sich die Ätiologie dieses Syndroms mit jener von FAS III und IV überlappt und eine Androgenisierung mit schwerer metabolischer und dermatologischer Ausprägungsform darstellt, wobei die AN nur ein Symptom darstellt (Dunaif et al. 1987). Wahrscheinlich sind der ausgeprägte FPHL und die Acanthosis nigricans durch einen dysmoprhologischen Stimulus des Insulins bei jahrelanger, hochgradiger Hyperinsulinämie bedingt.
Punkt 15: Ad Abschn. 5.1: FAS IIIb
Diese Konfiguration eines FAS IIIb ist ein gutes Beispiel dafür, dass unter den Kriterien von Rotterdam Consensus, der AE-PCOS-Society (z. B. Escobar-Morreale et al. 2012) und der ESHRE-PCOS-Leitlinie, die nur einen 2-h-Glukosetest im oGTT bei übergewichtigen bzw. adipösen Patientinnen empfehlen, diese Frühform der metabolischen Entgleisung, nämlich die Hyperinsulinämie (Geisthövel et al. 1998, 2010a, b; Wetzka et al. 2013), möglicherweise nicht erfasst wird. Damit werden reversible und präventiv angehbare metabolische Stadien übersehen.
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