Die Gynäkologie

Info

Publiziert am: 09.09.2021

Habituelle Aborte

Verfasst von: Ruben-J. Kuon und Bettina Toth

Die Betreuung von Paaren mit rezidivierenden Spontanaborten (RSA) stellt besondere Herausforderungen an die betreuenden Ärzte. Die Diagnostik sollte möglichst standardisiert erfolgen und beinhaltet genetische, anatomische, hämostaseologische, mikrobiologische, endokrine, psychologische sowie immunologische Faktoren. Auch nach einer sorgfältigen Abklärung bleibt die Ursache der RSA in etwa der Hälfte der Fälle ungeklärt. Die Suche nach weiteren Ursachen ist daher Gegenstand aktueller Forschungen. Neben evidenzbasierten Therapieempfehlungen erfordert eine umfassende Betreuung der Paare auch die Entwicklung eines individuellen Behandlungskonzepts.

Seitenanfang / Suche
Einleitung
Epidemiologie, Definition, Inzidenzen
Diagnostische Abklärung und Therapie

Einleitung

Trotz intensiver diagnostischer Bemühungen bleibt bei etwa 50 % der Paare mit rezidivierenden Spontanaborten (RSA) die Ursache des Abortgeschehens ungeklärt. Darüber hinaus divergieren therapeutische Ansätze aufgrund einer uneinheitlichen Studienlage. Das Fehlen evidenzbasierter Therapieempfehlungen erfordert ein individuelles Behandlungskonzept sowie eine profunde Betreuung der Paare.

Epidemiologie, Definition, Inzidenzen

Im Falle einer Fehlgeburt wird zwischen Frühaborten (bis zum Abschluss der 12. SSW) und Spätaborten (ab der 13. SSW) unterschieden. Die WHO definiert habituelle Aborte als 3 aufeinanderfolgende Fehlgeburten vor der 24. SSW, wohingegen die Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) bereits nach 2 Fehlgeburten von einem rezidivierenden Abortgeschehen spricht (ASRM 2013; WHO 1977). Abhängig von der angewandten Definition beträgt die Inzidenz für RSA 1–3 % (WHO) bzw. 1–5 % (ASRM) aller fertilen Paare (Rai und Regan 2006; WHO 1977). Hatte die Frau bereits eine Lebendgeburt und erleidet erst danach rezidivierende Aborte, werden diese als sekundäre RSA in Abgrenzung zur primären RSA – Aborte ohne vorangegangene Lebendgeburt – bezeichnet (Li et al. 2002).

Diagnostische Abklärung und Therapie

Genetische Faktoren

Der Anteil der chromosomal auffälligen Feten ist bei Frauen mit 2 oder 3 Fehlgeburten am höchsten (>60 %), sinkt dann jedoch mit steigender Anzahl der Aborte auf 11 % bei Frauen mit mehr als 10 Aborten (Ogasawara et al. 2000). In den meisten Fällen handelt es sich um numerische Chromosomenanomalien (Trisomie 16, 22, Monosomie X). Eine Triploidie findet sich in etwa 15 % der Fälle bei RSA (Philipp et al. 2003). Strukturelle Chromosomenaberrationen sind selten, können aber auf einer familiären Chromosomenstörung beruhen bzw. entstehen in der Hälfte der Fälle neu, oder es liegt eine balancierte Aberration bei einem der Partner vor.

Die Chromosomenanalyse bei Paaren mit 2 oder mehr Aborten zeigt bei ca. 3–5 % eine balancierte strukturelle Chromosomenaberration bei der Frau oder dem Mann (Franssen 2005; Vomstein et al. 2020).

Am häufigsten finden sich balancierte reziproke (ca. 50–60 %) sowie Robertsonsche Translokationen (ca. 16–25 %) (Franssen 2005). In 2/3 der Fälle ist die Frau Trägerin der Translokation, nur in 1/3 der Mann (Laurino et al. 2005). Inversionen oder andere strukturelle Chromosomenveränderungen kommen dahingegen deutlich seltener vor (Franssen 2005).

Eine ursächliche Therapie für Chromosomenanomalien steht nicht zur Verfügung. Ist ein Elternteil betroffen und es besteht ein erhöhtes Risiko für eine unbalancierte Chromosomenveränderung beim zukünftigen Kind, kann ggf. eine Polkörper-(PKD) oder Präimplantationsdiagnostik (PID) in Erwägung gezogen werden. Im Falle einer PKD wird allerdings nur das mütterliche Genom berücksichtigt. Sowohl eine PKD als auch eine PID setzt eine assistierte reproduktionsmedizinische Behandlung mit hohem finanziellen Aufwand und den entsprechenden möglichen Nebenwirkungen einer ovariellen Stimulation voraus.

Die internationale Studienlage ist derzeit jedoch uneinheitlich bei der Frage, ob RSA-Paare ohne/mit elterliche Chromosomenstörung von einer PKD bzw. PID profitieren (De Rycke et al. 2015; Harper et al. 2012; Hodes-Wertz et al. 2012; Murugappan et al. 2015; Franssen et al. 2011).

Anatomische Faktoren

Hinsichtlich anatomischer Risikofaktoren für RSA unterscheidet man angeborene von erworbenen anatomischen Veränderungen.

Angeborene anatomische Veränderungen

Etwa 10–25 % der RSA-Patientinnen weisen eine uterine Fehlbildung auf (im Vergleich zu 5 % in der Kontrollgruppe) (Sugiura-Ogasawara et al. 2011). Daher kommt der Diagnostik anatomischer Fehlbildungen bei der Abklärung möglicher Ursachen für RSA eine besondere Bedeutung zu (Branch et al. 2010). Eine erhöhte Abortwahrscheinlichkeit wird mit dem Vorliegen eines Uterus septus assoziiert, ein Zusammenhang von RSA mit anderen Fehlbildungen wie dem Uterus arcuatus oder bicornis wird kontrovers diskutiert.

Erworbene anatomische Veränderungen

Der mögliche Einfluss von Myomen auf das Abortgeschehen, insbesondere ohne submuköse Lokalisation, ist bislang nicht gesichert. Inwieweit endometriale Polypen das Abortrisiko beeinflussen, ist ebenso unklar. Aufgrund der Tatsache, dass RSA-Patientinnen oft mehrfach Kürettagen erhalten, sollten auch Synechien bis hin zum Asherman-Syndrom ausgeschlossen werden (Römer 1994).

Diagnostik anatomischer Veränderungen

Im Rahmen der diagnostischen Abklärung sollte bei jeder RSA-Patientin ein transvaginaler Ultraschall bzw. bei V. a. anatomische Veränderungen eine 3D-Sonografie mit Beurteilung des inneren Genitals erfolgen. Intrauterine Veränderungen können am zuverlässigsten mit Hilfe einer diagnostischen Hysteroskopie erfasst werden. Da eine bekannte Koinzidenz von uterinen Fehlbildungen und dem Auftreten einer Endometriose besteht, kann insbesondere bei Dysmenorrhö eine zusätzliche (diagnostische und ggf. operative) Laparoskopie erwogen werden.

Die Diagnostik anatomischer Veränderungen bei RSA sollte eine Vaginalsonografie (ggf. 3D-Sonografie) und/oder eine Hysteroskopie enthalten. Zum Ausschluss intrauteriner Adhäsionen sollte eine Hysteroskopie erfolgen.

Eine hysteroskopische Septumdissektion bei RSA und Uterus septus kann nach sorgfältiger Risiko-Nutzen Abwägung durchgeführt werden. Nach einer postoperativen Heilungsphase von etwa 2 Monaten kann eine erneute Schwangerschaft angestrebt werden (Kowalik et al. 2011).

Die Resektion submuköser Myome führte in einer Studie zu einer signifikanten Reduktion der Abortrate im 2. Trimester sowie insgesamt zu einer Steigerung der Lebendgeburtenrate (Saravelos et al. 2011). Bei der Indikationsstellung für eine Myomenukleation sollten jedoch auch klinische Aspekte (Hypermenorrhö, Größe und Lage) Berücksichtigung finden.

Hämostaseologische Faktoren

Thrombophilie

In der Schwangerschaft kommt es physiologischerweise zu einem Anstieg prokoagulatorischer Faktoren, um einen peripartalen Blutverlust zu vermeiden. Dadurch wird jedoch auch das Thromboserisiko in der Schwangerschaft und im Wochenbett erhöht, was bei Vorliegen von hereditären oder erworbenen Thrombophilien zusätzlich verstärkt wird (Bohlmann et al. 2011; Marik und Plante 2008). Die erworbene Thrombophilie (Antiphospholipidsyndrom, APS) wird bei den immunologischen Faktoren (Abschn. 3.7) erörtert.

Hereditäre Thrombophilie

Zu den häufigsten hereditären Thrombophilien zählt die Mutation im Faktor-V-Leiden(FVL)- sowie im Prothrombin(G20210A)-Gen (PT). Daneben können (seltener) ein Mangel an Protein C, S oder Antithrombin bzw. eine Erhöhung des Faktor VIII beobachtet werden. Die Datenlage hinsichtlich eines Zusammenhanges zwischen RSA und dem Vorliegen einer maternalen hereditären Thrombophilie ist uneinheitlich, ältere Metaanalysen zeigen jedoch einen möglichen Zusammenhang zwischen dem maternalen FVL bzw. PT oder Protein-S-Mangel und RSA (Kovalevsky et al. 2004; Rey et al. 2003) bzw. Spätaborten (Rey et al. 2003). Die aktuelle S2k-Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG empfiehlt kein Thrombophiliescreening zum Zweck der Abortprophylaxe, weist jedoch darauf hin, dass eine Bestimmung der Aktivität von Antithrombin, Protein C/S im Blutplasma und eine molekulargenetische Analyse der Faktor-V-Leiden-Mutation und der Prothrombin-G20210A-Mutation bei Patientinnen mit thrombembolischen Risiken (u. a. positive Eigen- oder Familienanamnese) erfolgen soll (Toth et al. 2018). Eine Diagnostik auf MTHFR-Polymorphismen wird nicht als notwendig erachtet.

Zahlreiche Studien zeigten keinen präventiven Effekt bei Einsatz von niedermolekularen Heparinen (NMH) bei Frauen mit RSA ohne bekannte Thrombophilie (Clark et al. 2010; Kaandorp et al. 2010; Schleussner et al. 2015; Tan et al. 2012), weshalb auch in internationalen Leitlinien keine Heparinisierung zur Vermeidung eines Abortes (im Sinne eines Off-label-Einsatzes) empfohlen wird. Schwangere im Z. n. RSA und einer nachgewiesen hereditären Thrombophilie bzw. im Z. n. Thrombose/Embolie haben jedoch ein signifikant erhöhtes prokoagulatorisches Risiko, sodass in speziellen Konstellationen eine Heparinisierung aus maternaler Indikation erfolgen sollte (Toth et al. 2018). Hier ist insbesondere der maternale Antithrombinmangel hervorzuheben, da er mit einem besonders hohen Risiko für maternale und fetale Komplikationen assoziiert ist, weshalb eine Kombination aus niedermolekularem Heparin und einer Substitution von Antithrombin erfolgen sollte (Rogenhofer et al. 2014).

Mikrobiologische Faktoren

Eine Assoziation zwischen einer bakteriellen Vaginose im 1. Trimenon und dem Auftreten von (rezidivierenden) Aborten ist nicht gesichert (Ralph et al. 1999). Studien weisen jedoch darauf hin, dass eine bakterielle Vaginose im 1. Trimester ein Risikofaktor für die Entwicklung von Aborten im 2. Trimester bzw. von Frühgeburten sein kann (Hay et al. 1994; Leitich und Kiss 2007). In den USA sind jährlich etwa 800.000 Schwangere von einer bakteriellen Vaginose betroffen und insbesondere Gardnerella vaginalis scheint hierbei ein häufiger Erreger zu sein (Goldenberg et al. 1997).

Zudem wird eine Assoziation zwischen einer Parvovirus-B19-Infektion und RSA diskutiert, derzeit besteht jedoch keine gesicherte Evidenz für virale Infektionen als Verursacher von RSA (Nigro et al. 2011).

Ein generelles mikrobiologisches Screening wird bei RSA nicht empfohlen. Im Falle von Spätaborten und nachgewiesener Infektion sollte eine präkonzeptionelle Keimsanierung erfolgen, bei Verdacht auf eine vaginale Infektion in einer erneuten Schwangerschaft sollte eine umgehende Diagnostik und Therapie vorgenommen werden (Nigro et al. 2011).

Chronische Endometritis

Eine chronische Endometritis kann bei etwa 7–67 % der Patientinnen mit RSA gefunden werden und ist meist bakteriell verursacht (Kitaya 2011; Cicinelli et al. 2014; McQueen et al. 2014). Polypen im Bereich der Vorder- oder Hinterwand des Uterus (auch im Sinne eines „Polypenrasen“) können einen Hinweis auf eine chronische Endometritis geben (Cicinelli et al. 2005). Aufgrund der milden oder fehlenden Symptome und der anspruchsvollen histopathologischen Analyse wird sie nur selten diagnostiziert (Kitaya 2011). Der Nachweis einer chronischen Endometritis ist jedoch indirekt über CD138-positive Plasmazellen möglich (Abb. 1). Aktuelle Studien legen nahe, dass Patientinnen nach antibiotischer Therapie einer chronischen Endometritis eine höhere Schwangerschaftsrate aufweisen (Cicinelli et al. 2014; McQueen et al. 2015).

Eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer chronischen Endometritis (mit Hilfe einer Bestimmung der CD138-positiven Plasmazellen) kann bei Frauen mit RSA durchgeführt werden.

Endokrine Faktoren

Diabetes mellitus

Eine diabetogene Stoffwechsellage mit hohen HbA1c-Spiegeln – als Ausdruck eines unzureichend eingestellten Diabetes mellitus – ist sowohl mit Früh- als auch mit Spätaborten assoziiert (Melamed und Hod 2009; Sibai 2000). Möglicherweise spielen hierbei Gefäßveränderungen und immunologische Faktoren, welche durch eine Hyperglykämie bedingt werden, eine ursächliche Rolle. Bei guter, bereits präkonzeptioneller Einstellung unterscheidet sich die Abortwahrscheinlichkeit von Diabetikerinnen nicht von Frauen ohne Diabetes (Mills et al. 1988).

PCOS

Frauen mit dem Vollbild eines polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS) haben ein erhöhtes Abortrisiko (Glueck et al. 2002; Rai et al. 2000), wohingegen nur das Auftreten von PCO-typischen Ovarien nicht mit einem erhöhten Abortrisiko einhergeht (Christiansen 2006). Vielmehr scheinen erhöhte LH-Spiegel, eine Hyperandrogenämie, die die endometriale Entwicklung negativ beeinflusst, sowie die Insulinresistenz eine Rolle zu spielen (Okon et al. 1998). Eine Verbesserung der Insulinresistenz durch eine Metforminbehandlung bei PCOS-Patientinnen führte in einer Studie zu einer verringerten Abortrate (Glueck et al. 2001). Mehrere Studien berichteten Abortraten zwischen 62 und 73 % bei Frauen mit PCOS ohne Metformin im Vergleich zu 9–36 % unter Metformineinnahme (Glueck et al. 2001, 2002; Jakubowicz et al. 2002; Thatcher und Jackson 2006).

Dennoch wird der Einsatz von Metformin bei RSA-Patientinnen kontrovers diskutiert. Eine randomisierte placebokontrollierte Studie zum präkonzeptionellen Einsatz von Metformin bei adipösen Frauen mit PCOS über 3 Monate zeigte zwar eine höhere Konzeptionsrate, aber keine Beeinflussung der Häufigkeit von Frühaborten (15,2 % vs. 17,9 %) (Morin-Papunen et al. 2012).

In Deutschland ist im Beipackzettel explizit vermerkt, dass Metformin in der Schwangerschaft kontraindiziert wird. Zudem wird in der S3-Leitlinie „Diabetes und Schwangerschaft“ ein Absetzen von Metformin in der Schwangerschaft empfohlen (Kleinwechter et al. 2014).

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Hyperthyreose

Eine dänische Studie zeigte eine erhöhte Abortrate bei Frauen mit Hyperthyreose, unabhängig davon, ob sie vor oder während der Frühschwangerschaft mit Thyreostatika behandelt wurden (Andersen et al. 2014).

Hypothyreose

Eine latente Hypothyreose findet sich bei 3–15 % aller Schwangeren (Negro und Stagnaro-Green 2014). Werden zusätzlich erhöhte Schilddrüsenautoantikörper gefunden, so gilt ein Zusammenhang mit RSA weitgehend als gesichert (Thangaratinam et al. 2011). Eine Hypothyreose sollte schon präkonzeptionell eingestellt werden. Ein TSH von 2,5 mIE/l gilt dabei als oberer Normwert im ersten Trimenon.

Bei auffälligen TSH-Werten empfiehlt die aktuelle S2k-Leitlinie zusätzlich die Bestimmung von fT3, fT4 sowie der Schilddrüsenautoantikörperkonzentration (Toth et al. 2018).

Hyperprolaktinämie

Sehr hohe Prolaktinspiegel beeinflussen die Follikelreifung und können so über eine Insuffizienz der Lutealphase das Abortrisiko erhöhen (Pluchino et al. 2014). Eine Behandlung mit Dopaminagonisten (z. B. Bromocriptin) ist nach ausführlicher Diagnostik indiziert. In einer randomisierten Studie mit 64 RSA-Patientinnen und bekannter Hyperprolaktinämie betrug die Lebendgeburtenrate nach Bromocriptintherapie bis zur 9. SSW 85,7 % im Vergleich zu 52,4 % bei unbehandelten RSA-Patientinnen (Hirahara et al. 1998).

Luteale Insuffizienz

Eine insuffiziente Lutealphase mit ungenügender Progesteronbildung findet sich bei bis zu 35 % der RSA-Patientinnen (Smith und Schust 2011). Es fehlen derzeit einheitliche Definitionen hinsichtlich der Diagnostik einer Lutealphaseninsuffizienz (ASRM 2015). Liegt der Serumprogesteronspiegel in der Mitte der Lutealphase über 10 ng/ml, so ist eine luteale Funktionsstörung eher unwahrscheinlich. Es ist aber kein unterer Normwert bekannt, unter dem eine intakte Schwangerschaft nicht mehr möglich ist (ASRM 2015).

Eine aktuellen Cochrane-Analyse zeigte, dass eine routinemäßige Gabe von Progesteron zur Vermeidung von Spontanaborten nicht effektiv ist bzw. nur in der Subgruppe der Frauen mit ≥3 RSA einen Benefit aufwies, auch wenn die eingeschlossenen Studien methodisch als von geringer Qualität eingestuft wurden (Haas und Ramsey 2013). In der placebokontrollierten Multizenterstudie „PROMISE“ wurden Frauen mit idiopathischen RSA randomisiert in eine Gruppe mit 2x/Tag 400 mg mikronisiertem Progesteron (Vaginalsuppositorien) (n = 404) und eine zweite Gruppe (n = 432) mit Placebo (Behandlung ab positivem Schwangerschaftstest bis zur 12. SSW). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Lebendgeburtenrate (Coomarasamy et al. 2015). Eine weitere Studie dieser Arbeitsgruppe weist auf eine signifikant höhere Lebendgeburtenrate bei Frauen mit ≥ 1 Fehlgeburt in der Vorgeschichte und Abortus imminens in der aktuellen Schwangerschaft in der Gruppe von Frauen, die vaginales Progesteron in einer Dosierung von 2x 400 mg/Tag ab Beginn der Blutung bis zur 16. SSW erhielten, hin (Coomarasamy et al. 2019).

Im Jahr 2017 wurde eine Metaanalyse von 10 randomisierten Studien mit insgesamt 1586 Frauen mit idiopathischen RSA und der Gabe von Progesteron im 1. Trimenon publiziert. Es zeigten sich positive Effekte hinsichtlich der Abort- und Lebendgeburtenrate, jedoch nur in der Subgruppe der Patientinnen, die mit synthetischem Progesteron und nicht mit natürlichem Progesteron behandelt wurden (Saccone et al. 2017).

Psychologische Faktoren

Eine direkte Verursachung einer Fehlgeburt allein aufgrund psychologischer Faktoren wie z. B. Stress ist nicht belegt. Nach jetzigem Erkenntnisstand ist höchstens eine mittelbare Beeinflussung über Verhaltensänderungen der Schwangeren (wie z. B. die Einnahme von Genussgiften oder gravierende Mangelernährung) zu vermuten.

Die psychologischen Auswirkungen einer Fehlgeburt sollten jedoch nicht unterschätzt werden, auch die jeweils individuellen Trauerprozesse der Patientin und ihres Partners sowie das hohe Risiko für die Entwicklung einer Depression und Angststörung (Rohde und Dorn 2007; Voss et al. 2020). Unterstützende Faktoren einer stabilen Partnerschaft sowie eines sozialen Netzwerks und ein aktiv-konfrontativer Umgang scheinen insgesamt prognostisch günstig zu (Bergner et al. 2008).

Das Konzept des „tender loving care“ geht auf Stray-Pedersen zurück, wurde allerdings nicht anhand von randomisierten kontrollierten Studien validiert (Stray-Pedersen und Stray-Pedersen 1984, 1988). Gemäß der S1-Leitlinie der DGGG ist ein „empathischer und entlastender Umgang mit der Patientin (und ihrem Partner) im Sinne des ‚patient-centered care‘ (individuell abgestimmte Informationsgabe und Angebot emotionaler Unterstützung) sowohl in der Arzt-Patientin-Beziehung als auch durch weiteres medizinisches Personal“ hilfreich (Toth et al. 2015).

Immunologische Diagnostik bei RSA

In den letzten Jahren sind immunologische Faktoren als mögliche Ursachen für das habituelle Abortgeschehen stärker in den Fokus der Wissenschaft gerückt. Mit Hilfe neuer diagnostischer Verfahren lassen sich immunologische Veränderungen aufzeigen, welche in Kontrollgruppen nicht nachgewiesen werden. Inwieweit es sich dabei allerdings um die Ursache und nicht um die Folge des Abortgeschehens handelt, bleibt unklar.

Eine mögliche diagnostische Abklärung immunologischer Veränderungen bei RSA bestand früher vorwiegend in der Bestimmung von Antiphospholipid- und antinukleären Antikörpern. Mittlerweile kann sie, je nach Umfang der Diagnostik, eine Vielzahl an immunkompetenten Faktoren wie natürliche Killerzellen (NK-Zellen), T- und B-Zellen sowie Zytokine, die sowohl im peripheren Blut als auch im Bereich des Endometriums untersucht werden können, umfassen (Kuon et al. 2015, 2017a, b).

Autoimmune Faktoren

Antiphospholipidsyndrom

Ein Antiphospholipidsyndrom (APS) betrifft 2–15 % aller Patientinnen mit Fehlgeburten und wird in den internationalen Leitlinien als etablierter Risikofaktor beschrieben (Bustos et al. 2006; Miyakis et al. 2006; Perricone et al. 2012; Shoenfeld et al. 2006; Toth et al. 2010, 2018; Vomstein et al. 2020). Wichtig ist der zweimalige Nachweis von Antiphospholipidantikörpern im oberen Bereich (aPL-AK; Lupusantikoagulans, β2-Glykoprotein-Antikörper IgG/IgM, Cardiolipin-Antikörper IgG/IgM) im Abstand von mindestens 12 Wochen (Bingley et al. 2004; Hughes 2011; Kolho et al. 1999; Tatar et al. 2004).

Diagnostische Kriterien für den Nachweis eines Antiphospholipidsyndroms. (Nach Miyakis et al. 2006)

Klinik

≥1 venöse oder arterielle Thrombosen
1 oder 2 unerklärte Fehlgeburten bei morphologisch unauffälligen Feten >10. SSW
≥3 Aborte <10. SSW
≥1 später Abort bzw. Frühgeburt <34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Präeklampsie

Labor (zweimaliger Nachweis im Abstand von 12 Wochen)

Anti-Cardiolipin-Antikörper (IgM, IgG): mittlere bis hohe Titer
Anti-β2-Glykoprotein-1-Antikörper (IgM, IgG): hohe Titer
Lupusantikoagulans

Sowohl die klinischen als auch die laborchemischen Kriterien können gemeinsam und/oder auch einzeln auftreten. Per Definition muss mindestens ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium erfüllt sein, um ein Antiphospholipidsyndrom zu diagnostizieren.

Die pathogenen Mechanismen, welche den geburtshilflichen Verlauf negativ beeinflussen, sind komplex und werden nicht nur durch das Gerinnungssystem, sondern auch durch direkte Effekte der Antiphospholipidantikörper auf den Trophoblasten vermittelt (Perricone et al. 2012; Tersigni et al. 2014). Darüber hinaus fördern aPL-AK möglicherweise die Synthese von Prostaglandinen durch deziduale Zellen und steigern die Expression und Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie TNF, IL-1 und IL-6 (Carp und Shoenfeld 2007; Hadziselimovic et al. 2007; Tersigni et al. 2014). Patientinnen mit APS erreichen ohne Behandlung eine Lebendgeburtenrate von lediglich 10 % (Beydoun und Saftlas 2005; Huong et al. 2001; Ober et al. 1992; Rai et al. 1995). Gemäß einer retrospektiven Studie kann durch die Behandlung mit Aspirin und niedermolekularem Heparin eine Lebendgeburtenrate von 79 % erreicht werden (Cohn et al. 2010). Die aktuelle S2k-Leitlinie empfiehlt die Gabe von Aspirin bis zu 34+0 SSW, wohingegen die Gabe von NMH bis zur Geburt und auch in der postpartalen Zeit (mindestens 6 Wochen) erfolgen sollte (Toth et al. 2018).

Schilddrüsenantikörper

Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe (wie Thyreoperoxidase und/oder Thyreoglobulin) stellen die häufigste autoimmune Störung dar und betreffen etwa 5–20 % aller schwangeren Frauen (Perricone et al. 2012). Mehrere Studien beschreiben einen 3- bis 5-fachen Anstieg von Fehlgeburten im ersten Trimester bei Vorliegen von Schilddrüsenantikörpern auch ohne thyroidale Dysfunktion (Perricone et al. 2012; Toth et al. 2010; Vaquero et al. 2000).

Antinukleäre Antikörper

Antinukleäre Antikörper (ANA) weisen auf eine autologe Aktivierung des Immunsystems hin. Der Nachweis gelingt sowohl bei verschiedenen autoimmunen Erkrankungen wie beispielsweise dem systemischen Lupus erythematodes als auch bei gesunden Individuen (Hughes 2011; Kurien und Scofield 2006). Die Rolle der ANA im Rahmen des Abortgeschehens wird kontrovers diskutiert (Bustos et al. 2006; Perricone et al. 2012; Shoenfeld et al. 2006).

Zöliakie

Die Zöliakie ist eine chronische Enteropathie, welche durch eine Glutenunverträglichkeit charakterisiert ist. Sie geht mit einer unterschiedlichen Symptomausprägung einher, da nur etwa 20–50 % aller betroffenen Individuen auch Beschwerden aufweisen (Bingley et al. 2004; Carp und Shoenfeld 2007; Kolho et al. 1999; Tatar et al. 2004). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse zeigte eine Odds Ratio von 5,82 (95-%-Konfidenzintervall 2,30–14,74) für den Nachweis einer Zöliakie bei Frauen mit RSA (Carp und Shoenfeld 2007; Tersigni et al. 2014). Obgleich eine Assoziation mit Fehlgeburten kontrovers diskutiert wird, können im Rahmen der Diagnostik IgA-Antikörper gegen Gewebstransglutaminase bei RSA-Patientinnen bestimmt werden. Im Falle eines positiven Befundes sollte eine Dünndarmbiopsie erfolgen bzw. eine glutenfreie Diät eingeleitet werden (Empson et al. 2005; Kumar et al. 2011; Kwak-Kim et al. 2013).

Allogene Faktoren

HLA-Sharing

Studien weisen darauf hin, dass eine vermehrte Kompatibilität mütterlicher und väterlicher HLA-Antigene (HLA-Sharing) mit einer erhöhten Rate von Fehlgeburten assoziiert sein könnte (Beydoun und Saftlas 2005; Ober et al. 1992; Perricone et al. 2012). Es wird vermutet, dass dadurch eine Bildung von spezifischen Antikörpern nicht erfolgt, welche paternale fetale und plazentare Antigene blockieren und dadurch eine Schutzfunktion ausüben (Eblen et al. 2000; Perricone et al. 2012; Toth et al. 2010; Vaquero et al. 2000). Eine Studie zeigte bei RSA-Patientinnen eine signifikant niedrigere Konzentration dieser Antikörper (Eblen et al. 2000). Eine andere Studie betont jedoch, dass die Mehrheit der Transplantationsantigene in den ersten 16 SSW an der fetomaternalen Grenzzone noch nicht ausgebildet sind und stellt damit die Theorie des HLA-Sharings in Frage (Hiby et al. 2004).

Natürliche Killerzellen

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) gehören zum angeborenen Immunsystem und exprimieren den Oberflächenmarker CD56 (Robertson und Ritz 1990). Hinsichtlich Vorkommen und Funktion können zwei unterschiedliche Populationen unterschieden werden: NK-Zellen im Blut (periphere NK-Zellen, pNK-Zellen) mit zytotoxischer Aktivität und antiviralen sowie antineoplastischen Effekten, und uterine NK-Zellen (uNK-Zellen) mit geringer zytotoxischer Aktivität (Tang et al. 2011). Etwa 70 % der Immunzellen im ersten Trimester an der fetomaternalen Grenzzone sind uNK-Zellen. Ihre Anzahl steigt in der Lutealphase an (Abb. 2), erhöht sich weiter in der Frühschwangerschaft, bleibt konstant von der 8.–20. SSW und vermindert sich zum Entbindungstermin (Lash und Bulmer 2011). Eine vermehrte Konzentration an uNK-Zellen kann zu einem geänderten „Remodeling“ der uterinen Spiralarterien führen (Robson et al. 2012). Möglicherweise führen diese proangiogenen Prozesse zu einem vermehrten Blutfluss im Zuge der Implantation und stören die Einnistung. Der prognostische Nutzen sowohl der pNK- als auch der uNK-Zellanalyse im Zusammenhang mit RSA ist Gegenstand wissenschaftlicher Kontroverse (Moffett und Shreeve 2015; Sacks 2015). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse zeigte eine signifikant höhere Anzahl von pNK-Zellen, jedoch nicht von uNK-Zellen bei Patientinnen mit RSA im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen (Seshadri und Sunkara 2014). Eine aktuelle Studie aus dem Jahr 2017 weist jedoch auf eine signifikante Erhöhung der uNK-Zellen hin bei Frauen mit idiopathischen RSA im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Kuon et al. 2017). Die Etablierung einer einheitlichen und standardisierten NK-Zell-Diagnostik im Rahmen wissenschaftlicher Untersuchungen ist daher dringend erforderlich (u. a. Zeitpunkt der Diagnostik, Bestimmung von Referenzwerten).

Der Vielzahl an potenziellen immunologischen Einflussfaktoren auf das Abortgeschehen steht eine zunehmende Anzahl an immunmodulierenden Therapieansätzen gegenüber.

Progesteron

Progesteron weist unter anderem durch eine Modulation der Zytokinproduktion immunmodulatorische Eigenschaften auf (Choi et al. 2000; Druckmann und Druckmann 2005). Lymphozyten sezernieren unter dem Einfluss von Progesteron einen speziellen immunmodulatorischen Faktor („progesteron-induced blocking factor“, PIBF), welcher die Balance der Zytokine zugunsten der TH2-Zytokine verschiebt, die Aktivität der NK-Zellen hemmt und durch eine Beeinflussung des Arachidonsäuremetabolismus zu einer Reduktion von Prostaglandinen führt (Beta et al. 2011).

Intravenöse Immunglobuline

Der Einsatz von durch i.v.-Gabe gepoolten Immunglobulinen zur passiven Immunisierung bei RSA wird kontrovers diskutiert (Ata et al. 2011; Ensom und Stephenson 2011; Stephenson et al. 2010). Ein therapeutischer Effekt wird über eine Suppression der Anzahl und Aktivität von NK-Zellen und eine Alteration TH1-vermittelter Immunprozesse vermutet. Es gibt derzeit keine klaren Indikationen, und mögliche Nebenwirkungen, wie z. B. anaphylaktischer Schock, Übelkeit, Fieber, Muskelschmerz und Infektionsübertragung, können erheblich sein (Jauniaux et al. 2006).

Allogene Lymphozytenimmunisierung

Bei der allogenen Lymphozytenimmunisierung findet eine Exposition des mütterlichen Immunsystems mit paternalen bzw. Spenderlymphozyten statt. Dies soll zur Aktivierung von Schutzmechanismen für die Schwangerschaft führen (Wong et al. 2014). Studien zeigten widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Schwangerschaftsverlaufs und es können erhebliche Komplikationen auftreten, z. B. Infektionsübertragung oder Bildung irregulärer erythrozytärer und thrombozytärer Antikörper (Wong et al. 2014).

Glukokortikoide

Studien zeigten, dass eine Therapie mit Steroiden sowohl die Aktivität der regulatorischen T-Zellen erhöht als auch endometriale NK-Zellen und deren Zytotoxizität reduziert (Quenby et al. 2005; Thum et al. 2008). Die trophoblastäre Expression von HLA-G, welche einen protektiven Effekt auf die Schwangerschaft ausübt, konnte in vitro durch Glukokortikoide erhöht werden (Akhter et al. 2012). Bei Patientinnen mit idiopathischem RSA zeigen einige Studien einen positiven Effekt bei Behandlung mit Prednisolon (meist in Kombination mit Aspirin/Heparin) (Fawzy et al. 2008; Gomaa et al. 2014; Tempfer et al. 2006). Zudem konnte gezeigt werden, dass Frauen mit einer Abortneigung und einer erhöhten Aktivität der NK-Zellen möglicherweise von einer Therapie mit Prednisolon profitieren (Quenby et al. 2005; Tang et al. 2013). Bekannte Risiken einer Kortisontherapie während der Schwangerschaft beinhalten das Auftreten einer arteriellen Hypertonie, Diabetes, Frühgeburt und reduziertes Geburtsgewicht. Bezüglich der Entwicklung fetaler Fehlbildungen und dem Risiko für eine orale Spaltbildung besteht eine uneinheitliche Datenlage, zudem sind Störungen bei der neurologischen Entwicklung beschrieben (Hasbargen et al. 2001; Park-Wyllie et al. 2000; Gur et al. 2004; Hviid und Molgaard-Nielsen 2011; Kallen 2003; Skuladottir et al. 2014).

G-CSF

In einer Studie an Patientinnen mit idiopathischem RSA, welche mit G-CSF s. c. ab dem 6. Tag nach der Ovulation behandelt wurden, zeigte sich eine signifikant höhere Lebendgeburtenrate (82,8 % in der Therapiegruppe vs. 48,5 % in der Placebogruppe) ohne Hinweis für eine fetale Beeinträchtigung (Scarpellini und Sbracia 2009). Eine weitere Studie, bei der RSA-Patientinnen eine Therapie mit G-CSF oder alternativ andere Therapieoptionen wie LMWH, ASS oder Kortison erhielten, bestätigt die positiven Effekte einer Therapie mit G-CSF hinsichtlich der Lebendgeburtenrate in diesem Kollektiv (Santjohanser et al. 2013). Zu beachten sind jedoch die Nebenwirkungen einer G-CSF-Therapie, zu denen das Auftreten einer Leukozytose, Störungen der Leber- und Nierenfunktion, Hautreaktionen sowie Fieber und Anaphylaxie zählen (Santjohanser et al. 2013).

Lipidinfusionen

Lipidemulsionen modulieren möglicherweise die Aktivität des Immunsystems, insbesondere im Sinne einer Suppression der Zytotoxizität von NK-Zellen sowie der Produktion proinflammatorischer Zytokine (Granato et al. 2000). Es konnte eine Reduktion des Verhältnisses von TH1/TH2-Zytokinen und eine Normalisierung einer erhöhten Aktivität von NK-Zellen gezeigt werden (Roussev et al. 2008). Die Anwendung von Lipidinfusionen bei Patientinnen mit Implantationsversagen bzw. RSA und zugleich erhöhter Zytotoxizität der NK-Zellen scheint äquieffektiv zu einer Therapie mit i.v.-IgG bezüglich der Lebendgeburtenrate zu sein (Coulam und Acacio 2012). Möglicherweise profitieren Patientinnen mit erhöhter NK-Zellaktivität von einer solchen Therapie (Coulam und Acacio 2012; Moraru et al. 2012).

TNF-Inhibitoren

Hohe Konzentrationen von TNF sind möglicherweise mit RSA assoziiert (Winger und Reed 2008). Patientinnen mit hoher Aktivität der NK-Zellen, welche zusätzlich zu LMWH, Aspirin und i.v.-IG TNF-Inhibitoren erhielten, zeigten eine höhere Lebendgeburtenrate (LGR) als Patientinnen ohne TNF-Inhibitor (Gruppe 1: LMWH, Aspirin, i.v.-IG, LGR: 54 %; Gruppe 2: zusätzlich TNF-Inhibitoren, LGR: 71 %) (Winger und Reed 2008). Eine aktuelle prospektive, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie untersuchte den Einsatz von Etanercept® (25 mg, s.c., täglich ab Tag 1 nach Menstruation bis zur 10. SSW) bei n = 188 Patientinnen mit idiopathischen RSA und angeborener Immunstörung (definiert als Serum TNFα >5,14 pg/ml oder erhöhter NK-Zellaktivität). Es zeigte sich eine signifikante Erhöhung der LGR unter Etanercept® Behandlung (89,47 % vs. 72,04 % [P = 0.01,OR = 3.30; 95 %KI(1.49~7.32)] (Fu et al. 2019)).

TNF-Inhibitoren zeigen jedoch eine Vielzahl an Nebenwirkungen, die von Hautreaktionen und Infektionen bis hin zu seltenen Erscheinungen wie arzneimittelbedingtem Lupus und dem Azathioprin-assoziierten hepatosplenischen T-Zelllymphom reichen (Rychly und DiPiro 2005). Zwei aktuelle Metaanalysen weisen zudem auf eine signifikant höhere Rate an Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht hin bei Frauen, welche in der Schwangerschaft mit TNFα-Rezeptorblocker behandelt wurden (Komaki et al. 2017; Mirdamadi et al. 2018).

Die etablierte immunologische Diagnostik und Therapie sollte gemäß den aktuellen Leitlinien den Ausschluss eines APS sowie einer thyroidalen Autoimmunerkrankung umfassen (Toth et al. 2018).

Obwohl eine Vielzahl an immunmodulatorischen Therapien derzeit zur Verfügung steht, sind die Studienpopulationen bislang noch zu klein bzw. es wurden uneinheitliche Patienten(sub-)gruppen eingeschlossen, sodass hier zunächst weitere Studien folgen müssen. Immuntherapien sollten bis zum Vorliegen weiterer Evidenzen nur im Rahmen von kontrollierten Studien Anwendung finden.

Idiopathische RSA

Bei der idiopathischen RSA (iRSA) handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose. Man spricht von iRSA, wenn die Kriterien für das Vorliegen von RSA gemäß der WHO- oder der ASRM-Definition erfüllt sind und andere ursächliche Faktoren im Rahmen der leitlinienkonformen Abklärung ausgeschlossen wurden. Der Anteil der iRSA liegt zwischen 50 % und 75 % (ACOG 2002; Jauniaux et al. 2006; WHO 1977). Der Einsatz von G-CSF bei iRSA wird bei den immunmodulatorischen Therapien erläutert. Aktuelle Studien zur Gabe von NMH bei iRSA zeigen keinen Benefit in der Lebendgeburtenrate im therapierten Kollektiv (Check 2012; de Jong et al. 2013; Gris 2011; Schleussner et al. 2015). Ebenso erscheint die Gabe von Aspirin aufgrund der vorliegenden internationalen Studien bei Frauen mit iRSA nicht wirksam (Kaandorp et al. 2009, 2010).

Literatur

ACOG (2002) ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February 2001. (Replaces Technical Bulletin Number 212, September 1995). American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynecol Obstet 78(2):179–190CrossRef

Akhter A, Faridi RM, Das V, Pandey A, Naik S, Agrawal S (2012) In vitro up-regulation of HLA-G using dexamethasone and hydrocortisone in first-trimester trophoblast cells of women experiencing recurrent miscarriage. Tissue Antigens 80:126–135PubMedCrossRef

Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P (2014) Spontaneous abortion, stillbirth and hyperthyroidism: a danish population-based study. Eur Thyroid J 3:164–172PubMedPubMedCentralCrossRef

ASRM (2013) Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2013 Jan;99(1):63. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.09.023. Epub 2012 Oct 22

ASRM (2015) Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril 103:e27–e32

Ata B, Tan SL, Shehata F, Holzer H, Buckett W (2011) A systematic review of intravenous immunoglobulin for treatment of unexplained recurrent miscarriage. Fertil Steril 95:1080-5.e1-2

Bergner A, Beyer R, Klapp BF, Rauchfuß M (2008) Trauer, Bewältigung und subjektive Ursachenzuschreibungen nach Frühaborten: Adaptivität von Verarbeitungsmustern untersucht in einer Längsschnittstudie. PPmP – Psychother Psychosom Med Psychol 59:57–67CrossRef

Beta J, Szekeres-Bartho J, Skyfta E, Akolekar R, Nicolaides KH (2011) Maternal serum progesterone-induced blocking factor at 11–13 weeks’ gestation in spontaneous early preterm delivery. Fetal Diagn Ther 29:197–200PubMedCrossRef

Beydoun H, Saftlas AF (2005) Association of human leucocyte antigen sharing with recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens 65:123–135PubMedCrossRef

Bingley PJ, Williams AJK, Norcross AJ, Unsworth DJ, Lock RJ, Ness AR, Jones RW, Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team (2004) Undiagnosed coeliac disease at age seven: population based prospective birth cohort study. BMJ 328:322–323PubMedPubMedCentralCrossRef

Bohlmann P, Baumann K, Bauersachs R (2011) Thromboembolische Erkrankungen in Schwangerschaft und Wochenbett. Der Gynäkologe 44(7):533–537

Branch DW, Gibson M, Silver RM (2010) Clinical practice. Recurrent miscarriage. N Engl J Med 363:1740–1747PubMedCrossRef

Bustos D, Moret A, Tambutti M, Gogorza S, Testa R, Ascione A, Prigoshin N (2006) Autoantibodies in Argentine women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 55:201–207PubMedCrossRef

Carp HJA, Shoenfeld Y (2007) Recurrent spontaneous abortions in antiphospholipid syndrome: natural killer cells – an additional mechanism in a multi factorial process. Rheumatology 46:1517–1519PubMedCrossRef

Check JH (2012) The use of heparin for preventing miscarriage. Am J Reprod Immunol 67:326–333PubMedCrossRef

Choi BC, Polgar K, Xiao L, Hill JA (2000) Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 15(Suppl 1):46–59PubMedCrossRef

Christiansen OB (2006) Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol 18:304–312PubMedCrossRef

Cicinelli E, Resta L, Nicoletti R, Zappimbulso V, Tartagni M, Saliani N (2005) Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum Reprod 20:1386–1389. https://doi.org/10.1093/humrep/deh779CrossRefPubMed

Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L (2014) Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci 21:640–647PubMedPubMedCentralCrossRef

Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A, Greaves M, Whyte S, Greer IA, Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators (2010) SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 115:4162–4167PubMedCrossRef

Cohn DM, Goddijn M, Middeldorp S, Korevaar JC, Dawood F, Farquharson RG (2010) Recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies: prognosis of subsequent pregnancy. J Thromb Haemost 8:2208–2213PubMedCrossRef

Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby S, Gupta P, Dawood F, Koot YEM, Bender Atik R, Bloemenkamp KWM, Brady R, Briley AL, Cavallaro R, Cheong YC, Chu JJ, Eapen A, Ewies A, Hoek A, Kaaijk EM, Koks CAM, Li TC, MacLean M, Mol BW, Moore J, Ross JA, Sharpe L, Stewart J, Vaithilingam N, Farquharson RG, Kilby MD, Khalaf Y, Goddijn M, Regan L, Rai R (2015) A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med 373:2141–2148PubMedCrossRef

Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V, Harb H, Middleton LJ, Gallos ID, Williams H, Eapen AK, Roberts T, Ogwulu CC, Goranitis I, Daniels JP, Ahmed A, Bender-Atik R, Bhatia K, Bottomley C, Brewin J, Choudhary M, Crosfill F, Deb S, Duncan WC, Ewer A, Hinshaw K, Holland T, Izzat F, Johns J, Kriedt K, Lumsden MA, Manda P, Norman JE, Nunes N, Overton CE, Quenby S, Rao S, Ross J, Shahid A, Underwood M, Vaithilingam N, Watkins L, Wykes C, Horne A, Jurkovic D (2019) A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med 380(19):1815–1824. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813730CrossRefPubMed

Coulam CB, Acacio B (2012) Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? Am J Reprod Immunol 67:296–304PubMedCrossRef

De Rycke M, Belva F, Goossens V, Moutou C, SenGupta SB, Traeger-Synodinos J, Coonen E (2015) ESHRE PGD Consortium data collection XIII: cycles from January to December 2010 with pregnancy follow-up to October 2011. Hum Reprod 30:1763–1789PubMedCrossRef

Druckmann R, Druckmann M-A (2005) Progesterone and the immunology of pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol 97:389–396PubMedCrossRef

Eblen AC, Gercel-Taylor C, Shields LB, Sanfilippo JS, Nakajima ST, Taylor DD (2000) Alterations in humoral immune responses associated with recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 73:305–313PubMedCrossRef

Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J (2005) Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev: 2005 Apr 18;2005(2):CD002859. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002859.pub2

Ensom MHH, Stephenson MD (2011) A two-center study on the pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin before and during pregnancy in healthy women with poor obstetrical histories. Hum Reprod 26:2283–2288PubMedPubMedCentralCrossRef

Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Refaiey A-AA, Mosbah A (2008) Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 278:33–38PubMedCrossRef

Franssen MTM (2005) Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: case-control study. BMJ 331:137–141PubMedPubMedCentralCrossRef

Franssen MTM, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M, Korevaar JC (2011) Reproductive outcome after PGD in couples with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a systematic review. Hum Reprod Update 17:467–475PubMedCrossRef

Fu J et al (2019) A randomized controlled trial of etanercept in the treatment of refractory recurrent spontaneous abortion with innate immune disorders. Taiwan J Obstet Gynecol 58(5):621–625. (Li, Zhao) Department of Nephrology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China, China (Republic: 1949-): Elsevier LtdPubMedCrossRef

Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P (2001) Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 75:46–52PubMedCrossRef

Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L (2002) Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 17:2858–2864PubMedCrossRef

Goldenberg RL, Andrews WW, Yuan AC, MacKay HT, St Louis ME (1997) Sexually transmitted diseases and adverse outcomes of pregnancy. Clin Perinatol 24:23–41PubMedCrossRef

Gomaa MF, Elkholy AG, El-Said MM, Abdel-Salam NE (2014) Combined oral prednisolone and heparin versus heparin: the effect on peripheral NK cells and clinical outcome in patients with unexplained recurrent miscarriage. A double-blind placebo randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet 290:757–762PubMedPubMedCentralCrossRef

Granato D, Blum S, Rössle C, Le Boucher J, Malnoë A, Dutot G (2000) Effects of parenteral lipid emulsions with different fatty acid composition on immune cell functions in vitro. JPEN J Parenter Enteral Nutr 24:113–118PubMedCrossRef

Gris J-CR (2011) LMWH have no place in recurrent pregnancy loss: debate-against the motion. Thromb Res 127(Suppl 3):S110–S112PubMedCrossRef

Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A (2004) Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol (Elmsford, NY) 18:93–101CrossRef

Haas DM, Ramsey PS (2013) Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 10:CD003511

Hadziselimovic F, Geneto R, Buser M (2007) Celiac disease, pregnancy, small for gestational age: role of extravillous trophoblast. Fetal Pediatr Pathol 26:125–134PubMedCrossRef

Harper JC, Wilton L, Traeger-Synodinos J, Goossens V, Moutou C, SenGupta SB, Pehlivan Budak T, Renwick P, De Rycke M, Geraedts JPM, Harton G (2012) The ESHRE PGD Consortium: 10 years of data collection. Hum Reprod Update 18:234–247PubMedCrossRef

Hasbargen U, Reber D, Versmold H, Schulze A (2001) Growth and development of children to 4 years of age after repeated antenatal steroid administration. Eur J Pediatr 160:552–555PubMedCrossRef

Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C, Pearson J (1994) Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. BMJ 308:295–298PubMedPubMedCentralCrossRef

Hiby SE, Walker JJ, O'shaughnessy KM, Redman CWG, Carrington M, Trowsdale J, Moffett A (2004) Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J Exp Med 200:957–965PubMedPubMedCentralCrossRef

Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T, Minaguchi H (1998) Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 70:246–252PubMedCrossRef

Hodes-Wertz B, Grifo J, Ghadir S, Kaplan B, Laskin CA, Glassner M, Munné S (2012) Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos. Fertil Steril 98:675–680PubMedCrossRef

Hughes GRV (2011) Hughes syndrome (the antiphospholipid syndrome): a disease of our time. Inflammopharmacology 19:69–73PubMedCrossRef

Huong DL, Wechsler B, Bletry O, Vauthier-Brouzes D, Lefebvre G, Piette JC (2001) A study of 75 pregnancies in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 28:2025–2030PubMed

Hviid A, Molgaard-Nielsen D (2011) Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ: Can Med Assoc J = journal de l’Association medicale canadienne 183:796–804CrossRef

Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE (2002) Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87:524–529PubMedCrossRef

Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N (2006) Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 21:2216–2222PubMedCrossRef

Jong PG de, Goddijn M, Middeldorp S (2013) Antithrombotic therapy for pregnancy loss. Hum Reprod Update 19:656–673

Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S (2009) Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome. Cochrane Database Syst Rev:2009 Jan 21;(1):CD004734. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004734.pub3.

Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JAM, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyák K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DNM, Büller HR, van der Veen F, Middeldorp S (2010) Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 362:1586–1596PubMedCrossRef

Kallen B (2003) Maternal drug use and infant cleft lip/palate with special reference to corticoids. Cleft Palate Craniofac J 40:624–628PubMedCrossRef

Kitaya K (2011) Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages. Fertil Steril 95:1156–1158PubMedCrossRef

Kleinwechter H, Schäfer-Graf U, Bührer C, Hoesli I, Kainer F, Kautzky-Willer A, Pawlowski B, Schunck K, Somville T, Sorger M, German Diabetes Association, German Association for Gynaecology and Obstetrics (2014) Gestational diabetes mellitus (GDM) diagnosis, therapy and follow-up care: practice guideline of the German Diabetes Association(DDG) and the German Association for Gynaecologyand Obstetrics (DGGG). Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2014 Jul;122(7):395–405

Kolho KL, Tiitinen A, Tulppala M, Unkila-Kallio L, Savilahti E (1999) Screening for coeliac disease in women with a history of recurrent miscarriage or infertility. Br J Obstet Gynaecol 106:171–173PubMedCrossRef

Komaki F, Komaki Y, Micic D, Ido A, Sakuraba A (2017) Outcome of pregnancy and neonatal complications with anti-tumor necrosis factor-a use in females with immune mediated diseases; a systematic review and meta-analysis. J Autoimmun 76:38e52CrossRef

Kovalevsky G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barnhart KT (2004) Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med 164:558–563PubMedCrossRef

Kowalik CR, Goddijn M, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, de Kruif JH, Mol BWJ, Heineman MJ (2011) Metroplasty versus expectant management for women with recurrent miscarriage and a septate uterus. Cochrane Database Syst Rev:2011 Jun 15;(6):CD008576. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008576.pub3.

Kumar A, Meena M, Begum N, Kumar N, Gupta RK, Aggarwal S, Prasad S, Batra S (2011) Latent celiac disease in reproductive performance of women. Fertil Steril 95:922–927PubMedCrossRef

Kuon RJ, Strowitzki T, Sohn C, Daniel V, Toth B (2015) Immune profiling in patients with recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 108:136–141PubMedCrossRef

Kuon RJ, Weber M, Heger J (2017a) Uterine natural killer cells in patients with idiopathic recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 78(4). https://doi.org/10.1111/aji.12721

Kuon RJ, Vomstein K, Weber M, Müller F, Seitz C, Wallwiener S, Strowitzki T, Schleussner E, Markert UR, Daniel V, Toth B (2017b) The „killer cell story“ in recurrent miscarriage: association between activated peripheral lymphocytes and uterine natural killer cells. J Reprod Immunol 119:9–14. https://doi.org/10.1016/j.jri.2016.11.002. Epub 2016 Nov 6CrossRefPubMed

Kurien BT, Scofield RH (2006) Autoantibody determination in the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Scand J Immunol 64:227–235PubMedCrossRef

Kwak-Kim J, Agcaoili MSL, Aleta L, Liao A, Ota K, Dambaeva S, Beaman K, Kim JW, Gilman-Sachs A (2013) Management of women with recurrent pregnancy losses and antiphospholipid antibody syndrome. Am J Reprod Immunol 69:596–607PubMedCrossRef

Lash GE, Bulmer JN (2011) Do uterine natural killer (uNK) cells contribute to female reproductive disorders? J Reprod Immunol 88:156–164PubMedCrossRef

Laurino MY, Bennett RL, Saraiya DS, Baumeister L, Doyle DL, Leppig K, Pettersen B, Resta R, Shields L, Uhrich S, Varga EA, Raskind WH (2005) Genetic evaluation and counseling of couples with recurrent miscarriage: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2005 Jun;14(3):165–81

Leitich H, Kiss H (2007) Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 21:375–390PubMedCrossRef

Li TC, Makris M, Tomsu M, Tuckerman E, Laird S (2002) Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis. Hum Reprod Update 8:463–481PubMedCrossRef

Marik PE, Plante LA (2008) Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 359:2025–2033PubMedCrossRef

McQueen DB, Bernardi LA, Stephenseon MD (2014) Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil Steril 101:1026–1030PubMedCrossRef

McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB (2015) Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 104:927–931PubMedCrossRef

Melamed N, Hod M (2009) Perinatal mortality in pregestational diabetes. Int J Gynaecol Obstet 104(Suppl 1):S20–S24PubMedCrossRef

Mills JL, Simpson JL, Driscoll SG, Jovanovic-Peterson L, Van Allen M, Aarons JH, Metzger B, Bieber FR, Knopp RH, Holmes LB (1988) Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N Engl J Med 319:1617–1623PubMedCrossRef

Mirdamadi K, Salinas T, Vali R, Papadimitropoulos M, Piquette-Miller M (2018) Meta-analysis of pregnancy outcomes after exposure to TNF-α inhibitors during pregnancy for the treatment of arthritic diseases. J Popul Ther Clin Pharmacol 25(1):e53–e56PubMedCrossRef

Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RHWM, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA (2006) International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost: JTH 4:295–306PubMedCrossRef

Moffett A, Shreeve N (2015) First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod 30:1519–1525PubMedPubMedCentralCrossRef

Moraru M, Carbone J, Alecsandru D, Castillo-Rama M, García-Segovia A, Gil J, Alonso B, Aguarón A, Ramos-Medina R, Martínez de María J, Oliver-Miñarro D, Rodríguez-Mahou M, Ortega V, Caballero P, Meliá E, Vidal J, Cianchetta-Sivori M, Esteban C, Vargas-Henny L, Dale J, Ortiz-Quintana L, Fernández-Cruz E, Sánchez-Ramón S (2012) Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells. Am J Reprod Immunol 68:75–84PubMedCrossRef

Morin-Papunen L, Rantala AS, Unkila-Kallio L, Tiitinen A, Hippeläinen M, Perheentupa A, Tinkanen H, Bloigu R, Puukka K, Ruokonen A, Tapanainen JS (2012) Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 97:1492–1500PubMedCrossRef

Murugappan G, Ohno MS, Lathi RB (2015) Cost-effectiveness analysis of preimplantation genetic screening and in vitro fertilization versus expectant management in patients with unexplained recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 103:1215–1220PubMedCrossRef

Negro R, Stagnaro-Green A (2014) Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy. BMJ 349:g4929PubMedCrossRef

Nigro G, Mazzocco M, Mattia E, Di Renzo GC, Carta G, Anceschi MM (2011) Role of the infections in recurrent spontaneous abortion. J Matern Fetal Neonatal Med 24:983–989PubMedCrossRef

Ober C, Elias S, Kostyu DD, Hauck WW (1992) Decreased fecundability in Hutterite couples sharing HLA-DR. Am J Hum Genet 50:6–14PubMedPubMedCentral

Ogasawara M, Aoki K, Okada S, Suzumori K (2000) Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril 73:300–304PubMedCrossRef

Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Li TC (1998) Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril 69:682–690PubMedCrossRef

Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A (2000) Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 62:385–392PubMedCrossRef

Perricone C, de Carolis C, Perricone R (2012) Pregnancy and autoimmunity: a common problem. Best Pract Res Clin Rheumatol 26:47–60PubMedCrossRef

Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK (2003) Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Reprod 18:1724–1732PubMedCrossRef

Pluchino N, Drakopoulos P, Wenger JM, Petignat P, Streuli I, Genazzani AR (2014) Hormonal causes of recurrent pregnancy loss (RPL). Hormones (Athens) 13:314–322CrossRef

Quenby S, Kalumbi C, Bates M, Farquharson R, Vince G (2005) Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 84:980–984PubMedCrossRef

Rai R, Regan L (2006) Recurrent miscarriage. Lancet 368:601–611PubMedCrossRef

Rai R, Backos M, Rushworth F, Regan L (2000) Polycystic ovaries and recurrent miscarriage – a reappraisal. Hum Reprod 15:612–615PubMedCrossRef

Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L (1995) High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum Reprod 10:3301–3304PubMedCrossRef

Ralph SG, Rutherford AJ, Wilson JD (1999) Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study. BMJ 319:220–223PubMedPubMedCentralCrossRef

Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I (2003) Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 361:901–908PubMedCrossRef

Robertson MJ, Ritz J (1990) Biology and clinical relevance of human natural killer cells. Blood 76:2421–2438PubMedCrossRef

Robson A, Harris LK, Innes BA, Lash GE, Aljunaidy MM, Aplin JD, Baker PN, Robson SC, Bulmer JN (2012) Uterine natural killer cells initiate spiral artery remodeling in human pregnancy. FASEB J 26:4876–4885PubMedCrossRef

Rogenhofer N, Bohlmann MK, Beuter-Winkler P, Würfel W, Rank A, Thaler CJ, Toth B (2014) Prevention, management and extent of adverse pregnancy outcomes in women with hereditary antithrombin deficiency. Ann Hematol 93:385–392PubMedCrossRef

Römer T (1994) Post-abortion-hysteroscopy – a method for early diagnosis of congenital and acquired intrauterine causes of abortions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 57:171–173PubMedCrossRef

Roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB (2008) Duration of intralipid’s suppressive effect on NK cell’s functional activity. Am J Reprod Immunol 60:258–263PubMedCrossRef

Rychly DJ, DiPiro JT (2005) Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Pharmacotherapy 25:1181–1192PubMedCrossRef

Saccone G, Schoen C, Franasiak JM (2017) Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril 107:430–438.e3PubMedCrossRef

Sacks G (2015) Enough! Stop the arguments and get on with the science of natural killer cell testing. Hum Reprod 30:1526–1531PubMedCrossRef

Santjohanser C, Knieper C, Franz C, Hirv K, Meri O, Schleyer M, Würfel W, Toth B (2013) Granulocyte-colony stimulating factor as treatment option in patients with recurrent miscarriage. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 61:159–164CrossRef

Saravelos SH, Yan J, Rehmani H, Li TC (2011) The prevalence and impact of fibroids and their treatment on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 26:3274–3279PubMedCrossRef

Scarpellini F, Sbracia M (2009) Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum Reprod 24:2703–2708PubMedCrossRef

Schleussner E, Kamin G, Seliger G, Rogenhofer N, Ebner S, Toth B, Schenk M, Henes M, Bohlmann MK, Fischer T, Brosteanu O, Bauersachs R, Petroff D, ETHIG II group (2015) Low-molecular-weight heparin for women with unexplained recurrent pregnancy loss: a multicenter trial with a minimization randomization scheme. Ann Intern Med 162:601–609PubMedCrossRef

Seshadri S, Sunkara SK (2014) Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 20:429–438PubMedCrossRef

Shoenfeld Y, Carp HJA, Molina V, Blank M, Cervera R, Balasch J, Tincani A, Faden D, Lojacono A, Doria A, Konova E, Meroni PL (2006) Autoantibodies and prediction of reproductive failure. Am J Reprod Immunol 56:337–344PubMedCrossRef

Sibai BM (2000) Risk factors, pregnancy complications, and prevention of hypertensive disorders in women with pregravid diabetes mellitus. J Matern Fetal Med 9:62–65PubMed

Skuladottir H, Wilcox AJ, Ma C, Lammer EJ, Rasmussen SA, Werler MM, Shaw GM, Carmichael SL (2014) Corticosteroid use and risk of orofacial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 100:499–506PubMedPubMedCentralCrossRef

Smith ML, Schust DJ (2011) Endocrinology and recurrent early pregnancy loss. Semin Reprod Med 29:482–490PubMedCrossRef

Stephenson MD, Kutteh WH, Purkiss S, Librach C, Schultz P, Houlihan E, Liao C (2010) Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial. Hum Reprod 25:2203–2209PubMedPubMedCentralCrossRef

Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S (1984) Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. YMOB 148:140–146

Stray-Pedersen B., Stray-Pedersen S. (1988) Recurrent abortion: the role of psychotherapy. In: Sharp F., Beard R.W. (eds) Early Pregnancy Loss. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-4471-1658-5_60

Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Katano K, Suzumori N, Mizutani E (2011) Uterine anomaly and recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 29:514–521PubMedCrossRef

Tan WK, Lim SK, Tan LK, Bauptista D (2012) Does low-molecular-weight heparin improve live birth rates in pregnant women with thrombophilic disorders? A systematic review. Singap Med J 53:659–663

Tang AW, Alfirevic Z, Quenby S (2011) Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review. Hum Reprod 26:1971–1980PubMedCrossRef

Tang A-W, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S (2013) A feasibility trial of screening women with idiopathic recurrent miscarriage for high uterine natural killer cell density and randomizing to prednisolone or placebo when pregnant. Hum Reprod 28:1743–1752PubMedCrossRef

Tatar G, Elsurer R, Simsek H, Balaban YH, Hascelik G, Ozcebe OI, Buyukasik Y, Sokmensuer C (2004) Screening of tissue transglutaminase antibody in healthy blood donors for celiac disease screening in the Turkish population. Dig Dis Sci 49:1479–1484PubMedCrossRef

Tempfer CB, Kurz C, Bentz E-K, Unfried G, Walch K, Czizek U, Huber JC (2006) A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study. Fertil Steril 86:145–148PubMedCrossRef

Tersigni C, Castellani R, de Waure C, Fattorossi A, De Spirito M, Gasbarrini A, Scambia G, Di Simone N (2014) Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Hum Reprod Update 20:582–593PubMedCrossRef

Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A (2011) Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 342:d2616PubMedPubMedCentralCrossRef

Thatcher SS, Jackson EM (2006) Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril 85:1002–1009PubMedCrossRef

Thum M-Y, Bhaskaran S, Abdalla HI, Ford B, Sumar N, Bansal A (2008) Prednisolone suppresses NK cell cytotoxicity in vitro in women with a history of infertility and elevated NK cell cytotoxicity. Am J Reprod Immunol 59:259–265PubMedCrossRef

Toth B, Jeschke U, Rogenhofer N, Scholz C, Würfel W, Thaler CJ, Makrigiannakis A (2010) Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment. J Reprod Immunol 85:25–32PubMedCrossRef

Toth B, Würfel W, Bohlmann MK, Gillessen-Kaesbach G, Nawroth F, Rogenhofer N, Tempfer C, Wischmann T, von Wolff M (2015) Recurrent miscarriage: diagnostic and therapeutic procedures. Guideline of the DGGG (S1-Level, AWMF Registry No. 015/050, December 2013). Geburtshilfe Frauenheilkd 75:1117–1129PubMedPubMedCentralCrossRef

Toth B, Würfel W, Bohlmann M et al (2018) Recurrent miscarriage: diagnostic and therapeutic procedures. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/050). Geburtshilfe Frauenheilkd 78:364–381PubMedPubMedCentralCrossRef

Vaquero E, Lazzarin N, De Carolis C, Valensise H, Moretti C, Ramanini C (2000) Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach. Am J Reprod Immunol 43:204–208PubMedCrossRef

Vomstein E, Voss P, Molnar K, Ainsworth A, Daniel V, Strowitzki T, Toth B, Kuon R-J (2020) Two of a kind? Immunological and clinical risk factors differ between recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. J Reprod Immunol. 2020 Sep;141:103166. https://doi.org/10.1016/j.jri.2020.103166. Epub 2020 Jun 20

Voss P, Schick M, Ainsworth A, Ditzen B, Strowitzki T, Wischmann T, Kuon RJ (2020) Recurrent pregnancy loss: a shared stressor – couple-orientated psychological research findings. Fertil Steril 114(6):1288–1296. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.08.1421. Epub 2020 Oct 7CrossRefPubMed

WHO (1977) WHO: recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modifications recommended by FIGO as amended October 14, 1976. Acta Obstet Gynecol Scand 56:247–253

Winger EE, Reed JL (2008) Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and intravenous immunoglobulin improves live birth rates in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 60(1):8–16PubMedCrossRef

Wong LF, Porter TF, Scott JR (2014) Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 10:CD000112

Live-Webinar: Aktuelle Leitlinien bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Springer Medizin