Die Gynäkologie
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Verfasst von:
Carole Rieben und Emanuel Christ
Publiziert am: 08.02.2022

Hyperprolaktinämie: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung
Die Hyperprolaktinämie hat diverse physiologische und pathologische Ursachen. Sie tritt z. B. physiologischerweise in der Schwangerschaft und Laktation auf, pathologischerweise als Nebenwirkung gewisser Medikamente, bei Prolaktinomen, Prozessen in oder um die Hypophyse, die den Hypophysenstiel beeinträchtigen, bei primärer Hypothyreose, Thoraxwandverletzungen oder chronischen Nieren- oder Lebererkrankungen. Kardinalsymptome der Hyperprolaktinämie sind der hypognonadotrope Hypogonadismus, die Galaktorrhö und Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Ängstlichkeit oder Depressionen. Erster Schritt zur Diagnosestellung der Hyperprolaktinämie ist eine Prolaktinbestimmung. Bestätigt sich nach Ausschluss von Laborfallen die Hyperprolaktinämie, muss deren Ursache gesucht und behandelt werden. Die Therapie der Hyperprolaktinämie richtet sich nach deren Ätiologie. Die Therapie von Prolaktinomen in der Schwangerschaft und Laktationsphase bedarf besonderer Überlegungen.

Einleitung

Prolaktin ist ein einkettiges Polypeptid, das in spezialisierten Zellen (laktotrophen Zellen) des Hypophysenvorderlappens synthetisiert wird und zentral für die Laktation bei der postpartalen Frau ist. In Bezug auf die anderen Hypophysenvorderlappen-Hormone gilt es zwei Unterschiede der Physiologie des Prolaktins hervorzuheben:
  • Die Prolaktinsekretion ist primär inhibitorisch durch das hypothalamisch gebildete Dopamin kontrolliert.
  • Die Sekretion unterliegt keinem negativen Feedbackmechanismus aus der Peripherie. Prolaktin übt jedoch eine Selbstinhibition durch Triggern der hypothalamischen Dopaminsekretion aus (Majumdar und Mangal 2013).
Multiple interne und externe Faktoren wie z. B. Östrogen, TRH („thyrotropin releasing hormone“), Dopaminrezeptorantagonisten (Neuroleptika), Schlaf, Stress, Sport oder Mamillenstimulation können zur Prolaktinfreisetzung führen.
Die Metabolisierung von Prolaktin erfolgt vorwiegend hepatisch (ca. 75 %), aber auch renal (25 %). Die Halbwertszeit im Blut beträgt 25–50 min.
Kommt es zu einer Hyperprolaktinämie, liegen zu hohe Prolaktinspiegel im Serum vor.

Ätiologie

Die Ursachen der Hyperprolaktinämie sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst.
Ursachen der Hyperprolaktinämie
Physiologisch
  • Schwangerschaft und Puerperium
  • Laktation
  • Koitus
  • Schlaf
  • Sport
  • Stress
  • Nahrungsmittel
Hypophysär oder Hypothalamisch
  • Prolaktin-sezernierende hypophysäre Adenome (Prolaktinome)
  • Akromegalie (Kosekretion von Wachstumshormon und Prolaktin möglich)
  • Andere selläre Prozesse, welche die Dopaminhemmung stören (Akromegalie, idiopathisch, lymphozytäre Hypophysitis, Kraniopharyngeome, nichtsezernierende Makroadenome, Hypophysitis)
  • Schädigungen/Kompressionen des Hypophysenstiels (Granulome, Infiltrationen, Rathke-Zysten, Bestrahlung, Traumata, Tumoren wie Meningeome, Kraniopharyngeome, Germinome, Metastasen)
  • Kraniale Radiatio
  • Idiopathisch
Systemisch
  • Medikamente
  • Primäre Hypothyreose
  • Polyzystisches Ovarialsyndrom
  • Chronische Nierenerkrankung
  • Chronische Lebererkrankung
  • Brustwandverletzungen/-läsionen (z. B. thorakaler Herpes zoster)

Physiologische Ursachen

Es können eine Reihe physiologischer Ursachen vorliegen (Casanueva et al. 2006):
  • Schwangerschaft und Laktation: Prolaktin ist während der Schwangerschaft zentral für die Mammogenese und induziert postpartal die Laktation. Die hohen Östrogenspiegel (durch die Plazenta sezerniert) führen zur Hyperplasie der laktotrophen Zellen und so zur Hyperprolaktinämie, gleichzeitig verhindern sie die Laktation während der Schwangerschaft. Der postpartale Östrogenabfall ermöglicht die Laktation.
  • Stress: Physischer und psychischer Stress kann leichtgradig den Prolaktinspiegel erhöhen.
  • Mammastimulation
  • Idiopathisch: Es kommt vor, dass trotz extensiver Abklärungen keine Ursache für die Prolaktinerhöhung gefunden werden kann.
  • Die physiologische Funktion des Prolaktins beim Mann ist unklar.

Pathologische Ursachen

Von den pathologischen Ursachen machen die Hypophysentumoren beinahe 50 % der Fälle aus und müssen bei fehlenden Hinweisen auf andere Ursachen gesucht werden (Majumdar und Mangal 2013).
  • Hypophysenadenome: 40 % der Hypophysenadenome sind laktotrophe Adenome, auch Prolaktinome genannt. Prolaktinome treten gehäuft bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Sie sind fast immer benigne, verursachen aber klinisch relevante Symptome. Sie werden entsprechend ihrer Größe in Mikro- (<1 cm) oder Makroadenome (≥1 cm) eingeteilt. Am häufigsten sind Mikroadenome, die vorwiegend Symptome aufgrund ihrer Hormonsekretion, also der Hyperprolaktinämie, verursachen. Bei Makroadenomen kann es aufgrund der Größe zur Kompression anderer hypophysärer Zellen oder des Hypophysenstiels kommen, was zu Störungen anderer Hormonachsen führen kann. Makroadenome können lokal-invasiv wachsen oder benachbarte Strukturen der Hypophyse in Mitleidenschaft ziehen (N. opticus). Dieser raumfordernde Effekt kann neurologische Symptome wie Kopfscherzen oder Visusstörungen (komplette oder inkomplette Quadrantenanopsie oder bitemporale Hemianopsie) zur Folge haben. Prolaktinome können ausschließlich Prolaktin sezernieren, es gibt auch gemischtzellige Adenome, die zusätzlich andere Hormone produzieren, in erster Linie Wachstumshormon (Casanueva et al. 2006).
  • Hypothalamische, selläre oder paraselläre Prozesse: Sämtliche Prozesse im Gebiet des Hypothalamus, der Hypophyse, des Hypophysenstiels oder deren Nachbarschaft können durch Behinderung der hypothalamischen Dopaminproduktion oder Kompression des Hypophysenstiels (dopaminerge Hemmung unterbrochen = Inhibition der Prolaktinsekretion gestört) zu einer Hyperprolaktinämie führen. Dazu gehören Kraniopharyngeome, selläre oder paraselläre Raumforderungen (meist Adenome) sowie granulomatöse Infiltrationen (z. B. Sarkoidose) (Casanueva et al. 2006).
  • Medikamente (Tab. 1): Diverse Medikamente können die Dopaminausschüttung oder -wirkung am Rezeptor behindern. Zu den gängigsten Medikamenten gehören Antiemetika, Neuroleptika, Antipsychotika, Serotonin-Re-uptake-Inhibitoren (SSRI), Kalziumantagonisten und Östrogene. Bei Patienten mit milder Hyperprolaktinämie (selten über 150–200 μg/l) sollte immer eine medikamentöse Genese in Betracht gezogen werden (Casanueva et al. 2006).
  • Primäre Hypothyreose: Die primäre Hypothyreose kann durch die TRH-Erhöhung zu leicht erhöhten Prolaktinwerten führen. TRH kann unabhängig die Prolaktinsekretion stimulieren. Deshalb gehört die Evaluation der Schilddrüsenachse immer zum Work-up einer Hyperprolaktinämie (Glezer und Bronstein 2000).
  • Thoraxwandverletzungen/-reizungen: Sie können aufgrund der abnormen Stimulation des Reflexes, welcher normalerweise beim Ansetzen eines Kindes an die Brust zum Stillen auftritt, zur Prolaktinfreisetzung führen (Glezer und Bronstein 2000).
  • Chronische Nieren- oder Leberinsuffizienz: Beide Entitäten können über den verminderten Prolaktinabbau zu leichter Hyperprolaktinämie führen.
    Tab. 1
    Medikamente, die eine Hyperprolaktinämie induzieren können
    Medikamentenklasse
    Beispiel
    Antipsychotika/Neuroleptika
    Phenothiazine
    Atypische Antipsychotika
    Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva
    Monoaminoxidase(MAO)-Inhibitoren
    Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
    Opiate
     
    Drogen
    Cannabis (?)
    Verapamil
    Methyldopa
    Reserpin
    Antiemetika
    Metoclopramid
    Domperidon
    Hormone
    Östrogene

Klinik

Kardinalsymptome der Hyperprolaktinämie sind die Störung der gonadalen Hormonachse, also der hypogonadotrope Hypogonadismus (tiefe Testosteron- bzw. Östrogenspiegel bei inadäquat normalen oder tiefen Gonadotropinen), und die Galaktorrhö. Der hypogonadotrope Hypogonadismus erklärt sich dadurch, dass Prolaktin die pulsatile GnRH-Freisetzung stört, wodurch LH und FSH vermindert ausgeschüttet werden, was wiederum zur verminderten Produktion der peripheren Geschlechtshormone führt. Klinischer Ausdruck dafür sind die Verkürzung der Lutealphase, Ovulationsstörungen (Anovulation) mit sekundärer Oligo- oder Amenorrhö, Infertilität, ferner eine verminderte Libido und vaginale Atrophie. Die Galaktorrhö findet sich je nach Quelle bei 50–70 % der Patientinnen.
Amenorrhö und Galaktorrhö treten bei postmenopausalen Frauen nicht mehr auf, dafür eher lokale neurologische Komplikationen des Adenoms.
Bei Männern führt der Prolaktinexzess zunächst zu unspezifischen Symptomen, etwa Leistungsintoleranz, und im Verlauf zu Symptomen des hypogonadotropen Hypogonadismus, wie verminderte Libido bis hin zur erektilen Dysfunktion mit Impotenz und Infertilität. Selten kann eine Galaktorrhö auftreten.
Die Hyperprolaktinämie selber, aber auch der damit assoziierte Hypogonadismus gehen mit einem erhöhten Risiko für Osteopenie und Osteoporose bei beiden Geschlechtern einher.
Die Hyperprolaktinämie führt selten zu unspezifischen Symptomen wie Depression oder Ängstlichkeit (Casanueva et al. 2006).

Diagnostik

Das diagnostische Vorgehen zeigt Abb. 1.
Die Anamnese sollte die wichtigsten Ursachen der Hyperprolaktinämie sowie die Symptome des Hypogonadismus erfragen (bei der Frau Zyklusstörungen, Libidoverlust, Fertilitätsprobleme, beim Mann Libidoverlust, Erektionsstörungen, Fertilitätsprobleme). Zur klinischen Untersuchung gehören eine fingerperimetrische Gesichtsfeldbestimmung, die Evaluation von Thoraxwandprozessen, Zeichen der Galaktorrhö, des Hypogonadismus (vaginale Atrophie bei der Frau, Hodengröße beim Mann) oder der Hypothyreose.
Die klinische Diagnostik muss mit der Labordiagnostik komplettiert werden. Dabei kann die Prolaktinbestimmung zu jeder Tageszeit erfolgen.
Prolaktinspiegel <25 μg/l werden als normal bezeichnet. Der Stress einer Venenpunktion kann bereits zu einer diskreten Hyperprolaktinämie (<40 μg/l) führen. Bei medikamentös verursachter Hyperprolaktinämie können Werte zwischen 50 und maximal 150–200 μg/l dokumentiert werden. Bei Werten >200 μg/l liegt meist ein Prolaktin-sezernierendes Adenom vor.
Somit sind vor allem die Prolaktinwerte unter 200 μg/l differenzialdiagnostisch eine Herausforderung.
Neben Stress und medikamentöser Nebenwirkung können sie auch mit einem Mikroprolaktinom einhergehen, oder es kann sich um ein nichtsezernierendes Makroadenom handeln, das die Dopamin-vermittelte Inhibition durch Kompression des Hypophysenstiels beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu wissen, dass eine gute Korrelation zwischen Adenomgröße und Prolaktinspiegel besteht. Somit ist ein im MRT (Magnetresonanztomogramm) nachgewiesenes Makroadenom mit einem nur leicht erhöhten Prolaktinwert (z. B. 25–100 μg/l) eher durch ein Stielphänomen vermittelt als durch ein Makroprolaktinom, wo man im Allgemeinen Werte deutlich >200 μg/l erwartet. Diese Überlegungen sind entscheidend, da ein nichtsezernierendes Makroadenom operativ angegangen wird, während ein Prolaktinom medikamentös therapiert werden kann (Abb. 2) (Melmed et al. 2011).
Bei der Bestimmung von Prolaktin können der sogenannte Hook-Effekt und das Phänomen des Makroprolaktins die Prolaktinwerte verfälschen:
  • Hook-Effekt: Die Prolaktinbestimmung erfolgt mittels hoch spezifischem immunoradiometrischen Assays. Bei hohen Prolaktinkonzentrationen ist der Assay anfällig für den „Hook-Effekt“, und er kann fälschlicherweise nur leicht erhöhte Werte anzeigen. Ursache ist eine Sättigung der vorhandenen Assay-Antikörper. Adäquate Probeverdünnungen (z. B. 1:100) werden dieses Artefakt verhindern. Besteht eine Diskrepanz zwischen Adenomgröße und Prolaktinwert, sollte die Möglichkeit des Hook-Effekts ausgeschlossen werden (z. B. Patienten mit Makroadenomen und lediglich milder Prolaktinerhöhung ohne Kompromittierung des Hypophysenstiels) (Melmed et al. 2011).
  • Makroprolaktin: Beim Makroprolaktin handelt es sich um Antigen-Antikörper-Aggregate monomerischer Prolaktinmoleküle. Die Prolaktinwerte sind wegen der reduzierten Clearance dieser Aggregate erhöht. Makroprolaktin hat jedoch eine reduzierte Bioaktivität. Der Nachweis von Makroprolaktin erfolgt durch Ausfällung der Proben mit Hilfe von Polyethylenglykol. Von einem relevanten Makroprolaktinwert spricht man, wenn die Makroprolaktinkonzentration 60 % der Prolaktinkonzentration überschreitet. Eine Makroprolaktinbestimmung sollte insbesondere bei asymptomatischen Hyperprolaktinämien erfolgen (Kasum et al. 2014).
Bei Verdacht auf Prolaktinom muss ein hypophysärer Prozess mittels MRT der Hypophyse gesucht werden. Die Bildgebung wird bei Nachweis eines sellären Prozesses auch der Unterscheidung zwischen Makro- und Mikroadenom dienen. Wird ein Makroadenom mit Kontakt zum N. opticus radiologisch nachgewiesen, ist eine Gesichtsfelduntersuchung indiziert (Glezer und Bronstein 2000).

Therapie

Sämtliche Patienten mit Makro- und die meisten mit Mikroadenomen bedürfen einer Therapie. Therapieindikationen sind Infertilität, Galaktorrhö, hypogonadotroper Hypogonadismus, neurologische Symptome und verminderte Knochendichte. Bei asymptomatischen Patienten mit Mikroadenom kann gelegentlich von einer Behandlung abgesehen werden (z. B. Patientinnen in der Menopause mit diskreter Hyperprolaktinämie).
In Abhängigkeit der Ursache der Hyperprolaktinämie und der Situation kommen verschiedene Therapieoptionen in Frage. Bei Medikamenten-induzierter Hyperprolaktinämie ist als erstes an ein Absetzen oder den Ersatz des verursachenden Agens zu denken (in Rücksprache mit dem verordnenden Arzt), gefolgt von einer erneuten Prolaktinbestimmung mindestens drei Tage nach Therapieumstellung. Kann das ursächliche Medikament nicht gestoppt werden, sollte mittels MRT eine hypophysäre Läsion ausgeschlossen werden. Der therapeutische Einsatz von Dopaminagonisten in dieser Situation ist in der Literatur umstritten.
Es kann bei vorsichtigem Einsatz von Dopaminagonisten zu einer Verbesserung der Hyperprolaktinämie kommen, jedoch besteht die Gefahr einer Exazerbation der zugrundeliegenden (psychiatrischen) Erkrankung.

Pharmakologische Therapie

Das therapeutische Vorgehen zeigt Abb. 3.
Dopaminagonisten wie Cabergolin und Bromocriptin (seltener Pergolide, Quinagolide) gehören zur Therapie der Wahl der Hyperprolaktinämie durch Prolaktinome. Sie führen in bis zu 80–90 % der Fälle zur Normalisierung der Prolaktinämie, zur Reduktion der Adenomgröße und teilweise zur Re-etablierung der gonadalen Funktion (Abb. 4). Aufgrund der hohen Effizienz und guten Verträglichkeit ist Cabergolin der pharmakotherapeutische Goldstandard. Bei Nichtansprechen auf einen Dopaminagonisten oder Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen wird eine Rochade auf einen anderen Dopaminagonisten möglich.
Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind Hypotonie, gastrointestinale Blutungen und psychiatrische Symptome (Depression, Angst, Konzentrations- und Impulskontrollstörungen mit z. B. Spielsucht, Insomnie). Bekannte psychiatrische Erkrankungen können aggravieren. Dopaminagonisten werden via Cytochrom P450 metabolisiert und sind deswegen anfällig für Interaktionen mit Induktoren/Inhibitoren dieser Enzyme. Kontraindiziert sind Dopaminagonisten bei bestehenden pulmonalen, perikardialen oder retroperitonealen fibrotischen Erkrankungen.
Unter Dopaminagonisten sollte das Therapieansprechen mittels periodischer Prolaktinbestimmungen kontrolliert werden.
Falls zum Diagnosezeitpunkt Visuseinschränkungen aufgrund eines Makroprolaktinoms bestanden, sind regelmäßige kurzfristige Verlaufsperimetrien unabdingbar.
Die empfohlene Therapiedauer mit Dopaminagonisten beträgt mindestens 2 Jahre. Bei Patienten mit Normalisierung der Prolaktinspiegel über längere Zeit (und radiologischem Nachweis einer signifikanten Adenomschrumpfung) kann ein Ausschleichen des Dopaminagonisten erwogen werden. Nach Absetzen der Therapie bedarf es regelmäßiger klinischer und laborchemischer Kontrollen, um ein allfälliges Rezidiv der Hyperprolaktinämie oder ein erneutes Tumorwachstum zu erfassen. Sobald der Prolaktinspiegel wieder ansteigt, ergibt sich die Indikation für ein MRT der Hypophyse (Melmed et al. 2011).

Operative Eingriffe bei Hypophysenadenomen

Ist die medikamentöse Therapie (trotz Dosissteigerungen) wirkungslos, wird sie nicht vertragen oder abgelehnt, stellt die transsphenoidale Chirurgie eine gute Alternative dar bei sorgfältiger Indikationsstellung (keine Infiltration in den Sinus cavernosus, transnasal gut erreichbare Läsion und Risiko für Kolateralschaden). Weitere Indikationen für ein chirurgisches Vorgehen sind persistierende ophthalmologische Symptome unter Dopaminagonisten, Adenomeinblutungen, die von neurologischen Symptomen begleitet sind, und symptomatische zystische Makroadenome (schlechtes Ansprechen auf Dopaminagonisten). Die Komplikationsrate der chirurgischen Intervention ist abhängig von der Erfahrung des Chirurgen. Mögliche sehr seltene Komplikationen sind eine Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, Diabetes insipidus, ein Liquorleck oder lokale Infektionen (Melmed et al. 2011).

Radiotherapie

Selten bedarf es einer externen Radiatio zur Therapie des Prolaktinoms. Sie wird bei therapierefraktären oder malignen Prolaktinomen eingesetzt und kann auch nach einer jahrelangen Latenz zur Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz, zu Schäden des N. opticus und anderen neurologischen Dysfunktionen führen (inkl. erhöhtem Risiko für einen zerebrovaskulären Insult) (Melmed et al. 2011).

Hyperprolaktinämie und Schwangerschaft

Frauen mit Prolaktinom, die schwanger sind oder es werden wollen, sollten aus verschiedenen Gründen an einen Endokrinologen zugewiesen werden. Folgendes ist im Hinblick auf eine Schwangerschaft relevant:
Hyperprolaktinämie und Fertilität
Sobald bei Hyperprolaktinämie eine Therapie mit Dopaminagonisten begonnen wird, wird die Infertilität therapiert, und eine Schwangerschaft kann eintreten.
Entsprechend sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter die Antikonzeption vor Therapiebeginn empfohlen werden.
Sicherheit von Dopaminagonisten in der Schwangerschaft
Bromocriptin und Cabergolin wurden bereits während der Konzeption und der Schwangerschaft eingesetzt, ohne dass ein erhöhtes Risiko für Aborte, ektope Schwangerschaften oder kongenitale Malformationen nachgewiesen wurde. Bezüglich Cabergolin existiert im Vergleich zu Bromocriptin in der Schwangerschaft etwas weniger Erfahrung. Gewisse Guidelines empfehlen daher Bromocriptin in der Schwangerschaft einzusetzen, andere halten aufgrund der besseren Effizienz und Verträglichkeit am therapeutischen Goldstandard Cabergolin fest. Es ist unüblich, einen Dopaminagonisten während der ganzen Schwangerschaft einzusetzen.
Adenomwachstum
Das Risiko eines Wachstums des Mikroprolaktinoms während der Schwangerschaft beträgt <2 %. Entsprechend werden Dopaminagonisten beim Eintreten der Schwangerschaft pausiert.
Die Patientinnen sollten instruiert sein, sich bei Auftreten von starken Kopfschmerzen oder Visusstörungen umgehend bei einem Arzt vorzustellen (Einblutung).
Makroadenome wachsen in 20–30 % der Fälle während der Schwangerschaft. Auch hier kann die Therapie mit Dopaminagonisten pausiert werden, engmaschige klinische und ggf. perimetrische Verlaufskontrollen sind aber unabdingbar. Von routinemäßigen MRT-Untersuchungen während der Schwangerschaft wird abgeraten. Sollten jedoch neurologische Symptome auftreten, ist eine MRT-Untersuchung indiziert.
Laktation
Stillende Frauen sollten keine Dopaminagonisten erhalten, da diese die Laktation behindern werden (Melmed et al. 2011; Glezer und Bronstein 2014).
Danksagung
Unser Dank gilt Herrn Professor Heverhagen und seinem Team für die Bereitstellung der MRT-Bilder.
Literatur
Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JA, Giustina A (2006) Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 65(2):265–273CrossRef
Glezer A, Bronstein M (2000) Hyperprolactinemia. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G et al (Hrsg) Endotext. South Dartmouth. MDText.com
Glezer A, Bronstein MD (2014) Prolactinomas, cabergoline, and pregnancy. Endocrine 47(1):64–69CrossRef
Kasum M, Pavicic-Baldani D, Stanic P, Oreskovic S, Saric JM, Blajic J, Juras J (2014) Importance of macroprolactinemia in hyperprolactinemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 183:28–32CrossRef
Majumdar A, Mangal NS (2013) Hyperprolactinemia. J Hum Reprod Sci 6(3):168–175CrossRef
Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA (2011) Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 96(2):273–288CrossRef